CN108727391A - Parp抑制剂化合物非晶形及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种PARP抑制剂化合物非晶形及其制备方法和应用。本发明公开的化合物A的非晶形流动性较好，利于运输和保存，而且溶解度、生物利用度等方面也较好；本发明公开的化合物A的制备方法，适合于工业化大生产，在生产中可有效分离，样品均匀性好。

Description

PARP抑制剂化合物非晶形及其制备方法和应用
发明领域
本发明涉及PARP抑制剂化合物非晶形及其制备方法和应用。
背景技术
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
2013年8月7公开的CN103237799A，该发明由本申请人研发，公开了化合物的结构：
也提供了化合物A的制备方法，得到的化合物是粘状物，流动性较差，不利于运输或保存，而且其制备方法不适于大生产的有效分离。
发明内容
本发明首次发现化合物A的非晶形，该非晶形流动性较好，利于运输和保存。同时本发明化合物A的非晶形溶解度、生物利用度等方面也较好。本发明提供的化合物A的制备方法，适合于工业化大生产，在生产中可有效分离，样品均匀性好。
本发明的第一方面，本发明提供了PARP抑制剂化合物A的非晶形，在XRPD图中无晶体衍射峰
本发明中，所述化合物A的非晶形中化合物A的含量优选为98.0％-102.0％之间，进一步优选为99.0-100.0％之间。所述化合物A的非晶形的HPLC纯度不低于99.5％，总杂不高于0.5％。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的PARP抑制剂化合物A的非晶形的制备方法，其包含如下步骤：将化合物A和良性溶剂的混合溶液，与不良性溶剂混合，即可；所述良性溶剂与化合物A的体积质量比为1mL/g-10mL/g，所述不良性有机溶剂与化合物A的体积质量比为10mL/g-100mL/g。
本发明中，所述良性溶剂一般是指化合物A在所述良性溶剂中具有较好的溶解度，即当所述良性溶剂与化合物A的体积质量比在1mL/g-10mL/g时，化合物A能够完全溶解于所述良性溶剂中。
本发明中，所述不良性溶剂一般是指当化合物A和良性溶剂的混合液，与所述不良溶剂混合后，化合物A能够以固体形式析出，即当所述不良性溶剂与化合物A的体积质量比大于10mL/g时，化合物A不能够完全溶解于所述不良性溶剂中。
在一优选实施方案中，所述良性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
在一优选实施方案中，所述不良性溶剂为异丙醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、石油醚和环己烷中的一种或多种。
所述化合物A的非晶形的制备方法中，所述混合的温度优选地在-10～40℃(例如20-40℃，或25-30℃)。所述混合的操作的同时或结束后，还可进一步包含搅拌的操作。所述搅拌时混合液的温度优选-10～40℃，更优选20-40℃，例如25-35℃。所述继续搅拌的时间可不作具体限定，以不再有固体析出为准。
所述化合物A的非晶形的制备方法中，所述搅拌的操作结束后，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应后处理常规的操作，优选包括下列步骤：将继续搅拌后得到的混合物，进行固液分离，干燥即可。所述固液分离的操作优选过滤。所述固液分离后得到的滤饼优选进行洗涤。所述洗涤溶剂优选上述不良溶剂。所述干燥优选减压干燥。
所述化合物A的非晶形的制备方法中，优选将化合物A和良性溶剂的混合溶液加入到不良性溶剂中。所述的加入的方式优选滴加。所述的滴加的速度可不作具体限定，只要不影响化合物A析出即可。
在一优选实施方案中，所述化合物A的非晶形的制备方法，其包含如下步骤：用良性溶剂溶解化合物A，滴入到不良性溶剂中搅拌，析出固体，过滤，干燥；所述良性溶剂与化合物A的体积质量比为1mL/g-10mL/g，所述不良性溶剂与化合物A的体积质量比为10mL/g-100mL/g。
在一优选实施方案中，所述析出固体温度为-10～40℃，优选20-40℃，例如25-35℃。
本发明中，化合物A的HPLC纯度在70％以上即可，优选在70％-99％之间。当化合物A的HPLC纯度为100％时，采用本发明的制备方法也可以制备得到本发明特定的非晶形。
本发明的第三方面，提供一种含有化合物A的非晶形的药物组合物。
本发明的第四方面，所述化合物A的非晶形或其药物组合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
在一优选技术方案中，所述通过抑制PARP活性而改善的疾病为癌症、血管疾病、炎症性疾病、排异反应、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性损伤、神经性毒性、失血性休克和病毒感染中的一种或多种。
