CN113135853A - 一种氟伐替尼或甲磺酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型及其制备方法，所述氟伐替尼的晶型I具有图1所示的特征衍射峰，所述氟伐替尼甲磺酸盐的晶型为多晶现象，具有晶型I‑VII七种晶型，其中晶型III具有图9所示的特征衍射峰，这些晶型适应氟伐替尼甲磺酸盐的制剂的制造过程。

Description

一种氟伐替尼或甲磺酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
肝癌是我国常见的恶性肿瘤，2017版国家癌症中心发表资料显示2013年我国肝癌新发36.2万人，发病率位居全国第三；因肝癌死亡的人数达到了31.6万人，位居第二。肝细胞癌(HCC)起病隐匿，早期症状不明显，多数人就诊时已失去手术时机，无论是手术、介入治疗或是化疗，其对肝癌的治疗效果仍然不是很满意，目前肝癌的5年生存率仍非常低。
随着科学技术的发展，靶向药物治疗HCC应运而生，目前针对肝癌的靶点药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体(Met)抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。目前批准上市的靶向TKI药物主要有索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等。因此，治疗药物非常有限。
CN109134365公开一种具有VEGFR1～3型、成纤维细胞生长因子受体1～3型、RET、Kit以及PDGFR多靶点作用的活性化合物或药用盐，其化学结构式如下式I：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
化学名称：4-（2-氟-3氯-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，药物名称命名为氟伐替尼。该化合物活性强，为肝和肾等肿瘤患者提供一种潜在的新的治疗选择。
但本发明人研究发现，无论是氟伐替尼游离碱还是其药用盐，特别是甲磺酸盐具有多晶型态，不同的晶型性质呈多态性，如稳定性、溶解性、成药性等都不相同，必然对药物的质量控制带来重大的影响。因此，非常有必要研究出一种稳定且成药性好的晶型。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种4-（2-氟-3氯-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺（如式I所示的氟伐替尼）或其甲磺酸盐的晶型形式。
Figure 71438DEST_PATH_IMAGE001
所述氟伐替尼甲磺酸盐（也可称为“甲磺酸氟伐替尼”，均指同一化合物）为如下式II所示的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明提供了一种氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°处具有特征衍射峰；进一步的，还包含其X粉末衍射图谱在2θ值为8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°处有特征衍射峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°处有特征衍射峰；进一步的，还包含其X粉末衍射图谱在2θ值为10.74±0.2°、16.79±0.2°、17.51±0.2°、18.50±0.2°、20.64±0.2°、20.85±0.2°、21.51±0.2°、23.73±0.2°、24.84±0.2°、26.51±0.2°、27.05±0.2°、27.88±0.2°、28.60±0.2°和29.74±0.2°处有特征峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱具有如图7所示的特征衍射峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。进一步的，还包含其X粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°处有特征衍射峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图11所示的特征峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图12所示的特征峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图13所示的特征峰。
本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图14所示的特征峰。
另一方面，本发明提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼与有机溶剂混合，混合液在温度大于20℃的条件下搅拌，过滤，所得固体干燥即得。
优选的：
上述本发明的方法，所述温度大于20℃小于70℃。
上述本发明的方法，所述搅拌，其搅拌时间至少1小时。
上述本发明的方法，所述搅拌时间为2～48小时。
上述本发明的方法，所述温度为20～30℃。
上述本发明的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、环己烷、正己烷、正庚烷、1.4-二氧六环、二氯甲烷它们任意组合的混合溶剂。
更优选的：
上述本发明的方法，所述有机溶剂为乙醇。
上述本发明的方法，所述温度为20～30℃，搅拌时间至少在2小时或至少12小时、或至少16小时、或至少24小时、或48小时。
