CN110483478B - 一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法。本发明提供了一种结晶态曲格列汀，所述结晶态曲格列汀的结构式如式(I)所示，该结晶态曲格列汀可应用于无有机溶剂介导的制备方法进行曲格列汀琥珀酸的制备，避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，能够保证药物制备和使用过程中的安全性，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法。
背景技术
全球约4.22亿人患糖尿病，预测2035年达到5.92亿，糖尿病将成为全球人类死亡的主要原因。目前，继心血管病、癌症之后，糖尿病已经成为位居人类第三位的致死疾病。中国是全球糖尿病患者第一大国，约1.096亿成年人患有糖尿病。其中，我国约90％～95％的糖尿病患者为II型糖尿病(T2DM)。根据T2DM的致病基因，研究人员开发出许多靶点类药物，其中最为突出的是以二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)为靶点的药物。DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型T2DM药物，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加、胃肠道不良反应低等独特优势。DPP-4抑制剂是治疗T2DM的重点药物，是海外临床应用最多的口服降糖药。
曲格列汀(trelagliptin)是日本武田公司研究出的长效DPP-4抑制剂类药物，化学名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基]-4-氟苄腈，属于嘧啶二酮结构的长效DPP-4抑制剂。文献报道，相对于其它DPP-4抑制剂类药物，曲格列汀显示出更有效的DPP-4抑制作用，为阿格列汀的4倍，西格列汀的12倍。曲格列汀对DPP-4的抑制作用具有可逆性、底物竞争性、缓慢结合性的特点，显示出长效的DPP-4抑制作用。曲格列汀具有较好的药代动力学与药效学行为，临床疗效好，安全性高，专属性强，有效避免了潜在的毒副作用，对心血管系统的影响较小，而且每周仅需口服一次，患者依从性好，相比其它DPP-4抑制剂类药物显示出更有效的DPP-4抑制作用，是治疗II型糖尿病的理想新药，受到相关研究人员的重点关注。
但是，曲格列汀为水难溶性药物，低的溶解性将影响药效的发挥。因此，临床制剂使用高溶解性的曲格列汀琥珀酸盐。目前，曲格列汀琥珀酸盐原料药的生产备受药物研究人员的重视。曲格列汀琥珀酸盐的结构式为：
目前，研究曲格列汀琥珀酸盐制备方法的专利和文献较多，如美国专利(公开号US8,084,605B2、US2012/197018A1、US2009/0275750)、中国专利(公开号CN101573351A、CN104003975A、CN105669645A)及文献(曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺，中国新药杂志2015年第24卷第9期1061-1064页)等。然而，现有技术中，曲格列汀琥珀酸盐的制备方法都使用了一种或多种有机溶剂。如美国专利US2011/8,084,605B2公开了曲格列汀琥珀酸盐的多晶型物，在制备过程中使用了大量有毒有机溶剂，包括二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈等；美国专利US2012/197018A1和US2009/0275750中均提及了一种曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺，在最后成盐合成曲格列汀琥珀酸盐过程中，大量使用了二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇等有毒有机溶剂，而且最后沉淀步骤需要暴露于空气中静置3天，费时费力。经上述方法制备的曲格列汀琥珀酸盐原料药可能残留着有机溶剂，若这些残留溶剂在人体内集聚会影响人的身体健康。以四氢呋喃和异丙醇为例，根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，四氢呋喃在2B类致癌物清单中，高浓度吸入四氢呋喃后可出现头痛、胸闷等症状，部分患者可发生肝功能障碍；异丙醇在3类致癌物清单中，接触高浓度蒸气出现头痛及眼鼻喉刺激症状，食入或吸入大量的蒸汽可引起精神抑郁、昏迷等。有毒有害有机溶剂的使用将影响原料药的安全性，并对环境和药物生产者身体健康产生严重不利影响。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法，用于解决现有曲格列汀琥珀酸盐的制备方法都需使用一种或多种有毒有机溶剂，会影响原料药的安全性，并对环境和药物生产者身体健康产生严重不利影响的问题。
本发明的具体技术方案如下：
一种结晶态曲格列汀，所述结晶态曲格列汀的结构式如式(I)所示：
