JP2023512621A - フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2020年1月19日に中国特許庁へ出願された、出願番号202010063033.6、発明の名称「フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法」の中国特許出願の優先権を主張し、その全内容を援用により本願に組み込まれる。
本発明は、医薬品化学分野に関し、特に、フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法に関する。
肝臓癌は、中国でよく見られる悪性腫瘍であり、2017版の国家がんセンターが発表したデータによると、2013年に中国で36.2万の新しい肝臓癌の症例が発生し、発生率が全国第3位になり、また、肝臓癌による死亡者数は31.6万人に達し、第2位になった。肝細胞癌(HCC)は、潜行性発症であり、初期症状が明らかではないから、ほとんどの患者が受診したときに手術の機会も失っており、手術、介入療法または化学療法のいずれかが肝臓癌への治療効果がまだあまり満足のいくものではなく、現在の肝臓癌の5年生存率が非常に低い。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、4-(2-フルオロ-3-クロロ-(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ)-7-メトキシ-6-キノリンカルボキサミド(式Iで示されるフルバチニブ(fluvatinib))又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形を提供することを目的とする。
〔図1〕図1は、フルバチニブの結晶形IのXRPDパターンである。
以下の実施例は代表的なものに過ぎず、本発明の精神をさらに説明又は理解するために使用されるが、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の精神の範囲内での任意の簡単な修正も、本発明の範囲に属する。
機器モデル:ブルック D8 advance X線回折装置
試験方法:約10~20mgのサンプルをXRPDの検出に使用した。
ライトチューブ:Cu、kα(λ=1.54056Å)
ライトチューブ電圧:40kV、ライトチューブ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップ:0.02deg
ステップサイズ:0.12秒。
試験条件:約0.5~1mgのサンプルをDSCの検出に使用した。
試験条件:約2~5mgのサンプルをTGAの検出に使用した。
式Iのフルバチニブの遊離塩基体(50mg、112.40umol)をEtOH(2mL)に加え、15~20℃で12時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを得、フィルターケーキをアセトン200mLに加え、15~20℃で12時間攪拌し、ろ過し、フィルターケーキを40℃で減圧下でスピン乾燥させ、フルバチニブ固体を得、XRPDによって検出した。その結果を図1に示す。該フルバチニブ固体は、フルバチニブの結晶形Iと命名し、そのDSC及びTGAの検出結果が図2及び図3に示した。
4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルアミノカルボニルアミノ)-2-フルオロ-フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミドであるフルバチニブ(0.5g、1.12mmol)をEtOH(10mL)溶剤に加え、55~60℃まで加熱し、この温度で撹拌しながら、メタンスルホン酸(108.02mg、1.12mmol、80.02μL、1eq)をフラスコに加え、反応液が清澄になると、反応液を20~30℃まで冷却し、この温度で1時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール(2mL×2)ですすぎ、フィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させて固体生成物を得た。この固体生成物は、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形Iと命名し、XRPD及びDSC、TGAによって検出した。XRPDの検出結果を以下の表1及び図4、DSC及びTGAの検出結果を図5に示した。熔点は約232~237oCであった。
フルバチニブの遊離塩基体(55g)をEtOH(1.1L)溶剤に加え、55~60℃まで加熱し、撹拌(300rpm)しながら、メタンスルホン酸(11.88g)をフラスコに加え、反応終了後に10~20℃まで冷却し、この温度で2時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール(50mL×2)ですすぎ、フィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させて、生成物として茶褐色固体の結晶形(52.5g)を得た。次に、この結晶形は、XRPD、TGA、DSCによって検出し、結果を表2、図7及び図8に示し、フルバチニブメシレートの結晶形II(Form II)と命名した。
