CN115974878A - 抗肿瘤药物的盐及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物的盐及其晶型，具体地，涉及化合物N‑(3‑(2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)苯基)氨基)‑7‑氧代‑6‑苯基‑8(7H)‑蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐及其晶体。本发明的药用盐及其晶体具有优异的溶解性和稳定性，可用于治疗EGFR介导的相关疾病。

Description

抗肿瘤药物的盐及其晶型
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物，具体涉及N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的盐及其晶型。
背景技术
在众多的酪氨酸激酶中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)具有重要作用，在肺癌中，EGFR的表达率达到40-80％。因此，选择性地抑制EGFR可以达到治疗肺癌的目的。
名称为N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的化合物，公开于专利文献1(CN106279173 A)以及专利文献3(CN106279173A)中，为EGFR抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，且对T790M突变型具有高的选择抑制作用。
专利文献2(WO2013170671 A1)中公开的化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺(本发明在此描述为化合物I)为游离形式，在pH6.8时的溶解度仅为9.7μg/mL，化合物在甲醇中微溶，在丙酮，或在水中几乎不溶解，化合物的溶解性较差，导致体内吸收差，生物利用度低等缺陷。
为了解决现有技术中的问题，亟需开发一种能提高该化合物溶解度并增加化合物在体内溶出度的方法。尽管将化合物开发成盐是提高溶解度的有效方法，但本发明化合物并非与所有的有机酸或者无机酸都能成盐，其成盐性具有不可预知性，不同的盐的溶解性、稳定性以及结晶性等理化性能更无法预测。
发明内容
本发明的第一方面，提供一种化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐。
具体地，所述药用盐包括马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢钾盐、磷酸二氢钾盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐和琥珀酸盐。
优选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐包括硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐和富马酸盐。
任选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐为甲磺酸盐。
任选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐为富马酸盐。
任选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐为马来酸盐。
本发明的N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐，特别是甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐，具有优异的结晶性能何优异的生物利用度。
本发明所述的N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺药用盐，特别是甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐，可以是无水物，也可以是水合物或溶剂合物，例如，水合物可以为一水合物、二水合物或多水合物；所述盐可以是无定型，也可以是晶体结构。
优选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐为一水合物。
优选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐为无水物。
优选地，化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐为二水合物。
本发明的第二方面，提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐晶体，所述晶体包括I型、II型、III型、IV型、和V型结晶。
作为本发明的优选方案，N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的I型结晶，所述I型结晶为水合物结晶，所述结晶至少具有一种以下特征：
(1)I型结晶具有如图1所示的热谱图(DSC)，在约102.63℃、199.38℃处有吸收峰；在约227.17℃处有放热峰，在该温度下I型结晶发生晶型转变。
(2)I型结晶具有如图2所示的热重分析(TGA)，I型晶型在30-120℃范围内，质量减失百分比约5.35％。
作为本发明的优选方案，N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的II型结晶，所述II型结晶为无水物。所述II型晶型至少具有一种以下特征：
