CN103755768B - Cddo乙基酯的多晶型物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I所示的化合物（即，乙基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9（11）双烯-28-酯（CDDO乙基酯））的多晶型形态，和使用它们治疗各种疾病如癌症和伴有炎症的病情的方法。
Description
交叉参考的相关申请
本申请要求2012年9月28日提交的国际申请号为PCT/CN2012/082278的PCT国际申请的优先权，该在先申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及三萜系化合物，乙基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)双烯-28-酯（CDDO乙基酯）的多晶型形态，及利用它们的至少一种多晶型形态治疗各种疾病状态，一般是与炎症有关的疾病状态的方法。
背景技术
三萜系化合物是通过植物里角鲨烯的环化反应进行生物合成。虽然三萜系化合物是候选的药物化合物，但是这些天然生成的分子表现出相对较弱的生物活性。因此，化学家们已尝试合成效力提高的类似化合物（Honda等人，1997和1998）。
据报道，一些合成的类似化合物抑制了由IFN-γ或LPS刺激的巨噬细胞中细胞因子可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）和环氧酶-2（COX-2）的重新形成（Suh等人，1998；Honda等人，2002）。其中，2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9（11）双烯-28-酯（CDDO）显示出抗炎性和抗增殖的活性（Honda等人，1998和2000）。如所述的，三萜系化合物作为iNOS活性的抑制物，特别是对NO的产生的抑制作用的研究，显示了CDDO和CDDO甲基酯的高效力（IC50<lnM水平）。参见Honda等人（2000）。无论怎样，相信它们的治疗潜能还没有完全被利用，迄今为止CDDO乙基酯则更少。
为了认识如式Ⅰ所示的CDDO乙基酯的治疗潜能，本发明人研究了该化合物的多晶型形态。因此，发明人揭示了CDDO乙基酯的三种晶型形态，这三种晶型形态具有一些有利的性质（例如，较好的药物代谢动力学性能和较高的系统暴露），这使它们成为理想的候选新药。
发明内容
一方面，本发明提供式Ⅰ所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶剂化物。
其中，这些多晶型物包括式Ⅰ所示化合物的至少两种基本上纯的晶体形态和一种基本上纯的玻璃态固体形态。为了方便，这两种晶体形态在此命名为形态Ⅰ和形态Ⅱ。
在一些实施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，它的特点是，Tg为52℃±10℃。
在另一些实施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约14.3°处具有特征峰。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态的特点是，它的纯度≥85%（即：至少是85%）。在另外一些实施方式中，它的纯度至少是95%或99%。
在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°和14.6°处具有特征峰。
在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°，14.6°，15.8°，16.6°和19.6°处具有特征峰。
在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为和
在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为 和
本发明所述多晶型物的实施方式的另一部分是晶体形态Ⅰ。
在一些这样的实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°，14.6°，15.7°，和16.6°处具有特征峰。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ在它的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为大约9.3°和19.6°处具有额外的特征峰。
在另外一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，熔点是174-177℃。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，它的纯度≥85%（即：至少是85%）。在另外一些实施方式中，它的纯度至少是95%或99%。
