CN106432231B - Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的AZD9291药用盐，所述AZD9291的化学结构式如下：

Description

AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法。
背景技术
对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11个月便会产生耐药，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的，AZD9291可使这一挑战性的突变无效。AZD9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。AZD9291的结构式如下：
化学名为：N-(2-(2-二甲氨基乙基-甲氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基苯基)丙-2-烯酰胺，英文名为：Osimertinib，中文名为：奥西替尼。
中国专利申请CN103702990A公开了AZD9291的化合物结构。该申请专利中还公开了AZD9291及其甲磺酸盐的多晶型。
原研公司采用了AZD9291的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择的情况下不适合用于成药。(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.).(2002).Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,294-302)因此，开发出生物利用度高，毒性小且适合药用的其他盐十分必要。而且该甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。
WO2016/124137公开了AZD9291的磷酸盐、其晶型及制备方法，尽管其比AZD9291在溶解性和引湿性上有所改善，但在常规放置时(RH80％，25℃)也容易吸水，部分溶剂溶解性方面也不强，而且形成结晶为块状，需要研磨处理，不便后续制剂加工操作。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
AZD9291的药用盐，所述AZD9291的化学结构式如下：
所述药用盐为硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐。
优选地，所述硫酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为4.1°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°、8.0°±0.2°、9.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.6°±0.2°、11.8°±0.2°、12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.9°±0.2°、18.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.4°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°、28.7°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.0°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、9.5°±0.2°、10.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°、28.3°±0.2°、30.1°±0.2°、32.9°±0.2°、33.9°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述酒石酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、9.6°±0.2°、10.6°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.2°±0.2°、13.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、15.8°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.7°±0.2°、27.5°±0.2°、28.5°±0.2°、28.8°±0.2°、29.3°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述醋酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.7°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.8°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述柠檬酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.9°±0.2°、6.6°±0.2°、10.5°±0.2°、12.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°处具有特征峰。
上述AZD9291的药用盐的制备方法，包括：所述AZD9291与硫酸、对甲苯磺酸、酒石酸、醋酸或柠檬酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。
优选地，所述酮类溶剂的碳原子数为2～6，更优选地为丙酮。
优选地，所述醇类溶剂的碳原子数为1～6，更优选地为甲醇或乙醇。
上述AZD9291的药用盐在制备治疗癌症药物中的应用，特别是在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的AZD9291硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐的生物安全性更高，克服了甲磺酸盐毒性大的问题，更适合用于药物开发。
本发明提供的AZD9291硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐的引湿性更低，克服了甲磺酸盐引湿性高且高湿度易潮解的问题，且比磷酸盐在常规放置时(RH80％，25℃)更有优势。
本发明提供的AZD9291硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐比AZD9291的溶解度高，比AZD9291甲磺酸盐和磷酸盐的溶解度相当或高，满足生物利用度和药效要求。
与块状的AZD9291磷酸盐相比，本发明提供的AZD9291硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐为沙状或颗粒状，更便于后续制剂的加工操作。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为AZD9291的1HNMR图；
图2为AZD9291的LC-MS图；
图3为AZD9291硫酸盐晶型A的XRPD图；
图4为AZD9291硫酸盐晶型A的DSC图；
图5为AZD9291硫酸盐晶型A的1HNMR图；
