CN107176954A - 一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用 - Google Patents

一种egfr抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。所述EGFR抑制剂的结构式如式I所示，所述药用盐为所述EGFR抑制剂的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。本发明的EGFR抑制剂的药用盐具有特定的晶型，比相应的游离碱的溶解性和稳定性更高，更适合于制备治疗癌症(特别是非小细胞肺癌)的药物，满足生物利用度和药效要求。

Description

一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。
背景技术
对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，这些药物的药效维持时间一般是很短暂的，9～11个月便会产生耐药，其原因在于癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。有报道称，对于亚洲晚期非小细胞肺癌患者而言，50％的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的。
为了克服T790M突变引起的相关耐药性，一些不可逆的ATP竞争性抑制剂(如HMPL-813、CI-1033、HKI-272、HS-10182等)已经进入临床研究阶段。不可逆抑制剂的结构中含有一个可发生迈克尔(Michael)加成反应的受体片段，其能够和受体结合位点的一个保守氨基酸残基(Cys797)中的巯基(SH)生成共价键。这种抑制剂与EGFR之间通过不可逆的共价键结合的能力通常比可逆性抑制剂与EGFR之间的结合能力强(参见Journal of MedicinalChemistry,2009,52:1231-1236)。尽管如此，上述不可逆抑制剂的临床实验结果表明，这些抑制剂仍然存在一定的局限性，如由于脱靶效应导致的毒性作用、由于低选择性导致的副作用、无法实现患者体内足够的药物浓度。因此，开发新型的不可逆EGFR抑制剂具有重大的临床意义和应用前景。
阿斯利康公司(AstraZeneca)研发上市的AZD9291是首个第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，AZD9291可使由T790M突变引起的耐药性无效。AZD9291对已有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。中国发明专利申请CN103702990A公开了AZD9291的化合物结构，该申请还公开了AZD9291及其药用形式甲磺酸盐的多晶型。
由于第三代EGFR抑制剂疗效独特且目前上市的产品只有AZD9291，因此新药竞争十分激烈。中国发明专利申请CN106132957A公开了一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物，并进行了结构表征。另外，该申请还对上述化合物进行了细胞水平的活性测试，结果显示这些化合物具有高EGFR抑制活性，同时对野生型EGFR具有相对较低的抑制活性，因而可以开发成为新的抗肿瘤药物。但是，上述申请缺乏对原料药的药用形式(如盐基晶型)方面的研究及保护，需要进一步开发完善。
发明内容
发明要解决的问题
为了探究EGFR抑制剂原料药的具体药用形式与其理化性质之间的关系，进而开发出更加适合成药的EGFR抑制剂的特定药用形式，本发明提供了一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。
用于解决问题的方案
本发明提供一种EGFR抑制剂的药用盐，其为EGFR抑制剂和酸形成的盐，所述EGFR抑制剂具有如式I所示的结构，
所述酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氯化氢或柠檬酸。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，其甲磺酸盐具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、14.0°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.0°±0.2°的至少一处具有特征峰。
进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，其对甲苯磺酸盐具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为10.6°±0.2°、15.1°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，其磷酸盐具有晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°的至少一处具有特征峰。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，其盐酸盐具有晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、16.2°±0.2°、21.3°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°的至少一处具有特征峰。
进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.5°±0.2°、23.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，其柠檬酸盐具有晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。
进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。
所述的EGFR抑制剂的药用盐，为无定型磷酸盐，具有图7所示的X射线粉末衍射图谱特征峰。