方法一:フルバチニブ(遊離体)100gをMeOH(2.2L)溶剤に加え、撹拌しながら、メタンスルホン酸(16.64mL)をフラスコに加えて反応させた後、20~30℃で4時間攪拌し、茶褐色固体が析出し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキをエタノール(50mL×2)ですすぎ、得られたフィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させて固体生成物(106.2g)を得た。固体生成物(105g)を1Lのエタノールを入れたフラスコに加え、20~30℃で48時間攪拌し、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキを得、フィルターケーキを40~50℃で減圧下で乾燥させて固体結晶生成物を得た。この生成物は、XRPD、TGA、DSCによって検出し、結果を表3、図9及び図10を示す。XRPDデータにより、生成物の結晶形がフルバチニブメシレートの結晶形III(Form III)であったことが分かった。熔点は約220~226oCであった。
約1.0gのフルバチニブメシレートを秤量して4mLのエタノール/4mLの水(1:1)の混合溶剤系に加え、懸濁液を形成した。この懸濁液をマグネチックスターラー(20~30℃)に置いて攪拌し、48h後に茶褐色懸濁液となり、減圧下で吸引濾過し、フィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥の固体結晶生成物が625mg、収率が62.5%であった。生成物はXRPDで検出し、結果を以下の表4及び図11に示し、フルバチニブメシレートの結晶形IVであった。
約1.0gのフルバチニブメシレートを秤量して4mLのテトラヒドロフラン/4mLの水(1:1)の混合溶剤系に加え、懸濁液を形成した。20~30℃の温度で懸濁液サンプルをマグネチックスターラーに置いて攪拌し、48h後に茶褐色懸濁液となり、ろ過し、フィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥サンプルが430mg、収率が43.00%であった。サンプルは、XRPDで検出し、結果を以下の表5及び図12に示す。このサンプルは、フルバチニブメシレートの結晶形Vであった。
約2.0gのフルバチニブの遊離塩基体を秤量してメタノールを入れたフラスコに加え、懸濁液を形成し、20~30℃で攪拌し、0.32mLのメタンスルホン酸を加え、反応液を20~30℃で4時間攪拌した。ろ過し、フィルターケーキを40~50℃減圧下でスピン乾燥させ、乾燥サンプルを得た。サンプルはXRPDで検出し、結果を表6及び図13に示す。このサンプルは、フルバチニブメシレートの結晶形VI(Form VI)であった。
約0.2gの実施例7のフルバチニブメシレートの結晶形VIを秤量してエタノール溶剤に加えて懸濁液を形成し、懸濁液を20~30℃で磁気的に撹拌し、4h後にろ過し、フィルターケーキを40~50℃で減圧下でスピン乾燥させた。得られた乾燥サンプルは、XRPDで検出し、結果を表7及び図14に示す。このサンプルはフルバチニブメシレートの結晶形VII(Form VII)であった。
フルバチニブの結晶形Iを有機溶剤及び含水有機溶剤に入れ、40℃で2日間攪拌し、結晶転移の現象の有無を調査した。
フルバチニブメシレートの結晶形Iをアセトン、エタノール、酢酸エチルに保存して結晶転移の現象の有無を調査した。
1、空気(酸素)中のフルバチニブメシレートの結晶形IIIの安定性を調査した。
エタノール中のフルバチニブメシレートの結晶形の安定性、結晶転移の現象があるかどうかを調査した。
フルバチニブメシレートの結晶形IIIに対して高温懸濁実験(50℃)を実行した。フルバチニブメシレートの結晶形IIIが様々な種類の一般的な有機溶剤中で結晶転移の現象があるかどうか、安定しているかどうかを調査した。具体的には、以下の表10に示される12種類の有機溶剤及び水を使用し、フルバチニブメシレートの結晶形IIIをそれらの12種類の有機溶剤及び水に懸濁し、懸濁温度を50度、懸濁量を25mg程度、溶剤を1mL、懸濁時間を24時間とした。実験条件及び結果を以下の表10に示した。有機溶剤に懸濁された後の固体は、XRPDによって検出したところ、いずれも結晶形IIIの2θ特徴を持っていた。その結果を図18に示す。
本発明に係るフルバチニブメシレートの結晶形I、III、IV、V、VI、VIIを25℃ 92.5%R.Hで7日間放置、40℃ 75%R.Hで14日間放置、60℃で14日間放置という高温高湿条件での過酷な環境に置き、それらの安定性を調査した。次に、調査されたサンプルに対してXRPD試験を行い、その結果を以下の表11に示した。
25oC、0~90%RHの湿度条件下でのフルバチニブメシレートの結晶形IIIの吸湿性を動的水分計(DVS)で測定した。結果を図19に示した。
製剤成分 重量百分比
フルバチニブメシレートの結晶形I又は結晶形III 30%
無水乳糖 45%
直接プレスデンプン 23%
ステアリン酸マグネシウム 2%。
Claims (29)
- 粉末X線回折パターンが11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°の2θ値で特徴的な回折ピークを有する、フルバチニブの結晶形。
- さらに、粉末X線回折パターンが8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°及び24.08±0.2°の2θ値で特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の結晶形。
