CN112047941B - 一种化合物及其制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药物合成的技术领域，本发明提供了一种化合物及其制备由Flt3/c‑Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用。本发明提供的化合物由中间体A和中间体B发生酰胺化反应制得，本发明提供的化合物具有强的抑制Flt3/c‑Met激酶的作用。所述化合物及其盐、溶剂化物或前药，或者所述的化合物及其盐、水合物、溶剂化物和前药中的一种与赋形剂组成的药物组合物制备治疗由于Flt3/c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，治疗和/或预防增生性疾病或癌症的药物中的应用。

Description

一种化合物及其制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的 药物的应用
技术领域
本发明属于化学药物合成的技术领域，涉及一种化合物及其制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用，尤其涉及一种新的芳环并吡啶或嘧啶类化合物及其在制备治疗和/或预防增生性疾病或癌症的药物中的应用。
背景技术
无论是发达国家还是发展中国家，癌症都已成为威胁人类生命的重要疾病之一，目前发病率较高的癌症主要有肝癌、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和大肠癌等。据统计2012年肝癌的发病人数分别占全球和中国癌症发病总人数的5.6％和12.9％左右。但随着医疗技术的快速发展，抗肿瘤领域的药物的迅速研发，也使得大多数癌症患者得到了相应的治疗。酪氨酸激酶，主要分为受体型和非受体型两种，是一种特异性蛋白激酶，是细胞生长、增殖和存活的关键调节因子。Flt3(FMS Like Tyrosin Kinase 3)蛋白的基因位于染色体13q12，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RKT)家族，与KIT、FMS及血小板源生长因子受体(PDGFR)具有高度的同源性，主要在早期造血干细胞和祖细胞中表达，对髓系和淋巴细胞的正常发育成熟至关重要。Flt3的异常表达与急性骨髓性白血病的发病密切相关，Flt3抑制剂的研究一直是治疗白血病等肿瘤疾病的热点领域。c-Met作为受体酪氨酸激酶家族中一类独特的亚族，首次在人体骨肉瘤细胞系中发现，广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用，但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症中均体现了c-Met的过度表达和突变。由于c-Met信号通路异常表达会影响人类肿瘤的发生，进一步促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。因此，研发多靶点Flt3/c-Met激酶抑制剂在白血病及实体瘤等癌症的治疗和/或预防方面具有突出的优点。
然而已报道的Flt3多靶点酪氨酸激酶抑制剂大多对c-Kit有一定的抑制活性，如Quizartinib、Sorafenib等，而c-Kit具有重要的生理功能，即促进骨髓造血功能，因此患者使用Quizartinib、Sorafenib等Flt3抑制剂时多表现出一定程度的贫血和血小板减少等症状。这种现象产生的原因是现有的Flt3多靶点酪氨酸激酶抑制剂的片段所对应的c-Kit蛋白结合位点位于一个狭窄的蛋白空间内，该空腔可容纳哒嗪酮、吡啶酮、三氮唑等6元环、5元环或结构更小的结构片段，这些小片段进入空腔后与c-Kit蛋白结合位点结合，从而造成贫血和血小板减少。因此，研发更稳定、更安全的抗肿瘤药物是更为重要的。
发明内容
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对芳环并吡啶或嘧啶类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的芳环并吡啶或嘧啶类衍生物。
本发明提供了一种化合物，所述化合物的结构通式(Ⅰ)如下，
Figure BDA0002680316580000011
其中，X优选为碳、氮、硫、氧中的一种，进一步优选为碳或氮；Y为芳环；
R优选为氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基中的一种，进一步优选为氢、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基中的一种；再进一步优选为氢、甲基、甲氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基中的一种；
R1为氢或氟；
Z的结构通式为-Ar1-Ar2，所述Ar1为C6～C10的杂芳基，所述Ar1杂芳基中的杂原子为N原子，所述N原子的数量优选为1个，所述Ar1杂芳基中具有R3、R4取代的芳基取代基；所述Ar2为C6～C10的杂芳基，所述Ar2杂芳基中的杂原子为N原子，所述N原子的数量优选为1个，所述Ar2杂芳基中具有R2取代基；
所述R2、R3、R4独立的选自氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、被卤代的C1～C6的烷基、被卤代的C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫基、被单或二C1～C6的烷基取代的氨基、C1～C6的烷基酰氨基、游离的羧基、成盐的羧基、酯化的羧基、酰胺化的羧基、C1～C6的烷基亚磺酰基、磺酰基、C1～C6的烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1～C6的烷基取代的氨基甲酰基、C1～C3的亚烷基二氧基的取代基中的一种；进一步独立的优选为氢、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、被卤代的C1～C4的烷基、被卤代的C1～C4的烷氧基、被单或双C1～C6的烷基取代的氨基、C1～C6的烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1～C6的烷基取代的氨基甲酰基、C1～C3的亚烷基二氧基中的一种；再进一步的，所述R2优选为氢，所述R3、R4独立的优选为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基中的一种。
优选的，所述Z的结构通式为：
Figure BDA0002680316580000021
优选的，所述芳环为五元芳环或六元芳环，所述五元芳环为吡咯或1-甲基吡咯烷，所述六元芳环为苯或苯甲醚。
本发明还提供了所述化合物的制备方法，由中间体A和中间体B发生酰胺化反应制得，所述中间体A的结构通式如下：
Figure BDA0002680316580000022
式中，X、Y、R、R1的含义分别与所述结构通式Ⅰ中X、Y、R、R1的含义相同；
在本发明中，所述中间体A优选为中间体中间体A1、中间体A2或中间体A3，
所述中间体A1的结构式优选为：
Figure BDA0002680316580000023
式中，R的含义与所述结构通式Ⅰ中R的含义相同；
所述中间体A2的结构式优选为：
Figure BDA0002680316580000024
式中，R的含义优选与所述结构通式Ⅰ中R的含义相同，进一步优选为氢或甲基；R1的含义优选与所述结构通式Ⅰ中R1的含义相同，进一步优选R1为氢或氟。
所述中间体A3的结构式优选为：
Figure BDA0002680316580000031
式中，R的含义优选与所述结构通式Ⅰ中R的含义相同，进一步优选为氢或甲基；R1的含义优选与所述结构通式Ⅰ中R1的含义相同，进一步优选R1为氢或氟。
所述中间体B的结构通式如下：
Figure BDA0002680316580000032
式中，R2、R3、R4的含义分别与所述Z中R2、R3、R4的含义相同。
在本发明中，所述中间体A和中间体B的酰胺化反应如下所示：
Figure BDA0002680316580000033
本发明还提供了所述的化合物制备的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
在本发明中，所述盐为药学上可接受的盐，通过所述化合物与酸反应制得；所述酸优选包括有机酸和无机酸，进一步优选为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸；所述前药优选为所述化合物的衍生物，所述前药自身具有较弱的活性或没有活性，但是在给药后，在生理条件下，例如通过代谢、溶剂分解等方式，被转化成具有相应生物活性的形式发挥作用。
本发明还提供了一种药物组合物，包括赋形剂和所述的化合物及其盐、水合物、溶剂化物、前药中一种。在本发明中，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉中的一种或几种；所述药物组合物为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂或软膏剂。
本发明还提供了所述化合物及其盐、溶剂化物或前药，或所述的药物组合物在制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用。所述由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病包括增生性疾病和癌症；所述癌症包括肺癌、宫颈癌、白血病、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
本发明提供的化合物具有强的抑制Flt3/c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗用于Flt3/c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防增生性疾病或癌症的药物中的用途。
附图说明
图1为4位氧原子取代的萘啶酮类化合物和酰胺键形成分子内氢键的结构示意图。
具体实施方式
在本发明中，除非另外指出的，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5～10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O、S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5～10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5～10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5～10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
实施例1 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
步骤一1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(中间体II)的制备