本发明还提供所述EGFR抑制剂的药用盐的晶型的制备方法，其包括，
将所述EGFR抑制剂和所述酸在醇类溶剂或水中形成盐；添加酮类溶剂析晶，得到所述EGFR抑制剂药用盐的晶型。
优选地，所述醇类溶剂的碳原子数为1～6，所述酮类溶剂的碳原子数为3～6。
本发明还提供所述EGFR抑制剂的药用盐在制备治疗癌症药物中的应用，优选在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
本发明还提供一种无定型的EGFR抑制剂磷酸盐，其为式I所示EGFR抑制剂和磷酸形成的盐，具有图7所示的X射线粉末衍射图谱特征峰；以及，所述的无定型的EGFR抑制剂磷酸盐在制备治疗癌症药物中的应用，优选在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
发明的效果
本发明提供了EGFR抑制剂(N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，基于特殊的晶型，这些药用盐比相应的游离碱的溶解性和稳定性更高，更适合于药物开发，满足生物利用度和药效要求。
另外，与EGFR抑制剂的游离碱形式相比，本发明提供的EGFR抑制剂药用盐(甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐)为沙状或颗粒状，更加便于后续制剂的加工操作。
附图说明
图1为以晶型A形式存在的EGFR抑制剂甲磺酸盐的XRPD图；
图2为以晶型A形式存在的EGFR抑制剂甲磺酸盐的DSC图；
图3为以晶型B形式存在的EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐的XRPD图；
图4为以晶型B形式存在的EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐的DSC图；
图5为以晶型C形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的XRPD图；
图6为以晶型C形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的DSC图；
图7为以无定型形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的XRPD图；
图8为以晶型D形式存在的EGFR抑制剂盐酸盐的XRPD图；
图9为以晶型D形式存在的EGFR抑制剂盐酸盐的DSC图；
图10为以晶型E形式存在的EGFR抑制剂柠檬酸盐的XRPD图；
图11为以晶型E形式存在的EGFR抑制剂柠檬酸盐的DSC图；
图12为以晶型A形式存在的EGFR抑制剂甲磺酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图13为以晶型B形式存在的EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图14为以晶型C形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图15为以无定型形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图16为以晶型D形式存在的EGFR抑制剂盐酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图17为以晶型E形式存在的EGFR抑制剂柠檬酸盐的稳定性测试结果(XRPD对比图)，其中从下至上依次为样品于起始时间测定的XRPD图、样品于40℃/75％RH条件下放置1个月后测定的XRPD图；
图18为以游离碱形式存在的EGFR抑制剂的1H-NMR图；
图19为以游离碱形式存在的EGFR抑制剂的质谱图；
图20为以晶型A形式存在的EGFR抑制剂甲磺酸盐的1H-NMR图；
图21为以晶型B形式存在的EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐的1H-NMR图；
图22为以晶型C形式存在的EGFR抑制剂磷酸盐的1H-NMR图；
图23为以晶型D形式存在的EGFR抑制剂盐酸盐的1H-NMR图；
图24为以晶型E形式存在的EGFR抑制剂柠檬酸盐的1H-NMR图。
具体实施方式
本发明提供一种EGFR抑制剂的药用盐，所述EGFR抑制剂的结构式如式I所示(化学名称：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺)：
所述药用盐包括甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。
如无特殊说明，本发明中的EGFR抑制剂均指代上述化合物。
本发明进一步提供所述EGFR抑制剂的药用盐的晶型。
当所述药用盐为甲磺酸盐时，所述晶型为晶型A，在本发明的一个具体实施方案中，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、6.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、14.8°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°处具有特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致；更进一步地，在本发明的具体实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热分析图基本上与图2一致。
当所述药用盐为对甲苯磺酸盐时，所述晶型为晶型B，在本发明的一个具体实施方案中，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.6°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.4°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°、24.8°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°处具有特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本上与图3一致；更进一步地，所述晶型B的差示扫描量热分析图基本上与图4一致。
