CN112876457A - 一种新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用 - Google Patents

一种新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型4‑苯氧基吡啶类衍生物及其应用。本发明的4‑苯氧基吡啶类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构，本发明的新型4‑苯氧基吡啶类衍生物药理活性测试结果显示对人胃癌细胞MKN45、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT‑29具有显著抑制作用，同时涉及该类化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

一种新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。
背景技术
癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一类威胁人类生命健康的重大难治性疾病，其死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。研究发现，肿瘤细胞中受体酪氨酸激酶(RTKs)的过度表达与多种恶性肿瘤的发生、发展及转移密切相关，抑制RTKs的活性就能有效地抑制肿瘤。1984年，Cooper从NIH3T3细胞中克隆出一个具有转化活性的片段，定名为c-Met，其表达产物是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。酪氨酸激酶受体(RTKs)多与肿瘤的形成相关，c-Met为酪氨酸激酶受体家族中的唯一一个可以与肝细胞生长因子(HGF)高度亲和的受体蛋白。在许多肿瘤细胞中，c-Met基因存在过度扩增、超常表达、突变和剪接等异常，c-Met激酶过度表达，并通过配体HGF介导的自分泌和旁分泌途径使得c-Met激酶异常活化，与多种肿瘤密切相关，如甲状腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等。因而，c-Met激酶已成为一个抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。
目前，已经发现的小分子c-Met激酶抑制剂大部分属于ATP的竞争性抑制剂，其作用机制均为通过阻断酪氨酸的磷酸化从而发挥抑制c-Met激酶的作用。2003年，KrinBrewery公司报道了一系列含有酰基硫脲的4-苯氧基喹啉骨架的c-Met激酶抑制剂，随后许多课题组以及大公司针对这类化合物中化学不稳定的酰基硫脲部分或者是喹啉/喹唑啉部分进行了改造，并相继有一些化合物进入临床。其中卡博替尼(Cabozantinib)对c-Met/VEGFR-2的抑制作用相对较好。美国FDA分别于2012年、2016年和2017年批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)、晚期肾癌(二线药物)、晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症等恶性肿瘤的治疗申请。科学家在对卡博替尼改造中发现，保留环丙基二酰胺侧链结构，用2位带有取代基的吡啶环替代6,7-二甲氧基喹啉母核，得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，这些化合物对c-Met激酶有较强抑制活性。其中Altiratinib是由Deciphera制药公司研发的c-Met激酶抑制剂，目前正处在I期临床研究阶段。具有很好的抗肿瘤研发前景。另一方面，喹喔啉酮片段和三嗪类片段常常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖和安全的4-苯氧基吡啶类衍生物一直是本领域的研究课题。
发明内容
本发明的目的在于设计并合成一系列新型结构的4-苯氧基吡啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。
本发明提供一种具有通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure BDA0002931507420000021
其中：
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
L为
Figure BDA0002931507420000022
R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R5取代；
R5选自氢、卤素、羟基、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基。
进一步的，上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、或1-吡咯烷基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；
L为
Figure BDA0002931507420000031
R4选自氢、甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、或环戊基；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R5所取代；
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
进一步的，上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
Figure BDA0002931507420000032
Figure BDA0002931507420000041
一种药物组合物，包含上述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式(Ⅰ)所示的4-苯氧基吡啶类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(Ⅰ)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
本发明的有益效果是：
本发明，通过体外抑制c-Met高表达细胞株人胃癌细胞株MKN45、人肺腺癌细胞株A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性试验，证明本发明化合物对肺癌细胞和人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌、肺癌和结肠癌的药物。
本发明，通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，可用于制备c-Met抑制剂的药物，特别用于制备治疗和/或预防癌症的药物，更特别的用于制备治疗和/或预防胃癌、肺癌和结肠癌的药物。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent6460QQQ测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的通式(Ⅰ)衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式(Ⅰ)衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体Q和相应的M通过缩合反应制备得到。
