TWI675027B - 鹽酸美呋哌瑞多晶型物及其製備方法與應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及鹽酸美呋哌瑞多晶型物及其製備方法與應用。具體地，本發明公開了2-[4-(甲胺基甲基)苯基]-5-氟-苯并呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽(式I)的晶型A、晶型B、晶型C三種晶型、三種晶型的製備方法及其這三種晶型在製備藥物中的用途。

Description

鹽酸美呋哌瑞多晶型物及其製備方法與應用
本發明是有關於一種鹽酸美呋哌瑞即2-[4-(甲胺基甲基)苯基]-5-氟-苯并呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽的多晶型體、及多晶型體鹽酸美呋哌瑞的製備方法及其在製備藥物中的用途，屬於藥物化學範疇。
一種化合物的不同的晶型可能具有不同的性能，例如溶解度、溶解速率、懸浮穩定性、研磨期間的穩定性、蒸汽壓力、光學和機械性能、吸濕性、晶型尺寸、過濾性能、乾燥、密度、熔點、降解穩定性、防止相變為其它晶型的穩定性、顏色甚至化學反應性等等。更為重要的是，小分子化合物藥物的晶型不同，可能導致它的溶解、溶出性能、藥物動力學和生物利用度發生改變，進而影響藥物的療效和安全性能，所以在小分子藥物研發過程中應全面考慮它的多晶型問題。因此晶型研究和控制成為小分子藥物研發過程中的一項重要研究內容之一。
在WO2013117120中公開了具有藥學價值的聚腺苷二 磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]選擇性抑制劑，其中具體描述該系列抑制劑的一個實例(參見第37頁實施例21)為2-[4-(甲胺基甲基)苯基]-5-氟-苯并呋喃-7-甲醯胺鹽酸鹽 (以下稱為鹽酸美呋哌瑞)，其結構如式I：。
通過WO2013117120中所述公開方法獲得該化合物的表徵是通過1H NMR分析和/或測量熔點來進行。在現有技術中，不同結晶形式的鹽酸美呋哌瑞的觀察還未描述，至於特定晶型的任何表徵以及用於獲得特定晶型的製備方法也沒有描述。不同鹽酸美呋哌瑞的晶型，可能導致它的溶解、溶出性能、藥物動力學和生物利用度發生改變，進而影響藥物的療效和安全性能。因此，對於大規模製備鹽酸美呋哌瑞，瞭解是否存在此化合物的不同晶型(也經常稱為多晶型物，或在溶劑包夾的情況下為假多晶型物)，如何獲得它們，及其特徵性能如何至關重要。
針對以上背景，本發明公開了鹽酸美呋哌瑞多種晶型、表徵及製備方法及其用途。所以本發明所要解決的技術問題是提供鹽酸美呋哌瑞的多晶體型，為鹽酸美呋哌瑞進一步深入開發提供技術保障。
因此，本發明的第一方面，即在提供一種如式I所示的鹽 酸美呋哌瑞的多晶型物，。
在另一優選例中，所述的多晶型物為鹽酸美呋哌瑞晶型A，其粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.49±0.1°、12.625±0.1°、15.271±0.1°、20.727±0.1°、22.933±0.1°、23.913±0.1°、25.139±0.1°、25.618±0.1°、26.082±0.1°、27.084±0.1°、27.406±0.1°和28.828±0.1°。
在另一優選例中，所述鹽酸美呋哌瑞晶型A還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)所述鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1b所示的示差掃描熱分析(DSC)圖譜；(2)所述鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1c所示的紅外光譜圖；(3)所述鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1d所示的熱重分析(TG)圖譜；和(4)所述鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1e所示的拉曼光圖譜。
在另一優選例中，所述的多晶型物為鹽酸美呋哌瑞晶型B，其粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.145±0.1°、10.318±0.1°、12.459±0.1°、14.914±0.1°、20.806±0.1°、22.832±0.1°、23.295±0.1°、24.996±0.1°、25.198±0.1°、25.481±0.1°、26.787±0.1°、27.285±0.1°、28.003±0.1°和29.59±0.1°。
在另一優選例中，所述鹽酸美呋哌瑞晶型B還具有選自 下組的一個或多個特徵：(1)所述鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2b所示的示差掃描熱分析(DSC)圖譜；(2)所述鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2c所示的紅外光譜圖；(3)所述鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2d所示的熱重分析(TG)圖譜；和(4)所述鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2e所示的拉曼光圖譜。
在另一優選例中，所述的多晶型物為鹽酸美呋哌瑞晶型C，其粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：10.306±0.1°、12.666±0.1°、15.312±0.1°、17.436±0.1°、18.918±0.1°、20.748±0.1°、22.974±0.1°、24.553±0.1°、25.238±0.1°、26.241±0.1°、29.336±0.1°、32.739±0.1°、33.738±0.1°、34.118±0.1°、35.204±0.1°。