当所述药用盐为磷酸盐时，所述晶型为晶型C，在本发明的一个具体实施方案中，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°处具有特征峰；进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射图基本上与图5一致；更进一步地，所述晶型C的差示扫描量热分析图基本上与图6一致。
当所述药用盐为盐酸盐时，所述晶型为晶型D，在本发明的一个具体实施方案中，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、16.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰；进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射图基本上与图8一致；更进一步地，所述晶型D的差示扫描量热分析图基本上与图9一致。
当所述药用盐为柠檬酸盐时，所述晶型为晶型E，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、9.0°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°处具有特征峰；进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射图基本上与图10一致；更进一步地，所述晶型E的差示扫描量热分析图基本上与图11一致。
所述EGFR抑制剂药用盐的晶型的制备方法包括：
将以游离碱形式存在的EGFR抑制剂和酸在醇类溶剂或水中形成盐，然后添加(优选滴加)酮类溶剂析晶，得到所述EGFR抑制剂药用盐的晶型。以游离碱形式存在的EGFR抑制剂和酸优选以等摩尔形成盐。
优选地，所述醇类溶剂的碳原子数为1～6；更优选地，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，在上述制备方法中，所述醇类溶剂与所述EGFR抑制剂的用量比为2～5ml:1g，优选3ml:1g。
优选地，在上述制备方法中，所述酮类溶剂的碳原子数为3～6；更优选地，所述酮类溶剂为丙酮。
优选地，在上述制备方法中，所述酮类溶剂与所述EGFR抑制剂的用量比为10～30ml:1g，优选20ml:1g。
所述EGFR抑制剂磷酸盐(无定型)的制备方法，包括：将以游离碱形式存在的EGFR抑制剂与磷酸成盐，然后添加酮类溶剂，析出固体。
以游离碱形式存在的EGFR抑制剂和磷酸优选以等摩尔形成盐。优选地，在上述制备方法中，所述酮类溶剂的碳原子数为3～6；更优选地，所述酮类溶剂为丙酮。
在本发明的具体实施方式中，
以下将结合附图和具体的实施例来进一步阐述本发明的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限定本发明的保护范围。
本发明中涉及的英文缩写具有如下含义：
XRPD：X射线粉末衍射；
DSC：差示扫描量热分析；
1H-NMR：核磁共振氢谱；
LC-MS：液质联用。
下列实施例中使用的EGFR抑制剂为自制，纯度为99.7％，表观性状为淡黄色颗粒状固体，制备方法参见中国发明专利申请CN106132957A，结构确认数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(1H,s),9.67(1H,s),9.32(1H,s),8.56～8.54(1H,dd),8.47～8.46(1H,d),8.25～8.24(1H,d),8.05～8.03(1H,d),7.73(1H,s),7.32～7.29(1H,dd),7.08(1H,s),6.53～6.38(2H,m),5.87～5.84(1H,dd),4.02(3H,s),3.93(3H,s),2.92～2.89(2H,t),2.72(3H,s),2.30(2H,s),2.24(6H,s)(如图18所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+(如图19所示)。
实施例1：EGFR抑制剂甲磺酸盐(晶型A)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(12.0g，24mmol)，放于500mL单口瓶中，加入36mL乙醇。加入甲磺酸(2.32g，24mmol)，于40～50℃搅拌溶解。然后滴加240mL丙酮，于0～5℃搅拌，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，使用真空干燥箱于60℃烘干，得到浅棕色固体(10.1g，纯度99.0％，水分0.97％，熔点150.5～152.8℃)。
上述产品的结构确证数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(1H,s),9.39(1H,s),9.30(1H,s),9.15(1H,s),8.62(1H,s),8.56～8.55(1H,d),8.48～8.47(1H,d),8.25～8.24(1H,d),8.06～8.04(1H,d),7.76(1H,s),7.33～7.30(1H,m),7.06(1H,s),6.83～6.79(1H,dd),6.46～6.41(1H,d),5.89～5.86(1H,d),4.00(3H,s),3.95(3H,s),3.27(4H,m),2.84(6H,s),2.64(3H,s),2.29(3H,s)(如图20所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂甲磺酸盐，其晶型命名为晶型A，该晶型的XRPD数据如表1所示，XRPD图如图1所示，DSC图如图2所示。
表1.EGFR抑制剂甲磺酸盐(晶型A)的XRPD数据