本发明所述多晶型物的实施方式的另一部分是晶体形态II。
在一些这样的实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.4°，12.1°和13.4°处具有特征峰。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II在它的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为大约15.4°，17.8°和18.8°处具有额外的特征峰。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的特点是，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为和
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II具有额外的特征峰，表示晶面间距为和
在另外一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的特点是，熔点是209-212℃。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的纯度不小于85%（例如，它的纯度至少是95%或至少是99%）。
在另一方面，本发明还涉及式Ⅰ所示化合物的晶体多晶型物的制备方法。
所述方法的一个实施方式包括下述步骤：将过量化合物加到溶剂中浆化，所述溶剂是CH2Cl2，乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷或其混合物，至少经过24小时，回收生成的晶体多晶型物或玻璃态固体形态。
在一些实施方式中，生成的晶体形态可以是形态I或形态II。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物于室温或50℃的条件下，在混合溶剂中浆化。
在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物在溶剂中浆化至少48小时。
所述溶剂可以是乙酸乙酯/庚烷的混合物，乙醇/庚烷的混合物。例如，所述乙酸乙酯/庚烷的混合物中乙酸乙酯和庚烷的重量比或体积比的比例是1:10。
本发明提供一种多晶型物，在合适的溶剂体系中结晶式Ⅰ所示化合物，所述溶剂体系包括至少一种溶剂，多晶型物可以通过下述方法获得：自然沉淀（蒸发），冷却，或加入反溶剂（本发明所述的化合物在反溶剂中的溶解度相对较低），以获得溶剂体系的过饱和现象。结晶还可以通过使用或者不使用晶种来实现，所述晶种适于结晶本发明的化合物。
在另一些实施方式中，本发明所述的式Ⅰ所示化合物在室温条件下溶于溶剂庚烷，之后通过自然沉淀获得所要求的晶体形态I，该晶体形态I的熔点是174-177℃。
在另一些实施方式中，将过量的本发明式Ⅰ所示化合物在室温或50℃条件下加入混合溶剂搅拌，所述混合溶剂是乙酸乙酯/庚烷（重量比或体积比为1:10），至少48小时，获得晶体形态II，该晶体形态II的熔点是209-212℃。
在另一些实施方式中，将过量的本发明所述的式Ⅰ所示化合物在室温或50℃条件下溶于二氯甲烷溶剂，之后通过蒸发溶剂来获得式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，该玻璃态固体形态的Tg范围是52℃±10℃。
本发明进一步提供式Ⅰ所示化合物的多晶型物（包括晶体型态I和II和玻璃态固体形态）的用途，用于治疗身体不适或病情，尤其是伴有炎症的那些病情，或用于制备用来治疗身体不适或病情的药剂，例如，这些状态涉及严重的或慢性的氧化应激和炎症，尤其是那些部分特征为可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）或可诱导的环氧酶（COX-2）的过表达。
因此，本发明还涉及药物组合物或药剂，所述药物组合物或药剂包括至少治疗有效量的本发明所述的晶形I或晶形II或玻璃态固体形态，和药物可接受的赋形剂，辅料或载体。可选择的，所述组合物或药剂可以进一步包括至少一种附加的活性成份。
本发明所述的药物组合物或药剂可以是适于需要治疗的病情或疾病的剂型或形态（例如，药片或胶囊），并以现有技术中已知的方式给药，例如，口服。
本发明所述的药物组合物或药剂可以包括1-99重量%（例如，1-70重量%，10-30重量%）的式Ⅰ所示化合物的多晶型物（例如，晶体形态I，晶体形态II，或玻璃态固体形态）。
本发明所述的所有的多晶型物（包括晶体形态或玻璃态固体形态）基本上或近似是纯的。在此使用的，术语“基本上是纯的”或“近似是纯的”指至少85重量%（例如，至少95重量%，或至少99重量%）的式Ⅰ所示化合物存在于本发明所述的多晶型物，尤其是晶体形态I或晶体形态II中。
