CN114014804A - 含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物 - Google Patents

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CN114014804A CN202110419553.0A CN202110419553A CN114014804A CN 114014804 A CN114014804 A CN 114014804A CN 202110419553 A CN202110419553 A CN 202110419553A CN 114014804 A CN114014804 A CN 114014804A
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李成伟
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Suzhou Zelgen Biopharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Abstract

本发明涉及含氟的氘代ω‑二苯基脲水合物及其晶型物。具体地，本发明提供了4‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基]酰脲)‑3‑氟‑苯氧基)‑2‑(N‑1',1',1'‑三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物或其晶型物及其制法。所述水合物或其晶型物适合用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物。

Description

含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物
本申请为申请号201310513217.8，申请日为2013年10月25日，发明名称为“含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物”的专利申请的分案申请，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一种含氟的氘代ω-二苯基脲的水合物及其晶型物、及其制备方法，更具体地，涉及4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其晶型物、及其制备方法。
背景技术
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺,结构如式II所示。
Figure BDA0003027363580000011
式II化合物的分子式为C21H12D3ClF4N4O3，分子量为485.83；式II化合物属于抑制VEGFRs的化合物，适用于制备治疗癌症以及相关疾病的药物。
专利WO2011/113368描述了式II化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，但用于制备相应药物的均为无水化合物，没有开发出式II化合物的水合物及其晶型物。
因此，研发式II化合物的水合物及其晶型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其制法。
本发明的目的还是提供了所述一水合物的晶型及其制法。
在本发明的第一方面中，提供了式I所示化合物，
Figure BDA0003027363580000021
在本发明第二方面中，提供了一种本发明第一方面所述化合物的制备方法，
(a)所述方法包括步骤：
(a-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到悬浮液；
(a-2)搅拌或振荡步骤(a-1)的悬浮液，从而得到本发明第一方面所述的化合物；
或(b)所述方法包括步骤：
(b-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到溶液；
(b-2)在步骤(b-1)得到的溶液中加入步骤(a-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降温搅拌或振荡，从而得到本发明第一方面所述的化合物。
在另一优选例中，所述方法(a)在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I。
在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物II。
在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为0.1－20：1；较佳地，为0.5－10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a-2)中，所述搅拌或振荡进行一段时间，如≥2天；较佳地，为4－10天。
在另一优选例中，所述步骤(a-2)中，还包括步骤：对得到的化合物进行过滤和干燥。
在另一优选例中，所述步骤(b-1)在室温～70℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(b-2)中，所述降温是指下降5－30℃。
在另一优选例中，所述步骤(b-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为已知的任意形态的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺，包括无定型物、晶型物I、晶型物II等。
在另一优选例中，所述步骤(b-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为1－20：1；较佳地，为2－10：1。
在另一优选例中，所述步骤(b-2)中，所述搅拌或振荡进行一段时间，如≥1小时；较佳地，为2－5小时。
在另一优选例中，所述步骤(b-2)中，还包括步骤：对得到的化合物进行过滤和干燥。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、二甲亚砜或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂是指乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇。
在本发明第三方面中，提供了一种式I所示化合物的晶型物，
Figure BDA0003027363580000031
所述晶型物具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.799±0.2°，14.844±0.2°和25.994±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型物还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.883±0.2°，16.143±0.2°，21.199±0.2°和26.213±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型物具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
在另一优选例中，所述晶型物的差示扫描量热法图谱(DSC)在210.0-214.3℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述晶型物的差示扫描量热法图谱还在142.4-147.0℃有峰值。
在另一优选例中，所述晶型物的差示扫描量热法图谱基本如图2b所示。
在本发明第四方面中，提供了一种本发明第三方面所述晶型物的制备方法，
(I)所述方法包括步骤：
(I-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到悬浮液；
(I-2)搅拌或振荡步骤(I-1)的悬浮液，析晶，从而得到本发明第三方面所述的晶型物；
或(II)所述方法包括步骤：
