CN103788075A - 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体公开了5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的一种新的结晶形式，并公开了其制备方法；该晶型具有稳定性好、结晶度高、易于制备等优点，能够作为胸苷磷酸化酶抑制剂用于制备治疗结直肠癌的药物。

Description

一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种胸苷磷酸化酶抑制剂5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的新的结晶形式及其制备方法。
背景技术
大肠癌即结直肠癌，是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，全球每年大约100万新发病例，占所有肿瘤10-15％，并且发病率仍趋上升。北美发达国家的发病率最高，达35-50/10万人口，其发病率和死亡率在美国仅次于肺癌而居第二位，而在我国发病率在所有肿瘤疾病中占第四位，每10万人中就有15.7人患者，每10万中就有4.7人死于结直肠癌，期间死亡率在癌症中占第五位。
结直肠癌发病与生活方式的改变及膳食结构不合理密切相关，随着我国国人生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，结直肠癌在我国也成为常见的恶性肿瘤之一；而根据病情合理地选择治疗方法，做到既有效的切除肿瘤病灶，又最大限度保护人体的正常功能是目前医学临床和科研的研究热点。对于中晚期结肠癌，以化疗为基础的内科治疗成为首选治疗。近年来大肠癌化疗的发展日新月异，不仅出现了众多的高效化疗药，还出现了一些高选择性的分子靶向药物，并取得了突破性进展。
近期，日本药企大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的新药TAS-102引起业界的广泛关注，为已经耐受或对标准治疗无响应的晚期大肠癌患者带来了新的希望。TAS-102是由三氟胸苷(FTD)和作为胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)的5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐(即Tipiracil hydrochloride，CAS号：183204-72-0)组成，三氟胸苷通过有效嵌入DNA抑制肿瘤细胞增殖，而TPI则能够抑制参与降解三氟胸苷的胸苷磷酸化酶，以维持三氟胸苷的有效血浓度，从而达到治疗的目的。
Figure BSA0000101214940000011
作为TAS-102有效药物组分的5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐具有式I所示化学结构，而对于其结晶度高，纯度高且稳定性良好的药用晶型，目前并无文献报道，因此开发一种稳定、纯度高、结晶度高、适于药物应用的结晶形式的5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐具有重要的现实意义。
发明内容
本发明第一方面提供一种5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的晶体形式，其在本发明中定义为晶型I。所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.6±0.2°，12.9±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，23.3±0.2°，24.7±0.2°，25.0±0.2°，27.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.5±0.2°，31.7±0.2°，32.7±0.2°处有特征衍射峰；
具体地，所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.6±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，21.5±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，24.7±0.2°，25.0±0.2°，27.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.5±0.2°，31.3±0.2°，31.7±0.2°，32.7±0.2°，33.5±0.2°处有特征衍射峰；
更具体地，所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.6±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，21.5±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，24.7±0.2°，25.0±0.2°，27.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.5±0.2°，31.3±0.2°，31.7±0.2°，32.7±0.2°，33.5±0.2°，35.6±0.2°，38.0±0.2°，处有特征衍射峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有如下的晶面间距d值
Figure BSA0000101214940000021
Figure BSA0000101214940000022
更具体地，在本发明的上述实施例中，所述晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有基本如图1所示的图谱。
本发明所述晶型I的差示扫描量热分析(DSC)显示，该晶型在237℃～316之间先后出现相邻的吸收峰和放热峰；具体地，所述晶型I在237℃～270之间出现明显的吸热峰，在268℃～316℃范围内出现明显的放热峰；更具体地，所述晶型I的吸热峰的峰值出现在266.6±2℃处，其放热峰的峰值出现在275.6±2℃处；更具体地，所述晶型I的差示扫描量热分析(DSC)具有基本如图2所示的图谱。
本发明所述晶型I的红外吸收光谱显示，该晶型在3232±2cm-1，2790±2cm-1，1688±2cm-1，1623±2cm-1，1502±2cm-1，1385±2cm-1，1282±2cm-1，1230±2cm-1，1164±2cm-1，1103±2cm-1，1057±2cm-1，837±2cm-1，676±2cm-1处具有特征吸收峰；更具体地，本发明所述晶型I具有基本如图3所示的红外吸收图谱。
进一步地，本发明所述晶型I，其特征在于，其HPLC纯度≥99.0％，优选≥99.8％，更优选≥99.9％；在本发明的一个实施例中，所述晶型I的HPLC纯度为100.0％。
本发明的第二方面提供一种制备5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐粗品加入水和有机溶剂组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1～2h内降温至析晶温度；
(2)继续搅拌1～2h，过滤，洗涤，干燥，得到本发明所述的晶型I；
其中，5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐粗品与混合溶剂的质量体积比(单位为g/ml)为1∶10～150，优选1∶10～30，更优选1∶10～25；
所述析晶温度为0-25℃，优选为5-20℃，更优选为5-10℃；
混合溶剂中水与有机溶剂的体积为1∶3～10，优选1∶4～8，更优选1∶4～6；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I和任意一种或多种药学上可接受的赋形剂；进一步地，其还包括至少一种其他癌症治疗剂，如三氟胸苷(FTD)。
本发明第四方面提供5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I在制备用于治疗结直肠癌的药物中的应用。
本发明第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在制备用于治疗结直肠癌的药物中的应用。
优选地，本发明第四、五方面所述的用于治疗量结直肠癌的药物是指三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐以任意配比得到的药物，优选TAS-102。
本发明中制备5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I所使用的粗品可以参照US6494535制备或者根据制备例1制备得到。
本发明提供的5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I具有很好的稳定性，X-射线粉末衍射图谱和偏光显微镜检测图像表明，该晶型I具有优异的结晶度，HPLC纯度高，有利于产品的存储和药物应用；且其制备方法操作简单，周期短，成本低，易于实现规模化生产，因此具有重要的现实意义。
附图说明
图1：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的X-RPD图谱；