本发明结晶态曲格列汀可应用于无有机溶剂介导的制备方法进行曲格列汀琥珀酸的制备，避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，能够保证药物制备和使用过程中的安全性，对环境友好。
优选的，所述结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.89°、5.58°、9.72°、10.36°、11.12°、11.54°、12.97°、13.82°、15.14°、15.57°、16.67°、16.90°、17.83°、18.95°、19.17°、20.15°、20.96°、21.93°、22.27°、23.23°、23.78°、24.92°、25.90°、28.15°、29.08°、30.35°、31.23°、31.82°、32.80°、33.66°、34.03°、35.32°、35.99°、37.79°、38.61°、40.26°、41.16°、41.90°、43.15°、44.67°、45.93°、46.49°、47.27°、48.62°处对应有衍射峰或具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
优选的，所述结晶态曲格列汀的晶体结构参数如下：
正交晶系，P212121空间群；晶体晶胞参数
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
Z＝4。
本发明还提供了一种结晶态曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
将曲格列汀置于水中，在搅拌条件下进行竞争浆体转化反应，得到结晶态曲格列汀；
所述结晶态曲格列汀的结构式如式(I)所示：
本发明中，通过将曲格列汀置于水中，在搅拌条件下进行竞争浆体转化反应，得到结晶态曲格列汀，即将曲格列汀转化成新的固态形式，
优选的，所述竞争浆体转化反应的温度为40℃～90℃，更优选为60℃～80℃，进一步优选为70℃；
所述竞争浆体转化反应的时间为1h～6h，更优选为2h～4h，进一步优选为3h；
所述曲格列汀与所述水的质量比为1:2～12，更优选为1:3～8，进一步优选为1:5。
本发明中，竞争浆体转化反应即Solvent-mediated Conversion Experiments，通过竞争浆体转化反应实现曲格列汀到结晶态曲格列汀的转化。
本发明中，结晶态曲格列汀的制备方法更具体包括：将曲格列汀置于水中，得到曲格列汀悬浮水溶液，再将曲格列汀悬浮水溶液在搅拌条件下进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，优选进行过滤，分离出固体，再将分离的固体进行干燥，干燥的温度优选为40℃～60℃，干燥的时间优选为1h～4h，得到结晶态曲格列汀。
本发明还提供了上述技术方案所述结晶态曲格列汀和/或上述技术方案所述制备方法制得的结晶态曲格列汀在制备曲格列汀琥珀酸盐中的应用。
本发明还提供了一种曲格列汀琥珀酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述结晶态曲格列汀和/或上述技术方案所述制备方法制得的结晶态曲格列汀与琥珀酸混合，在机械力的作用下进行成盐反应，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
本发明中，采用将曲格列汀置于水中，在搅拌条件下进行竞争浆体转化反应得到的结晶态曲格列汀通过无溶剂介导的制备方法使结晶态曲格列汀与琥珀酸反应，得到颗粒均匀的曲格列汀琥珀酸盐晶体。本发明以新的曲格列汀固态形式为曲格列汀琥珀酸盐合成的原料，制备工艺路线简单环保、成本低、产物收率高、生产设备简单、易操作，整个生产过程易控制，适合规模化生产，具有很高的经济效益，无需使用任何有机溶剂，环保节能，安全性高。
优选的，所述结晶态曲格列汀与所述琥珀酸的摩尔比为1：1～2，更优选为1:1。
优选的，所述成盐反应的温度为10℃～40℃，更优选为10℃～30℃，进一步优选为20℃；
所述成盐反应的时间为1h～8h，更优选为3h～5h，进一步优选为3h。
本发明中，可采用手动研磨、球磨、热熔挤压等机械力作用制备曲格列汀琥珀酸盐，优选采用球磨提供机械力。
本发明相对目前普遍研究的曲格列汀琥珀酸盐的制备方法而言，未使用任何有机溶剂，避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，从而使药物制备和使用过程具有安全性。制备过程仅使用水，也使得制备过程对环境友好。并且，制备工艺操作方便，设备简单，生产成本低，无需使用任何有机溶剂，节能环保，安全性高，非常有利于工业化生产。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制得的曲格列汀琥珀酸盐晶体。
本发明曲格列汀琥珀酸盐晶体颗粒均匀。