在另一優選例中，所述鹽酸美呋哌瑞晶型C還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)所述鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3b所示的示差掃描熱分析(DSC)圖譜；(2)所述鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3c所示的紅外光譜圖；(3)所述鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3d所示的熱重分析(TG)圖譜；和(4)所述鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3e所示的拉曼光圖譜。
本發明的第二方面，即在提供一種如本發明第一方面所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物的製備方法。
於是，本發明鹽酸美呋哌瑞的多晶型物的製備方法，包 括步驟：(i)在0℃~80℃下，將鹽酸美呋哌瑞晶型A溶於醇，從而形成含鹽酸美呋哌瑞的醇溶液；(ii)向步驟i)的醇溶液中滴加有機溶劑，攪拌，靜置，析出晶體；和(iii)分離並乾燥析出的晶體，從而得到鹽酸美呋哌瑞晶型B；其中，所述的醇選自下組：甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、丁醇、辛醇、戊醇、己醇、庚醇、癸醇、或其組合；所述的有機溶劑選自下組：丁酮、甲基第三丁基醚、乙酸異丙酯、或其組合；或所述的製備方法包括步驟：(a)在0℃~80℃下，將鹽酸美呋哌瑞晶型A溶於醇或醇水體系中，從而形成含鹽酸美呋哌瑞的醇或醇水溶液；(b)用鹽酸將步驟a)的醇或醇水溶液調pH到酸性，室溫攪拌，靜置，析出晶體；和(c)分離並乾燥析出的晶體，從而得到鹽酸美呋哌瑞晶型C；其中，所述的醇-水體系選自下組：甲醇-水、乙醇-水、丙醇-水、第三丁醇-水、丁醇-水、辛醇-水、戊醇-水、己醇-水、庚醇-水或癸醇-水。
在另一優選例中，所述的醇為甲醇或乙醇，較佳地，為乙醇。
在另一優選例中，所述的有機溶劑為丁酮或甲基第三丁基醚，較佳地，為丁酮。
在另一優選例中，所述的醇水體系為甲醇-水或乙醇-水，較佳地，為乙醇-水。
在另一優選例中，用鹽酸將步驟a)的醇或醇水溶液調到 酸性的區間為1~5，較佳地，pH為2~4，更佳地，pH為2。
在另一優選例中，在25℃~100℃下乾燥析出的晶體。
本發明的第三方面，即在提供一種藥物組合物。
因此，本發明藥物組合物，包含藥物有效劑量的如本發明第一方面所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，及其藥學上可接受的賦形劑或載體。
本發明的第四方面，即在提供一種如本發明第一方面所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物或如本發明第三方面所述的藥物組合物的用途。
於是，本發明鹽酸美呋哌瑞的多晶型物或藥物組合物的用途，用於製備治療和/或預防與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)相關疾病的藥物。
在另一優選例中，所述的疾病包括：腫瘤、炎症、心血管疾病、糖尿病、風濕性關節炎、內毒素性休克和中風。
在另一優選例中，所述的腫瘤包括：BRCA1或BRCA2缺失或突變的腫瘤。
在另一優選例中，所述的腫瘤包括：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、神經膠質瘤和尤文氏肉瘤。
在另一優選例中，所述的藥物包括抗腫瘤藥物和/或抗炎藥物。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一贅述。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1a是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜；圖1b是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型A的DSC圖譜；圖1c是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型A的紅外(IR)光譜圖；圖1d是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型A的TG圖譜；圖1e是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型A的拉曼光(Raman)圖譜；圖2a是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型B的X射線粉末衍射(XRD)圖譜；圖2b是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型B的DSC圖譜；圖2c是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型B的紅外(IR)光譜圖；圖2d是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型B的TG圖譜；圖2e是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型B的拉曼光(Raman)圖譜；圖3a是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型C的X射線粉末衍射(XRPD) 圖譜；圖3b是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型C的DSC圖譜；圖3c是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型C的紅外(IR)光譜圖；圖3d是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型C的TG圖譜；及圖3e是本發明鹽酸美呋哌瑞晶型C的拉曼光(Raman)圖譜。