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL的丙酮中在25℃以下进行搅拌，缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)溶液，在室温(25℃)下搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤3次，合并滤液，将滤液缓慢倒入15L冰水(0℃)中，搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于35℃下干燥20h，得白色粉末695.5g，即得中间体Ⅱ。计算收率为：92.5％；M.p.(熔点):64～65℃；MS(ESI)m/z:243.4[M+H]+。
步骤二1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(中间体III)的制备
将中间体II(200g，0.82mol)加入CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使中间体II溶解，得到反应液，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，使发烟硝酸在1h内滴加完毕，滴加完毕后，于-20～-10℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水(0℃)中，调pH为中性，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，即为中间体III。计算收率为:89％；M.p.:60～61℃；MS(ESI)m/z:288.6[M+H]+,310.2[M+Na]+。
步骤三1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(中间体IV)的制备
将中间体III(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，加热回流反应，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMA-DMF)(414.2g，3.476mol)。反应16小时后，反应完毕，将反应液冷却至室温(25℃)后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，干燥滤饼，得黄色固体180g，即为中间体IV。计算收率为:75.8％；M.p.:117～119℃；MS(ESI)m/z:343.5[M+H]+。
步骤四7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(中间体V)的制备
将中间体IV(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待中间体IV完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌，反应2h，反应完毕后，将反应液趁热抽滤，滤液冷却后有大量固体析出，再抽滤，得土黄色固体滤饼。将滤饼溶解在冰乙酸中，80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，滤液冷却后有固体析出，抽滤取滤饼，将滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，即为中间体V。计算收率为:65％；M.p.:232～234℃；MS(ESI)m/z:268.9[M+H]+。
步骤五6-甲氧基-7-((3-吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4(1H)-酮(中间体VI)的制备
将中间体V(62g，0.232mol)、吗啉(1.16mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将剩余液体置于冷阱中，析出固体，再分别进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，取滤饼，干燥，即得中间体VI。计算收率为:93.7％；M.p.:207～208℃；MS(ESI)m/z:319.1[M+H]+,659.3[2M+Na]+。
步骤六4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(中间体VII)
将中间体VI、三氯氧磷(5v/w，300mL)加入至乙腈(5v/w，300mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用200mLCH2Cl2萃取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体，即中间体VII。
步骤七4-(3-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(中间体VIII)的制备
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加入中间体VII(0.2mol)，此温度下反应20h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，即得中间体VIII。
步骤八3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(中间体A1-1)
将中间体VIII(0.1mol)加入无水乙醇(457mL)中，升温至80℃，充分搅拌使原料完全溶解，加入饱和氯化铵水溶液(450mL)，再分批加入铁粉65g(1.0mol)，于80℃反应5h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液；滤饼再加入到250mL无水乙醇中，回流反应30min后趁热抽滤，合并滤液，冷却后析出固体，抽滤，得到中间体A1-1。
步骤九3-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(中间体d)的制备
在500mL的三口瓶中加入200mL的四氢呋喃溶液，加入3-乙酰基-2-氯吡啶(21g，0.135mol)搅拌至溶解后冰浴搅拌缓慢加入NaH(19.6g，0.816mol)反应30min，加入碳酸二甲脂(33.6g，0.373mol)，在80℃以下反应，反应期间溶液由灰白色变为淡黄色，随着反应时间的延长反应颜色加深最后变为深褐色，反应时间2h。反应完成后，将反应液冷却加冰醋酸(100mL)和适量的水(50mL)，用二氯甲烷萃取，收集有机层无水硫酸钠干燥，旋干，浓缩，干燥，得到21.49g中间体d，。收率82％。
步骤十(Z)-2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯(中间体e)
将中间体d(5g，0.023mol)和DMA-DMF(8.38mL)加到到甲苯中，升温至120℃反应2h。将反应液冷却到室温(25℃)后倒入水中，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机层再次用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸干DCM得到棕色油状物，即为中间体e。收率85％。
步骤十一(Z)-2-(2-氯烟酰基)-3-(甲基(苯基)氨基)丙烯酸甲酯(中间体f1)
将中间体e溶于50mL甲苯中，加入4-氟苯胺(2mL)升温至120℃，反应2h。即得反应中间体f1，收率90％。
步骤十二4-氧代-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸甲酯(中间体g1)
将上一步反应中间体f1加入碳酸铯(6g，0.0184mol)升温至140℃，反应6h。将反应液冷却到室温(25℃)以后，将反应液趁热抽滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇洗涤，滤液旋干浓缩，得到深棕色油状液体，即为中间体g1。收率70％。
步骤十三4-氧代-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸(中间体h1)
将中间体g1(0.01mol)加入到30mL的1,4二氧六环和水(5mL)的混合体系中，加入NaOH(0.8g，0.02mol)升温至100℃，反应4h。将反应液冷却到室温(25℃)以后，将反应液浓缩，用HCl(37.5％)调节pH＝4，抽滤，得到中间体h1。收率80％。
步骤十四N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
将步骤八制得的中间体A1-1(0.065g，0.00032mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，0.004mol)加至10mL二氯甲烷中，将中间体h1(0.04g，0.000164mol)和草酰氯(0.3mL，0.002mol)溶于5mL二氯甲烷中，得到中间体B1(4-氧代-1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温(25℃)，反应2h。反应完毕后，加入5mL 5％的氢氧化钠水溶液，搅拌0.5小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤三次，饱和食盐水洗涤一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.05g，即为目标产物:N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。收率为:56.14％。ESI-MS m/z:693.71；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.17(s,1H),8.63(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.11(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,3.7Hz,2H),7.50–7.47(m,2H),7.46–7.42(m,2H),6.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H),3.98(s,3H),3.51(d,J＝11.8Hz,2H),2.99–2.87(m,2H),2.32(s,2H),1.80(d,J＝13.4Hz,2H),1.55–1.42(m,2H),0.93(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例2 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1中步骤一～步骤八的方法制备中间体A1-2：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤五中的吗啉等摩尔替换成4-甲基哌嗪；再按照实施例步骤十四的方法使中间体A1-2和中间体B1(按实施例1的方法制备得到)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:706.27；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.13(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,2H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.54(m,3H),7.53(s,1H),7.47–7.41(m,3H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),6.49(d,J＝4.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.94(s,3H),2.70(d,J＝10.6Hz,2H),2.65(s,3H),2.01(d,J＝8.3Hz,3H),1.27(dd,J＝6.7,6.3Hz,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,1H)。