在一更优选技术方案中，所述癌症是同源重组依赖性DNA双链断裂修复途径有缺陷的，或癌细胞是BRCA1或BRCA2有缺陷。
所述化合物A的非晶形化合物可制备用于通过抑制细胞PARP酶的活性防止多聚(ADP-核糖)链形成的药物。
(a)治疗的疾病包括：血管疾病、感染性休克、缺血性损伤、脑和心血管再灌注损伤、神经毒性(例如对急性和/或慢性中风和帕金森氏病的治疗)、出血休克；眼睛相关的氧化损伤；移植排斥反应；炎症性疾病如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗、胰腺炎；动脉粥样硬化或抑制PARP活性改善疾病；
(b)作为在治疗癌症方面的辅助剂或用于增强电离放射或化疗药物对肿瘤细胞的作用。
本发明的有益技术效果：
1、本发明的化合物A的非晶形溶解性好，较高的溶出速率可导致过饱和，从而使得生物利用度高，有利于药物的吸收及利用。
2、本发明的化合物A的非晶形的稳定性高，有利于药物组合物的制备和使用。
3、本发明制备化合物A的非晶形的方法简单、快捷，易于产业化生产。
4、本发明制备化合物A的非晶形流动性较好，均匀性较好，易于制剂生产。
附图说明
图1为实施例2所得固体化合物A的XRPD图。
具体实施方式
X-射线粉末衍射
仪器型号：日本理学D/Max-2550Pc
常规测试条件：40kV×250mA，CuKα辐射。扫描方式：连续扫描,步宽：0.02°,扫描范围(2θ)：3°–40°,扫描速度5°/min。
实施例1
1-环丙基-2-((1S，4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-基)乙烷-1，2-二酮的制备
1)将2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg，1.32mmol)，2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷-2-甲酸(1S，4S)-叔丁酯(665mg，3.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)和二异丙基乙胺(1.2ml，6.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，室温搅拌72小时。反应液用二氯甲烷和水(各50ml)稀释，有机相用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品(1.23g)，为褐色油状物。
2)向上一步得到的粗品的二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三氟乙酸(4ml)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩得黄色油状粗品(2.64g)。
3)将上一步得到的粗品，2-环丙基-2-氧代乙酸(917mg，8.04mmol)，二异丙基乙胺(1.5ml，12.06mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.02g，2.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，室温搅拌24小时，反应液用二氯甲烷和水(各100ml)稀释，水层用二氯甲烷萃取(100ml)，合并有机相，用水、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化，得到化合物A(350mg，收率55％，基于2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(400mg))，m/z[M+1]+475.4；1H NMR(CDCl3)：δ10.57-10.30(1H，brs)，8.44(1H，m)，7.77-7.63(3H，m)，7.50-7.23(2H，m)，7.05-6.92(1H，m)，5.25-4.85(2H，m)，4.50-4.48(2H，d)，3.91-3.30(4H，m)，2.94-2.68(1H，m)，1.97-1.85(2H，m)，1.20-0.96(4H，m)。
实施例2
将50g实施例1所得化合物A溶于100ml丙酮形成化合物A的丙酮溶液；
向反应瓶中加入异丙醚(1L)，搅拌，5℃下向体系中缓慢滴入化合物A的丙酮溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
25℃条件下搅拌；过滤，适量异丙醚淋洗；滤饼减压干燥得到固体化合物A45g，收率90％，为白色粉末。
从图1可以看出，XRPD图谱无晶体衍射峰，所以该白色粉末为非晶形。
实施例3
将50g实施例1所得化合物A溶于500ml乙醇形成化合物A的乙醇溶液；
向反应瓶中加入异丙醚(5L)，搅拌，40℃下向体系中缓慢滴入化合物A的乙醇溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