本發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現了鹽酸美呋哌瑞的三種新型多晶型物，且製備工藝簡單高效率，重複性好，可實現規模化工業生產。在此基礎上，完成了本發明。
[術語說明]
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，在提到具體列舉的數值中使用時，術語“約”意指該值可以從列舉的值變動不多於1%。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
對於用2θ角表示的特徵衍射峰，術語“約”表示列舉的值變動不多於0.2°，例如約為X°，則表示X±0.2°，較佳地，X±0.1°
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放 式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
如本文所用，術語“室溫”一般指4-30℃，較佳地指20±5℃。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”成分是指適用於人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)，即有合理的效益/風險比的物質。
如本文所用，術語“有效量”指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表現出可檢測的治療或預防效果的量。對於某一物件的精確有效量取決於該物件的體型和健康狀況、病症的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。 因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對於某給定的狀況而言，可以用常規實驗來確定該有效量，臨床醫師是能夠判斷的。
[結晶]
可以通過操作溶液，使得感興趣化合物的溶解度極限被超過，從而完成生產規模的結晶。這可以通過多種方法來完成，例如，在相對高的溫度下溶解化合物，然後冷卻溶液至飽和極限以下。或者通過沸騰、常壓蒸發、真空乾燥或通過其它的一些方法來減小液體體積。可通過加入抗溶劑或化合物在其中具有低的溶解度的溶劑或這樣的溶劑的混合物，來降低感興趣化合物的溶解度。另 一種可選方法是調節pH值以降低溶解度。有關結晶方面的詳細描述請參見Crystallization，第三版，J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
假如期望鹽的形成與結晶同時發生，如果鹽在反應介質中比原料溶解度小，那麼加入適當的酸或鹼可導致所需鹽的直接結晶。同樣，最終想要的形式在介質中比反應物溶解度小時，合成反應的完成可使最終產物直接結晶。
結晶的優化可包括用所需形式的晶體作為晶種接種於結晶介質中。另外，許多結晶方法使用上述策略的組合。一個實施例是在高溫下將感興趣的化合物溶解在溶劑中，隨後通過受控方式加入適當體積的抗溶劑，以使體系正好在飽和水準之下。此時，可加入所需形式的晶種(並保持晶種的完整性)，將體系冷卻以完成結晶。
[本發明的多晶型物]
本發明的鹽酸美呋哌瑞多晶型物包括三種晶型：即鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B和鹽酸美呋哌瑞晶型C。
[鹽酸美呋哌瑞晶型A]
本發明的鹽酸美呋哌瑞晶型A的X射線粉末衍射圖譜在衍射角(2θ角)約為6.49，12.625，15.271，20.727，22.933，23.913，25.139，25.618，26.082，27.084，27.406，28.828 處有明顯特徵吸收峰。
所述鹽酸美呋哌瑞晶型A的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖1a一致；所述示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與圖1b、1c、1d和1e一致。
從圖1b中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型A在約280-300℃區間內有特徵吸熱峰。
從圖1c中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型A的紅外光譜至少在3486cm-1、3172cm-1、2923cm-1、2709cm-1、2476cm-1、1666cm-1、1608cm-1、1592cm-1、1469cm-1、1428cm-1、1378cm-1、1338cm-1、1189cm-1、1114cm-1、946cm-1、779cm-1和470cm-1處具有特徵峰，誤差範圍為±2cm-1。
從圖1d中可以分析得出：所述鹽酸美呋哌瑞晶型A的熱失重分析在250±20℃開始分解。
[鹽酸美呋哌瑞晶型B]
本發明的鹽酸美呋哌瑞晶型B的粉末X射線衍射圖譜在衍射角(2θ角)約為6.145，10.318，12.459，14.914，20.806，22.832，23.295，24.996，25.198，25.481，26.787，27.285，28.003，29.59處有明顯特徵吸收峰。
所述鹽酸美呋哌瑞晶型B的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖2a一致；所述示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重 分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與圖2b、2c、2d和2e一致。