(1)II型结晶具有如图3所示的DSC图及TGA图，DSC在约300.96℃处有吸收峰；
(2)其TGA在30-120℃范围内，质量减失百分比约0.59％。
(3)具有如图4的X-射线粉末衍射图谱。
作为本发明的优选方案，N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的III型结晶，所述III型结晶为水合物结晶，所述III型结晶至少具有一种以下特征：
(1)其DSC在约306.8℃处有吸收峰；
(2)其TGA在30-120℃范围内，质量减失百分比约5.0％。
作为本发明的优选方案，本发明提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐IV型晶型，所述IV晶型至少具有一种以下特征：
(1)其DSC在303.79℃有吸收峰；
(2)其TGA在30-100℃范围内，质量减失百分比约1.69％；在100-200℃范围内，质量减失百分比约3.71％；
作为本发明的优选方案，本发明提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V晶型。所述V型结晶具有至少一种或以上以下特征：
①其X-射线粉末颜色图谱中，2θ(o)至少在约7.7、14.4、16.6、18.6、20.4处有特征峰；
②其X-射线粉末颜色图谱中，2θ(o)至少在约7.7、11.7、14.4、16.6、17.6、18.2、18.6、20.4、22.3、23.6、22.8、24.4处有特征峰；
③其具有如图7的DSC图，DSC在295.08℃有吸收峰；
④其具有如图9的X-射线粉末衍射图谱；
⑤具有如图8的TGA图，其TGA在30-120℃范围内，质量减失百分比约2.47％；
⑥其X-射线粉末衍射图中，具有如下表1所示的2θ(o)、d值以及I％数值：
Figure BDA0003836220130000031
Figure BDA0003836220130000041
Figure BDA0003836220130000051
表1
应当理解，本发明的X-射线粉末衍射图中，2θ在±0.2o范围内均为正常误差，d值在±0.1范围内均为正常误差。
本发明的第三方面，提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺盐的制备方法。所述方法通过将化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺与相应的酸，如马来酸、苯磺酸、甲磺酸、硫酸氢钾、磷酸二氢钾、L-酒石酸、富马酸、无水柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、琥珀酸，加入到溶剂中进行重结晶制备得到。所述溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选地溶剂任选自：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、水中的一种或两种及以上溶剂的混合溶剂。
作为本发明的优选方案，本发明提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐结晶的制备方法，所述方法包括下述步骤中至少一个或多个步骤：
①将化合物游离碱、甲磺酸于水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中混合；
②将化合物甲磺酸盐溶于水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中；
③在加入或不加入反溶剂的条件下结晶，并过滤所述结晶；和/或
④将任意一种结晶在加热条件下制备另一种结晶。
具体而言，步骤①或步骤②中，所述有机溶剂非限制性包括：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯；步骤③中，所述的反溶剂非限制性包括：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水；步骤③中，若不加入反溶剂，结晶可以通过挥发溶剂、加热再冷却等过程，制备相应的结晶。
作为本发明的优选方案，所述II或III型结晶可以通过以下方法制备：将化合物I甲磺酸盐加热溶解于有机溶剂，然后使溶剂挥发后制备得到。当溶剂为二氯甲烷时，得到II型结晶；当溶剂为甲醇或乙醇时，得到III型结晶。所述IV型结晶可将化合物甲磺酸盐在加热下溶解于有机溶剂中，然后冷却结晶制备得到，所述有机溶剂如甲苯；所述V型结晶可通过将化合物甲磺酸盐或化合物游离碱与甲磺酸溶于有机溶剂或含水混合溶剂中，然后冷却析晶或加入反溶剂制备得到；制备V型结晶的溶剂优选水、丙酮或两者的混合溶剂。
作为本发明的优选方案，本发明提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V型结晶的制备方法，所述方法包含以下步骤：
①将化合物游离碱与甲磺酸在水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中混合；优选地有机溶剂为丙酮；
②加热搅拌后冷却析晶。
本发明的第四方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐，特别是甲磺酸盐，以及药学上可接受的辅料、溶剂或稀释剂。所述药物组合物可以是以片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂或注射剂等。