(II-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到溶液；
(II-2)在步骤(II-1)得到的溶液中加入步骤(I-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降温搅拌或振荡，析晶，从而得到本发明第三方面所述的晶型物。
在另一优选例中，所述方法(I)在室温下进行。
在另一优选例中，所述步骤(I-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I。
在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物II。
在另一优选例中，所述步骤(I-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为0.1－20：1；较佳地，为0.5－10：1。
在另一优选例中，所述步骤(I-2)中，所述搅拌或振荡进行一段时间，如≥2天；较佳地，为4－10天。
在另一优选例中，所述步骤(I-2)中，还包括步骤：对得到的化合物进行过滤和干燥。
在另一优选例中，所述步骤(II-1)在室温～70℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(II-2)中，所述降温是指下降5－30℃。
在另一优选例中，所述步骤(II-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为已知的任意形态的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺，包括无定型物、晶型物I、晶型物II等。
在另一优选例中，所述步骤(II-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为1－20：1；较佳地，为2－10：1。
在另一优选例中，所述步骤(II-2)中，所述搅拌或振荡进行一段时间，如≥1小时；较佳地，为2－5小时。
在另一优选例中，所述步骤(II-2)中，还包括步骤：对得到的化合物进行过滤和干燥。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、二甲亚砜或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂是指乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇。
在本发明第五方面中，提供了一种本发明第一方面所述化合物或本发明第三方面所述晶型物的用途，用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物还用于治疗和预防癌症。
在本发明第六方面中，提供了一种药物组合物，包含：
(1)本发明第一方面所述的化合物和/或本发明第三方面所述的晶型物作为活性成分；以及(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，由本发明第三方面所述的晶型物和药学上可接受的载体构成。
在另一优选例中，所述药物组合物还含有其它抗癌药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1a显示了式II化合物晶型物I的X-射线粉末衍射图。
图1b显示了式II化合物晶型物I的差示扫描量热法图。
图1c显示了式II化合物晶型物I的NMR图。
图2a显示了式I化合物的晶型物的X-射线粉末衍射图。
图2b显示了式I化合物的晶型物的差示扫描量热法图。
图2c显示了式I化合物的晶型物的热重分析图。
图2d显示了式I化合物的晶型物的NMR图。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了一种4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物(式I化合物，其含水量为3.6％)及其晶型物的制备方法，发明人通过严格控制制备条件(如特定的混合溶剂、搅拌时间等)制得的式I化合物或其晶型物具有纯度高、稳定性好等优点，且其适合用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物，从而更有利于治疗癌症等疾病。此外，本发明的晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用，“式II化合物”是指结构式如II所示的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
Figure BDA0003027363580000061
如本文所用，“式I化合物”是指结构式如I所示的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物。
Figure BDA0003027363580000071
如本文所用，“VEGFRs”是指血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowth factor receptor)。
如本文所用，所述“4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料”可以是已知的任意形态的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺，如其无定型物、晶型物I、晶型物II等，或参见专利CN201210143861.6制得的晶型。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的晶型物
如本文所用，术语“本发明的晶型物”是指式I化合物的晶型物。
晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式I化合物的晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用Rigaku D/max2550VB/PC型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式I化合物的晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
所述晶型物具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.799±0.2°，14.844±0.2°和25.994±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型物还具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.883±0.2°，16.143±0.2°，21.199±0.2°和26.213±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型物具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用NETZSCH DSC 204 F1差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至350℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
本发明的式I化合物的晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。
所述晶型物的差示扫描量热法图谱在210.0-214.3℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述晶型物具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
核磁共振
也可采用核磁共振(NMR)来辅助确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明优选地采用Bruker Avance III plus-400MHz。
元素分析