從圖2b中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型B在約280-300℃區間內有特徵吸熱峰。
從圖2c中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型B的紅外光譜至少在3469cm-1、3164cm-1、2923cm-1、2701cm-1、2470cm-1、1654cm-1、1606cm-1、1589cm-1、1428cm-1、1469cm-1、1428cm-1、1378cm-1、1338cm-1、1189cm-1、1172cm-1、1103cm-1和779cm-1等處具有特徵峰，誤差範圍為±2cm-1。
從圖2d中可以分析得出：所述鹽酸美呋哌瑞晶型B的熱失重分析在250±20℃開始分解。
[鹽酸美呋哌瑞晶型C]
本發明的鹽酸美呋哌瑞晶型C的X射線粉末衍射圖譜在衍射角(2θ角)約為10.306，12.666，15.312，17.436，18.918，20.748，22.974，24.553，25.238，26.241，29.336，32.739，33.738，34.118，35.204處有明顯特徵吸收峰。
所述鹽酸美呋哌瑞晶型C的X射線粉末衍射圖譜基本上與圖3a一致；所述示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與圖3b、3c、3d和3e一致。
從圖3b中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型C在約 270-300℃區間內有特徵吸熱峰。
從圖3c中可以看出，所述鹽酸美呋哌瑞晶型C的紅外光譜至少在3485cm-1、3227cm-1、3170cm-1、3047cm-1、2747cm-1、2709cm-1、2475cm-1、1665cm-1、1609cm-1、1468cm-1、1428cm-1、1377cm-1、1338cm-1、1190cm-1、1173cm-1、1114cm-1、947cm-1、838cm-1和779cm-1等處具有特徵峰，誤差範圍為±2cm-1。
從圖3d中可以分析得出：所述鹽酸美呋哌瑞晶型C的熱失重分析在250±20℃開始分解。
從上述實驗結果可以看出，本發明的鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B和鹽酸美呋哌瑞晶型C結晶度高且具備良好的熱穩定性。
[多晶型物的製備方法]
本發明還提供了上述鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B和鹽酸美呋哌瑞晶型C三種晶體的製備方法，具體步驟如下。
[鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備]
將游離的鹽酸美呋哌瑞溶於有機溶劑中，緩慢滴加當量比的HCl/有機溶劑，攪拌析出固體，固體過濾，乾燥，得到鹽酸美呋哌瑞晶型A；其中所述的有機溶劑可以為甲醇、乙醇、二氯甲烷、 乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮中一種或多種的組合。
[鹽酸美呋哌瑞晶型B的製備]
將鹽酸美呋哌瑞晶型A溶於甲醇或乙醇中，緩慢滴加對原料(鹽酸美呋哌瑞晶型B)高度不溶的有機溶劑，攪拌，靜置，過濾溶液，固體部分在25度下乾燥，得到鹽酸美呋哌瑞晶型B。
其中所述的對原料高度不溶的有機溶劑為丁酮、甲基第三丁基醚、乙酸異丙酯中的任意一種或兩種以上的組合，較佳地，為丁酮或甲基第三丁基醚，更佳地，為丁酮。
[鹽酸美呋哌瑞晶型C的製備]
將鹽酸美呋哌瑞晶型A完全溶於醇或醇水體系中，用鹽酸調pH到酸性，室溫攪拌，過濾得白色固體為鹽酸美呋哌瑞晶型C，其中所述醇為甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、丁醇、辛醇、戊醇、己醇、庚醇、癸醇等，較佳地，為甲醇或乙醇，更佳地，為乙醇。
所述醇-水體系為甲醇-水、乙醇-水、丙醇-水、第三丁醇-水、丁醇-水、辛醇-水、戊醇-水、己醇-水、庚醇-水或癸醇-水等，優選甲醇-水或乙醇-水體系，更優選乙醇-水體系；所述調pH到酸性的區間為1~5，優選pH為2~4.更優選pH為2。
[藥物組合物]
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的鹽酸美呋哌瑞多晶型物，即鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B和鹽 酸美呋哌瑞晶型C、以及其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的多晶型物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明的多晶型物通常與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合 物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
優選地，所述的賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑在內的其中一種或幾種。
優選地，所述的填充劑為包括澱粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸鈣在內的任意一種或幾種的混合物。
優選地，所述的崩解劑包括羧甲基纖維素及其鹽、交聯羧甲基纖維素及其鹽、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素在內的任意一種或幾種。
優選地，所述的粘合劑包括聚維酮、羥丙基甲基纖維素、澱粉漿、預膠化澱粉在內的任意一種或幾種。
優選地，所述潤滑劑包括硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣在內的任意一種或幾種。