所述的辅料可以是赋形剂、分散剂、润滑剂、粘合剂等。赋形剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇及类似的物质。分散剂包括淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等。粘合剂包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素等类似物质。润滑剂如硬脂酸镁、滑石等。
优选地，所述药物组合物含有N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V型结晶，以及药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物含有N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐一水合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的第五方面，提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐或其药物组合物在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。所述疾病含有任意一种及以上的EGFR 20insX突变、EGFR G719X突变、ERBB2突变。
所述EGFR 20insX突变为EGFR V774-C775insX突变、EGFR H773-V774insX突变、EGFR P772-H773insX突变、EGFR N771-P772insX突变、EGFR D770-N771insX突变、EGFRV769-D770insX突变、EGFR S768-V769insX突变、EGFR A767-S768insX突变、EGFR V765-M766insX突变、EGFR Y764-V765 insX突变、EGFR A763-Y764 insX突变、EGFR D761-E762insX突变。所述EGFR 20insX突变优选为EGFR V774-C775insX突变、EGFR H773-V774insX突变、EGFR P772-H773insX突变、EGFR N771-P772insX突变、EGFR D770-N771insX突变、EGFRV769-D770insX突变；更优选为EGFR H773-V774insX突变、EGFR D770-N771insX突变、EGFRV769-D770insX突变。X表示氨基酸、氨基酸为G,A,V,L,I,P,F,Y,W,S,T,C,M,N,Q,D,E,K,R,H；作为本发明的优选方案、X为氨基酸中的任意一种、或任意两种及以上的组合、或任意三种及以上的组合、或任意四种及以上的组合。
优选地，所述EGFR 20insX突变任选自：EGFR V769_D770insASV突变、EGFR V769_D770insDNP突变、EGFR D770_N771insNPG突变、EGFR D770_N771insG突变、EGFR D770_N771insNPH突变、EGFR D770_N771insSVD突变、EGFR H773_V774insPH突变、EGFR H773_V774insH突变中的至少一种。
EGFR G719X突变中，X表示氨基酸，氨基酸X为A,S,D,C、具体包括但不限于：EGFRG719A突变、EGFR G719S突变、EGFR G719D突变、EGFR G719C突变中的至少一种。
ERBB2突变包括：ERBB2 D769Y突变、ERBB2 V777_G778insCG突变、ERBB2 V777L突变、ERBB2 A775_G776insYVMA突变中的至少一种；优选ERBB2 A775_G776insYVMA突变。
本发明的第六方案，提供一种N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐或其药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途、所述疾病为癌症。所述癌症包括但不限于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌等。
附图说明
图1示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐I型结晶DSC图。
图2示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐I型结晶TGA图。
图3示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐II型结晶DSC图和TGA图。
图4示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐II型结晶XRD图。
图5示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐III型结晶TGA图。
图6示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐IV型结晶DSC图和TGA图。
图7示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V型结晶的DSC图。
图8示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V型结晶TGA图。
图9示出了N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐V型结晶XRD图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选地实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