实施例2：EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐(晶型B)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(9.0g，18mmol)，放于500mL单口瓶中，加入27mL乙醇。加入一水合对甲苯磺酸(4.56g，18mmol)，于40～50℃搅拌溶解。然后滴加240mL丙酮，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得到浅褐色固体(10.1g，纯度98.7％，水分0.57％，熔点240.1～243.2℃)。
上述产品的结构确证数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(1H,s),9.37(1H,s),9.24(1H,s),9.14(1H,s),8.56～8.55(1H,d),8.48～8.47(1H,d),8.24～8.23(1H,d),8.07～8.05(1H,d),7.77(1H,s),7.50～7.49(2H,d),7.30～7.29(1H,m),7.06(1H,s),6.80～6.76(1H,dd),6.45～6.41(1H,d),5.88～5.86(1H,d),4.00(3H,s),3.95(3H,s),3.27(4H,m),2.84(3H,s),2.64(3H,s),2.29(3H,s)(如图21所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐，其晶型命名为晶型B，该晶型的XRPD数据如表2所示，XRPD图如图3所示，DSC图如图4所示。
表2.EGFR抑制剂对甲苯磺酸盐(晶型B)的XRPD数据
实施例3：EGFR抑制剂磷酸盐(晶型C)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(3.0g，6mmol)，放于250mL单口瓶中，加入9mL乙醇。加入85wt％的磷酸水溶液(0.69g，以磷酸计为6mmol)，搅拌2小时溶解。然后滴加60mL丙酮，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得到褐色固体(3.5g，纯度97.9％，水分1.07％，熔点182.5～184.8℃)。
上述产品的结构确证数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.11(1H,s),9.60(1H,s),9.27(1H,s),8.56～8.54(1H,d),8.47～8.46(1H,d),8.24～8.23(1H,d),8.05～8.03(1H,d),7.73(1H,s),7.32～7.29(1H,m),7.06(1H,s),6.69～6.64(1H,dd),6.42～6.38(1H,d),5.85～5.82(1H,dd),4.02(3H,s),3.94(3H,s),3.04～3.01(2H,m),2.69(3H,s),2.64(2H,s),2.42(6H,s)(如图22所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂磷酸盐，其晶型命名为晶型C，该晶型的XRPD数据如表3所示，XRPD图如图5所示，DSC图如图6所示。
表3.EGFR抑制剂磷酸盐(晶型C)的XRPD数据
实施例4：EGFR抑制剂磷酸盐(无定型)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(9.0g，18mmol)，放于500mL单口瓶中，加入85wt％的磷酸水溶液(2.08g，以磷酸计为18mmol)，于40～50℃搅拌溶解。然后滴加180mL丙酮，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得到浅灰色固体(11.0g，纯度98.5％)。
上述产品的结构确证数据如下：
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂磷酸盐的无定型粉末，其XRPD图如图7所示。
实施例5：EGFR抑制剂盐酸盐(晶型D)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(15.0g，30mmol)，放于500mL单口瓶中，加入浓盐酸(2.5mL，以氯化氢计为30mmol)的乙醇(45mL)溶液，于40～50℃搅拌溶解。然后滴加360mL丙酮，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得到褐色固体(15g，纯度99.2％，水分0.77％，熔点250.5℃～152.8℃)。
上述产品的结构确证数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(1H,s),9.76(1H,s),9.46(1H,s),9.17(1H,s),8.56～8.55(1H,d),8.47～8.46(1H,d),8.23(1H,s),8.06(1H,s),7.77(1H,s),7.35～7.28(2H,d),7.01(1H,s),6.62～6.38(1H,dd),5.82～5.79(1H,d),4.00(3H,s),3.95(3H,s),3.28(4H,s),2.76～2.75(6H,s),2.61(3H,s)(如图23所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂盐酸盐，其晶型命名为晶型D，该晶型的XRPD数据如表4所示，XRPD图如图8所示，DSC图如图9所示。
表4.EGFR抑制剂盐酸盐(晶型D)的XRPD数据
实施例6：EGFR抑制剂柠檬酸盐(晶型E)。
室温下，称取以游离碱形式存在的EGFR抑制剂(10.0g，20mmol)，放于500mL单口瓶中，加入30mL乙醇。加入一水合柠檬酸(4.2g，20mmol)，于40～50℃搅拌溶解。然后滴加200mL丙酮，析出灰色固体。抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗，烘干，得到浅灰色固体(11.3g，纯度98.9％，水分0.97％，熔点193.1～195.6℃)。