[應用]
本發明的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物用於製備預防和/或治療與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)相關疾病的藥物；也可以用於製備預防和/或治療腫瘤的藥物；還可以用於製備抗炎藥物。
與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)相關疾病包括腫 瘤、炎症以及局部缺血-再灌注併發的疾病如心血管疾病，糖尿病，風濕性關節炎，內毒素性休克，中風等。所述腫瘤為同源重組修復缺陷的腫瘤，即BRCA1或BRCA2缺失或突變的腫瘤，如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、宮頸癌、神經膠質瘤、尤文氏肉瘤等。
[本發明的主要優點]
與現有技術相比，本發明的主要優點在於：1.本發明提供了不同晶型鹽酸美呋哌瑞，在不同溶劑配比結晶形式下可以分別轉為鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B、鹽酸美呋哌瑞晶型C三種晶型。這三種多晶型物的製法簡便，產品晶型純度高、穩定性好、便於儲存。2.本發明的三種多晶型物的製備方法，製備工藝簡單，易於操作，工藝重複性很好，得到的產品晶型純度高。
為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
[實驗條件]
1)XRPD方法
儀器型號：Bruker D8 advance，靶：Cu Kα(40kV，40mA)，樣品到檢測器距離為30cm，掃描範圍為3°-40°(2 theta值)，掃描步徑：0.1。需要說明的是，在粉末樣品X射線衍射圖譜中，由晶型化合物得到的衍射譜圖特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑、混合物的相對含量和其它測試條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶體並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的位置而不是它們的相對強度。另外判斷晶型是否一樣是應注意保持整體觀念，因為並不是一條衍射線代表一個物相，而是一套特定的“d-1/11”資料才代表某一物相。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由於含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的安全譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特徵性的。
2)DSC方法
儀器型號：Perkin Elmer DSC 8500，溫度範圍為50-280℃，掃描速率為10℃/min，氮氣流速為50ml/min。
3)IR方法
採用美國尼高力公司的Nicolot-Magna FT-1R750紅外光譜儀於室溫檢測，檢測範圍為4000-350cm-1的波數。
4)TGA方法
儀器型號：Netzsch TG 209F3，溫度範圍為30-400℃，掃描速率為10K/min，吹掃氣流速為25mL/min，保護氣流速為15mL/min。
5)Raman方法
儀器型號：Thermo Scientific，DXR Raman Microscope；Laser power level：150.0mW，Filter：780nm,Spectrograph aperture：25 slit-25，Exposure time：1.00sec,Number of exposures：10,Number of background exposures：32。
6)DVS方法
儀器型號：SMS DVS Intrinsic，0~95%RH，溫度：25℃。
實施例1
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：將游離的鹽酸美呋哌瑞(59.6g，199.9mmol，純度大於97%)加入到甲醇/二氯甲烷(v/v=1：1，2000mL)中劇烈攪伴，固體不完全溶解使體系成懸浮系統，冷卻到0℃，開始緩慢滴加8N鹽酸的乙酸乙酯體系 (250mL)，體系完全溶解。滴加完畢，反應系統在0℃~10℃下繼續攪拌12小時，析出大量固體，過濾得到濾餅。濾餅在50℃~55℃真空乾燥到恒重得到晶型A。
經X射線粉末衍射測定，顯示得到的為鹽酸美呋哌瑞晶型A--具體峰位如表1，參見附圖1a。
對得到的樣品進行其它測試，得到的示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與附圖1b、1c、1d和1e一致。
實施例2
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：取大約25mg實施例1中的鹽酸美呋哌瑞，在25℃與1ml甲醇攪拌平衡至少24小時，隨後，分別過濾溶液，固體部分在空氣中乾燥10min，隨後做XRPD檢測，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例3
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：與實施例2不同之處在於將溶劑置換成為乙醇，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例4
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：與實施例2不同之處在於將溶劑置換成為異丙醇，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例5