也可采用元素分析来辅助确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明优选地采用德国元素vario EL cube。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的式I化合物和/或本发明的晶型物。
药物组合物和施用方法
由于本发明活性化合物具有优异的对酪氨酸激酶(Kinase)例如VEGFRs的抑制活性，因此本发明的活性化合物以及含有该活性化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由酪氨酸激酶(Kinase)例如VEGFRs介导的疾病。根据现有技术，本发明的活性化合物可用于治疗以下疾病：癌症、心血管疾病、肥胖病、糖尿病等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物(或晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003027363580000101
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、崩解剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点有：
1.提供了新颖的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物或其晶型物。
2.还提供了所述水合物或其晶型物的用途，可用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物，从而用于治疗癌症等疾病。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明所用原料若非特别说明，均市售可得。
实施例1 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺(式II化合物)的晶型物I
向四口圆底烧瓶加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-(甲基-d3)吡啶甲酰胺(4.0g,15.14mmol),四氢呋喃(36g)，均匀搅拌下滴加4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的无水甲苯溶液(3.74g溶于4.3g甲苯)，滴加完毕后氮气保护下均匀搅拌3小时；
HPLC检测显示原料消耗完全，加入四氢呋喃和甲醇的混合液，搅拌5分钟后，将1.8g乙酰氯缓慢滴入混合物中，约5分钟滴毕，均匀搅拌，大量灰白色沉淀析出，继续搅拌1.5小时，过滤，固体用四氢呋喃和丙酮的混合液洗涤；
固体转入三口烧瓶，加入丙酮(53.7g)和纯水(11.2g)，随即加入氢氧化钠水溶液(1.7g,45％w/w)，加热至40度，持续搅拌30分钟，样品溶清，降温搅拌至20度，补加6.7g纯水，有浑浊出现，继续冷却至3度左右，均匀搅拌约1小时，大量固体析出，抽滤，固体用冷的丙酮/水混合溶剂洗涤，30度真空干燥8小时，得灰白色固体4.9g,收率：67％。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、差示扫描量热法等检测证明，所述固体为标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ6.99-7.02(m,1H),7.09(dd,J＝2.4Hz,6.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(t,J＝8.8Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H)。
其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，1H NMR的图谱见图1c。
表1
Figure BDA0003027363580000121
Figure BDA0003027363580000131
实施例2 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物(式I化合物)的晶型物
向单口圆底烧瓶加入实施例1制备的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I(1g),随即加入乙腈/水的混合溶剂(20mL,v:v＝1:1)，密封后室温下均匀搅拌一周，过滤，室温下高真空干燥6小时得类白色固体样品约952mg；HPLC纯度≥99.5％。
取样经1H NMR、质谱、X-射线粉末衍射、DSC、TGA、元素分析、卡尔-费歇尔水分测定等检测证明得到标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ6.99-7.02(m,1H),7.09(dd,J＝2.4Hz,6.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(t,J＝8.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,1H)。MS(ESI,m/z):486[M+H]+。
元素分析结果：
元素 C％ H％ N％
实测值 50.10 3.64 11.11
理论值 50.06 4.00 11.12
其X-射线粉末衍射图见图2a，各个峰的参数如表2所示，差示扫描量热法图(DSC)见图2b，热重分析(TGA)见图2c，1H NMR的图谱见图2d。
Figure BDA0003027363580000141
实施例3 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物(式I化合物)的晶型物
向单口圆底烧瓶加入实施例1制备的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I(100mg),随即加入丙酮/水的混合溶剂(4mL,v:v＝4:1)，密封后室温下均匀搅拌一周，过滤，室温下高真空干燥6小时得类白色固体样品约55mg标题化合物。
对比例1
将实施例1制备的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺(400mg)的晶型物I悬浮在丙酮/水的混合溶剂(15mL,v:v＝4:1)中，室温下搅拌24小时，过滤，得到的固体用丙酮/水的混合溶剂洗涤，30℃真空干燥6小时得到类白色固体。取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到如实施例1中的式II化合物的晶型物I。
比较对比例1和实施例2-3可知：式I化合物的晶型物是在搅拌足够长的时间下(至少2天)的意外发现。
实施例4 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物(式I化合物)的晶型物
向单口圆底烧瓶加入4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺(400mg),室温下加入16mL丙酮/水的混合溶剂(4.5:1,w/w)，搅拌至样品溶清，过滤，滤液补加3mL丙酮/水的混合溶剂(4.5:1,w/w)，室温下搅拌5min后加入实施例2制备的晶种约10mg，降温至20℃搅拌，缓慢有晶体析出，继续降温至3℃左右，搅拌30min后过滤，固体用冷的丙酮/水混合溶剂洗涤，室温下高真空干燥6小时得类白色固体样品314mg，HPLC纯度大于≥99.5％；取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC、TGA等检测证明得到标题化合物。
实施例5 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物(式I化合物)的晶型物
向单口圆底烧瓶加入4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺(400mg),室温下加入16mL丙酮/水的混合溶剂(4.5:1,w/w)，加热至50℃，搅拌至样品溶清，过滤，降温至30℃后加入实施例2制备的晶种约10mg，降温至20℃搅拌，缓慢有晶体析出，继续降温至3℃左右，搅拌1小时后过滤，固体用冷的丙酮/水混合溶剂洗涤，室温下高真空干燥6小时得类白色固体样品314mg；取样经X-射线粉末衍射、DSC、TGA等检测证明得到标题化合物。