图6为AZD9291硫酸盐晶型A稳定性测试XRPD对比图(从下至上依次是起始样品XRPD图、40℃/75％RH放置1个月后样品的XRPD图、40℃/75％RH放置3个月后样品的XRPD图)；
图7为AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图；
图8为AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A的DSC图；
图9为AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A的1HNMR图；
图10为AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A稳定性测试XRPD对比图(从下至上依次是起始样品XRPD图、40℃/75％RH放置1个月后样品的XRPD图、40℃/75％RH放置3个月后样品的XRPD图)；
图11为实施例3制备的AZD9291酒石酸盐晶型A的XRPD图；
图12为AZD9291酒石酸盐晶型A的DSC图；
图13为AZD9291酒石酸盐晶型A的1HNMR图；
图14为AZD9291酒石酸盐晶型A稳定性测试XRPD对比图(从下至上依次是起始样品XRPD图、40℃/75％RH放置1个月后样品的XRPD图、40℃/75％RH放置3个月后样品的XRPD图)；
图15为实施例4制备的AZD9291酒石酸盐晶型A的XRPD图；
图16为实施例5制备的AZD9291醋酸盐晶型A的XRPD图；
图17为AZD9291醋酸盐晶型A的DSC图；
图18为AZD9291醋酸盐晶型A的1HNMR图；
图19为AZD9291醋酸盐晶型A稳定性测试XRPD对比图(从下至上依次是起始样品XRPD图、40℃/75％RH放置1个月后样品的XRPD图、40℃/75％RH放置3个月后样品的XRPD图)；
图20为实施例6制备的AZD9291醋酸盐晶型A的XRPD图；
图21为实施例7制备的AZD9291柠檬酸盐晶型A的XRPD图；
图22为AZD9291柠檬酸盐晶型A的DSC图；
图23为AZD9291柠檬酸盐晶型A的1HNMR图；
图24为AZD9291柠檬酸盐晶型A稳定性测试XRPD对比图(从下至上依次是起始样品XRPD图、40℃/75％RH放置1个月后样品的XRPD图、40℃/75％RH放置3个月后样品的XRPD图)；
图25为实施例8制备的AZD9291柠檬酸盐晶型A的XRPD图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明中所用到的英文缩写解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
1HNMR：核磁共振氢谱
LC-MS：液质联用
以下实施例所用的AZD9291为我公司参照中国专利申请CN103702990自制而成，纯度：99.7％，性状为淡黄色颗粒状固体。结构确证如下，1HNMR图谱见附图1，LC-MS图谱见附图2。数据如下：1HNMR(400MHZ,CDCl3)δ:10.19(1H,s),9.87(1H,s),9.12(1H,s),8.42～8.40(1H,d),8.11～8.01(1H,dd),7.75(1H,s),7.44～7.42(1H,dd),7.33～7.30(2H,m),7.24～7.23(1H,d),6.83(1H,s),6.52～6.37(2H,m),5.75～5.72(1H,dd)4.03(1H,s),3.92(1H,s),2.94～2.91(2H,t),2.73(3H,s),2.32～2,26(2H,m)2.29(6H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。所用AZD9291的甲磺酸盐晶型B和磷酸盐A，分别按照专利CN103702990和WO2016/124137的条件来制备。AZD9291甲磺酸盐晶型B，纯度：99.2％，性状为黄色颗粒状固体，结构确证数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ:9.53(1H,s),9.24(1H,s),8.69(1H,s),8.59(1H,s),8.32～8.30(2H,d,J＝5.2Hz),7.56～7.54(1H,d,J＝8Hz),7.28～7.24(2H,m),7.18～7.15(1H,t,J＝7.4Hz),7.03(1H,s),6.74～6.67(1H,m),6.35～6.31(1H,d,J＝16.8Hz),5.83～5.80(1H,d,J＝10.4Hz),3.91～3.90(6H,d,J＝2.8Hz),3.35(4H,m),2.83～2.83(6H,d,J＝3.2Hz),2.64(3H,s),2.34(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。AZD9291磷酸盐晶型A，纯度：99.2％，性状为黄色块状固体，结构确证数据如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:10.03(1H,s),9.01(1H,s),8.63(1H,s),8.35～8.33(1H,d),8.29～827(1H,d),7.90(1H,s),7.55～7.53(1H,d),7.27～7.25(2H,dd),7.18～7.15(1H,t),7.04(1H,s),6.56～6.50(1H,d),6.33～6.28(1H,dd),5.85～5.72(1H,m),3.92(3H,s),3.89(3H,s),3.05(2H,s),2.68(3H,s),2.62(2H,s),2.42(6H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
实施例1：AZD9291硫酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加硫酸(1.18g，12mmol，1.2eq)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5g(8.4mmol)，摩尔收率：84％。经检测，纯度：99.4％。熔点：255.2℃-257.3℃。
上述方法制备得到的AZD9291硫酸盐产品，其1HNMR如图5所示，鉴定数据如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:9.54(1H,s),9.25(1H,s),8.66(1H,s),8.62(1H,s),8.32～8.30(2H,d,J＝5.6Hz),7.57～7.55(1H,d,J＝8Hz),7.31～7.26(2H,m),7.20～7.16(1H,t,J＝7.4Hz)，7.05(1H,s),6.75～6.68(1H,m),6.38～6.31(1H,m),5.83～5.81(1H,d,J＝10.4Hz),3.92～3.91(6H,d,J＝5.2Hz),3.33～3.31(4H,m),2.84(6H,s),2.66(3H,s)；ESI-MS m/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291硫酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图3，其DSC图如图4。
表1 AZD9291硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
