CN107915725B - Azd9291的药用盐及其制备方法 - Google Patents

Azd9291的药用盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为AZD9291的药用盐及其制备方法。本发明公开了新的AZD9291药用盐为马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐。把所述AZD9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸或丁二酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。本发明所提供的AZD9291药用盐具有与AZD9291甲磺酸盐相比，引湿性更低，克服了现有AZD9291甲磺酸盐易潮解的问题，更适合用于药物开发。

Description

AZD9291的药用盐及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及AZD9291的药用盐及其制备方法。
背景技术
EGFR突变是东亚患者包括中国肺腺癌最常见的基因变异(50％-60％)，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)能使70％左右的突变患者获益，而50％-60％突变患者EGFR-TKIs治疗失败源于Ｔ790Ｍ突变。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的AZD9291(奥希替尼)是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，AZD9291通过C797氨基酸共价键靶向EGFR T790M突变,从而抑制调节不同细胞过程的几种下游途径。
临床上使用的AZD9291盐为甲磺酸，甲磺酸生物毒性高，在有选择的情况下不适合用于成药。因此，开发出生物利用度高，毒性小且适合药用的其它盐十分必要。另外甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物安全性高、毒性低的 AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法。
本发明提供的ZD9291的药用盐，AZD9291的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
本发明所述药用盐为马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐
本发明所述马来酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.8º±0.2º、7.7º±0.2º、10.5º±0.2º、12.0º±0.2º、13.3º±0.2º、14.2º±0.2º、15.2º±0.2º、15.5º±0.2º、16.4º±0.2º、17.3º±0.2º、17.7º±0.2º、18.1º±0.2º、19.5º±0.2º、21.0º±0.2º、22.5º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述富马酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.6º±0.2º、7.5º±0.2º、10.3º±0.2º、12.1º±0.2º、13.4º±0.2º、14.0º±0.2º、15.1º±0.2º、15.7º±0.2º、16.6º±0.2º、17.2º±0.2º、17.6º±0.2º、18.0º±0.2º、19.3º±0.2º、21.1º±0.2º、22.4º±0.2º、22.8º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述葡萄糖酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为7.1º±0.2º、 8.2º±0.2º、9.0º±0.2º、9.5º土0.2º、10.3º±0.2º、11.1º±0.2º、12.0º±0.2º、13.4º±0.2º、14.5º±0.2º、15.5º±0.2º、16.0º±0.2º、17.9º±0.2º、18.4º±0.2º、19.2º±0.2º、20.3º±0.2º、22.3º±0.2º、23.1º±0.2º、24.4º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述丙二酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.5º±0.2º、7.7º±0.2º、8.5º±0.2º、9.0º±0.2º、10.2º土0.2º、10.7º±0.2º、11.5º±0.2º、12.0º±0.2º、14.4º±0.2º、15.4º±0.2º、16.0°±0.2º、17.1º±0.2º、17.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.5º±0.2º、22.0º±0.2º、22.7º±0.2º、23.3º±0.2º、24.1º±0.2º处具有特征峰。
本发明所述丁二酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2º、7.9±0.2º、8.7±0.2º、9.1±0.2º、10.0土0.2º、10.5±0.2º、11.4±0.2º、12.1±0.2º、14.4º±0.2º、15.5±0.2º、16.0º±0.2º、17.2±0.2º、17.9±0.2º、19.4±0.2º、20.2±0.2º、22.2±0.2º、22.8±0.2º、23.5±0.2º、24.0±0.2º处具有特征峰。
本发明所述乳酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.9±0.2º、7.7±0.2º、8.2±0.2º、9.8º土0.2º、10.5±0.2º、11.1±0.2º、12.1±0.2º、13.0±0.2º、14.4º±0.2º、15.1±0.2º、16.2º±0.2º、17.1±0.2º、17.8±0.2º、19.9±0.2º、21.3º±0.2º、22.0±0.2º、23.5º±0.2º、24.7±0.2º、25.6±0.2º处具有特征峰。
本发明提供的AZD9291的药用盐制备方法，是把所述AZD9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸、丁二酸或乳酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐。
本发明中，AZD9291与马来酸、富马酸、葡萄糖酸、丙二酸、丁二酸或乳酸的摩尔比为1:1~1.5。
本发明中，反应温度为室温。
本发明中，所述酮类溶剂的碳原子数为3-5,优选为丙酮。
本发明中，所述醇类溶剂的碳原子数为1-5,优选为甲醇或乙醇。
本发明所述AZD9291的药用盐可用于制备治疗癌症药物，特别用于制备治疗非小细胞肺癌药物。
本发明所提供的AZD9291药用盐具有与AZD9291甲磺酸盐相当或更高的溶解度，能满足生物利用度和药效要求，引湿性更低，克服了现有AZD9291易潮解等问题，更适合用于药物开发。
具体实施方式
在下文中，将通过示例性提出的实施例来更加详细描述本发明，然而，本发明的范围并不限于实施例。
实施例1：AZD9291马来酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加马来酸（1.39 g，12mmol)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.97g (8.1mmol)，收率:81%。纯度:99.4%。1HNMR(400 MHz, CD3OD):8.75 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.20 (1H, s), 7.49 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 7.01 (1H,s), 6.60-6.45 (2H, m), 6.29 (2H, s), 5.90-5.87(1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 4.02(3H, s), 3.91 (3H, s), 3.46 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.27 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.87(6H, s), 2.75(3H, s);ESI-MS(m/z):500.4 [M+1]+。
实施例2：AZD9291富马酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加富马酸（1.39g，12mmol)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.0g (8.2mmol)，收率:84%,纯度:99.4%,淡黄色固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): (400 MHz, CD3OD): 8.74(1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.21 (1H, s),7.50 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.28-7.19 (3H, m), 7.00 (1H, s), 6.61-6.46 (2H, m),6.30 (2H, s), 5.91-5.88(1H, dd, J= 8.6, 2.0 Hz), 4.00 (3H, s), 3.90 (3H, s),3.45 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.27 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.88(6H, s), 2.74(3H, s);ESI-MS(m/z):500.3 [M+1]+。
实施例3：AZD9291葡萄糖酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加葡萄糖酸（2.35g，12mmol)的水溶液，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.34g (7.7mmol)，收率:77%。纯度:99.1%。淡黄色固体。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.75 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30(1H, d, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.20 (3H,m), 7.03 (1H, s), 6.60-6.47 (2H, m), 6.31 (2H, s), 5.90-5.87(1H, dd, J = 8.5,2.0 Hz), 4.2 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = Hz),4.01 (3H, s), 3.92(3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz),3.56(1H, dd, J = 9.6, 1.5 Hz),3.62(2H, d, J = 6.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.4Hz),3.37 (2H, m), 3.28(2H, t, J = 5.4 Hz), 2.89(6H, s), 2.75(3H, s); ESI-MS(m/z):500.2 [M+1]+。
实施例4：AZD9291丙二酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加丙二酸（1.25g，12mmol)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体5.17g (8.6mmol)，收率:86%。纯度:99.6 %，淡黄色固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.73 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31(1H, d, J = 5.5 Hz), 8.22 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.21 (3H,m), 7.01 (1H, s), 6.60-6.49 (2H, m), 6.30 (2H, s), 5.88-5.90(1H, dd, J = 8.4,2.0 Hz), 4.00 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.30 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.26 (2H, s), 2.90(6H, s), 2.74(3H, s); ESI-MS(m/z):500.3[M+1]+。
实施例5：AZD9291丁二酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加丁二酸（1.18g，12mmol)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.68g (7.6mmol)，收率:76%,纯度:99.4%,淡黄色固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.70 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.30(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.20 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.20 (3H,m), 7.00 (1H, s), 6.60-6.48 (2H, m), 6.31 (2H, s), 5.86-5.89(1H, dd, J = 8.4,2.0 Hz), 4.01 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.30 (2H, t, J= 5.0 Hz), 3.25 (2H, s), 2.88(6H, s), 2.73(3H, s), 2.42 (4H, s); ESI-MS(m/z):500.4[M+1]+。
实施例6：AZD9291乳酸盐
室温下，向反应瓶中加入AZD9291 (5.0g，10 mmol)，加入50 ml丙酮搅拌溶解，搅拌下滴加乳酸（1.18g，12mmol)的水溶液(20mL)，析出黄色固体，搅拌约半小时，抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得黄色颗粒状固体4.76g (8.1mmol)，收率:81%,纯度:99.5%,淡黄色固体。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.73 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.22 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.21 (3H,m), 7.01 (1H, s), 6.58-6.48 (2H, m), 6.30 (2H, s), 5.85-5.87(1H, dd, J = 8.4,2.0 Hz), 4.04 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.45 (2H, t, J= 5.1 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.27(2H, s), 2.87(6H, s), 2.70 (3H, s),1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz);ESI-MS(m/z):500.3[M+1]+。
实施例7：AZD9291各种盐引湿性研究
Figure DEST_PATH_IMAGE004
测试结果表明本发明所提供的7种AZD9291盐在25℃,相对湿度92.5%和80%条件下，都比甲烷磺酸盐的吸湿性小，本发明的AZD9291盐克服了现有AZD9291甲烷磺酸盐易潮解等问题，更适合用于药物开发。
另外，本发明提供的AZD9291马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐或乳酸盐,生物安全性更高，克服了甲磺酸盐毒性大的问题。