- フルバチニブを有機溶剤に溶解し、攪拌し、懸濁液を形成し、ろ過し、フィルターケーキを乾燥させてフルバチニブの結晶形を得ることを含む、フルバチニブの結晶形の製造方法。
- 前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、THF、イソプロパノール、酢酸エチル及びそれらの水との混合溶剤からなる群より選択される、請求項4に記載の方法。
- 粉末X線回折パターンが9.60±0.2°、22.49±0.2°及び23.07±0.2°の2θ値で特徴的な回折ピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- さらに、粉末X線回折パターンが10.74±0.2°、16.79±0.2°、17.51±0.2°、18.50±0.2°、20.64±0.2°、20.85±0.2°、21.51±0.2°、23.73±0.2°、24.84±0.2°、26.51±0.2°、27.05±0.2°、27.88±0.2°、28.60±0.2°及び29.74±0.2°の2θ値で特徴的なピークをさらに有する、請求項6に記載の結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図7に示すような特徴的な回折ピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- 粉末X線回折パターンが6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°の2θ値で特徴的な回折ピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- さらに、粉末X線回折パターンが10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°の2θ値で特徴的な回折ピークをさらに有する、請求項9に記載の結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図11に示すような特徴的なピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図12に示すような特徴的なピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図13に示すような特徴的なピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- 粉末X線回折パターンが図14に示すような特徴的なピークを有する、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形。
- メタンスルホン酸フルバチニブを有機溶剤と混合し、混合液を温度が20℃を超える条件下で攪拌し、ろ過し、得られた固体を乾燥させてメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形を得ることを含む、メタンスルホン酸フルバチニブの結晶形の製造方法。
- 前記温度が20℃を超えて70℃未満である、請求項15に記載の方法。
- 前記攪拌は、攪拌時間が少なくとも1時間である、請求項15に記載の方法。
- 前記攪拌時間が2~48時間である、請求項17に記載の方法。
- 前記温度が20~30℃である、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトン、THF、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、シクロへキサン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン及びそれらの任意の組み合わせの混合溶剤からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶剤がエタノールである、請求項20に記載の方法。
- 前記温度が20~30℃、攪拌時間が少なくとも2時間又は少なくとも12時間、又は少なくとも16時間、又は少なくとも24時間、又は48時間である、請求項15に記載の方法。
- 前記温度が30~65℃、攪拌時間が1~3時間である、請求項15に記載の方法。
- 前記温度が20~30℃、攪拌時間が1~2時間である、請求項15に記載の方法。
- 有機溶剤がエタノールである、請求項22~24のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、前記有機溶剤が水を含む混合溶剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶剤がエタノールと水又はTHFと水の混合溶剤である、請求項26に記載の方法。
- フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形と、薬学的に許容される添加物とを含み、
前記の結晶形が、請求項2又は3に記載のフルバチニブの結晶形、請求項6~14に記載のいずれかのメタンスルホン酸フルバチニブの結晶形、及び請求項15~27に記載のいずれか1項の方法で得られる結晶形からなる群より選択される、医薬組成物。 - 腫瘍を治療するための薬剤の製造における請求項28に記載の組成物の使用。
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