实施例1：化合物的制备
参考中国专利公开CN106279173 A或WO2016192609 A1记载的方法制备化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺。
实施例2：盐的制备
将50mg的化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺、分别加入到不同的2mL实验小瓶中、随后分别加入苯磺酸、甲磺酸、硫酸氢钾、L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、硫酸、富马酸等(式I化合物与所加入的酸的摩尔比为1:1.1)。每一种酸均用1mL的以下6种溶剂分别进行重结晶操作：丙酮/水混合溶剂(1:1、v/v)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。
重结晶按照下述方法如下进行。
将上述所有样品置于磁力搅拌器上(50℃)进行搅拌(500rpm)反应15小时。然后将温度调至25℃、继续搅拌2小时。随后将悬浊的样品离心(8000rpm,5min)、沉淀放置于真空干燥箱中干燥以除去残留溶剂。干燥后得到的产物通过PLM观察其结晶情况。若为晶体，则用XRPD测定。
酸 成盐性 盐的结晶性*
苯磺酸 成盐 结晶度低
甲磺酸 成盐 结晶度高
硫酸氢钾 成盐 结晶度低
L-酒石酸 在部分溶剂中成盐 结晶度低
柠檬酸 成盐 结晶度低
L-苹果酸 成盐 结晶度低
马尿酸 未形成盐 --
表2.盐的筛选结果
实施例3：不同盐的生物利用度实验
在2％DMSO+1％Tween 80+97％(0.5％CMC-Na水溶液)中以约10mg/mL的浓度制备化合物不同盐的给药溶液，采用SD小鼠,体重180-194g的雄性小鼠进行实验，通过口服给药。在指定的时间点手动约束动物，通过尾静脉或心脏穿刺收集约150μL的血样，用于终末出血到EDTA-K2管中。采样后15分钟内离心获得血浆。通过LC-MS进行检测。AUC及生物利用度(F％)列于下表3。
AUClast(hr*ng/mL) F(％)
游离碱 735.2 14.15
硫酸盐 1446.7 37.98
富马酸盐 1625.7 31.51
甲磺酸盐 1641.6 31.86
表3
实验结果表明，化合物甲磺酸盐的AUC、生物利用度与游离碱相比具有显著性的提高。
实施例4：甲磺酸盐I型结晶的制备
将4.7g化合物游离碱(7.8mmol)，14.1mL丙酮和5.73mL水加入250mL圆底烧瓶搅拌分散、称取1.097g甲磺酸(11.15mmol)滴加入烧瓶、N2保护。加热至60℃，得到深红色溶液，搅拌1h。缓慢降温至约30℃，开始缓慢析晶。保持25℃搅拌1h，再滴入14.1mL丙酮、搅拌过夜。过滤、滤饼用14.1mL丙酮淋洗、得到6.26g橘红色固体，50℃减压干燥1h后得到5.3g橘红色固体，为化合物甲磺酸盐水合物I型晶型。滴定法测得水分含量5.048％；TGA数据显示30-120℃范围内有约5.3％的失重；DSC显示在约102.6℃、约199.38℃有峰，并在后续的升温过程中出现的放热峰(227.17℃)，发生晶型转变。
实施例5：甲磺酸盐II型结晶的制备
将约25mg化合物甲磺酸盐溶解在二氯甲烷中、在40mL样品瓶中50℃搅拌得到澄清溶液。将40mL样品瓶在室温下敞口放置、使溶剂彻底蒸发并收集固体，得到II型晶型。II型晶型的DSC以及TGA如图3所示。DSC显示在约306.96℃处有吸收峰；TGA数据显示在30-120℃范围内，质量减失百分比约0.15％，表明化合物甲磺酸盐II型结晶为无水物。图3的DSC以及TGA图表明化合物甲磺酸盐II型结晶具有很高的热稳定性。II型结晶具有如图4的X-射线粉末衍射图谱。
实施例6：甲磺酸盐III型结晶的制备
将约25mg化合物甲磺酸盐溶解在甲醇中、在40mL样品瓶中50℃搅拌得到澄清溶液。将40mL样品瓶在室温下敞口放置、使溶剂彻底蒸发并收集固体。得到III型晶型。III型晶型的DSC以及TGA如图5所示，TGA数据显示在约30-120℃范围内，III型晶型的质量减失百分比约5.0％。
实施例:7：甲磺酸盐IV型结晶的制备
将约50mg的化合物甲磺酸盐置于2mL玻璃小瓶中加1.0mL甲苯。在50℃下混悬2周后、将浆液样品转移到1.5mL离心管中、在14000rpm离心5min后收集固体样品，然后在真空干燥箱中干燥，得到IV型晶型。其具有如图6所示的DSC及TGA，DSC显示在303.79℃有吸收峰；TGA数据显示在约30-100℃范围内，IV型晶型的质量减失百分比约1.69％。
实施例:8：甲磺酸盐V型结晶的制备
称取化合物游离碱0.6g，将其置于8mL的小瓶中，先加入0.19g甲磺酸，然后加入1.8mL丙酮溶液和0.75mL纯水，并用氮气保护，置于恒温磁力搅拌器上(60℃/700rpm)搅拌1h、之后将其悬浮液冷却至室温，加入1.8mL丙酮，搅拌过夜。得到的固体产物，为V型结晶。具有如图6所示的XRPD衍射图谱，以及具有如图7所示的DSC和图8所示的TGA。DSC显示在295.08℃有吸收峰；TGA数据显示在30-120℃范围内，V型结晶有2.4％的质量失重，为一水合物结晶。图7表明，化合物甲磺酸盐V型结晶同样具有极高的热稳定性
实施例9：不同介质的溶解度实验
测定化合物甲磺酸盐不同结晶在水溶液、SGF(模拟人类饥饿状态下空胃时的胃液)、FaSSIF(模拟人类餐前饥饿状态下小肠内的肠液)、FeSSIF(模拟人类餐后饱食状态下小肠内的肠液)中的溶解度，如下表4所示(单位mg/mL)。
Figure BDA0003836220130000111