Figure BDA0002931507420000051
路线1
M的合成路线如路线2所示，其他取代基如权利要求中所定义；
Figure BDA0002931507420000052
路线2
按照本发明通式(Ⅰ)化合物，中间体Q可以是Q-1，中间体Q-1通过如路线3所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
Figure BDA0002931507420000061
路线3
按照本发明通式(Ⅰ)化合物，中间体Q也可以是Q-2，中间体Q-2通过如路线4所示的方法制备，其他取代基如权利要求中所定义。
Figure BDA0002931507420000062
路线4
以上四条路线中所有中间体的取代基n、X、L、R1、R2、R4、Ar如权利要求中所定义。
实施例1化合物1的制备
Figure BDA0002931507420000063
步骤1:中间体4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-氨基吡啶的制备
Figure BDA0002931507420000064
取2-氨基4-氯吡啶11.30g和2-氟-4-硝基苯酚27.62g，加入200mL氯苯。混合物回流反应72h，减压蒸发除去溶剂，残余物加入二氯甲烷200mL，混合物依次用碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得淡黄色固体4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-氨基吡啶。MS(ESI)m/z(％):250.1[M+H]+。
步骤2:中间体2-氯-N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]乙酰胺的制备
Figure BDA0002931507420000065
将中间体4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-氨基吡啶6.00g和三乙胺7.31g溶解于60mL的干燥四氢呋喃中，冰浴条件下向该溶液中滴加30mL含有4.08g氯乙酰氯的干燥四氢呋喃溶液，滴加完毕后升至室温。搅拌反应12h。将反应混合物减压蒸发除去溶剂，加入二氯甲烷150mL，搅拌使固体溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水分别洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得粗产物，柱色谱分离，得固体2-氯-N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]乙酰胺。MS(ESI)m/z(％):326.1[M+H]+。
步骤3:中间体N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺的制备
Figure BDA0002931507420000071
将中间体2-氯-N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]乙酰胺7.00g，碳酸钾8.91g和90mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌下向上述溶液中慢慢加入吗啉3.75g，加热回流3h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，有机相减压蒸发除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离，得固体N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.26(d,J＝5.7Hz,1H),8.18–8.07(m,2H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,7.6Hz,1H),6.72(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),3.86–3.72(m,4H),3.14(s,2H),2.61(dd,J＝5.7,3.6Hz,4H)。
步骤4:中间体N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺的制备
Figure BDA0002931507420000072
将中间体N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺4.00g，还原铁粉3.00g，醋酸6.40g，加入到150mL乙酸乙酯中，再加入20mL水，加热回流4h，反应完毕，趁热过滤，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色膏状物N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺。MS(ESI)m/z(％):347.2[M+H]+。
步骤5：2-硝基-N-苯基苯胺的制备
Figure BDA0002931507420000073
取苯胺5.00g，溶解于40mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，该溶液冰盐浴冷却至0℃以下，慢慢加入60％氢化钠3.21g，保温搅拌0.5h，向上述溶液中滴加30mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的9.10g 2-氟硝基苯溶液，滴加完毕，升至室温反应20h。将反应液慢慢倒入300mL氯化铵饱和水溶液中，析出固体，过滤，干燥，得黄色产物2-硝基-N-苯基苯胺9.2g，产率80％。MS(ESI)m/z(％):213.3[M-H]—.。
步骤6：N-苯基邻苯二胺的制备
Figure BDA0002931507420000081
取中间体2-硝基-N-苯基苯胺8.0g，溶于80mL乙酸乙酯中，向该溶液中加入水30mL，铁粉10.43g和冰乙酸22.4g，回流反应6h，趁热过滤，分出乙酸乙酯层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得棕色产物N-苯基邻苯二胺5.2g。ESI-MS[M+H](m/z):185.3。
步骤7：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002931507420000082
取中间体N-苯基邻苯二胺5.60g、酮基丙二酸二乙酯单水合物6.4g，加入甲苯90mL，Dean-Stark分水器回流反应12h，反应完毕，减压蒸发除去溶剂，残余物溶于150mL乙酸乙酯中，水洗两次后无水硫酸钠干燥，蒸干。柱层析分离得灰白色产物3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯7.9g。MS(ESI)m/z(％):295.0[M+H]+.