上述本发明的方法，所述温度大于30℃小于70℃，搅拌时间为1-3小时。
上述本发明的方法，所述温度为20～30℃。搅拌时间为1-2小时。
上述本发明的方法，任一所述的方法 ，有机溶剂为乙醇。
可选的，上述本发明的方法，所述有机溶剂可以是含水的混合溶剂，优选的，可以是乙醇与水或者THF与水的混合溶剂。
上述本发明的方法，可以通过控制工艺得到不同的甲磺酸氟伐替尼晶体形式。
在一些具体实施方案中，还提供了如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种氟伐替尼晶型I，其特征在于：其X粉末衍射图谱在2θ值为11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°处具有特征衍射峰。
进一步，所述的氟伐替尼晶型I，其X粉末衍射图谱在2θ值为8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°处有特征衍射峰。
优选的，所述的氟伐替尼晶型I，其X粉末衍射图谱具有图1所示的特征衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了一种制备氟伐替尼晶型I的方法，包括：将氟伐替尼溶于有机溶剂中，形成混悬液，再搅拌，过滤得到晶型I。优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯及其它们任意混合溶剂。
在一实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型I，其X粉末衍射图谱在2θ值为9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°处有特征衍射峰。
进一步的，上述甲磺酸氟伐替尼的晶型I，还包括其X粉末衍射在2θ（±0.2°）值为10.74、16.79、17.51、18.50、20.64、20.85、21.51、23.73、24.84、26.51、27.05、27.88、28.60和29.74处有特征衍射峰。
优选的，所述的甲磺酸氟伐替尼晶型I，其X粉末衍射图谱具有图4所示的特征衍射峰。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型I的方法，包括：将氟伐替尼溶于有机溶剂中，加入甲磺酸反应，反应完后，在20～30OC搅拌1~2小时，过滤、干燥即得。优选的，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯及它们任意混合溶剂。所述干燥为减压干燥，干燥温度为40～50OC。
在一实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型II，其X粉末衍射图谱在2θ（±0.2°）值为4.88±0.2°、6.93±0.2°、9.77±0.2°、10.93±0.2°处具有特征衍射峰，进一步还包括其X粉末衍射图谱2θ（±0.2°）值为12.07、14.81、15.56、17.72、18.56、19.74、21.11、21.73、22.73、24.68、25.70、6.19和27.49±0.2°处具有特征衍射峰。
优选的，甲磺酸氟伐替尼的晶型II，其X粉末衍射图谱具有如图7所示的特征峰。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型II的方法，包括：将氟伐替尼在有机溶剂中与甲磺酸盐反应，然后在10～20 OC搅拌2小时，固体析出，过滤、干燥即得。
上述本发明的方法，所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、THF或异丙醇。
在又一实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅲ，其X粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。
进一步的，上述甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅲ，还进一步包括其X粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°处有特征衍射峰。
优选的，上述本发明的甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅲ，其X粉末衍射图谱具有如图9所示的特征衍射峰。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型Ⅲ的方法，包括：将甲磺酸氟伐替尼在有机溶剂中搅拌至少2小时得到。
在一些具体实施方案中，上述制备甲磺酸氟伐替尼晶型Ⅲ的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼溶于有机溶剂中，在20～30℃下搅拌至少12小时，优选至少16小时、24小时或48小时，过滤、滤饼干燥。
在一些具体实施方案中，上述制备甲磺酸氟伐替尼晶型Ⅲ的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼溶于有机溶剂中，在30～65℃下搅拌至2-3小时，过滤，滤饼干燥即得。
上述本发明的方法，所述干燥为减压干燥，干燥温度为40～50℃。所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、THF、环己烷、正己烷、正庚烷、1.4-二氧六环、二氯甲烷和乙酸乙酯，优选乙醇、丙酮和乙酸乙酯。