表4
N/A表示几乎不溶解。实验结果表明化合物甲磺酸盐II型结晶、V型结晶在水及多种溶解介质中均具有优异的溶解性能。
实施例10：稳定性实验
在温度25±2℃；湿度50％±5％条件下，测定化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐及V型结晶的稳定性，如下表5所示。
0月 3月 6月
外观 橙黄色粉末 橙黄色粉末 橙黄色粉末
总杂质含量％ 0.42 0.45 0.41
水分含量％ 2.8 2.7 2.7
晶型 V型晶型 V型晶型 V型晶型
表5
化合物N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐及V型结晶显示出优异的稳定性，在长期存放中，据观察，在长达6个月存放期限内，并未出现晶型转变现象，杂质或水分含量也没有显著差异。
应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，在不脱离本发明申请的方面构思和精神的情况下，本领域普通技术人员可以对本发明的技术方案作各种改动、调整或组合等，这些等价形式同样落于本申请要求保护的范围内。

Claims (13)

1.N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的药用盐，其特征在于，所述药用盐包括马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢钾盐、磷酸二氢钾盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、L-苹果酸盐、马尿酸盐和琥珀酸盐。
2.根据权利要求1所述的药用盐，其特征在于，所述药用盐为N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺的硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐和富马酸盐中的任一种。
3.根据权利要求1所述的药用盐，其特征在于，所述药用盐为N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐晶体。
4.根据权利要求1所述的药用盐，其特征在于，所述药用盐为N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐水合物。
5.根据权利要求4所述的药用盐，其特征在于，所述药用盐为N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐一水合物。
6.根据权利要求3所述的药用盐，其特征在于，所述N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐晶体至少具有一种以下特征：
其X-射线粉末衍射图谱中，2θ(o)至少在约7.7、14.4、16.6、18.6、20.4处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱中，2θ(o)至少在约7.7、11.7、14.4、16.6、17.6、18.2、18.6、20.4、22.3、23.6、22.8、24.4处有特征峰；
其DSC在约295.08℃有吸收峰；
其具有图9的X-射线粉末衍射图谱；
其TGA在约30-120℃范围内，质量减失百分比约2.47％。
7.根据权利要求3所述的药用盐，其特征在于，所述的N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐结晶是通过以下步骤中一个或多个步骤制备得到：
将化合物游离碱、甲磺酸盐，在加热或不加热下，溶于水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中；
将化合物甲磺酸盐，在加热或不加热下，溶于水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中；
在加入或不加入反溶剂的条件下结晶，并过滤所述结晶；和/或
将任意一种结晶在加热条件下制备另一种结晶。
8.根据权利要求5所述的药用盐，其特征在于，所述的N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐结晶，其通过以下步骤制备得到：
将化合物游离碱、甲磺酸盐加热溶于水或至少一种有机溶剂或含水混合溶剂中，然后冷却结晶。
9.根据权利要求8所述的药用盐，其特征在于，在所述的N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐结晶过程中，所述有机溶剂为丙酮。
10.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐以及药学上可接受的辅料。
11.N-(3-(2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7-氧代-6-苯基-8(7H)-蝶啶基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐及其晶体在制备治疗EGFR介导的疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述EGFR介导的疾病包含EGFR20insX突变、EGFR G719X突变、ERBB2突变中的任一种。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，EGFR介导的疾病为癌症。
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