本发明曲格列汀琥珀酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.25°、11.89°、12.83°、14.55°、15.66°、15.96°、16.85°、17.61°、18.10°、19.19°、19.53°、20.32°、21.07°、22.22°、23.75°、25.35°、26.13°、26.62°、27.54°、29.88°、30.26°、31.75°、33.77°、34.58°、35.62°、37.36°、38.62°、39.51°、41.04°、42.00°、43.79°、45.74°处对应有衍射峰。
综上所述，本发明提供了一种结晶态曲格列汀，所述结晶态曲格列汀的结构式如式(I)所示。本发明结晶态曲格列汀可应用于无有机溶剂介导的制备方法进行曲格列汀琥珀酸的制备，避免了制备过程中有机试剂的危害，以及原料药有机溶剂残留对用药安全性的影响，能够保证药物制备和使用过程中的安全性，对环境友好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀的X-射线单晶衍射的晶体结构图，其中，灰色球代表C，银白色球代表H，红色球代表O，紫色球代表N，荧光绿色球代表F；
图3为本发明实施例1提供的曲格列汀琥珀酸盐晶体的特征性X-射线粉末衍射图谱；
图4为本发明实施例1提供的曲格列汀琥珀酸盐晶体的扫描电镜图；
图5为本发明实施例1提供的曲格列汀琥珀酸盐晶体的13C固态核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法，用于解决现有曲格列汀琥珀酸盐的制备方法都需使用一种或多种有毒有机溶剂，会影响原料药的安全性，并对环境和药物生产者身体健康产生严重不利影响的问题。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例使用的曲格列汀购自上海赢瑞生物医药科技有限公司，此处不做限定。
实施例1
精密称取曲格列汀20g于圆底烧瓶中，加入100mL去离子水(曲格列汀与去离子水的质量比为1:5)，将圆底烧瓶置于55℃水浴锅中加热搅拌5h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，转晶完成后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中40℃干燥3h，得到结晶态曲格列汀。对本实施例的结晶态曲格列汀进行X-射线粉末衍射分析，按以下条件记录结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱：室内温度25℃，相对湿度＜60％；X’Pert PRO型多晶X射线衍射仪(荷兰PANalytical公司)，Cu Kα辐射
光管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4～50°，步长0.01313°，计数时间30ms/step。请参阅图1，为本发明实施例1提供的结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱，结果表明结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.89°、5.58°、9.72°、10.36°、11.12°、11.54°、12.97°、13.82°、15.14°、15.57°、16.67°、16.90°、17.83°、18.95°、19.17°、20.15°、20.96°、21.93°、22.27°、23.23°、23.78°、24.92°、25.90°、28.15°、29.08°、30.35°、31.23°、31.82°、32.80°、33.66°、34.03°、35.32°、35.99°、37.79°、38.61°、40.26°、41.16°、41.90°、43.15°、44.67°、45.93°、46.49°、47.27°、48.62°处对应有衍射峰。
对本发明实施例提供的结晶态曲格列汀进行X-射线单晶衍射分析，按以下条件记录结晶态曲格列汀的X-射线单晶衍射结果：CCD Xcalibur Nova型X-射线单晶衍射仪，Mo Kα辐射，
293K，θ扫描范围3.13～26.37°；Olex2-1.1(SHELX-97)软件包用于结构解析与精修。结晶态曲格列汀的X-射线单晶衍射结果为：正交晶系，P212121空间群；晶体晶胞参数
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
Z＝4。请参阅图2，为本发明提供的结晶态曲格列汀的单晶X-射线衍射晶体结构图，其中，灰色球代表C，银白色球代表H，红色球代表O，紫色球代表N，荧光绿色球代表F，结果表明结晶态曲格列汀的晶体结构中一个曲格列汀分子和两个水分子组成了不对称单元，即此结晶态曲格列汀是曲格列汀的二水合物。