图2：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的DSC图谱；
图3：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的红外吸收图谱；
图4：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的偏光显微镜图像。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然尽可能详细描述。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，反应在室温条件下进行；其中所述室温一般指15-35℃，优选20-30℃，更优选20-25℃。、
本发明所用的检测仪器：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间6分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)红外吸收光谱测定仪
仪器型号：BRUKER TENSOR27
测试方法：取样品1.5mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾粉末约200mg作为分散剂，充分研磨均匀，移至压膜中，加压约8-10Ton，保持片刻，制备样品压片。首先将空白压片放入红外光谱仪的样品架扫描，得到背景光谱，再将样品压片放入样品架扫描，得到样品吸收图谱。
制备例1：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的制备
a.5-氯-6-氯甲基尿嘧啶的制备：
Figure BSA0000101214940000051
向20.0g6-氯甲基尿嘧啶中加入100ml乙酸，搅拌条件下20分钟内滴入22ml磺酰氯，滴加完毕，30-35℃搅拌反应，TLC监测原料反应完毕，将反应液缓慢倾入200ml冰水中，抽滤，10-15ml甲醇洗涤，50℃鼓风干燥，得类白色固体16.0g，产率66.0％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]195.0；1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：4.47(S，2H)，11.58(S，1H)，11.72(S，1H)。
b.5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的制备
Figure BSA0000101214940000052
向反应瓶中加入150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，19.5g 2-氨基吡咯烷盐酸盐，18.0g乙醇钠，15.0g 5-氯-6-氯甲基尿嘧啶，30℃搅拌反应6-7h，将悬浊的反应液抽滤，滤饼用15-20ml乙醇洗涤滤饼；在75-80℃条件下，将得到的滤饼溶解在120ml 2mol/L的盐酸水溶液中，降温至2-8℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到7.0g白色固体，产率32.6％，HPLC纯度96.5％。
ESI-MS(m/z)：[M+H]243.1；1HNMR(600MHz，DMSO-d6，δppm)：2.03-2.05(m，2H)，2.86-2.88(t，2H)，3.58-3.60(t，2H)，4.76(S，2H)，9.59(S，1H)，9.87(S，1H)，11.52(S，1H)，11.72(S，1H)。
实施例1：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到3.0ml水和15ml异丙醇组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.5～2h内降温至15℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.94g白色结晶状标题所述晶型I，产率94％，HPLC纯度100.0％；
经检测，其X-射线粉末衍射图如图1所述，差示扫描量热分析(DSC)图谱如图2所示；其红外吸收光谱如图3所示，偏光显微镜图像如图4所示。
实施例2：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到3.0ml水和10ml异丙醇组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.5～2h内降温至20℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.92g白色结晶状标题所述晶型I，产率92％，HPLC纯度100.0％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例3：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到2.0ml水和12ml异丙醇组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.0～1.5h内降温至10℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.93g白色结晶状标题所述晶型I，产率93％，HPLC纯度99.9％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例4：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到3.0ml水和12ml异丙醇组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下2h内降温至5℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.92g白色结晶状标题所述晶型I，产率92％，HPLC纯度99.9％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例5：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到4.0ml水、6.0ml异丙醇、6.0ml丙酮组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.5～2h内降温至10℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.94g白色结晶状标题所述晶型I，产率94％，HPLC纯度99.9％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例6：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到4.0ml水和16ml异丙醇组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.5～2h内降温至10℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.92g白色结晶状标题所述晶型I，产率92％，HPLC纯度99.9％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例7：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到2.5ml水和25ml丁酮组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1.5～2h内降温至10-15℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.91g白色结晶状标题所述晶型I，产率91％，HPLC纯度99.8％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
实施例8：5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I的制备
将1.0g制备例1方法得到的固体产品加入到4.0ml水和20ml丙酮组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下2h内降温至5℃，继续搅拌2h，过滤，洗涤，干燥，得到0.95g白色结晶状标题所述晶型I，产率95％，HPLC纯度99.9％；
经检测，其X-射线粉末衍射图与图1基本一致，差示扫描量热分析(DSC)图谱与图2基本一致，红外吸收光谱与图3基本一致，扫描电镜图像与图4基本一致。
稳定性试验
取实施例1、实施例5制备得到5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐晶型I样品各1份分别放置在35℃的条件下，考察在10d、20d、30d、60d的稳定性，结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
表1.本发明晶型I样品的稳定性试验结果
Figure BSA0000101214940000071
由上述实验可以看出，本发明制备得到的晶型I具有良好的化学稳定性，进一步检测经过60日稳定性试验晶型I的X-射线粉末衍射图谱，其与相图1基本一致，说明本发明晶型I具有良好的晶型稳定性。