实施例3 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1中步骤一～步骤八的方法制备中间体A1-3：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤五中的吗啉等摩尔替换成哌啶；再按照实施例步骤十四的方法使中间体A1-3和中间体B1(按实施例1的方法制备得到)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:691.26。
实施例4 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1中步骤一～步骤八的方法制备中间体A1-4：3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤五中的吗啉等摩尔替换成4-甲基哌啶；再按照实施例步骤十四的方法使中间体A1-4和中间体B1(按实施例1的方法制备得到)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:705.76
实施例5 1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h2：4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成4-氯苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B2(4-氧代-1-(4-氯苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:710.16；m.p:176.9–179.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.83(s,2H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝10.6Hz,1H),7.71(s,6H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.46(m,2H),6.55(s,1H),4.28(s,3H),3.97(s,4H),3.90(s,3H),3.08(d,J＝8.2Hz,3H),2.33(s,2H),0.84(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例6 1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例5制备的中间体B2反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:723.20；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.91(s,1H),8.83(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.77–7.70(m,3H),7.60(d,J＝9.0Hz,3H),7.53(s,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(s,1H),6.49(d,J＝5.0Hz,1H),4.18(s,2H),3.95(s,3H),2.48–2.43(m,4H),2.37(s,2H),2.33(s,2H),2.14(s,4H),1.97(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例7 1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例5制备的中间体B2反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:708.19。
实施例8 1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例5制备的中间体B2反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:722.21。
实施例9 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h3：4-氧代-1-(4-溴苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成4-溴苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B3(4-氧代-1-(4-溴苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:755.60；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.73(d,J＝38.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.81(d,J＝6.3Hz,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,2H),8.19–8.09(m,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝10.5Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.48(dd,J＝7.3,4.9Hz,2H),6.96(d,J＝6.2Hz,1H),4.32(s,2H),4.03(s,3H),1.96(s,3H),1.82–1.71(m,2H),1.62–1.53(m,2H),1.29(d,J＝6.5Hz,2H),1.25(d,J＝6.5Hz,2H),1.15(s,2H),0.91(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例10 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例9制备的中间体B3反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:767.66；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.90(s,1H),8.81(d,J＝5.3Hz,1H),8.63(s,2H),8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.70(s,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,3H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,3H),7.37(s,1H),4.16(s,2H),3.93(s,3H),2.44(s,2H),2.31(s,4H),2.12(s,2H),1.94(s,2H),1.56(s,3H),1.01(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例11 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例9制备的中间体B3反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:752.64。
实施例12 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例9制备的中间体B3反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:766.67。
实施例13 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h4：4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成4-甲氧基苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B4(4-氧代-1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰。ESI-MS m/z:705.74。
实施例14 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例13制备的中间体B4反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:718.79；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.05(s,1H),8.84(s,2H),8.49(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,3H),7.56(d,J＝6.7Hz,2H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),6.51(s,1H),4.22(s,2H),3.87–3.72(m,3H),3.10(s,3H),2.66(s,8H),2.06(s,3H),1.21(s,1H)。
实施例15 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例13制备的中间体B4反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:703.77；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.83(s,2H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,6H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.46(m,2H),6.55(s,1H),4.28(s,3H),3.97(s,4H),3.90(s,3H),3.08(d,J＝5.2Hz,3H),2.33(s,2H),0.84(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例16 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例13制备的中间体B4反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:717.80。