上述的晶体和玻璃态固体形态多晶型物的主要的峰是可再现的，并且在误差范围内（规定值±0.2）。
在本发明中，“图1所示的X-射线粉末衍射图”是指如图1所示，X-射线粉末衍射图的所示的主要的峰，其中，主要的峰指图1中那些以最高峰作为参照（最高峰的相对强度指定为100%），相对强度大于10%、优选大于30%的峰。同样的，在本发明中，图2所示的X-射线粉末衍射图是指如图2中所示，X-射线粉末衍射图的所示的主要的峰，其中，主要的峰指图2中那些以最高峰作为参照（最高峰的相对强度指定为100%），相对强度大于10%，优选大于30%的峰。
本发明还包括制备式Ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括如下图所示的步骤：
本发明还提供式Ⅰ所示化合物，或它的多晶型物或选自晶体形态I，晶体形态II，玻璃态固体形态的形态的用于制备药物的用途，所述药物用于抑制巨噬细胞内由IFN-γ诱导的NO的生成，或者用于治疗癌症，或者用于治疗伴有炎症的疾病，不适，或病情，例如狼疮，或风湿性关节炎，克罗恩氏病或溃疡性的大肠炎，心血管疾病，糖尿病，糖尿病的一种或多种并发症，其中，所述并发症选自下述症状：肥胖，高血压，动脉粥样硬化，冠心病，中风，外周血管疾病，肾病，神经病，肌坏死，视网膜病，代谢综合症，X染色体脆性综合症，或上述两种或多种症状的组合。
在此所用的术语，“治疗有效量”指化合物的量，当为治疗一种疾病，或一种疾病或不适的至少一种临床症状而向一个个体给药时，足够用来影响这些疾病、不适或症状的治疗效果。所述“治疗有效量”可以根据化合物、疾病、不适、和/或疾病或不适的症状，疾病、不适、和/或疾病或不适的症状的严重性，所治疗个体的年龄，和/或所治疗个体的重量而变化。在任何特定的例子里的合适的量对本领域技术人员来讲是显然的，或可以通过常规实验来确定。在综合疗法的情况中（即，除本发明所述的多晶型物之外，有至少另一种活性成份），术语“治疗有效量”指有效治疗疾病，不适或状况的组合物的总量。
包括本发明所述化合物的药物组合物可以通过口服，吸入，直肠，注射或局部给药向需要治疗的个体给药。对于口服给药方式，所述药物组合物可以是常规的固体剂型，例如药片，粉末，小颗粒，胶囊等等，液体剂型例如水或油悬浮液或其它液体剂型例如糖浆，溶液，悬浮液等等；对于注射给药方式，所述药物组合物可以是溶液，水溶液，油基悬浮剂浓缩液，冻干粉等等。优选的，所述药物组合物的剂型选自药片，包衣片剂，胶囊，栓剂，鼻喷雾剂或注射剂，更优选药片或胶囊。所述药物组合物可以是具有精确剂量的单个单元给药。另外，所述药物组合物可以进一步包括附加的活性成份。
本发明所述的药物组合物的全部剂型可以通过药物领域的常规方法制备得到。例如，所述活性成份可以和一种或多种赋形剂混合，接着制成需要的剂型。所述“药物可接受的载体”指适于要求的药物剂型的常规的药物载体，例如：稀释剂，传播媒介例如水，各种有机溶剂，等等；填料例如淀粉，蔗糖，等等；黏合剂例如纤维素衍生物，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；润湿剂例如甘油；崩解剂例如琼脂，碳酸钙，碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵盐化合物；表面活性剂例如十六醇；吸附剂例如高岭土和皂土；润滑剂例如云母，硬脂酸钙，硬脂酸镁，聚乙二醇，等等。另外，所述药物组合物进一步包括其它药物可接受的赋形剂例如分散剂，稳定剂，增稠剂，络合剂，缓冲剂，渗透促进剂，高分子，芳香剂，甜味剂，和染色剂。优选的，所述赋形剂适合于要求的剂型和给药方式。
在此所用的，术语“溶剂化物”指由溶剂和化合物相互作用形成的化学物质。合适的溶剂化物是药物可接受的溶剂化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
在此所用的，术语“活性成份”用来指具有生物活性的化学物质。在某些实施方式中，“活性剂”是具有药物效用的化合物。例如，活性剂可以是抗癌治疗剂。
术语“疾病”或“不适”或“病情”指任何疾病，不适，病，症状或表征。
附图说明
图1为式Ⅰ所示化合物的晶体形态I的X-射线粉末衍射图；
图2为式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的X-射线粉末衍射图；
图3为式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态的X-射线粉末衍射图；
图4为玻璃态固体形态的热流量（w/g）图；
图5为式Ⅰ所示化合物（CDDO乙基酯）的晶体形态II抑制鼠巨噬细胞17内由IFN-g刺激一氧化氮产生的效果。
具体实施方式
图1、图2和图3中所示的X-射线粉末衍射图（XRPD）由具有锐影控制台的PANalyticalX-射线衍射系统生成。衍射峰位置通过2θ值为28.443度的单晶硅校准。使用锐影CuLEFX光管的k-α辐射作为X射线的光源。