35℃条件下搅拌；过滤，适量异丙醚淋洗；滤饼减压干燥得到固体化合物A46g，收率92％，为白色粉末。
实施例4
将50g实施例1所得化合物A溶于250ml乙酸异丁酯形成化合物A的乙酸异丁酯溶液；
向反应瓶器加入正戊烷(2.5L)，搅拌，30℃下向体系中缓慢滴入化合物A的乙酸异丁酯溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
30℃条件下搅拌；过滤，适量正戊烷淋洗；滤饼减压干燥得到固体化合物A48g，收率96％，为白色粉末。
实施例5
将50g实施例1所得化合物A溶于50ml甲醇形成化合物A的甲醇溶液；反应瓶器加入异丙醚(0.5L)，搅拌，20℃下向体系中缓慢滴入化合物A的甲醇溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
25℃条件下搅拌；过滤，适量异丙醚淋洗。滤饼减压干燥得到固体化合物A46g。收率92％，为白色粉末。
实施例6
将50g实施例1所得化合物A溶于100ml乙酸乙酯形成化合物A的乙酸乙酯溶液；
向反应瓶器加入正戊烷(1L)，搅拌，25℃下向体系中缓慢滴入化合物A的乙酸乙酯溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
25℃条件下搅拌；过滤，适量正戊烷淋洗。滤饼减压干燥得到固体化合物A47g。收率93％，为白色粉末。
实施例7
将50g实施例1所得化合物A溶于200ml丁酮形成化合物A的丁酮溶液；
向反应瓶器加入环己烷(2L)，搅拌，30℃下向体系中缓慢滴入化合物A的丁酮溶液，滴毕，有大量白色固体析出；
30℃条件下搅拌；过滤，适量环己烷淋洗。滤饼减压干燥得到固体化合物A45.5g。收率91％，为白色粉末。
经检测，实施例3～7所得白色粉末的XRPD图谱基本同实施例2。
实施例8稳定性试验
实施例2、5所得白色粉末(下称：样品)模拟市售包装(药用低密度聚乙烯袋/药用复合膜袋)，放在药品稳定性试验箱内，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按下述考察项目进行检测，结果如下：
本发明化合物A的非晶形在温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％，放置6个月后，各项指标检测结果与0天初始结果相比，均无明显变化，说明化合物A的非晶形稳定性较好。
申请人还针对实施例3、4、6、7所得的非晶形进行检测，其HPLC纯度均不低于99.5％，总杂不高于0.5％。
实施例9溶解度测定
取本发明化合物A的非晶形(实施例2-7所得样品)，按《中国药典》2010年版二部凡例十五(2)项下进行溶解度检查。
方法：在25℃±2℃条件下进行溶解度试验(根据预试验结果，称取供试品适量，逐步加入溶剂，振摇，观察至全部溶解，根据药典标准判断溶解度)，本发明化合物A的非晶形样品的试验结果见下表。
上表检测结果表明，本发明化合物A的非晶形在甲醇、乙腈中极易溶解，在乙醇中易溶，溶解性较好。
实施例10在不同pH值水溶液中的饱和溶解度测定
考察本发明化合物A的非晶形(实施例2-7所得样品)在不同pH值水溶液中的饱和溶解度，按照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录ⅤD)进行测定。
取不同pH值的水溶液各约10ml，分别置不同的50ml具塞西林瓶中，在各西林瓶中分别加入适量的样品粉末，使其成为过饱和溶液，于37℃水浴振荡筛中震摇16小时，放置至室温，过滤，即得本品在各pH值水溶液中的饱和溶液，根据预实验结果，将各饱和溶液用10％乙腈水溶液稀释至每1ml含主药为0.05mg的溶液，即得各供试品溶液；另取对照品适量，精密称定，加入适量乙腈溶解，再用10％乙腈水溶液稀释制成每1ml含主药为0.05mg的对照品(实施例1所得样品)溶液。按外标法以峰面积计，考察本发明化合物A的非晶形样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度，结果见下表。
实施例2样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.31 1.10 1.07 1.04 1.05 1.06
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.98 0.95 0.98 0.96 0.61 0.06
实施例3样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.22 1.19 1.10 1.06 1.02 1.00
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.95 0.92 0.93 0.95 0.78 0.04
实施例4样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.18 1.15 1.09 1.01 1.02 1.02