上述产品的结构确证数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.5～10.5(4H,s),9.68(1H,s),9.54(1H,s),9.20(1H,s),8.56～8.55(1H,d),8.48～8.47(1H,d),8.24～8.23(1H,d),7.75(1H,s),7.32～7.30(1H,d),7.07(1H,s),6.69～6.67(1H,dd),6.44～6.40(1H,d),5.89～5.86(1H,d),4.01(3H,s),3.95(3H,s),3.13(3H,m),2.95(2H,s),2.64～2.59(10H,s),2.57(2H,s)(如图24所示)；
ESI-MS:m/z 501.2[M+H]+,251.2[M+2H]2+。
经检测，本实施例得到的固体为EGFR抑制剂柠檬酸盐，其晶型命名为晶型E，该晶型的XRPD数据如表5所示，XRPD图如图10所示，DSC图如图11所示。
表5.EGFR抑制剂柠檬酸盐(晶型E)的XRPD数据
序号 2θ d间隔 强度(％)
1 5.40 16.37 100.00
2 7.69 11.50 2.04
3 9.00 9.82 16.27
4 10.80 8.19 21.34
5 11.99 7.38 61.71
6 12.39 7.14 16.17
7 13.35 6.63 15.06
8 14.71 6.02 0.71
9 15.95 5.56 14.40
10 16.58 5.35 9.23
11 17.47 5.08 24.39
12 18.19 4.88 6.90
13 19.28 4.60 6.08
14 20.37 4.36 10.15
15 21.21 4.19 29.45
16 23.44 3.80 4.91
17 24.88 3.58 28.55
18 25.36 3.51 21.74
19 26.75 3.33 4.98
20 27.77 3.21 3.24
21 28.92 3.09 6.73
22 31.27 2.86 3.23
23 33.88 2.65 2.55
24 35.98 2.50 0.30
25 39.51 2.28 0.63
26 41.62 2.17 1.39
27 43.59 2.08 0.69
实施例7：晶型引湿性研究。
将实施例1～3和5～6中多种以晶体形式存在的EGFR抑制剂药用盐、实施例4中的无定型的EGFR抑制剂磷酸盐以及以游离碱形式存在的EGFR抑制剂进行引湿性对比研究，按照《中国药典》2015版四部附录9103方法进行试验(温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)，其结果如表6所示。
表6.多种EGFR抑制剂药用盐的引湿性研究
结果表明，在25℃/RH80％条件下，本发明的六种EGFR抑制剂药用盐的晶型中，对甲苯磺酸盐晶型B、盐酸盐晶型D和无定型磷酸盐均比以游离碱形式存在的EGFR抑制剂的引湿性小，柠檬酸盐晶型E与其相当，而甲磺酸盐晶型A和磷酸盐晶型C比其大。
关于引湿性特征的描述与引湿性增重的界定，参见中国药典2015年版四部附录9103药物引湿性实验指导原则，现举例描述如下：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15％。
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
实施例8：晶型溶解性研究。
参考中国药典及生物药剂学分类系统(BCS)的相关要求，对实施例1～3和5～6中多种以晶体形式存在的EGFR抑制剂药用盐进行分类。
(a)中国药典2015年版凡例中的溶解性相关要求：
表7.中国药典凡例中的溶解性相关要求
(b)BCS中的溶解性相关要求：
Do＝(Mo/Vo)/Cs；
其中：Do：剂量指数；Mo：药物单次最高剂量(参照奥希替尼相关剂量，暂定为80mg)；Vo：药物溶解所需要的体液体积(约250ml)；Cs：药物的饱和溶解度；
若Do≤1，则为高溶解性；若Do>1，则为低溶解性。
(c)实验过程及结果：
以EGFR抑制剂游离碱作为对照品，以峰面积对浓度进行线性回归，在0.025～1.5mg/ml范围内得到对应的线性方程：A＝19775.0411c+2.4256，r＝1.0000。
以水作为溶剂，称取实施例1～3和5～6中制备得到的EGFR抑制剂甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐及柠檬酸盐各适量，配制成饱和溶液，分别在放置后1小时、4小时以及24小时取样检测，根据线性方程计算出饱和状态时各样品的浓度，其结果如表8所示。
表8.不同EGFR抑制剂药用盐在水中的溶解性分类结果
以人工胃液作为溶剂，称取实施例1～6中制备得到的EGFR抑制剂甲磺酸盐(晶型A)、对甲苯磺酸盐(晶型B)、磷酸盐(晶型C)、磷酸盐(无定型)、盐酸盐(晶型C)及柠檬酸盐(晶型E)各适量，配制成饱和溶液，分别在放置后1小时、4小时以及24小时取样检测，根据线性方程计算出饱和状态时各样品的浓度，其结果如表9所示。
表9.不同EGFR抑制剂药用盐在人工胃液中的溶解性分类结果
(d)结论：
本发明制备得到的EGFR抑制剂甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐(晶型C)、磷酸盐(无定型)盐酸盐及柠檬酸盐这六种药用盐及EGFR抑制剂游离碱在人工胃液中的溶解度均高于水中的溶解度，且均未发生明显降解。另外，无论是水还是人工胃液，本发明制备得到的药用盐的溶解度均远高于游离碱的溶解度，成盐后可改善游离碱溶解度低的情况。根据BCS溶解性标准，五种药用盐在水及人工胃液中的Do值均小于1。参考中国药典2015年版凡例中的溶解度分类，EGFR抑制剂甲磺酸盐、磷酸盐(晶型C)、磷酸盐(无定型)及柠檬酸盐在水及人工胃液中的溶解度均较高。
实施例11：晶型稳定性研究。
将实施例1～6中六种EGFR抑制剂药用盐置于40℃/75％RH条件下，进行1个月加速稳定性研究，分别于0、1个月末各取样一次，重点观察样品的形状、纯度和晶型的稳定性(XRPD图)，其结果如表10所示，甲磺酸盐晶型A的稳定性结果如图12所示，对甲苯磺酸盐晶型B的稳定性结果如图13所示，磷酸盐晶型C的稳定性结果如图14所示，磷酸盐无定型粉末的稳定性结果如图15所示，盐酸盐晶型D的稳定性结果如图16所示，柠檬酸盐晶型E的稳定性结果如图17所示。
表10.多种EGFR抑制剂药用盐的稳定性结果
由实验结果可知，实验条件下放置1个月后，本发明的六种EGFR抑制剂药用盐均很稳定，没有发生变化，表明具有良好的稳定性。稳定是指通过液相、XRPD等分析手段，既未发生降解，又未检测到向其他晶型的转变。