实施例17 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h5：4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B5(4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:675.72；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.04(s,1H),8.83(s,2H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.52(s,2H),7.39(s,2H),4.18(s,2H),3.94(s,3H),3.57(s,4H),2.37(s,4H),1.97(s,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例18 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例17制备的中间体B5反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:688.76；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),9.06(s,1H),8.83(d,J＝8.2Hz,2H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝17.1,8.1Hz,2H),7.39(s,1H),6.50(d,J＝4.7Hz,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,3H),3.95(s,4H),2.44(s,2H),2.32(s,4H),2.14(s,3H),2.03–1.89(m,3H),1.20(d,J＝4.9Hz,1H)。
实施例19 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例17制备的中间体B5反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:673.75。
实施例20 N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例17制备的中间体B5反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:687.77。
实施例21 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h6：4-氧代-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成3-氯-4-氟苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B6(4-氧代-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:728.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),9.23(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,2H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(d,J＝10.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,2H),7.43(s,1H),6.54(d,J＝5.0Hz,1H),4.31(s,3H),4.13(s,2H),3.71(s,2H),3.68–3.62(m,2H),3.19(d,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,2H),2.16(s,2H),1.38(s,1H),1.36(s,2H),1.35(s,1H)。
实施例22 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例21制备的中间体B6反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:741.19；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,2H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.08(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(s,2H),7.37(s,1H),6.49(s,2H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),4.17(s,3H),2.31(s,2H),2.13(s,8H),1.94(s,3H),1.21(s,2H)。
实施例23 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例21制备的中间体B6反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:726.18。
实施例24 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例21制备的中间体B6反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:740.20。
实施例25 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h7：4-氧代-1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成4-溴-2-氟苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B7(4-氧代-1-(4-溴-2-氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:772.60；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.12(s,1H),8.66(s,2H),8.49(d,J＝4.5Hz,1H),8.18(d,J＝11.6Hz,1H),7.79(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(dd,J＝10.8,6.8Hz,2H),7.49(d,J＝9.9Hz,3H),7.40(s,1H),6.43(d,J＝4.2Hz,1H),4.12(s,2H),4.04(s,3H),3.61(s,5H),2.41(s,4H),1.94(s,3H)。
实施例26 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例25制备的中间体B7反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:785.65；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.83(s,2H),8.52(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,6H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.46(m,2H),6.55(s,1H),4.28(s,3H),3.97(s,4H),3.90(s,3H),3.08(d,J＝9.2Hz,3H),2.33(s,2H),0.84(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例27 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例25制备的中间体B7反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:771.64。
实施例28 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例25制备的中间体B7反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MSm/z:784.66。
实施例29 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤九～步骤十三的方法制备中间体h8：4-氧代-1-(2-氯-4-(3-氟甲基)苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸，其区别在于，将步骤十一中的4-氟苯胺等摩尔替换成2-氯-4-(三氟甲基)苯胺；然后按照实施例1步骤十四的方法使实施例1制备的中间体A1-1和中间体B8(4-氧代-1-(2-氯-4-(3-氟甲基)苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-酰氯)反应生成目标产物：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:778.16；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.17(t,J＝9.2Hz,1H),6.56(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.40(d,J＝5.3Hz,1H),5.75(s,4H),5.51(s,2H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.60(t,J＝4.3Hz,4H),2.51–2.47(m,1H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,4H),1.96(p,J＝6.7Hz,2H)。
实施例30 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例2制备的中间体A1-2和实施例29制备的中间体B8反应生成目标产物：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:791.20；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.14(s,1H),8.97(d,J＝7.9Hz,1H),8.84(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(s,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.46(m,3H),7.34(s,2H),6.53(s,1H),4.33(s,2H),4.13(s,3H),2.70–2.57(m,3H),2.51(s,3H),2.23(d,J＝6.9Hz,2H),1.76(s,3H),1.67(s,2H),1.52(s,2H)。