本发明还提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅳ、其X粉末衍射图谱在2θ（±0.2°）值为6.22±0.2°、10.59±0.2°、11.58±0.2°、14.41±0.2°、17.93±0.2°、20.32±0.2°、23.58±0.2°、24.09±0.2°、24.59±0.2°、25.79±0.2°处有特征衍射峰。优选的，其X粉末衍射图谱分别具有如图11所示的特征衍射峰。
本发明提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅳ的方法，包括氟伐替尼甲磺酸盐溶在乙醇/水混合溶剂体系中，在20～30℃下搅拌20～48 h，过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到甲磺酸氟伐替尼的晶型IV。
本发明还提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅴ，其X粉末衍射图谱在2θ值为4.81±0.2°、10.64±0.2°、10.99±0.2°、16.00±0.2°、20.50±0.2°、21.10±0.2°、24.59±0.2°、25.57±0.2°和26.46±0.2°处具有特征衍射峰。优选的，其X粉末衍射图谱分别具有如图12所示的特征衍射峰。
本发明提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅴ的方法，包括氟伐替尼甲磺酸盐溶于四氢呋喃/水混合溶剂体系中，在20～30℃下搅拌20～48 h，过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅴ。
本发明还提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅵ，其X粉末衍射图谱在2θ（±0.2°）值为5.61±0.2°、9.98±0.2°、10.61±0.2°、16.84±0.2°、20.14±0.2°、20.89±0.2°处具有特征衍射峰。优选的，其X粉末衍射图谱分别具有如图13所示的特征衍射峰。
本发明提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅵ的方法，包括氟伐替尼游离碱加入到甲醇溶剂中，搅拌下再加入甲磺酸进行反应。反应液在20～30℃下搅拌2～10 h，优选4h,过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅵ。
本发明还提供了一种甲磺酸氟伐替尼的晶Ⅶ，其X粉末衍射图谱在2θ值为5.57±0.2°、6.17±0.2°、9.93±0.2°、10.56±0.2°、14.34±0.2°、16.81±0.2°、17.76±0.2°、20.10±0.2°、20.81±0.2°、24.85±0.2°、25.60±0.2°处具有特征衍射峰。优选的，其X粉末衍射图谱分别具有如图14所示的特征峰。
本发明提供了一种制备甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅶ的方法，包括甲磺酸氟伐替尼的晶型VI溶于乙醇溶剂中，在20～30 ℃下搅拌2～10 h后，过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到甲磺酸氟伐替尼的晶型Ⅶ。
上述本发明的氟伐替尼的晶型I以及甲磺酸氟伐替尼的晶型I、II、III、IV、V、VI、VII在制备治疗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括但不限于肝癌、肾癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌等。
本发明还提供了一种药物组合物，包含有效量的上述本发明的氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型和药用辅料，所述晶型选自氟伐替尼的晶型I以及甲磺酸氟伐替尼的晶型I、II、III、IV、V、VI和VII。优选的，所述晶型为甲磺酸氟伐替尼的晶型I或晶型III。
上述本发明的组合物，所述辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，可根据组合物不同的制剂形式的需要将上述辅料进行适当组合使用。
具体的，上述填充剂选自乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙中的一种或多种。上述崩解剂选自结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。上述粘合剂，选自聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种。上述润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石、聚乙二醇和胶态二氧化硅中的一种或多种。上述着色剂选自三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠和黄铝色淀等医药用着色剂。上述矫味剂，选自可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片和桂皮粉等。上述表面活性剂选自十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。上述助溶剂，选自聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠和吐温80等。
上述抗氧化剂，可以是亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