基于上述引湿性、溶解性和稳定性研究结果可知，本发明的EGFR抑制剂药用盐及其特定晶型具有优良的理化性质，更适合于开发成药物，满足生物利用度和药效等方面的要求。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

1.一种EGFR抑制剂的药用盐，其为EGFR抑制剂和酸形成的盐，所述EGFR抑制剂具有如式I所示的结构，
所述酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氯化氢或柠檬酸。
2.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其甲磺酸盐具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、14.0°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.0°±0.2°的至少一处具有特征峰。
4.根据权利要求2或3所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
5.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其对甲苯磺酸盐具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为10.6°±0.2°、15.1°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
7.根据权利要求5或6所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。
8.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其磷酸盐具有晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求8所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。
10.根据权利要求8或9所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°的至少一处具有特征峰。
11.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其盐酸盐具有晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、16.2°±0.2°、21.3°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。
12.根据权利要求11所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°的至少一处具有特征峰。
13.根据权利要求11或12所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.5°±0.2°、23.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。
14.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其柠檬酸盐具有晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°处具有特征峰。
15.根据权利要求14所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。
16.根据权利要求14或15所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。
17.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，为无定型磷酸盐，其具有图7所示的X射线粉末衍射图谱特征峰。
18.根据权利要求1-16任一项所述EGFR抑制剂的药用盐的晶型的制备方法，其包括，
将所述EGFR抑制剂和所述酸在醇类溶剂或水中形成盐；添加酮类溶剂析晶，得到所述EGFR抑制剂的药用盐的晶型。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂的碳原子数为1～6，所述酮类溶剂的碳原子数为3～6。
20.根据权利要求1-17任一项所述的EGFR抑制剂的药用盐在制备治疗癌症药物中的应用，优选在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
21.一种无定型的EGFR抑制剂磷酸盐，其特征在于，其为式I所示EGFR抑制剂和磷酸形成的盐，具有图7所示的X射线粉末衍射图谱特征峰，
22.根据权利要求21所述的无定型的EGFR抑制剂磷酸盐在制备治疗癌症药物中的应用，优选在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107915725A (zh) * 2017-10-20 2018-04-17 复旦大学 Azd9291的药用盐及其制备方法
CN109496150A (zh) * 2018-03-23 2019-03-19 无锡双良生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和用途
WO2021104305A1 (zh) * 2019-11-26 2021-06-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113801101A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-酮戊二酸盐及其制备方法
CN113929664A (zh) * 2020-07-13 2022-01-14 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-3,5-吡啶二羧酸盐及其制备方法