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：與實施例2不同之處在於將溶劑置換成為乙酸乙酯，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例6
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：與實施例2不同之處在於將溶劑置換成為體積比為1：1的甲醇與水體系，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例7
鹽酸美呋哌瑞晶型A的製備方法：與實施例2不同之處在於將溫度調整到50℃，其X射線粉末衍射資料結果如表1所示。
實施例9
鹽酸美呋哌瑞晶型B的製備方法：取大約25mg實施例1中的鹽酸美呋哌瑞晶型A，在25℃加入甲醇(3mL)直至原料完全溶解，隨後緩慢滴加丁酮(12mL)。滴加完畢，在該溫度下攪拌12小時，過濾，濾餅在50℃~55℃真空乾燥到恒重得到晶型B。
經X射線粉末衍射測定，顯示得到的為鹽酸美呋哌瑞晶型B--具體峰位如表2，參見附圖2a。
表2：鹽酸美呋哌瑞晶型B的X-射線粉末衍射(XRPD)資料。
對得到的樣品進行其它測試，得到的示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與附圖2b、2c、2d和2e一致。
實施例10
鹽酸美呋哌瑞晶型B的製備方法：取大約25mg實施例1中的鹽酸美呋哌瑞晶型A，在50℃加入甲醇(1.8mL)直至原料完全溶解，隨後緩慢滴加丁酮(6mL)。滴加完畢，在該溫度下攪拌12小時，過濾，濾餅在50℃~55℃真空乾燥到恒重得到鹽酸美呋哌瑞晶型B。其X射線粉末衍射資料結果如表2所示。
實施例11
鹽酸美呋哌瑞晶型C的製備方法：取大約100mg的實施例1中的鹽酸美呋哌瑞晶型A加入到4mL無水乙醇中，攪拌下升溫到50℃，隨後滴加純淨水攪拌直到原料完全溶解。在此溫度下攪拌30min，隨後滴加濃鹽酸調pH到2左右，自然冷卻到室溫，攪拌12小時左右，過濾，濾出白色固體，濾餅用無水乙醇淋洗，抽乾，在50℃~55℃真空乾燥到恒重得到鹽酸美呋哌瑞晶型C。
經X射線粉末衍射測定，顯示得到的為鹽酸美呋哌瑞晶型C--具體峰位如表3，參見附圖3a。
對得到的樣品進行其它測試，得到的示差掃描熱分析(DSC)圖譜、紅外光譜圖、熱重分析(TG)圖譜和拉曼光圖譜基本上與附圖3b、3c、3d和3e一致。
實施例12
鹽酸美呋哌瑞晶型C的製備方法：與實施例11不同之處在於有機溶劑採用甲醇，其X射線粉末衍射資料如表3所示。
實施例13
鹽酸美呋哌瑞晶型C的製備方法：與實施例11不同之處在於其反應溫度為78℃，其X射線粉末衍射資料如表3所示。
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。

Claims (10)

  1. 一種如式I所示的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，
    Figure TWI675027B_C0001
    該多晶型物選自於鹽酸美呋哌瑞晶型A、鹽酸美呋哌瑞晶型B，或鹽酸美呋哌瑞晶型C，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型A的粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.49±0.1°、12.625±0.1°、15.271±0.1°、20.727±0.1°、22.933±0.1°、23.913±0.1°、25.139±0.1°、25.618±0.1°、26.082±0.1°、27.084±0.1°、27.406±0.1°和28.828±0.1°；該鹽酸美呋哌瑞晶型B的粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.145±0.1°、10.318±0.1°、12.459±0.1°、14.914±0.1°、20.806±0.1°、22.832±0.1°、23.295±0.1°、24.996±0.1°、25.198±0.1°、25.481±0.1°、26.787±0.1°、27.285±0.1°、28.003±0.1°和29.59±0.1°；該鹽酸美呋哌瑞晶型C的粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：10.306±0.1°、12.666±0.1°、15.312±0.1°、17.436±0.1°、18.918±0.1°、20.748±0.1°、22.974±0.1°、24.553±0.1°、25.238±0.1°、26.241±0.1°、29.336±0.1°、32.739±0.1°、33.738±0.1°、34.118±0.1°、35.204±0.1°。
  2. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型A還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型A的示差掃描熱分析圖譜在約280℃至300℃區間內有特徵吸熱峰；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型A的紅外光譜圖至少在3486±2cm-1、3172±2cm-1、2923±2cm-1、2709±2cm-1、2476±2cm-1、1666±2cm-1、1608±2cm-1、1592±2cm-1、1469±2cm-1、1428±2cm-1、1378±2cm-1、1338±2cm-1、1189±2cm-1、1114±2cm-1、946±2cm-1、779±2cm-1和470±2cm-1處具有特徵峰；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型A的熱重分析圖譜在250±20℃存在特徵峰。