实施例2：AZD9291对甲苯磺酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮搅拌下加入TsOH·H2O(2.4g，12mmol，1.2eq)的水溶液(5ml)，析出黄色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得4.03g(6.0mmol)黄色颗粒状固体，摩尔收率60％。经检测，纯度：99.7％，熔点：214.0℃～215.6℃。
上述方法制备得到的AZD9291对甲苯磺酸盐产品，其1HNMR如图9所示，鉴定数据如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:9.57(1H,s),9.19(1H,s),8.76(1H,s),8.55(1H,s),8.34～8.32(2H,m),8.00(1H,s),7.56～7.54(1H,d),7.50～7.48(2H,d),7.28～7.24(2H,m),7.19～7.11(3H,m),7.03(1H,s),6.71～6.64(1H,m),6.38～6.33(1H,dd),5.84～5.81(1H,m),3.92～3.91(6H,d),3.32～3.27(4H,m),2.84～2.83(6H,d),2.64(3H,s),2.30(3H,s)；ESI-MSm/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表2所示。其XRPD图如图7，其DSC图如图8。
表2 AZD9291对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
序号 2theta d间隔 强度(％)
1 7.01 12.60 16.57
2 7.74 11.42 62.23
3 8.00 11.05 17.60
4 9.54 9.27 4.21
5 10.00 8.84 5.21
6 10.95 8.08 77.90
7 12.49 7.09 14.69
8 14.19 6.24 14.10
9 15.51 5.71 64.07
10 15.90 5.57 30.53
11 16.50 5.37 83.43
12 17.17 5.16 14.17
13 17.66 5.02 14.81
14 17.91 4.95 17.16
15 18.53 4.79 14.78
16 19.25 4.61 27.03
17 19.70 4.51 44.46
18 20.18 4.40 41.99
19 20.91 4.25 30.13
20 21.11 4.21 31.71
21 21.90 4.06 61.14
22 22.35 3.98 33.16
23 23.27 3.82 44.06
24 23.79 3.74 8.72
25 24.49 3.63 30.61
26 24.88 3.58 58.45
27 26.26 3.39 10.21
28 27.37 3.26 100.00
29 28.31 3.15 19.77
30 30.12 2.97 12.73
31 32.87 2.73 11.55
32 33.93 2.64 14.49
实施例3：AZD9291酒石酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(5g，10mmol，1.0eq)，加入50mL丙酮溶解，搅拌下加入酒石酸(1.8g，12mmol，1.2eq)的水溶液(5mL)，析出淡黄色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得5g(7.7mmol)淡黄色颗粒状固体，摩尔收率77％。经检测：纯度99.9％；熔点：169.6℃～172.0℃。
上述方法制备得到的AZD9291酒石酸盐产品，其1HNMR如图13所示，鉴定数据如下：1HNMR(400MHZ,MeOD)δ:8.75(1H,s),8.36～8.34(1H,d,J＝8Hz),8.30～8.29(1H,d,J＝5.28Hz),8.23(1H,s),7.49～7.47(1H,d,J＝8Hz),7.28～7.18(3H,m),7.00(1H,s),6.62～6.48(2H,m),5.90～5.87(1H,dd,J＝9.6Hz,2Hz),4.44(2H,s),4.03(3H,s),3.92(3H,s),3.50～3.47(2H,t,J＝5.4H z),3.29～3.26(2H,t,J＝5.6Hz),2.88(6H,s),2.75(3H,s)；ESI-MS m/z:500.2[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291酒石酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图11，其DSC图如图12。
表3 AZD9291酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
实施例4：AZD9291酒石酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL乙醇溶解，搅拌下加入酒石酸(0.9g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出淡黄色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，烘干，得2.5g(3.84mmol)淡黄色沙状固体，摩尔收率77％。经检测：纯度99.9％；熔点：169.7℃～171.9℃。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291酒石酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图15。
表4 AZD9291酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
实施例5：AZD9291醋酸盐
室温下，向反应瓶中加入2.5g(5mmol，1.0eq)AZD9291，加入25mL丙酮溶解，搅拌下加入醋酸(360mg，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出类白色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得1.8g(2.6mmol)类白色颗粒状固体，摩尔收率52％。经检测：纯度99.8％；熔点158.3℃-160.5℃；
上述方法制备得到的AZD9291醋酸盐产品，其1HNMR如图18所示，鉴定数据如下：1HNMR(400MHZ,DMSO)δ:10.21(1H,s),9.15(1H,s),8.69(1H,s),8.35～8.34(1H,d),8.27～8.25(1H,d),7.91(1H,s),7.55～7.53(1H,d),7.27～7.24(2H,m),7.18～7.14(1H,t),7.06(1H,s),6.49～6.42(1H,m),6.31～6.26(1H,dd),5.80～5.77(1H,dd),3.93(3H,s),3.87(3H,s),2.92～2.90(2H,t),2.73(3H,s),2.34～2.31(2H,t),2.23(6H,s),1.92(3H,s)；ESI-MS m/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291醋酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表5所示。其XRPD图如图16，其DSC图如图17。