CN113968845A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-没食子酸盐及其制备方法
CN116018141A (zh) * 2020-11-19 2023-04-25 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020245208A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4367116A1 (en) * 2021-07-07 2024-05-15 Crimson Biopharm Inc. Crystalline polymorphs of epidermal growth factor receptor inhibitor, and compositions and methods thereof
TW202342138A (zh) * 2022-03-31 2023-11-01 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 Ａｔｘ抑制劑或其鹽的結晶形式及其制備方法與應用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104961731A (zh) * 2015-02-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN106132957A (zh) * 2015-08-31 2016-11-16 无锡双良生物科技有限公司 2‑芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106432231A (zh) * 2016-09-09 2017-02-22 无锡佰翱得生物科学有限公司 Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法
CN106674202A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 惠州信立泰药业有限公司 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
CN105294717B (zh) * 2015-11-18 2017-12-22 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104961731A (zh) * 2015-02-05 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法
CN106132957A (zh) * 2015-08-31 2016-11-16 无锡双良生物科技有限公司 2‑芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106674202A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 惠州信立泰药业有限公司 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物
CN106432231A (zh) * 2016-09-09 2017-02-22 无锡佰翱得生物科学有限公司 Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107915725A (zh) * 2017-10-20 2018-04-17 复旦大学 Azd9291的药用盐及其制备方法
CN107915725B (zh) * 2017-10-20 2023-06-27 复旦大学 Azd9291的药用盐及其制备方法
CN109496150A (zh) * 2018-03-23 2019-03-19 无锡双良生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和用途
JP2021516694A (ja) * 2018-03-23 2021-07-08 ウーシー ショアンリャン バイオテクノロジー カンパニー，リミティド 医薬組成物、その製造方法及び使用
EP3769764A4 (en) * 2018-03-23 2021-11-24 Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR PREPARATION AND ITS USES
JP7095108B2 (ja) 2018-03-23 2022-07-04 ウーシー ショアンリャン バイオテクノロジー カンパニー，リミティド 医薬組成物、その製造方法及び使用
US11786527B2 (en) 2018-03-23 2023-10-17 Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor and uses thereof
WO2021104305A1 (zh) * 2019-11-26 2021-06-03 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN113801101A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-2-酮戊二酸盐及其制备方法
CN113929664A (zh) * 2020-07-13 2022-01-14 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-3,5-吡啶二羧酸盐及其制备方法
CN113968845A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 鲁南制药集团股份有限公司 Azd9291-没食子酸盐及其制备方法
CN116018141A (zh) * 2020-11-19 2023-04-25 上海翰森生物医药科技有限公司 一种含吲哚类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用

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