实施例31 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例3制备的中间体A1-3和实施例29制备的中间体B8反应生成目标产物：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:776.19。
实施例32 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例1步骤十四的方法使实施例4制备的中间体A1-4和实施例29制备的中间体B8反应生成目标产物：1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:790.21。
实施例33 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
步骤十五4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]嘧啶(中间体b2)的制备
在250mL的三颈瓶中，将二苯醚(50.289g，0.295mol)预热至全部溶解，然后依次加入4-氯吡咯并嘧啶(10.214g，0.067mol)，4-硝基苯酚(10.274g，0.073mol)和KI(1.1055g，0.0067mol)，升温至140℃反应5h，期间会有大量固体无法搅拌，温度升至130℃时固体溶解，溶液呈现淡黄色，随温度升高，溶液颜色加深，外观为深褐色，取样点板时仍为淡黄色。反应液冷却后，缓慢滴加到400mL冰的石油醚中搅拌1h，期间液体为粉色需要不停换石油醚待其液体为无色，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末9.537g，即为中间体b2。收率为56.1％。
步骤十六4-((7H-吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基氧基)苯胺(中间体A2-1)的制备
将中间体b2(4.361g，0.017mol)加至乙醇(100mL)中，搅拌条件下依次加入三氯化铁(2.308g，0.00855mol)和活性炭(4.1044g,0.342mol)，升温至75℃，反应30min后逐滴加入水合肼(8.551g，0.171mol)。滴加完成后降温至80℃回流7h。反应液冷却，抽滤，滤液旋蒸，蒸干后加75mL饱和食盐水超声，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色粉末3.81g，即为中间体A2-1，产率为81％。
步骤十七N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
将中间体A2-1(0.05g，0.000205mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.003mol)加至10mL二氯甲烷中，将按照实施例17的方法制备的中间体h5(0.04g，0.000164mol)和草酰氯(0.3mL，0.002mol)溶于5mL二氯甲烷中，生成中间体B5，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应1～2小时。反应完毕后，加入5mL 5％的氢氧化钠水溶液和0.3mL的三乙胺，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用50mL饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，再用饱和食盐水洗一次，浓缩，得淡黄色固体粉末0.03g，即为目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。收率34.33％，ESI-MS m/z:474.48；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.16(s,1H),8.86(d,J＝28.6Hz,4H),8.31(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(s,2H),7.64(s,1H),7.63–7.60(m,2H),7.47(s,1H),7.28(s,2H),6.48(s,1H)。
实施例34 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33的方法制备中间体A2-1，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-1与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:492.47。
实施例35 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33的方法制备中间体A2-1，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-1与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:508.92；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.13(s,1H),8.91(s,1H),8.83(d,J＝7.8Hz,2H),8.31(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝10.5Hz,5H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H)。
实施例36 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33的方法制备中间体A2-1，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-1与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:553.38；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.91(s,1H),8.81(s,1H),8.30(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,5H),7.67(t,J＝12.3Hz,4H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(s,1H)。
实施例37 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33的方法制备中间体A2-1，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-1与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:526.91。
实施例38 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33的方法制备中间体A2-1，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-1与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:571.37；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.04(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,2H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,2H),7.81(s,2H),7.73–7.70(m,1H),7.66(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H)。
实施例39 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33中步骤十五～步骤十六的方法制备中间体A2-2：4-((7H-吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺，其区别在于，将步骤十五中的4-硝基苯胺等摩尔替换成2-氟-4-硝基苯胺；并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:492.47；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,2H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.70–7.61(m,6H),7.52(s,3H),6.60(s,1H)。
实施例40 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例39的方法制备中间体A2-2，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:510.46；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.26(s,1H),8.91(s,1H),8.84(s,2H),8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.73(s,3H),7.55–7.44(m,5H),6.62(s,1H)。
实施例41 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例39的方法制备中间体A2-2，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:526.91；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),12.25(s,1H),8.92(s,1H),8.83(s,2H),8.31(s,1H),7.99(s,2H),7.72(s,5H),7.53(s,2H),6.62(s,1H)。
实施例42 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例39的方法制备中间体A2-2，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:571.37；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),8.00(d,J＝12.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,3H),7.52(s,3H),6.61(s,1H)。
实施例43 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例39的方法制备中间体A2-2，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:544.90；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),12.13(s,1H),8.91(s,1H),8.83(d,J＝7.8Hz,2H),8.31(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝10.5Hz,5H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H)。