  3. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型A還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1b所示的示差掃描熱分析圖譜；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1c所示的紅外光譜圖；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1d所示的熱重分析圖譜；和(4)該鹽酸美呋哌瑞晶型A具有基本上如圖1e所示的拉曼光圖譜。
  4. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型B還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型B的示差掃描熱分析圖譜在約280℃至300℃區間內有特徵吸熱峰；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型B的紅外光譜圖至少在3469±2cm-1、3164±2cm-1、2923±2cm-1、2701±2cm-1、2470±2cm-1、1654±2cm-1、1606±2cm-1、1589±2cm-1、1428±2cm-1、1469±2cm-1、1428±2cm-1、1378±2cm-1、1338±2cm-1、1189±2cm-1、1172±2cm-1、1103±2cm-1和779±2cm-1處具有特徵峰；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型B的熱重分析圖譜在250±20℃存在特徵峰。
  5. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型B還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2b所示的示差掃描熱分析圖譜；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2c所示的紅外光譜圖；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2d所示的熱重分析圖譜；和(4)該鹽酸美呋哌瑞晶型B具有基本上如圖2e所示的拉曼光圖譜。
  6. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型C還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型C的示差掃描熱分析圖譜在約270℃至300℃區間內有特徵吸熱峰；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型C的紅外光譜圖至少在3485±2cm-1、3227±2cm-1、3170±2cm-1、3047±2cm-1、2747±2cm-1、2709±2cm-1、2475±2cm-1、1665±2cm-1、1609±2cm-1、1468±2cm-1、1428±2cm-1、1377±2cm-1、1338±2cm-1、1190±2cm-1、1173±2cm-1、1114±2cm-1、947±2cm-1、838±2cm-1和779±2cm-1處具有特徵峰；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型C的熱重分析圖譜在250±20℃存在特徵峰。
  7. 如請求項1所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，其中，該鹽酸美呋哌瑞晶型C還具有選自下組的一個或多個特徵：(1)該鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3b所示的示差掃描熱分析圖譜；(2)該鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3c所示的紅外光譜圖；(3)該鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3d所示的熱重分析圖譜；和(4)該鹽酸美呋哌瑞晶型C具有基本上如圖3e所示的拉曼光圖譜。
  8. 一種如請求項1中所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物的製備方法，包括步驟：(i)在0℃~80℃下，將鹽酸美呋哌瑞晶型A溶於醇，從而形成含鹽酸美呋哌瑞的醇溶液；(ii)向步驟i)的醇溶液中滴加有機溶劑，攪拌，靜置，析出晶體；和(iii)分離並乾燥析出的晶體，從而得到鹽酸美呋哌瑞晶型B；其中，所述的醇選自下組：甲醇、乙醇、丙醇、第三丁醇、丁醇、辛醇、戊醇、己醇、庚醇、癸醇、或其組合；所述的有機溶劑選自下組：丁酮、甲基第三丁基醚、乙酸異丙酯、或其組合；或所述的製備方法包括步驟：(a)在0℃~80℃下，將鹽酸美呋哌瑞晶型A溶於醇或醇水體系中，從而形成含鹽酸美呋哌瑞的醇或醇水溶液；(b)用鹽酸將步驟a)的醇或醇水溶液調pH到酸性，室溫攪拌，靜置，析出晶體；和(c)分離並乾燥析出的晶體，從而得到鹽酸美呋哌瑞晶型C；其中，所述的醇-水體系選自下組：甲醇-水、乙醇-水、丙醇-水、第三丁醇-水、丁醇-水、辛醇-水、戊醇-水、己醇-水、庚醇-水或癸醇-水。
  9. 一種藥物組合物，包含：藥物有效劑量的如請求項1至7中任意一項所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物，及其藥學上可接受的賦形劑或載體。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述的鹽酸美呋哌瑞的多晶型物或如請求項9所述的藥物組合物的用途，用於製備治療和/或預防與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相關疾病的藥物。
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