精密称取15g结晶态曲格列汀及5.2g琥珀酸置于球磨机中，在10℃下球磨3h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。对本实施例的曲格列汀琥珀酸盐晶体进行X-射线粉末衍射分析，按以下条件记录曲格列汀琥珀酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱：室内温度25℃，相对湿度＜60％；X’Pert PRO型多晶X射线衍射仪(荷兰PANalytical公司)，Cu Kα辐射
光管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围4～50°，步长0.01313°，计数时间30ms/step。请参阅图3，为本发明实施例提供的曲格列汀琥珀酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱，结果表明曲格列汀琥珀酸盐晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.25°、11.89°、12.83°、14.55°、15.66°、15.96°、16.85°、17.61°、18.10°、19.19°、19.53°、20.32°、21.07°、22.22°、23.75°、25.35°、26.13°、26.62°、27.54°、29.88°、30.26°、31.75°、33.77°、34.58°、35.62°、37.36°、38.62°、39.51°、41.04°、42.00°、43.79°、45.74°处对应有衍射峰。
对本实施例曲格列汀琥珀酸盐晶体进行电镜扫描，按以下条件记录曲格列汀琥珀酸盐晶体的扫描电镜图：取少量干燥样品颗粒，均匀分散于贴有小块双面胶的金属小圆台区域，氮气保护下喷一层薄铂金，使样品具有导电性，制备好待测样品；扫描电镜的仪器条件为FEI QUANTA 250型扫描电子显微镜，检测电压5.0kV。结果请参阅图4，结果表明制备得到的曲格列汀琥珀酸盐晶体颗粒均匀。
对本实施例曲格列汀琥珀酸盐晶体进行13C固态核磁共振分析，按以下条件记录曲格列汀琥珀酸盐晶体的13C固态核磁共振数据：Bruker AV II-500MHz型固体核磁共振波谱仪，所有实验均在室温(298K)下进行；双共振/魔角旋转(CP/MAS)探头4mm，13C共振频率为125.76MHz，13C CP/MAS循环延迟时间3s，谱宽37.9kHz，扫描512次，以四甲基硅烷为参考物，1H共振频率为500.13MHz，1H循环时间3s，谱宽50kHz，扫描256次，以金刚烷为参考物。结果请参阅图5，结果表明曲格列汀琥珀酸盐晶体的13C固态核磁共振图谱在化学位移值为180.90、175.27、165.85、159.54、152.65、146.63、136.34、116.74、112.95、105.76、97.23、55.39、48.79、47.14、44.32、32.97、32.09、27.34、23.94ppm处对应有衍射峰。
实施例2
精密称取曲格列汀10g于圆底烧瓶中，加入100mL去离子水(曲格列汀与去离子水的质量比为1:10)，将圆底烧瓶置于55℃水浴锅中加热搅拌4h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中40℃干燥1h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取7.5g结晶态曲格列汀及2.6g琥珀酸置于球磨机中，在10℃下球磨2h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
实施例3
量取100mL去离子水于圆底烧瓶中，精密称取曲格列汀30g加入(曲格列汀与去离子水的质量比为3:10)，将圆底烧瓶置于70℃水浴锅中加热搅拌4h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中60℃干燥1h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取30g结晶态曲格列汀及10.4g琥珀酸置于球磨机中，在20℃下球磨4h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
实施例4
量取100mL去离子水于圆底烧瓶中，精密称取曲格列汀20g加入(曲格列汀与去离子水的质量比为1:5)，将圆底烧瓶置于70℃油浴锅中加热搅拌2h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中50℃干燥1h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取15g结晶态曲格列汀及5.2g琥珀酸置于球磨机中，在20℃下球磨2h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
实施例5