实施例44 N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例39的方法制备中间体A2-2，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-2与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:589.36；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),12.14(s,1H),9.06(s,1H),8.83(d,J＝7.9Hz,2H),8.31(s,1H),7.97(dd,J＝22.7,10.8Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,2H),7.52(s,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(s,1H)。
实施例45 N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33中步骤十五～步骤十六的方法制备中间体A2-3：4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺，其区别在于，将步骤十五中的4-氯吡咯并嘧啶等摩尔替换成4-氯-7-甲基吡咯并嘧啶，4-硝基苯胺等摩尔替换成2-氟-4-硝基苯胺；并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:506.50；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,1H),8.83(s,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝3.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),6.65(t,J＝3.1Hz,2H),3.85(s,3H)。
实施例46 N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例45的方法制备中间体A2-3，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:524.49；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.92(s,1H),8.82(s,1H),8.39(d,J＝3.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.71(s,3H),7.69–7.68(m,1H),7.60(s,2H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),6.65(s,1H),3.86(s,3H)。
实施例47 1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例45的方法制备中间体A2-3，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:540.94；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.91(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,1H),7.73(s,4H),7.57(s,2H),7.47(s,2H),7.46–7.44(m,1H),6.64–6.63(m,1H),3.85(s,3H)。
实施例48 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例45的方法制备中间体A2-3，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:585.39；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝6.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,3H),7.60(s,1H),7.59(s,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,2H),7.53(d,J＝5.1Hz,2H),3.85(s,3H)。
实施例49 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例45的方法制备中间体A2-3，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:558.93；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.97(s,1H),8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.07(d,J＝4.5Hz,1H),7.99(d,J＝10.8Hz,1H),7.79–7.66(m,4H),7.55(dd,J＝15.8,6.0Hz,3H),7.48–7.42(m,1H),6.64(d,J＝3.5Hz,1H),3.85(s,3H)。
实施例50 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例45的方法制备中间体A2-3，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-3与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:603.38；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.06(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,2H),7.97(d,J＝7.0Hz,2H),7.80(s,2H),7.73(s,1H),7.58(s,2H),6.65(s,2H),3.85(s,3H)。
实施例51 N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例33中步骤十五～步骤十六的方法制备中间体A2-4：4-((7-甲基-7H吡咯并[2,3-b]嘧啶-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤十五中的4-氯吡咯并嘧啶等摩尔替换成4-氯-7-甲基吡咯并嘧啶；并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:488.51；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.89(s,1H),8.83(d,J＝7.9Hz,2H),8.35(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.73–7.59(m,6H),7.52(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例52 1-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例51的方法制备中间体A2-4，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:506.50；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.90(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,3H),7.53–7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),6.51–6.50(m,1H),3.83(s,3H)。
实施例53 1-(4-氯苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例51的方法制备中间体A2-4，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-氯苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:522.95；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,3H),7.72(s,5H),7.52(s,1H),7.27(s,2H),6.51(d,J＝2.9Hz,1H),3.83(s,3H)。
实施例54 1-(4-溴苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例51的方法制备中间体A2-4，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:567.40；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.84(dd,J＝20.6,17.5Hz,3H),8.35(s,2H),7.84(d,J＝5.1Hz,2H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,3H),6.50(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例55 1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例51的方法制备中间体A2-4，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:540.94；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.96(s,1H),8.85–8.82(m,1H),8.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.82(s,3H),7.53(s,2H),7.27(s,3H),7.15(s,1H),3.83(s,3H)。
实施例56 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例51的方法制备中间体A2-4，并按照实施例33中步骤十七的方法使中间体A2-4与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(4-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:585.39；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.04(s,1H),8.85(s,2H),8.36(s,1H),7.95(s,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,4H),7.73(s,2H),7.53(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,3H),3.83(s,3H)。