步骤8：3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸的制备
Figure BDA0002931507420000083
取中间体3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯5.00g，溶于60mL四氢呋喃中，加入水15mL，搅拌下加入一水合氢氧化锂1.44g(34.00mmol)，室温搅拌反应2h，反应完毕。减压蒸发除去THF，加入30mL水，乙酸乙酯萃取二次，水相用6mol/L盐酸调节pH 2，析出类白色固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，得产物3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸4.0g。MS(ESI)m/z(％):265.1[M-H]—。
步骤9：化合物1的制备
Figure BDA0002931507420000084
在反应瓶中加入3-氧代-4-苯基-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸147.60mg，N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺160.00mg，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(简称：HATU)350.60mg，三乙胺140.30g，N,N-二甲基甲酰胺6mL，室温搅拌12h反应完毕。反应液倒入150mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，甲醇重结晶得固体产物化合物1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),9.50(s,1H),8.32(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),7.69–7.64(m,1H),7.57(m,1H),7.51(m,1H),7.43(m,1H),7.39–7.33(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.61(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.85–3.72(m,4H),3.12(s,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):595.2[M+H]+。
替换适当的原料及试剂，按照实施例1的制备方案，最终制得实施例2—9(化合物2—9)。
实施例2:化合物2的制备
Figure BDA0002931507420000091
MS(ESI)m/z(％):608.2[M+H]+,630.1[M+Na]+。
实施例3:化合物3的制备
Figure BDA0002931507420000092
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.92(s,1H),9.51(s,1H),8.32(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),7.99(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.52(m,1H),7.45–7.38(m,3H),7.36(m,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.62(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.83–3.75(m,4H),3.12(s,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):613.2[M+H]+。
实施例4:化合物4的制备
Figure BDA0002931507420000093
MS(ESI)m/z(％):627.2[M+H]+。
实施例5:化合物5的制备
Figure BDA0002931507420000101
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.50(s,1H),8.30(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(m,1H),7.50(m,1H),7.42(m,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.23–7.13(m,3H),6.87(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),6.61(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83–3.74(m,4H),3.12(s,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H).；MS(ESI)m/z(％):625.1[M+H]+。
实施例6:化合物6的制备
Figure BDA0002931507420000102
MS(ESI)m/z(％):609.2[M+H]+。
实施例7:化合物7的制备
Figure BDA0002931507420000103
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),9.50(s,1H),8.33(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),7.66–7.56(m,3H),7.53(m,1H),7.47–7.38(m,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.61(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.79(t,J＝4.6Hz,4H),3.12(s,2H),2.60(dd,J＝5.6,3.5Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):629.2[M+H]+。
实施例8:化合物8的制备
Figure BDA0002931507420000104
MS(ESI)m/z(％):663.1[M+H]+。
实施例9:化合物9的制备
Figure BDA0002931507420000111
MS(ESI)m/z(％):655.2[M+H]+.
实施例10:化合物10的制备
Figure BDA0002931507420000112
步骤1[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯(中间体h)的制备
Figure BDA0002931507420000113
取苯胺15.0，浓盐酸90mL，200mL水，使之溶解，该溶液冷却到0℃以下，滴加含有亚硝酸钠13.4g的70mL水溶液，滴加过程中保持温度低于0℃，滴毕，保温搅拌0.5h。滴加400mL乙醇溶解的2-氰基-2-乙酰基氨基甲酸乙酯26.4g和无水乙酸钠39.7的混合液，保温反应3h。将反应混合物中析出的固体过滤，滤饼水洗，干燥得淡黄色产物，即为中间体[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯(h)。MS(ESI)m/z(％):[M+H](m/z):260.2。
步骤2 3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(中间体i)的制备
Figure BDA0002931507420000114
将中间体(h)[2-氰基-2-(2-苯基亚肼基)乙酰基]氨基甲酸乙酯12.1g，乙酸钠19.1g，加至200mL冰乙酸中，升温至回流反应3h，将反应液冷却至室温。反应混合物慢慢倒入1.2L冰水中，搅拌，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得橘黄色产物，即为中间体3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(i)。ESI-MS[M+H](m/z):215.1。
步骤3 4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(中间体j)的制备
Figure BDA0002931507420000121
将中间体(i)3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈7.3g，溶解于50mL DMF中，该溶液冷却到0℃以下，慢慢分批加入60％的氢化钠2.1g。保温反应半小时，滴加含有碘甲烷5.8g的20mL DMF溶液，搅拌反应完3h，反应完毕。将反应液倒入冰水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，滤饼水洗两次，石油醚洗涤两次，干燥得橘黄色固体产物，即为中间体4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(j)。ESI-MS[M+H](m/z):229.2。
步骤4 4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸的制备
Figure BDA0002931507420000122