Claims (10)

1.一种5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.6±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，17.2±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，21.5±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，24.7±0.2°，25.0±0.2°，27.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.5±0.2°，31.3±0.2°，31.7±0.2°，32.7±0.2°，33.5±0.2°，35.6±0.2°，38.0±0.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有如下的晶面间距d值
Figure FSA0000101214930000012
3.根据权利要求1-2一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图谱在237℃～316之间先后出现相邻的吸收峰和放热峰；具体地，所述晶型I的DSC图谱在237℃～270之间出现明显的吸热峰，在268℃～316℃范围内出现明显的放热峰；更具体地，所述晶型I的DSC图谱的吸热峰的峰值出现在266.6±2℃处，其放热峰的峰值出现在家275.6±2℃处。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型I，其特征在于，其HPLC纯度≥99.0％，优选≥99.8％，更优选≥99.9％；在本发明的一个实施例中，所述晶型I的HPLC纯度为100.0％。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的晶型I的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐固体加入水和有机溶剂组成的混合溶剂中，加热搅拌至溶解，然后搅拌下1～2h内降温至析晶温度；
(2)继续搅拌1～2h，过滤，洗涤，干燥，得到本发明所述的晶型I。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的晶型I和任意一种或多种药学上可接受的赋形剂；进一步地，其还包括至少一种其他癌症治疗剂，如三氟胸苷(FTD)。
8.权利要求1-4任一项所述的晶型I在制备用于治疗结直肠癌的药物中的应用。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗结直肠癌的药物中的应用。
10.权利要求8-9任一项所述用于治疗量结直肠癌的药物为三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(1-(2-亚氨基吡咯烷基)甲基)尿嘧啶盐酸盐以任意配比得到的药物，优选TAS-102。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014203877A1 (ja) * 2013-06-17 2014-12-24 大鵬薬品工業株式会社 チピラシル塩酸塩の安定形結晶及びその結晶化方法
CN105859691A (zh) * 2016-04-07 2016-08-17 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法
WO2019002407A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIPIRACIL CHLORHYDRATE
US10809237B2 (en) 2018-01-05 2020-10-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography
US10866219B2 (en) 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
US10960004B2 (en) 2016-02-05 2021-03-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cancer patients with severe renal impairment
US11612653B2 (en) 2016-01-08 2023-03-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator, and antitumor effect potentiator

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11344550B2 (en) 2017-11-02 2022-05-31 Procos S.P.A. Process for the preparation of the crystalline form III of tipiracil hydrochloride

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0763529A1 (en) * 1995-03-29 1997-03-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Uracil derivatives, and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same
CN1297350A (zh) * 1999-03-23 2001-05-30 大鹏药品工业株式会社 副作用减轻剂
CN104395307A (zh) * 2013-06-17 2015-03-04 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0763529A1 (en) * 1995-03-29 1997-03-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Uracil derivatives, and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same
CN1297350A (zh) * 1999-03-23 2001-05-30 大鹏药品工业株式会社 副作用减轻剂
CN104395307A (zh) * 2013-06-17 2015-03-04 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHINGO YANO等: "Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 2:Optimization of inhibitors of human thymidine phosphorylase and their selectivity with uridine phosphorylase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2674441C1 (ru) * 2013-06-17 2018-12-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
WO2014203877A1 (ja) * 2013-06-17 2014-12-24 大鵬薬品工業株式会社 チピラシル塩酸塩の安定形結晶及びその結晶化方法
CN109912573A (zh) * 2013-06-17 2019-06-21 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
CN106967051A (zh) * 2013-06-17 2017-07-21 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
RU2640417C2 (ru) * 2013-06-17 2018-01-09 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации
TWI639592B (zh) * 2013-06-17 2018-11-01 大鵬藥品工業股份有限公司 替匹拉希（Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）鹽酸鹽之穩定形結晶及其結晶化方法
US10138223B2 (en) 2013-06-17 2018-11-27 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN104395307A (zh) * 2013-06-17 2015-03-04 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
US9527833B2 (en) 2013-06-17 2016-12-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
US10457666B2 (en) 2013-06-17 2019-10-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN110746403A (zh) * 2013-06-17 2020-02-04 大鹏药品工业株式会社 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法
US11612653B2 (en) 2016-01-08 2023-03-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator, and antitumor effect potentiator
US10960004B2 (en) 2016-02-05 2021-03-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cancer patients with severe renal impairment
CN105859691A (zh) * 2016-04-07 2016-08-17 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的新型结晶形式及其制备方法
WO2019002407A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIPIRACIL CHLORHYDRATE
US10866219B2 (en) 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
US10816517B2 (en) 2018-01-05 2020-10-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography
US10809237B2 (en) 2018-01-05 2020-10-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography

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