上述本发明的组合物，其制剂形式可以是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂，或注射剂。
上述口服制剂根据需要还可以对上述制剂表面进行包衣。
上述注射剂可以添加适当的添加剂，如乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等。
本发明的结晶作为药品使用时，其使用量依据症状、年龄、给药方式而有所不同，通常成人每日给药100μg～10g，分1次或数次给药。
本发明的晶型作为血管新生抑制剂是非常有用的，作为通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂，如血管新生抑制剂、抗肿瘤剂、血管瘤治疗剂、癌转移抑制剂是有用的。
另外，上述本发明的组合物作为抗肿瘤剂时，所述肿瘤包括肝癌、胰腺癌、胃癌、甲状腺癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌，特别优选为肝癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌或肾癌。
本发明晶型未曾见报道，其中，氟伐替尼经放在高温高湿条件下半个月、3个月考察稳定性，结果未发生转晶现象，且有关杂质含量未发生明显变化。且在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯及其与水的混合溶剂中搅拌至少2天未发生转晶现象，表明在包括水在内的溶剂条件下保持稳定，有利于适应其制剂的加工过程。
本发明的氟伐替尼甲磺酸晶型，呈典型的多晶型形态，本发明已发现七种晶型态，其中晶型I和III表现出相对好的特定特性，在高温高湿的苛刻实验条件下放置至少半个月、3个月考察其稳定性，发现氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I和晶型III未发生转晶现象，且有关物质的含量相对考察前未有明显变化，表现出在物理和化学方面的稳定性。特别是晶型III表现出良好的制剂制造特征如良好的流动性、吸湿性等。
氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II、晶型III、晶型VI、晶型VII在乙醇中搅拌2-4天，氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II、晶型VI、晶VII均转晶为晶型III，而此条件下晶型III未发生转晶现象，表明晶型III相对于晶型晶型II、VI和VII具有更好的稳定性，更适合和适应制剂的加工过程。溶解性也优于仑伐替尼。
附图说明
图1氟伐替尼的晶型I的XRPD图，
图2氟伐替尼的晶型I的DSC图，
图3氟伐替尼的晶型I的TGA图，
图4氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I的XRPD图，
图5氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I的DSC和TGA图，
图6氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I吸湿性DVS图，
图7氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II的XRPD图，
图8氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II的DSC和TGA图，
图9氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III的XRPD图，
图10氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III的DSC和TGA图，
图11氟伐替尼甲磺酸盐的晶型IV的XRPD图，
图12氟伐替尼甲磺酸盐的晶型V的XRPD图，
图13氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VI的XRPD图，
图14氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VII的XRPD图，
图15实施例9的氟伐替尼的晶型I转晶试验后样品的XPRD图，
图16实施例10的氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I DVS试验前后样品的XPRD图，
图17实施例11转晶实验得到的氟伐替尼甲磺酸盐晶型III的XRPD图，
图18实施例11的高温悬浮晶型实验的XRPD图，
图19氟伐替尼甲磺酸盐晶型III的DVS图谱，
图20氟伐替尼甲磺酸盐晶型I在压片前、后及放置6个月的晶型XRPD图谱，
图21氟伐替尼甲磺酸盐晶型III在压片前、后及放置6个月的晶型XRPD图谱。
具体实施方式
以下实施例仅是代表性的，用于进一步说明或理解本发明的精神实质，但不以任何方式限制本发明的范围，任何在本发明的精神实质的范围内进行简单的变通也属于本发明的范围。
本文中，对于晶型参数的测定，如X粉末衍射图谱（XRPD）、DSC和TGA都是本领域常规手段，具体采用的检测仪器如下：基于仪器和检测的导致误差，因此，检测结果如XRPD的误差范围在+0.2。
粉末X-射线衍射（X-ray powder diffractometer, XRPD）方法
仪器型号：布鲁克 D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约 10 ～20 mg 样品用于 XRPD 检测。
详细的 XRPD 参数如下：
光管：Cu, kα, (λ=1.54056Ǻ).