将中间体(j)4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈5.0g，浓盐酸60mL，冰乙酸130mL的混合液升温回流反应5h。减压浓缩反应液，将剩余物加入到100mL水中，搅拌半小时，析出固体，过滤，水洗两次，干燥得灰白色固体，即为中间体(4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸)。
步骤5化合物10的制备
Figure BDA0002931507420000123
在反应瓶中加入4-甲基-3,5-二氧代-2-苯基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸171.30mg，N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]-2-吗啉基乙酰胺200mg，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(简称：HATU)439.00mg，三乙胺175.30mg，N,N-二甲基甲酰胺7mL，室温搅拌12h反应完毕。反应液倒入150mL 20％的碳酸钾水溶液，分别用50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用20％的碳酸钾水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗涤有机层两次，分出有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去二氯甲烷，甲醇重结晶得固体产物化合物10；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H),9.51(s,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),7.95–7.81(m,2H),7.59(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.51(m,2H),7.48–7.43(m,1H),7.43–7.37(m,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.84–3.73(m,4H),3.55(s,3H),3.12(s,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):576.2[M+H]+。
替换适当的原料及试剂，按照实施例10的制备方案，最终制得实施例11—17(化合物11—17)。
实施例11:化合物11
Figure BDA0002931507420000131
MS(ESI)m/z(％):590.2[M+H]+,612.1[M+Na]+.
实施例12:化合物12
Figure BDA0002931507420000132
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),9.52(s,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),7.90(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝2.3Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.41(m,1H),7.20(m,3H),6.65(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),3.82–3.74(m,4H),3.55(s,3H),3.12(s,2H),2.60(t,J＝4.6Hz,4H)；MS(ESI)m/z(％):594.1[M+H]+,616.2[M+Na]+.
实施例13:化合物13
Figure BDA0002931507420000133
MS(ESI)m/z(％):608.2[M+H]+,630.1[M+Na]+.
实施例14:化合物14
Figure BDA0002931507420000134
MS(ESI)m/z(％):607.2[M+H]+.
实施例15:化合物15
Figure BDA0002931507420000141
MS(ESI)m/z(％):610.2[M+H]+.
实施例16:化合物16
Figure BDA0002931507420000142
MS(ESI)m/z(％):606.1[M+H]+,528.1[M+Na]+.
实施例17:化合物17
Figure BDA0002931507420000143
MS(ESI)m/z(％):536.1[M+H]+,558.1[M+Na]+.
实施例18体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明物通式(I)的新型4-苯氧基吡啶类衍生物的部分化合物进行了体外抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，设置为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲
Figure BDA0002931507420000144
充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
部分化合物的抑制人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549、人肺癌细胞H460和人结肠癌细胞HT-29活性结果见表一。
表一
Figure BDA0002931507420000151
实施例19c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v)温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。
抑制c-Met激酶活性结果表明在药物浓度为500nM时，实施例1对c-Met激酶的抑制率为93.23％，实施例2对c-Met激酶的抑制率为89.45％。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式(I)的新型4-苯氧基吡啶类衍生物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.通式(Ⅰ)所示的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002931507410000011
其中：
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3选自C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基；
X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；
L为
Figure FDA0002931507410000012
R4选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选被羟基或卤素取代的C1-C6烷基；
Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R5取代；
R5选自氢、卤素、羟基、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，
n为1～6之间的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、或1-吡咯烷基；
X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、或氟；
L为
Figure FDA0002931507410000013
R4选自氢、甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、或环戊基；
Ar选自苯基、吡啶基、噻吩、呋喃、萘基、喹啉基和吲哚基，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R5所取代；
R5选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，具有如下结构式：
Figure FDA0002931507410000021
4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任意一项所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1-3任意一项所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
6.权利要求1-3任意一项所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症为胃癌、肺癌和结肠癌。
8.权利要求1-3任意一项所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-3任意一项所述的新型4-苯氧基吡啶类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求4所述的药物组合物在制备c-Met抑制剂药物中的应用。
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