本发明通过下面的实施例进一步举例说明，但不是限定。在本发明的实施例中，所述的技术或方法，除非另外特别说明，是现有技术中已知的常规的技术或方法。
实施例1、合成式Ⅰ所示化合物
步骤1合成APSN13B-1
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| 齐墩果酸 | 456 | 1000g | 2.2mol | 1 |
| EtI | 156 | 376g | 2.4mol | 1.1 |
| K 2 CO 3 | 138 | 604g | 4.4mol | 2 |
| DMF | / | 12L | / | / |
向齐墩果酸（1000g，2.2mol）和碳酸钾（604g，4.4mol）溶于DMF（12L）的溶液中加入碘乙烷（376g，2.4mol）。所得混合物在45℃的条件下搅拌过夜。用HPLC检测不到齐墩果酸之后，所述混合物冷却至室温并倒入水（120L）中。得到的悬浮液搅拌30分钟。通过离心机收集固体，用水（1L）洗涤并在50℃真空干燥，获得976gAPSN13B-1用于后续步骤。产率是92%。步骤2、合成APSN13B-2
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-1 | 484 | 975g | 2mol | 1 |
| Ac 2 O | 102 | 612g | 6mol | 3 |
| 吡啶 | 79 | 474g | 6mol | 3 |
| THF | / | 6L | / | / |
| DMAP | 122 | 24.4g | 0.2mol | 0.1 |
在45℃向APSN13B-1（975g，2mol），吡啶（474g），DMAP（24.4g,0.2mol）溶于THF（6L）的混合物中加入乙酸酐（612g,6mol）。所述溶液搅拌过夜。反应结束之后，将所述溶液倒入水（60L）中。固体通过离心机收集并在45℃真空干燥，得到847gAPSN13B-2用于后续步骤。产率是80%。步骤3、合成APSN13B-3
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-2 | 526 | 846g | 1.6mol | 1 |
| H 2 O 2 | 34 | 136g | 4mol | 2.5 |
| HCOOH | 46 | 1L | / | / |
| DCM | / | 5L | / | / |
在室温条件下，向APSN13B-2（846g,1.6mol），甲酸（1L）溶于DCM（5L）中的溶液中缓慢加入质量浓度为30%的过氧化氢水溶液（453g水溶液，4mol过氧化氢）并搅拌过夜。向所得溶液中加入水（2L）并用DCM萃取。有机相用饱合的NaHCO3水溶液洗涤，至水相呈中性，接着，用浓盐水洗并用无水NaSO4干燥。过滤有机相，滤出液在真空条件下蒸发，得到871gAPSN13B-3，产率100%。该材料用于下一步反应，不进行进一步的纯化。
步骤4、合成APSN13B-4
| 名称 | M.W. | 量 | Mol | 当量 |
| APSN13B-3 | 542 | 871g | 1.6mol | 1 |
| HBr | 81 | 30ml | / | / |
| Br 2 | 160 | 768g | 4.8mol | 3 |
| HAc | / | 7L | / | / |
在45℃，向APSN13B-3（(871g，1.6mol)溶于乙酸（5L）的溶液中加入氢溴酸（30ml）溶于醋酸（40%）的溶液，接着缓慢加入溴单质（256g）溶于乙酸（700ml）的溶液。所得混合物在45℃搅拌30分钟。在室温条件下，缓慢加入另一份溴单质（512g)溶于乙酸（1.3L）的溶液，并继续搅拌过夜。当反应结束，将所得混合物倒入冷水（35L）中。收集所得固体，用饱合亚硫酸钠溶液洗涤并在真空中干燥，得到黄色固体841gAPSN13B-4，产率是97%。
MS-ESI(m/z):541[M+H]+
步骤5、合成APSN13B-5
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-4 | 540 | 840g | 1.56mol | 1 |
| KOH | 56 | 263g | 4.7mol | 3 |
| EtOH | / | 4.5L | / | / |
将APSN13B-4（840g，1.56mol）和KOH（263g，4.7mol）溶于EtOH（4.5L）的溶液加热回流30分钟。在真空中除去EtOH后，得到的混合物用浓度为6N的HCl水溶液酸化。溶液层用乙酸乙酯（3L）萃取。得到的有机相用饱合的NaHCO3水溶液洗涤，浓盐水洗涤，并用无水NaSO4干燥。过滤有机相，滤出液在真空条件下蒸发，得到928gAPSN13B-5，产率100%。
MS-ESI(m/z):499[M+H]+.