光管电压：40 kV，光管电流：40 mA
发散狭缝：0.60 mm
探测器狭缝：10.50 mm
防散射狭缝：7.10 mm
扫描范围：4～40 deg
步径：0.02 deg
步长：0.12 秒 。
差示扫描量热仪（DSC）
测试条件：大约0.5～1 mg样品用于DSC检测
方法：在50 mL/min N2条件下，以10°C /min升温速率，加热样品从室温到300°C或350°C。
热重分析仪（TGA）
测试条件：大约2～5 mg样品用于TGA检测
方法：在25 mL/min N2条件下，以10°C/min升温速率加热样品从室温到失重20%或300°C。
动态水分吸附(DVS)
Figure DEST_PATH_IMAGE003
样品置于载玻片上，盖玻片分散后观察。物镜：20/50倍。
实施例1 氟伐替尼晶型I的制备
将式Ⅰ的氟伐替尼游离碱(50 mg, 112.40 umol)加入到 EtOH (2 mL)中，15～20°C 搅拌12 h，过滤，得滤饼，滤饼加入到200mL丙酮中，15～20°C搅拌12 h，过滤，滤饼40°C减压旋干,得到氟伐替尼固体，经XRPD检测，其结果见图1，命名为氟伐替尼的晶型I，其DSC和TGA检测结果见图2和图3。
实施例2 氟伐替尼甲磺酸盐（本文也称“甲磺酸氟伐替尼”）晶型I的制备
将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基氨基)-2-氟-苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-羧酰胺即氟伐替尼(0.5 g, 1.12 mmol) 加入到EtOH (10 mL) 溶剂中，加热至55～60°C，在该温度搅拌下将甲磺酸 (108.02 mg, 1.12 mmol, 80.02 μL, 1 eq)加入到反应瓶中，反应液溶清，将反应液降温至20～30°C，在该温度下搅拌1h 有棕色固体析出减压抽滤，滤饼用乙醇（2 mL*2)淋洗，滤饼在40～50°C减压旋干得到固体产物，命名为甲磺酸氟伐替尼的晶型I，经XRPD和DSC、TGA检测。XRPD检测结果见如下表1及图4，DSC和TGA检测结果见图5。熔点约232-237oC。
表1 氟伐替尼甲磺酸盐晶型I的XRPD衍射数据
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
实施例3 氟伐替尼甲磺酸盐晶型II的制备
将氟伐替尼游离碱 (55 g)加入EtOH (1.1 L)溶剂中，加热至55～60°C，搅拌下（300转/分钟）将甲磺酸(11.88g)加入到反应瓶中，反应完后降温至10～20°C，在该温度下搅拌2h，有棕色固体析出，减压抽滤，滤饼用乙醇（50 mL*2)淋洗，滤饼在40～50°C减压旋干得到产物，得到棕色固体晶型 (52.5 g)。然后经XRPD,TGA,DSC进行检测，结果见表2、图7和图8，命名为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II（Form II）。
表2 氟伐替尼甲磺酸盐晶型II的XRPD衍射数据
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
实施例4 氟伐替尼甲磺酸盐晶型III的制备
方法一：将氟伐替尼（游离）100 g加入MeOH (2.2 L)溶剂中，搅拌下将甲磺酸(16.64 mL)加入到反应瓶中反应，然后在20～30°C下搅拌4h，有棕色固体析出，减压抽滤，滤饼用乙醇（50 mL*2)淋洗，得到滤饼在40～50°C减压旋干得到固体产物 (106.2 g)。将固体产物 (105g)加入到盛有1 L乙醇的反应瓶中，在20～30℃下搅拌48 h，减压抽滤，得到滤饼，滤饼在40～50°C下减压烘干得到固体结晶产物，该产物送XRPD,TGA,DSC检测，结果见表3、图9和图10，XRPD数据表明产物晶型为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III（Form III）。熔点约220-226oC。
方法二：将实施例3得到的氟伐替尼甲磺酸盐晶型II (52 g)加入到420 mL乙醇中，在20～30℃下机械搅拌（300转/分钟）搅拌16 h，减压抽滤，滤饼40～50℃减压烘干得到产物，然后XRPD检测，结果，其XRPD的2θ值与图9基本一致，表明获得晶型为Form III。
方法三：取0.5g氟伐替尼甲游离碱，加入到10mL乙醇中，加入0.1mL甲磺酸，在40℃下悬浮3～4小时，离心过滤，在40度烘箱中烘干。经检测，制备得到的为甲磺酸盐晶型III。其XRPD的2θ值与图9基本一致。
方法四：取0.9g氟伐替尼甲磺酸盐在搅拌下加到盛有7.2mL乙醇的反应瓶中，加完后，温度升至55～65℃，在该温度下搅拌约2-3h。减压抽滤，滤饼用乙醇（0.5mL*2）淋洗，得到滤饼，45度真空干燥得到产物。其产物的XRPD的2θ值与图9基本一致。