表5 AZD9291醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
序号 2theta d间隔 强度(％)
1 7.10 12.45 26.45
2 8.58 10.30 73.60
3 9.76 9.06 37.80
4 10.50 8.43 65.84
5 14.23 6.22 29.99
6 15.40 5.75 78.25
7 16.48 5.38 92.52
8 17.66 5.02 53.42
9 18.64 4.76 46.12
10 19.66 4.52 96.09
11 21.05 4.22 100.00
12 22.20 4.00 69.16
13 23.28 3.82 57.22
14 24.48 3.64 50.56
15 25.84 3.45 74.83
16 26.44 3.37 71.14
实施例6：AZD9291醋酸盐
室温下，向反应瓶中加入2.5g(5mmol，1.0eq)AZD9291，加入25mL乙醇溶解，搅拌下加入醋酸(360mg，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出类白色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，烘干，得1.8g(2.5mmol)类白色颗粒状固体，摩尔收率50％。经检测：纯度99.7％；熔点：158.4℃-160.8℃；
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291醋酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表6所示。其XRPD图如图20。
表6 AZD9291醋酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
序号 2theta d间隔 强度(％)
1 7.04 12.56 26.22
2 8.62 10.25 74.89
3 9.76 9.06 36.93
4 10.41 8.50 64.24
5 14.23 6.22 28.53
6 15.46 5.73 82.89
7 16.43 5.39 86.91
8 17.67 5.02 48.54
9 18.65 4.76 42.46
10 19.73 4.50 100.00
11 21.03 4.22 89.36
12 22.16 4.01 62.30
13 23.25 3.83 49.21
14 24.49 3.63 44.29
15 25.89 3.44 78.28
16 26.48 3.37 65.82
实施例7：AZD9291柠檬酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL丙酮溶解，搅拌下加入柠檬酸(1.15g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出黄色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得类白色颗粒状固体2.8g(4mmol)，摩尔收率81％。经检测：纯度99.7％；熔点：129.6℃-131.8℃。
上述方法制备得到的AZD9291柠檬酸盐产品，其1HNMR如图23所示，鉴定数据如下：1HNMR(400MHZ,MeOD)δ:8.75(1H,s),8.35～8.33(1H,d),8.30～8.28(1H,d,),8.22(1H,s),7.48～7.46(1H,d),7.28～7.18(3H,m),7.00(1H,s),6.62～6.48(2H,m),5.90～5.87(1H,dd),4.03(3H,s),3.92(3H,s),3.50～3.47(2H,t),3.30～3.27(2H,t),2.88(6H,s),2.84(2H,s),2.79(2H,s),2.75(3H,s)；ESI-MS m/z:500.3[M+H]+,250.7[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291柠檬酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表7所示。其XRPD图如图21，其DSC图如图22。
表7 AZD9291柠檬酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
序号 2theta d间隔 强度(％)
1 5.94 14.88 83.92
2 6.60 13.40 24.86
3 10.52 8.41 83.41
4 12.69 6.98 59.89
5 13.72 6.45 100.00
6 14.55 6.09 35.79
7 15.25 5.81 35.76
8 16.23 5.46 60.37
9 17.08 5.19 27.40
10 18.35 4.83 57.89
11 19.60 4.53 52.85
12 20.14 4.40 21.03
13 20.45 4.34 22.90
14 20.93 4.24 20.59
15 21.61 4.11 21.37
16 22.29 3.99 11.88
17 25.39 3.51 68.13
18 26.14 3.41 57.74
19 26.96 3.31 44.89
20 27.72 3.22 22.32
21 28.44 3.14 10.97
实施例8：AZD9291柠檬酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291(2.5g，5mmol，1.0eq)，加入25mL乙醇溶解，搅拌下加入柠檬酸(1.15g，6mmol，1.2eq)的水溶液(2.5mL)，析出黄色固体，搅拌半小时，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，烘干，得类白色颗粒状固体2.6g(3.8mmol)，摩尔收率75％。经检测：纯度99.6％；熔点：129.5℃-131.7℃；
经检测，本实施例得到的固体为AZD9291柠檬酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如表8所示。其XRPD图如图25。
表8 AZD9291柠檬酸盐晶型A的X射线粉末衍射数据
序号 2theta d间隔 强度(％)
1 5.93 14.91 80.19
2 6.60 13.40 25.08
3 10.49 8.43 81.36
4 12.69 6.98 56.09
5 13.69 6.47 100.00
6 14.55 6.09 34.55
7 15.25 5.81 34.47
8 16.23 5.46 56.31
9 17.08 5.19 26.94
10 18.35 4.83 53.99
11 19.60 4.53 49.44
12 20.15 4.40 22.93
13 20.56 4.32 22.70
14 20.97 4.23 17.11
15 21.61 4.11 21.32
16 22.29 3.99 12.84
17 25.39 3.51 69.03
18 26.14 3.41 58.89
19 26.99 3.30 45.97
20 27.79 3.21 17.22
21 28.44 3.14 14.56
实施例9：晶型引湿性研究
AZD9291多种药用盐及AZD9291甲磺酸盐晶型B的引湿性对比研究，按照《中国药典》2015版四部附录9103方法进行试验，结果如表9所示：
表9 AZD9291多种药用盐引湿性对比