实施例57 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
步骤十八4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体b3)的制备
在250mL的三颈瓶中，将二苯醚(50.289g，0.295mol)预热至全部溶解，然后依次加入4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.214g，0.067mol)和2-氟-4-硝基苯酚(10.274g，0.073mol)，升温至180℃，反应4h，期间会有大量固体无法搅拌，温度升至130℃时固体溶解，溶液呈现淡黄色，随温度升高，溶液颜色加深，外观为深褐色，取样点板时仍为淡黄色。反应液冷却后，缓慢滴加到400mL冰的石油醚中搅拌1h，期间液体为粉色需要不停换石油醚待其液体为无色，析出的固体抽滤，滤饼干燥，得土黄色粉末9.537g，即为中间体b3，收率为56.1％。
步骤十九4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯胺(中间体A3-1)的制备
将中间体b3(4.361g，0.017mol)加至乙醇(100mL)，搅拌条件下依次加入三氯化铁(2.308g，0.00855mol)和活性炭(4.1044g,0.342mol)，升温至85℃，反应30min后逐滴加入水合肼(8.551g，0.171mol)。滴加完成后降温至80℃回流2h。反应液冷却，抽滤，滤液旋蒸，蒸干后加75mL饱和食盐水超声，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色粉末3.81g，即为中间体A3-1，收率为81％。
步骤二十N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
将中间体A3-1(0.05g，0.000205mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.003mol)加至10mL二氯甲烷中，将按照实施例17的方法制备的中间体h5(0.04g，0.000164mol)和草酰氯(0.3mL，0.002mol)溶于5mL二氯甲烷中，生成中间体B5，0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中，滴加完毕，缓慢升至室温，反应2小时。反应完毕后，加入5mL 5％的氢氧化钠水溶液和0.3mL的三乙胺，搅拌半小时，转移至250mL分液漏斗中，再加入25mL二氯甲烷，用50mL的饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，饱和食盐水洗一次，减压蒸去二氯甲烷，得淡黄色固体粉末0.03g，即为N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺，收率34.33％。ESI-MS m/z:491.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),12.05(s,1H),8.88(d,J＝9.3Hz,2H),8.84(s,2H),8.16(s,1H),8.07(d,J＝13.3Hz,1H),7.68–7.62(m,6H),7.45(s,2H),6.52(s,1H),6.35(s,1H)。
实施例58 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:487.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),11.79(s,1H),9.04(s,1H),8.84(s,1H),8.09(s,1H),8.06–8.04(m,1H),8.03–8.01(m,1H),7.93(d,J＝9.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,3H),7.54(s,1H),7.40(d,J＝12.5Hz,3H)。
实施例59 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:569.1。
实施例60 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:525.1。
实施例61 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:509.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.78(s,1H),8.91(s,1H),8.84(s,1H),8.83–8.81(m,1H),8.08(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.72(s,1H),7.50–7.37(m,7H),6.41(d,J＝5.6Hz,1H),6.27(s,1H)。
实施例62 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:543.1。
实施例63 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B4(按照实施例13的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:521.1。
实施例64 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57的方法制备中间体A3-1，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-1与中间体B8(按照实施例29的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:593.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.87–11.75(m,1H),9.05(s,1H),8.84(d,J＝7.9Hz,2H),8.63(s,1H),8.37(s,1H),8.07(dd,J＝14.7,8.9Hz,2H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.83–7.68(m,3H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.36(m,2H)。
实施例65 N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57中步骤十八～步骤十九的方法制备中间体A3-2：3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤十八中的4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶等摩尔替换成4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-2与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:505.2。
实施例66 1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例65的方法制备中间体A3-2，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-2与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:601.1。
实施例67 1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例65的方法制备中间体A3-2，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-2与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：1-(4-溴苯基)-N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:483.1。
实施例68 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57中步骤十八～步骤十九的方法制备中间体A3-3：4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤十八中的2-氟-4-硝基苯酚等摩尔替换成4-硝基苯酚；并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:473.1。
实施例69 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B7(按照实施例25的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:569.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),11.74(s,1H),9.03(s,1H),8.86–8.81(m,2H),8.08(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.81(dd,J＝20.3,8.5Hz,3H),7.72(t,J＝6.3Hz,2H),7.35(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H),6.22(d,J＝1.7Hz,1H)。
实施例70 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B3(按照实施例9的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:551.1。
实施例71 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B2(按照实施例5的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:507.1。
实施例72 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B1(按照实施例1的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:491.1。
实施例73 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-2，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B6(按照实施例21的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:525.1。