表3 氟伐替尼甲磺酸盐晶型III的XRPD数据
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
实施例5 氟伐替尼甲磺酸盐晶型IV的制备
称取约1.0 g氟伐替尼甲磺酸盐加入到4mL乙醇/4mL水（1：1）混合溶剂体系中，形成悬浊液。将悬浊液样品置于磁力搅拌器上（20～30℃）搅拌，48 h后为棕色悬浊液，减压抽滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到的干燥的固体结晶产物625mg，收率62.5%。产物送XRPD检测，结果见下表4和图11，为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型IV。
表4 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型IV的XRPD数据
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
实施例6 氟伐替尼甲磺酸盐晶型V的制备
称取约1.0 g氟伐替尼甲磺酸盐加入到4mL四氢呋喃/4mL水（1：1）混合溶剂体系中，形成悬浊液。在20～30℃温度下将悬浊液样品置于磁力搅拌器上搅拌，48 h后为棕色悬浊液，过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到的干燥样品430 mg，收率 43.00%。样品送XRPD检测，结果见下表5和图12，样品为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型V。
表5 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型V的XRPD数据
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
实施例7 氟伐替尼甲磺酸盐晶型VI的制备
称取约2.0 g氟伐替尼游离碱加入到盛有甲醇的反应瓶中，形成混悬液，在20～30℃下搅拌，加入0.32 mL甲磺酸，反应液在20～30℃下搅拌4 h。过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到的干燥样品，样品送XRPD检测，结果见表6和图13，样品为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VI（Form VI）。
表6 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VI的XRPD数据
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
实施例8 氟伐替尼甲磺酸盐晶型VII的制备
称取约0.2g实施例7的氟伐替尼甲磺酸盐晶型VI加入到乙醇溶剂中形成悬浊液，将悬浊液在20～30 ℃下磁力搅拌，4 h后，过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到的干燥样品送XRPD检测，结果见表7和图14，样品为氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VII（Form VII）。
表7 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型VII的XRPD数据
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
实施例9 氟伐替尼晶型I稳定性考察
将氟伐替尼的晶型I放置到有机溶剂及含水有机溶剂中，在40°C下搅拌2天，考察是否存在转晶现象。
称取若干份大约30 mg氟伐替尼晶型I（Form I）分别加入到不同的玻璃瓶中，分别加入适量的单一有机溶剂或含水溶剂混合物（见表8）使其成悬浊液。将上述悬浊液样品置于磁力搅拌器上（40°C）进行搅拌试验。悬浊液样品在40°C下搅拌2天后过滤，然后将滤饼样品置于真空干燥箱中（40°C）干燥过夜，干燥后的样品进行XRPD检测（见表8及图15）。结果表明氟伐替尼的晶型I在各种溶剂（特别在含有水的溶剂）环境中稳定，无转晶现象发生，适合其制剂的工业化生产。
表8 溶剂及搅拌2天后的晶型形式
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
实施例10 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I的稳定性考察
将氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I存放在丙酮、乙醇、乙酸乙酯中考察是否存在转晶现象。