结果表明，本发明的AZD9291五种药用盐在相对湿度92.5％和80％条件下均比AZD9291甲磺酸盐晶型B的引湿性小，除AZD9291醋酸盐晶型A在湿度92.5％与AZD9291磷酸盐A相当外，其他几种条件下，本发明所述五种药用盐的引湿性均比磷酸盐晶型A的小。本发明AZD9291的药用盐克服了现有AZD9291甲磺酸盐引湿性高、易潮解的问题，且比磷酸盐A在常规放置时(RH80％，25℃)更有优势。
关于引湿性特征描述与引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版四部附录9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
实施例10：晶型溶解度研究
本发明的AZD9291五种药用盐及AZD9291甲磺酸盐晶型B的溶解性对比研究，按照《中国药典》2015版四部凡例(十五)方法进行试验，结果如表10所示：
表10 AZD9291多种药用盐溶解性对比
关于药品溶解度的界定，参照中国药典2015年版四部凡例，药品的近似溶解度以下列名词术语表示：
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解
实施例11：晶型稳定性研究
将本发明制得的AZD9291五种药用盐放置于40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，分别于1、3月末各取样一次，重点观察有关物质和晶型的稳定性，HPLC数据汇总如表11所示，AZD9291硫酸盐的XRPD对比图如图6，AZD9291对甲苯磺酸盐的XRPD对比图如图10，AZD9291酒石酸盐的XRPD对比图如图14，AZD9291醋酸盐的XRPD对比图如图19，AZD9291柠檬酸盐的XRPD对比图如图24所示。
表11 AZD9291多种盐晶型稳定性对比
实验表明本发明AZD9291药用盐具有良好的稳定性，3个月后，本发明的AZD9291五种药用盐均很稳定。稳定是指通过液相、XRPD等分析手段，即未发生降解，也未检测到向其他晶型的转变。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.AZD9291的药用盐，所述AZD9291的化学结构式如下：
，
所述药用盐为硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐；
所述硫酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为4.1°±0.2°、6.7°±0.2°、7.5°±0.2°、8.0°±0.2°、9.4°±0.2°、9.8°±0.2°、10.6°±0.2°、11.8°±0.2°、12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、14.4°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、17.9°±0.2°、18.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.4°±0.2°、25.9°±0.2°、27.1°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°、28.7°±0.2°处具有特征峰；
所述对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.0°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、9.5°±0.2°、10.0°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、17.9°±0.2°、18.5°±0.2°、19.3°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.4°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、24.9°±0.2°、26.3°±0.2°、27.4°±0.2°、28.3°±0.2°、30.1°±0.2°、32.9°±0.2°、33.9°±0.2°处具有特征峰；
所述酒石酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、9.6°±0.2°、10.6°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、13.2°±0.2°、13.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、15.8°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°、22.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.0°±0.2°、25.7°±0.2°、27.5°±0.2°、28.5°±0.2°、28.8°±0.2°、29.3°±0.2°处具有特征峰；
所述醋酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.1°±0.2°、8.6°±0.2°、9.8°±0.2°、10.5°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.7°±0.2°、18.6°±0.2°、19.7°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.3°±0.2°、24.5°±0.2°、25.8°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征峰；
所述柠檬酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.9°±0.2°、6.6°±0.2°、10.5°±0.2°、12.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.3°±0.2°、16.2°±0.2°、17.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.6°±0.2°、22.3°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°、27.0°±0.2°、27.7°±0.2°、28.4°±0.2°处具有特征峰。
2.权利要求1所述AZD9291的药用盐的制备方法，包括：所述AZD9291与硫酸、对甲苯磺酸、酒石酸、醋酸或柠檬酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂的碳原子数为2～6。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂的碳原子数为1～6。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
7.权利要求1所述AZD9291的药用盐在制备治疗癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述AZD9291的药用盐在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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