步骤6、合成APSN13B-6
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-5 | 498 | 927g | 1.8mol | 1 |
| 琼斯试剂 | 100 | 400ml | 1.8mol | 1 |
| 丙酮 | / | 5L | / | / |
向冰浴中的APSN13B-5（(927g，1.8mol)溶于丙酮（5L）的溶液中滴加琼斯试剂（400ml）。所得混合物在室温下搅拌，直至用TLC检测不到APSN13B-5。除去丙酮后，向所得混合物中加入水。所得水混合物用DCM萃取。得到的有机相用饱合NaHCO3水溶液洗涤，浓盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，并过滤。滤出液在真空条件下蒸发，得到粗APSN13B-6。通过在石油和乙酸乙酯中重结晶得到498g纯APSN13B-6，产率54%。
MS-ESI(m/z):497[M+H]+
步骤7、合成APSN13B-7
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-6 | 496 | 496g | 1mol | 1 |
| CH 3 ONa | 54 | 216g | 4mol | 4 |
| HCOOEt | 74 | 185g | 2.5mol | 2.5 |
| 无水甲苯 | / | 2L | / | / |
向APSN13B-6（496g，1mol）溶于无水甲苯（2L）的溶液中加入甲酸乙酯（185g，2.5mol）和CH3ONa（216g，4mol）。所得混合物在室温下搅拌2小时。接着，所得混合物用乙酸乙酯（1L）稀释，并用5%的HCl水溶液洗涤（3次）。水相用乙酸乙酯进行再提取，且合并的有机相用浓盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，并过滤。滤出液在真空条件下蒸发，得到497gAPSN13B-7，产率95%。
MS-ESI(m/z):525[M+H]+
步骤8、合成APSN13B-8
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-7 | 524 | 496g | 0.94mol | 1 |
| NH 2 OH HCl | 69 | 98g | 1.4mol | 1.5 |
| EtOH | / | 2.5L | / | / |
| 水 | / | 200ml | / | / |
向APSN13B-7（496g，0.94mol）溶于EtOH（2.5L）和水（200ml）的溶液中加入盐酸羟胺（98g，1.4mol）。将所得混合物加热并回流2小时。所得混合物在真空条件下浓缩，并加入水（2L）。所得混合物用EA萃取（3次）。所得合并的有机相用水和浓盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，并过滤。滤出液在真空条件下蒸发，得到453gAPSN13B-8，产率92%。
MS-ESI(m/z):522[M+H]+
步骤9、合成APSN13B-9
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-8 | 521 | 452g | 0.86mol | 1 |
| CH 3 ONa | 54 | 56g | 1.04mol | 1.2 |
| EtOH | / | 1.5L | / | / |
向处于冰浴条件下的APSN13B-8（452g，0.86mol）溶于EtOH（1.5L）的溶液中加入CH3ONa（56g，1.04mol）。所得混合物在室温下搅拌1小时。接着，所得混合物在真空条件下浓缩，并加入乙酸乙酯（2L）。所得混合物用5%的HCl水溶液洗涤（3次）。水相用EA进行再提取，且合并的有机层用浓盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，并过滤。滤出液在真空条件下蒸发，得到429gAPSN13B-9，产率95%。
MS-ESI(m/z):522[M+H]+
步骤10、合成APSN13B-10
| 名称 | M.W. | 量 | mol | 当量 |
| APSN13B-9 | 521 | 428g | 0.82mol | 1 |
| DDQ | 227 | 205g | 0.90mol | 1.1 |
| 甲苯 | / | 2.5L | / | / |
过夜加热并回流APSN13B-9（428g，0.82mol）和DDQ（205g，0.90mol）溶于甲苯的混合物。通过过滤除去不溶物之后，滤出液在真空条件下蒸发得到粗固体。所得固体通过快速柱层析得到341gAPSN13B-10，产率80%。所得产物通过在乙酸乙酯和石油醚中重结晶而进一步纯化，得到化学纯度的产品。终产品的最大杂质含量低于0.1%。
MS-ESI(m/z):520[M+H]+
1H-NMR(CDCl3):δ8.04(1H,S),5.96(1H,S),4.17(2H,t,J=6.9Hz),3.05(1H,d,J=13.5Hz),2.95(1H,d,J=4.5Hz),2.04～0.07(21H,m).