称取3份约50 mg 氟伐替尼甲磺酸盐晶型I分别加入盛有适量的丙酮、乙醇、乙酸乙酯溶剂的反应瓶中。将悬浊液样品置于磁力搅拌器上，在室温下搅拌10 h，过滤，滤饼在40～50度减压旋干，得到的干燥样品进行XRPD检测，检测结果其XRPD的2θ值与图4基本一致（误差范围内）。结论：在单一溶剂乙醇、丙酮、乙酸乙酯条件下均保持氟伐替尼甲磺酸盐晶型 I的形式。表明氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I稳定好。
同时将氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I进行动态吸湿试验，采用DVS检测水含量，甲磺酸盐在25ºC/80%RH条件下吸湿增重1.3%(见图6)，样品略有引湿性，完成DVS测试后，样品晶型未转晶，见图16。再次表明氟伐替尼甲磺酸盐的晶型I稳定性好。
实施例11 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III的稳定性考察
1、考察氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III在空气（氧气）中的稳定性
对氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III（FormIII）进行稳定性考察，将FormIII暴露在空气中，与氧接触，结果见表9。从结果来看甲磺酸盐暴露在空气中，在20～30℃和60℃条件下均能稳定存在，甲磺酸盐的抗氧化性均稳定，没有明显新增杂质生成。
表9 氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III氧气中的稳定性数据
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
2、在有机溶剂中是否存在转晶现象
考察氟伐替尼甲磺酸盐的晶型在乙醇中的稳定性，是否存在转晶现象。
称取氟伐替尼甲磺酸盐的晶型II（Form II）、III（Form III）、VI（Form VI）和VII（Form VII）各约0.15 g、加入盛有乙醇的反应瓶中，在室温下磁力搅拌2天。过滤，滤饼在40～50℃减压旋干，得到的干燥样品进行XRPD检测，结果均为Form III，说明Form III未发生转晶现象，而Form II、Form VI和Form VII发生转晶现象，而且转为Form III如图17所示。表明氟伐替尼甲磺酸盐的晶型III的稳定性好，特别适合和适应制剂的加工过程，特别适合采用含有乙醇作粘合剂或润湿剂的制粒压片工艺制备氟伐替尼甲磺酸盐的片剂或颗粒剂。
3、氟伐替尼甲磺酸盐晶型III在各有机溶剂中的稳定性考察
将氟伐替尼甲磺酸盐晶型III进行高温悬浮实验（50℃）。考察氟伐替尼甲磺酸盐晶型III在不同类型的常用有机溶剂中是否存转晶现象，是否稳定。具体采用下表10的12种有机溶剂和水，将氟伐替尼甲磺酸盐晶型III悬浮在12种有机溶剂和水中，在悬浮温度为50度，悬浮量为25mg左右,溶剂为1mL,悬浮时间为24小时。实验条件及结果见下表10。有机溶剂悬浮后的固体经XRPD检测均具有晶型III的2θ特征,见图18。
表10 高温悬浮实验及结果
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
实施例12 氟伐替尼甲磺酸盐晶型的湿热稳定性考察
将本发明的氟伐替尼甲磺酸盐晶型I、III、IV、V、VI、VII置于苛刻环境中，考察它们的稳定性，所述条件包括：高温高湿条件：25℃ 92.5%R.H，放置7天；40℃ 75%R.H，放置14天，60℃放置14天。然后对考察样品进行XRPD测试，结果如下表11。
表11 氟伐替尼甲磺酸盐晶型湿热稳定性实验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
表11的结果表明，氟伐替尼甲磺酸盐晶型I和晶型III在高温高湿条件下未发生转晶现象，表现出良好的稳定性。而甲磺酸甲氟伐替尼晶型V、VI、VII在高温、高湿下发生转晶，表现出对高温高湿不稳定性。
实施例13 吸湿性考察
采用动态水分测试仪（DVS）测试氟伐替尼甲磺酸盐晶型III在25oC，0-90%RH的湿度条件下的吸湿性。结果见图19。
图19的结果表明氟伐替尼甲磺酸盐晶型III吸湿重量为0.44%，表现出低吸湿性，对湿表现出稳定性。
实施例14 制剂
Figure DEST_PATH_IMAGE015
将处方量的氟伐替尼甲磺酸盐晶型、无水乳糖、直压淀粉混合，再加入硬脂酸镁混合后直接压片法制备片剂，每片重200mg。
将制备片剂在压片前和压片后取样和在40oC、75%RH环境下放置6个月后取样进行XRPD测试，结果见图20和21，图中A、B、C分别代表晶型在压片前、压片后以及片剂放置6个后的XRPD图谱。将测试图谱与其对应原料药（API）晶型的XRPD图谱进行对比，结果发现无论是氟伐替尼甲磺酸盐晶型I还是氟伐替尼甲磺酸盐晶型III在其片剂制备过程中均没有发生转晶现象以及在片剂放置6个月后也均未发生转晶现象。