对比例2
将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺(400mg)加入到丙酮/水(8mL，4:1,w/w)中，升温到60℃，搅拌溶解澄清，过滤，滤液冷却到室温并搅拌1小时，固体析出，过滤，30℃真空干燥6小时得到类白色固体。取样经X-射线粉末衍射、DSC等检测证明，得到如实施例1中的式II化合物的晶型物I。
比较对比例2和实施例4-5可知：在4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺化合物的溶液中不加式I化合物的晶型物诱导得不到式I化合物的晶型物。
实施例6 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的一水合物(式I化合物)的晶型物
向单口圆底烧瓶加入4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物II(200mg，制备方法参见专利CN201210143861.6的实施例1),随即加入乙腈/水的混合溶剂(5mL,v:v＝1:1)，密封后室温下均匀搅拌4天，过滤，室温下高真空干燥6小时得类白色固体样品125mg；取样经X-射线粉末衍射、DSC、TGA等检测证明得到标题化合物。
实施例7 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物晶型物的稳定性
在经过6个月的加速试验(试验条件40℃、75％RH)后，结果表明：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物晶型物的晶型十分稳定，含标题所述晶型物含量大于95％(有效晶型含量可以通过本领域常规方法，如XRPD、固态核磁等方法计算得到)；且相比较新制备的(0月)晶型物而言，6个月后所述晶型物HPLC纯度大于99％，杂质含量变化小于1％。
实施例8药物组合物
Figure BDA0003027363580000171
按常规方法，将上述物质混合均匀后，压片，得到1000粒片剂。
实施例9对于c-Kit、PDGFR-β蛋白酪氨酸激酶分子水平抑制活性
1、实验方法
本实施例采用酶联免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定式I化合物对c-Kit、PDGFR-β蛋白酪氨酸激酶分子水平抑制活性。
测定的化合物：式I化合物晶型物。
主要试剂：
反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1购自Sigma公司；抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自Santa Cruz公司；辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；酶标板购自Corning公司；Su11248购自Merck公司。
实验方法：
参见Roskoski,R.,Jr.Sunitinib:a VEGF and PDGF receptor protein kinaseand angiogenesis inhibitor.Biochem Biophys Res Commun,356:323-328,2007，具体包括：
激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板。在包被好酶标板孔内加入受试样品(受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系的终浓度为10-5mol/L)。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。加入抗体PY99 100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG 100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。
通过下列公式计算样品的抑制率：
Figure BDA0003027363580000181
2、实验结果
Figure BDA0003027363580000182
以上实验结果为两次试验的均值。
3、评价标准和结果评价
在阳性对照化合物的抑制活性符合参考范围的前提下，受试化合物在实验浓度10-5mol/L下，抑制率大于50％判定其有效；抑制率小于50％判定无效。
结果显示，式I化合物晶型物对蛋白酪氨酸激酶c-Kit、PDGFR-β的抑制率大于50％，故在分子水平具有显著的针对c-Kit、PDGFR-β酪氨酸激酶的抑制活性。
综上所述，本发明所述的晶型物非常稳定，非常适合用于药物组合物。且本发明的晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式I所示化合物，
Figure FDA0003027363570000011
2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，
(a)所述方法包括步骤：
(a-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到悬浮液；
(a-2)搅拌或振荡步骤(a-1)的悬浮液，从而得到权利要求1所述的化合物；
或(b)所述方法包括步骤：
(b-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到溶液；
(b-2)在步骤(b-1)得到的溶液中加入步骤(a-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降温搅拌或振荡，从而得到权利要求1所述的化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、二甲亚砜或其组合。
4.一种式I所示化合物的晶型物，其特征在于，
Figure FDA0003027363570000012
所述晶型物具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11.799±0.2°，14.844±0.2°和25.994±0.2°。
5.如权利要求4所述的晶型物，其特征在于，所述晶型物的差示扫描量热法图谱(DSC)在210.0-214.3℃有最大峰值。
6.一种如权利要求4所述晶型物的制备方法，其特征在于，
(I)所述方法包括步骤：
(I-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到悬浮液；
(I-2)搅拌或振荡步骤(I-1)的悬浮液，析晶，从而得到权利要求4所述的晶型物；
或(II)所述方法包括步骤：
(II-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到溶液；
(II-2)在步骤(II-1)得到的溶液中加入步骤(I-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降温搅拌或振荡，析晶，从而得到权利要求4所述的晶型物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、二甲亚砜或其组合。
8.一种权利要求1所述化合物或权利要求4所述晶型物的用途，其特征在于，用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含：
(1)权利要求1所述的化合物和/或权利要求4所述的晶型物作为活性成分；以及(2)药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，由权利要求4所述的晶型物和药学上可接受的载体构成；较佳地，所述药物组合物还含有其它抗癌药物。
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