实施例2、制备式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ
如上述实施例1所述方法制备的式Ⅰ所示化合物，在室温溶于庚烷溶剂，之后通过自然沉淀得到所要求的晶体形态Ⅰ，其熔点是174-177℃。
图1中所示的其X-射线粉末衍射图，概括于表1。
表1
实施例3、制备式Ⅰ所示化合物的晶体形态II
如上述实施例1所述方法制备的式Ⅰ所示化合物，将过量的所述化合物加入乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂（乙酸乙酯和庚烷的比例是1:10，重量比或体积比）中，搅拌使其浆化，在室温或50℃条件下搅拌至少48小时，得到晶体形态II，其熔点是209-212℃。
图2中所示的其X-射线粉末衍射图，概括于表2。
表2
实施例4、制备式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态
如上述实施例1所述方法制备的式Ⅰ所示化合物，在室温或50℃条件下，将含有过量的所述化合物的浆悬液溶于溶剂二氯甲烷中，之后通过蒸发溶剂得到式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，其Tg是52℃±10℃。
图3显示了式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态的X-射线粉末衍射图；图4显示了玻璃态固体形态的热流量（w/g）图。
实施例5、式Ⅰ所示化合物的多晶型物的初步药物代谢动力学
雌性CD-1鼠，腹腔注射10mg/kg式Ⅰ所示化合物（CDDO乙基酯）的三种多晶型和甲基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)双烯-28-酯（CDDO甲基酯）溶于DMSO-聚氧乙烯蓖麻油-PBS（1:1:8，重量比或体积比）的溶液。给药后，分别于0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，和24小时采集血样。利用HPLC/MS检测血样中的水平，将化合物加到空白血样中做为标准。
药物代谢动力学结果如表3所示。式Ⅰ所示化合物CDDO乙基酯的三种多晶型物的系统暴露高于CDDO甲基酯。下面是它们的顺序：CDDO乙基酯的玻璃态固体形态>CDDO乙基酯的晶体形态II>CDDO乙基酯的晶体形态I>CDDO甲基酯
表3
实施例6、晶体形态的稳定性的测定
如实施例3所述方法制备的式Ⅰ所示化合物的晶体形态II，分别在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度条件下检测。所有样品的XRD图没有明显的变化。本研究中类似的使用本发明的其它多晶型物。在本项研究中，与本发明的其它多晶型物相比，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II显示具有最优的热力学稳定性。
实施例7、玻璃态固体形态的稳定性的测定
如实施例4所述方法制备的式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，分别在25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度的条件下放置一周，之后检测。所有样品的XRD图没有明显的变化。
实施例8、用式Ⅰ所示化合物的晶体形态II处理的小鼠单核巨噬细胞（RAW264.7）内产生的一氧化氮的检测
检测过程概述
RAW264.7细胞培养
1、RAW264.7细胞在含有10%FBS的DMEM中培养，条件为37℃，5%CO2环境。
2、用显微镜观察培养物，评价融合的程度并确定不存在细菌和真菌污染物。
3、除去用过的培养基。
4、用预热的D-PBS洗涤细胞单层。
5、用吸管，移取3ml胰岛素/EDTA加到洗涤过的细胞单层上，旋转烧瓶，使胰岛素覆盖单层。
6、用显微镜检查细胞并确认全部细胞都离壁并漂浮着。
7、用少量含新鲜血清的培养基使细胞再悬浮以使胰岛素失活。
8、用离心方法收集细胞，在室温条件下1000rpm离心5分钟，。
9、于37℃在5%CO2环境孵育细胞。
RAW264.7细胞内产生一氧化氮
1、将细胞接种到96孔细胞培养板上，细胞个数为1×105/孔。
2、在37℃，5%CO2环境下孵育细胞2小时之后，吸除未贴壁细胞并加入刚制备的含有10ng/mlIFN-γ的完全培养基和稀释的化合物。
3、于37℃在5%CO2环境下再孵育细胞48小时。
测量RAW细胞内的一氧化氮