以上测试结果表明：氟伐替尼甲磺酸盐晶型I和III在制剂加工过程中保持稳定，特别是在高温度和高湿度环境下也表现出很好的稳定性，体现出晶型I和III优异的稳定特性。

Claims (29)

1.一种如式I所示的氟伐替尼或其甲磺酸盐的固体晶型形式，
Figure 552563DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为11.60±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°处具有特征衍射峰。
3.如权利要求2所述的晶型，进一步的，其X粉末衍射图谱在2θ值为8.28±0.2°、11.60±0.2°、15.42±0.2°、16.72±0.2°、20.25±0.2°、21.81±0.2°、22.36±0.2°和24.08±0.2°处有特征衍射峰。
4.一种制备氟伐替尼的晶型的方法，包括：将氟伐替尼溶于有机溶剂中，搅拌、形成混悬液，过滤、滤饼干燥即得。
5.如权利要求4所述的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯及其与水的混合溶剂。
6.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为9.60±0.2°、22.49±0.2°和23.07±0.2°处有特征衍射峰。
7.如权利要求6所述的晶型，进一步的，还包括其X粉末衍射图谱在2θ值为10.74±0.2°、16.79±0.2°、17.51±0.2°、18.50±0.2°、20.64±0.2°、20.85±0.2°、21.51±0.2°、23.73±0.2°、24.84±0.2°、26.51±0.2°、27.05±0.2°、27.88±0.2°、28.60±0.2°和29.74±0.2°处有特征峰。
8.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱具有如图7所示的特征衍射峰。
9.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射图谱在2θ值为6.28±0.2°、10.65±0.2°、17.87±0.2°、19.48±0.2°、23.57±0.2°、24.38±0.2°处有特征衍射峰。
10.如权利要求9所述的晶型，进一步，还包括其X粉末衍射图谱在2θ值为10.25±0.2°、14.44±0.2°、15.28±0.2°、18.91±0.2°、19.98±0.2°、20.86±0.2°、21.77±0.2°、22.78±0.2°、24.98±0.2°处有特征衍射峰。
11.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图11所示的特征峰。
12.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图12所示的特征峰。
13.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图13所示的特征峰。
14.一种甲磺酸氟伐替尼的晶型，其X粉末衍射具有如图14所示的特征峰。
15.一种制备甲磺酸氟伐替尼晶型的方法，包含将甲磺酸氟伐替尼与有机溶剂混合，混合液在温度大于20℃的条件下搅拌，过滤，所得固体干燥即得。
16.如权利要求15所述的方法，所述温度大于20℃小于70℃。
17.如权利要求15所述的方法，所述搅拌，其搅拌时间至少1小时。
18.如权利要求17所述的方法，所述搅拌时间为2～48小时。
19.如权利要求15所述的方法，所述温度为20～30℃。
20.如权利要求15所述的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、环己烷、正己烷、正庚烷、1.4-二氧六环、二氯甲烷它们任意组合的混合溶剂。
21.如权利要求20所述的方法，所述有机溶剂为乙醇。
22.如权利要求15的方法，所述温度为20～30℃，搅拌时间至少在2小时或至少12小时、或至少16小时、或至少24小时、或48小时。
23.如权利要求15所述的方法，所述温度为30～65℃，搅拌时间为1-3小时。
24.如权利要求15所述的方法，所述温度为20～30℃,搅拌时间为1-2小时。
25.如权利要求22-24任一所述的方法 ，有机溶剂为乙醇。
26.如权利要求15所述的方法，进一步的，所述有机溶剂为含水的混合溶剂。
27.如权利要求26所述的方法 ，所述有机溶剂为乙醇与水或THF与水的混合溶剂。
28.一种药物组合物，包含氟伐替尼或其甲磺酸盐的晶型和药学上可接受的辅料，所述晶型选自：
权利要求2或3的氟伐替尼晶型，
权利要求6-14的甲磺酸氟伐替尼的任一晶型，和权利要求15-27任一方法获得的晶型。
29.权利要求28的组合物在制造治疗肿瘤药物中的用途。
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