实施例74 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B4(按照实施例13的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:503.2。
实施例75 N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例68的方法制备中间体A3-3，并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-3与中间体B8(按照实施例29的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:575.1。
实施例76 N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
按照实施例57中步骤十八～步骤十九的方法制备中间体A3-4：4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺，其区别在于，将步骤十八中的2-氟-4-硝基苯酚等摩尔替换成4-硝基苯酚，将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶等摩尔替换成4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；并按照实施例57中步骤二十的方法使中间体A3-4与中间体B5(按照实施例17的方法制得)反应生成目标产物：N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:487.2。实施例1～76制备的化合物(见表1)。
表1实施例1～76制备的化合物的结构式
Figure BDA0002680316580000191
Figure BDA0002680316580000201
Figure BDA0002680316580000211
Figure BDA0002680316580000221
Figure BDA0002680316580000231
Figure BDA0002680316580000241
Figure BDA0002680316580000251
Figure BDA0002680316580000261
本发明提供的化合物，其结构中含有4位氧原子取代的萘啶酮类化合物和酰胺键，4位取代的氧原子可与酰胺键上的氢原子能够形成分子内氢键作用，可有效提高化合物的稳定性。以实施例1的化合物作为说明，其形成分子内氢键的示意图如图1所示，可以看出氧原子与氢原子之间可形成分子内氢键，这样的结构将比氧原子在其他位置取代的萘啶酮类化合物(如2-氧代萘啶酮)具有更好的稳定性。同时，在保证化合物分子结构的空间构型上，分子内氢键也具有重要作用，可保证化合物分子与受体之间形成更稳定的结合模式，更好的发挥其与受体的相互结合作用。
本申请提供的含4-氧代萘啶酮结构的化合物具有降低贫血和血小板减少的副作用的功能，这是因为，c-Kit蛋白相应结合位点位于一个狭窄的蛋白空腔内，该空腔可容纳哒嗪酮、吡啶酮、三氮唑等6元环、5元环或结构更小的结构片段，而本发明中涉及的10元环片段4-氧代萘啶酮不易进入该结合位点，阻碍了化合物与c-Kit结合，进而避免贫血和血小板减少等副作用的产生。此外，氧原子和氢原子分子内氢键在增强了化合物稳定性的同时，也能够有效的稳定4-氧代萘啶酮的结构，防止其旋转，这将有效的避免4-氧代萘啶酮进入包含c-Kit蛋白结合位点的空腔与c-Kit蛋白结合位点结合，从而避免贫血和血小板减少的副作用的发生。
本发明对实施1～76中制备的部分化合物进行了体外抑制Flt3高表达和c-Met激酶高表达的活性实验，实验对象包括Flt3高表达导致的人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11和乳腺癌细胞MCF-7，c-Met激酶高表达导致的宫颈癌细胞Hela和肺腺癌细胞A549。实验方法如下：(1)分别将上述4种细胞复苏并传代2～3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液分别倒入离心管中后，加入培养液以终止消化。将各离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后分别加入5mL培养液，吹打混匀细胞，得到细胞混悬液，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。将调整好浓度的细胞混悬液加入到96孔板中，96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品(实施例1～76中制备的部分化合物)，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20μg/mL、4μg/mL、0.8μg/mL、0.16μg/mL、0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，加入到步骤(1)中含有细胞混悬液的96孔板中，其中96孔板周围的两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔(不包括A1孔)使用。然后将96孔板再放入培养箱中培养72h。(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中培养4h后，弃去MTT溶液，加入100μL二甲基亚砜。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物的抑制人髓性单核细胞白血病细胞MV-4-11、宫颈癌细胞Hela、肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞Mcf-7活性结果(见表2)。
表2化合物抑制4种癌细胞活性的实验
Figure BDA0002680316580000271
Figure BDA0002680316580000281
此外，本发明对实施1～76中制备的部分化合物进行了c-Met/Flt3激酶活性测试，其中实施例1、实施例18、实施例30和实施例68制备的化合物对c-Met激酶的抑制作用非常优异，IC50值达到了纳摩尔级别，分别为11、97、20、47nM，实施例2、实施例22、实施例34和实施例75制备的化合物对Flt3激酶抑制作用的IC50值分别为0.21、0.16、1.78和0.31μM。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的具有结构通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
应用例1：片剂：以实施例5化合物8g，按照药剂学一般压片法加淀粉16g混匀后，压制成80片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂：以实施例12化合物8g，按照药剂学胶囊剂的要求加微晶纤维素16g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：注射剂：以实施例22化合物6g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例4：气雾剂：以实施例27化合物6g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辅料(乳糖)后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂：以实施例28化合物6g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6：膜剂：以实施例40化合物6g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，得滤液，再将实施例40的6g化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
应用例7：滴丸剂：以实施例51化合物6g，与30g明胶加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例8：外用搽剂：以实施例52化合物6g，按照常规药剂学方法与2.5g乳化剂混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例9：软膏剂：以实施例53化合物6g，研细后与500g凡士林研匀制得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式(Ⅰ)如下，
Figure FDA0003256341200000011
其中
X为碳；
Y为苯环；
R为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(吗啉-4-基)丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基中的一种；
R1为氢或氟；
所述Z的结构通式为
Figure FDA0003256341200000012
所述R2、R3、R4独立的选自氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫基、被单或二C1～C6的烷基取代的氨基、C1～C6的烷基酰氨基、游离的羧基、C1～C6的烷基亚磺酰基、磺酰基、C1～C6的烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1～C6的烷基取代的氨基甲酰基、C1～C3的亚烷基二氧基的取代基中的一种。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，由中间体A和中间体B发生酰胺化反应制得，
所述中间体A的结构通式如下：
Figure FDA0003256341200000021
式中，X、Y、R、R1的含义分别与所述结构通式Ⅰ中X、Y、R、R1的含义相同；
所述中间体B的结构通式如下：
Figure FDA0003256341200000022
式中，R2、R3、R4的含义分别与所述Z中R2、R3、R4的含义相同。
3.由权利要求1所述的化合物制备的盐。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括赋形剂和权利要求1所述的化合物及其盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂或软膏剂。
6.权利要求1所述化合物及其盐，或权利要求4或5中任一项所述的药物组合物在制备由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病的药物的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述由Flt3/c-Met激酶高表达所引起疾病包括增生性疾病和癌症。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症包括肺癌、宫颈癌、白血病、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
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