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.91 0.90 0.91 0.92 0.80 0.09
实施例5样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.23 1.08 1.05 1.06 1.07 1.06
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.94 0.91 0.96 0.95 0.66 0.02
实施例6样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.25 1.09 1.04 1.05 1.08 1.07
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.96 0.93 0.96 0.92 0.72 0.05
实施例7样品在不同pH值水溶液中的饱和溶解度
pH值 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
溶解度(mg/ml) 1.28 1.10 1.04 1.06 1.08 1.08
pH值 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0
溶解度(mg/ml) 0.95 0.90 0.94 0.93 0.79 0.04
由结果可知，本发明化合物A的非晶形在pH值1.0～10水溶液中的饱和溶解度均在1.0mg/ml左右，表明该化合物的溶解度不具有pH值依赖性。
实施例11化合物A的含量测定
采用高效液相(HPLC)检测，测得实施例1-7所得样品中化合物A的含量(HPLC纯度)如下表：
样品 含量
实施1 72％
实施2 99.3％
实施3 98.0％
实施4 100％
实施5 99.2％
实施6 99.9％
实施例7 102.0％
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物A的非晶形，所述化合物A的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述化合物A的非晶形，其特征在于，
所述化合物A的非晶形中化合物A的含量为98.0％-102.0％之间。
3.根据权利要求1或2所述化合物A的非晶形制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：将化合物A和良性溶剂的混合溶液，与不良性溶剂混合，即可；所述良性溶剂与化合物A的体积质量比为1mL/g-10mL/g，所述不良性有机溶剂与化合物A的体积质量比为10mL/g-100mL/g。
4.根据权利要求3所述化合物A的非晶形的制备方法，其特征在于，
所述良性溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，所述不良性溶剂为异丙醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、正辛烷、甲基叔丁基醚、石油醚和环己烷中的一种或多种；
和/或，所述混合的温度为-10～40℃；
和/或，将化合物A和良性溶剂的混合溶液加入到不良性溶剂中；
和/或，所述混合的操作的同时或结束后，还进一步包括搅拌的操作。
5.根据权利要求4所述化合物A的非晶形的制备方法，其特征在于，
当将化合物A和良性溶剂的混合溶液加入到不良性溶剂中时，所述加入的方式为滴加；
和/或，当进行搅拌的操作时，所述搅拌时混合液的温度为-10～40℃；
和/或，所述搅拌的操作结束后，还进一步包括后处理的操作；所述的后处理包括下列步骤：将继续搅拌后得到的混合液，进行固液分离，干燥即可。
6.根据权利要求1或2所述化合物A的非晶形的制备方法，其特征在于，
用良性溶剂溶解化合物A，滴入到不良性溶剂中搅拌，析出固体，过滤，干燥；所述良性溶剂与化合物A的体积质量比为1mL/g-10mL/g，所述不良性溶剂与化合物A的体积质量比为10mL/g-100mL/g。
7.一种含有权利要求1或2所述化合物A的非晶形的药物组合物。
8.一种权利要求1或2所述化合物A的非晶形或权利要求6所述的药物组合物在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述通过抑制PARP活性而改善的疾病选自癌症、血管疾病、炎症性疾病、排异反应、糖尿病、帕金森病、感染性休克、缺血性损伤、神经性毒性、失血性休克和病毒感染中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症是同源重组依赖性DNA双链断裂修复途径有缺陷的，或癌细胞是BRCA1或BRCA2有缺陷。
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