量取100mL去离子水于圆底烧瓶中，精密称取曲格列汀15g加入至圆底烧瓶中(曲格列汀与去离子水的质量比为3:20)，将圆底烧瓶置于65℃油浴锅中加热搅拌4h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中60℃干燥1h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取15g结晶态曲格列汀及5.2g琥珀酸置于球磨机中，在20℃下球磨5h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
实施例6
量取100mL去离子水于圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于油浴锅升温至70℃；精密称取曲格列汀15g加入圆底烧瓶中(曲格列汀与去离子水的质量比为3:20)，加热搅拌5h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中50℃干燥2h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取15g结晶态曲格列汀及5.2g琥珀酸置于球磨机中，在40℃下球磨5h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
实施例7
量取100mL去离子水于圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于油浴锅升温至80℃；精密称取曲格列汀40g加入圆底烧瓶中(曲格列汀与去离子水的质量比为1:2.5)，加热搅拌2h使曲格列汀进行竞争浆体转化反应，待长出晶体后，将圆底烧瓶取下，抽滤，得白色固体，置于烘箱中60℃干燥4h，得到结晶态曲格列汀。
精密称取37.5g结晶态曲格列汀及13g琥珀酸置于球磨机中，在30℃下球磨6h，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种曲格列汀琥珀酸盐晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将结晶态曲格列汀与琥珀酸混合，在机械力的作用下进行成盐反应，得到曲格列汀琥珀酸盐晶体；
所述结晶态曲格列汀与所述琥珀酸的摩尔比为1：1~2；
所述成盐反应的温度为10℃~40℃，所述成盐反应的时间为1 h~8 h；
所述结晶态曲格列汀的结构式如式（I）所示：
所述结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.89°、5.58°、9.72°、10.36°、11.12°、11.54°、12.97°、13.82°、15.14°、15.57°、16.67°、16.90°、17.83°、18.95°、19.17°、20.15°、20.96°、21.93°、22.27°、23.23°、23.78°、24.92°、25.90°、28.15°、29.08°、30.35°、31.23°、31.82°、32.80°、33.66°、34.03°、35.32°、35.99°、37.79°、38.61°、40.26°、41.16°、41.90°、43.15°、44.67°、45.93°、46.49°、47.27°、48.62°处对应有衍射峰或具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结晶态曲格列汀的晶体结构参数如下：
正交晶系，P212121空间群；晶体晶胞参数a= 7.1356(6) Å，b= 7.7146(8) Å，c= 36.056(4) Å，α= 90°，β= 90°，γ= 90°，V= 1984.8(4) Å3，Z=4。
3.一种结晶态曲格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将曲格列汀置于水中，在搅拌条件下进行竞争浆体转化反应，得到结晶态曲格列汀；
所述结晶态曲格列汀的结构式如式（I）所示：
所述结晶态曲格列汀的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为4.89°、5.58°、9.72°、10.36°、11.12°、11.54°、12.97°、13.82°、15.14°、15.57°、16.67°、16.90°、17.83°、18.95°、19.17°、20.15°、20.96°、21.93°、22.27°、23.23°、23.78°、24.92°、25.90°、28.15°、29.08°、30.35°、31.23°、31.82°、32.80°、33.66°、34.03°、35.32°、35.99°、37.79°、38.61°、40.26°、41.16°、41.90°、43.15°、44.67°、45.93°、46.49°、47.27°、48.62°处对应有衍射峰或具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述竞争浆体转化反应的温度为40℃~90℃；
所述竞争浆体转化反应的时间为1 h~6 h；
所述曲格列汀与所述水的质量比为1:2~12。
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