1、用离心机以1000rpm的转速离心5分钟，收集上清液培养基。
2、将提供的0.1M亚硝酸盐标准溶液按照1:1,000的比例用基质或缓冲液稀释，制备1ml浓度为100μM的亚硝酸盐溶液，用作实验样品。
3、制备亚硝酸盐标准溶液，浓度分别为100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56和0μM，50μl/孔
4、使磺胺溶液和NED溶液平衡至室温（15-30分钟）。
5、向孔中加入50μl实验样品，一式两份。
6、用多道移液器将50μl磺胺溶液分配到所有的实验样品和含有一系列稀释的亚硝酸盐标准溶液的孔中。
7、避光，在室温下孵育5-10分钟。
8、用多道移液器将50μlNED溶液分配到所有孔中。
9、避光，在室温下孵育5-10分钟。立即形成了紫色/洋红色。
10、30分钟内，用带有吸收波长在520nm至550nm之间的滤光镜的平板读数器测量吸光度。
图5显示了式Ⅰ所示化合物（CDDO乙基酯）的晶体形态II对鼠巨噬细胞17内由IFN-g诱导产生的一氧化氮的抑制活性（通过IC50(nM)值计量）。式Ⅰ所示化合物（CDDO乙基酯）的晶体形态II的IC50是34nM。式Ⅰ所示化合物（CDDO乙基酯）的玻璃态固体形态的IC50是32nM。
Claims (17)
1.一种式I所示的化合物的多晶型物
其特征在于，所述多晶型物为玻璃态固体，玻璃态固体的Tg是52℃±10℃。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度≥85％。
3.根据权利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度≥95％。
4.根据权利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度≥99％。
5.一种制备权利要求1所示的式I所示化合物的玻璃态固体形态的方法，该方法包括下述步骤：将所述化合物在室温或50℃条件下溶于溶剂二氯甲烷，之后通过蒸发溶剂来获得玻璃态固体形态。
6.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-4之一所述的多晶型物，和药物可接受的辅料或载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括附加的活性成份。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过口服方式给药。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物以药片或胶囊形式使用。
10.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1-99重量％的多晶型物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1-70重量％的多晶型物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括10-30重量％的多晶型物。
13.权利要求1-4之一所述多晶型物的用途，用于制备用来抑制巨噬细胞内由IFN-γ诱导的NO的生成的药物。
14.权利要求1-4之一所述的多晶型物的用途，用于制备用来治疗癌症，或者伴有炎症的病情的药物。
15.根据权利要求14所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述伴有炎症的病情是狼疮，或风湿性关节炎，克罗恩氏病或溃疡性的大肠炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并发症。
16.根据权利要求15所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述糖尿病的并发症是肥胖，高血压，动脉粥样硬化，冠心病，中风，外周血管疾病，肾病，神经病，肌坏死，视网膜病，代谢综合症，X染色体脆性综合症，或上述症状的组合。
17.一种制备权利要求1所示式I化合物的多晶型物的方法，包括如下图所示的步骤：
将过量的式Ⅰ所示化合物在室温或50℃条件下溶于二氯甲烷溶剂，之后通过蒸发溶剂来获得式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态。
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