Claims (4)

1.一种AZD9291的药用盐，所述AZD9291的化学结构如式(I)所示，其特征在于，所述药用盐为马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐；
Figure FFW0000024144950000011
所述富马酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.6°±0.2°、7.5°±0.2°、10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、13.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.1°±0.2°、15.7°±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.0°±0.2°、19.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.4°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰；
所述丙二酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、7.7°±0.2°、8.5°±0.2°、9.0°±0.2°、10.2°土0.2°、10.7°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、17.8°±0.2°、19.7°±0.2°、20.5°±0.2°、22.0°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、24.1°±0.2°处具有特征峰；
所述马来酸盐的X射线粉末衍射图2theta值为6.8°±0.2°、7.7°±0.2°、10.5°±0.2°、12.0°±0.2°、13.3°±0.2°、14.2°±0.2°、15.21`±0.2°、15.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.3°±0.2°、17.7°±0.2°、18.1°±0.2°、19.5°±0.2°、21.0°±0.2°、22.5°±0.2°、22.8°±0.2°处具有特征峰；
所述丁二酸盐的X射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2°、7.9±0.2°、8.7±0.2°、9.1±0.2°、10.0土0.2°、10.5±0.2°、11.4±0.2°、12.1±0.2°、14.4°±0.2°、15.5±0.2°、16.0°±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°处具有特征峰。
2.权利要求1所述AZD9291的药用盐的制备方法，其特征在于，把所述AZD9291与马来酸、富马酸、丙二酸或丁二酸在酮类或醇类溶剂中反应，析晶得到所述的药用盐；AZD9291与马来酸、富马酸、丙二酸、丁二酸的摩尔比为1∶1～1.5；反应温度为室温。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂的碳原子数为3-5；所述醇类溶剂的碳原子数为1-5。
4.权利要求1所述AZD9291的药用盐在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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