CN108822115A - 一种抑制parp活性的化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。通过本发明方法化合物的纯度和收率都大大提高，更适用于工业化生产。

Description

一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种抑制PARP活性的化合物的制备方法及其中间体。
背景技术
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写。肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。
PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
2013年8月7公开的CN103237799，该发明由本申请人研发，涉及一系列对PARP酶具有抑制作用的酞嗪-1(2H)-酮衍生物，并且公开了其合成方法：
其中步骤2采用三氟乙酸脱保护，生成的上述中间体(Ⅱ)为三氟乙酸盐，性状为油状物，较难纯化及质量控制，造成上述反应式中所得化合物B的纯度和收率较低，并且不利用工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面药物的制备方法及其中间体，所获得的抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物纯度和收率都较高，更适用于工业化生产。
本发明的第一发明目的，提供了一种抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物A的制备方法，反应流程如下：
本发明所述化合物A的制备方法，
其中，
R1和R2各自独立地为氢或卤素；
R为甲基、三氟甲基、(叔丁基)、(环己基)、(2-呋喃基)或(苯基)；
杂环基为
所述R1优选为氟或氯。
所述R2优选为氢。
所述R1优选位于苄基的亚甲基的对位。
本发明所述化合物A的制备方法，包含以下步骤：
步骤(1)将式II化合物
与HCl反应生成式I化合物；
所述式I化合物以固体形式存在于反应混合物中，且易通过多孔性介质分离；
步骤(2)将所得式I化合物与化合物B
反应生成化合物A；其中M为氢、钾、锂、钠或铵，优选钠。
式I化合物或式II化合物中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。
在一优选实施方案中，步骤(1)包括下列步骤：有机溶剂中，将式II化合物和HCl进行反应，制得式I化合物。优选地将式II化合物与有机溶剂混合，然后在10-40℃(例如10℃，15℃或25℃)下，再与HCl混合，进行反应，得到式I化合物。其中，加入HCl的物质的量可为式II化合物物质的量的5-20倍，优选8-15倍；进一步优选为8-12倍。
步骤(1)中，所述反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述后处理的操作可为本领域此类反应常规的后处理方法。本发明优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液，进行固液分离(所述固液分离的操作优选过滤)，滤饼干燥(优选在恒温50℃干燥至恒重)，得到式I化合物。在所述固液分离的操作之后，优选进一步包括洗涤(所述洗涤溶剂优选反应溶剂)的操作。
在另一优选实施方案中，步骤(1)包括下列步骤：
将式II化合物溶于有机溶剂中，控温在10-40℃下加入式II化合物的5-20倍物质的量的HCl，搅拌，反应2-24小时，过滤，干燥得到固体。
在一优选实施方案中，所述步骤(1)中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选为C1-5醇(例如：甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C3-6酮(例如：丙酮和/或丁酮)、二氧六环和甲苯中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯、丁酮或异丙醇。所述有机溶剂的用量可不作具体限定，只要能够使式II化合物完全溶解即可。
在一优选实施方案中，加入HCl的物质的量为式II化合物物质的量的8-15倍；进一步优选为8-12倍。
所述HCl可以为氯化氢气体或盐酸水溶液。
所述盐酸水溶液的摩尔浓度可为本领域此类反应常规的摩尔浓度，优选为2～12mol/L(2～12N)，进一步优选为6～12mol/L(6～12N)。
所述步骤(1)的反应温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10-40℃，例如20℃、25℃或40℃。
所述步骤(1)的反应进程可采用本领域常规的检测方法进行检测，一般以式II化合物消失时作为反应终点。所述反应时间优选2-24小时，例如2小时、10小时或20小时。
在一优选实施方案中，步骤(2)包括下列步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将式I化合物和化合物B进行反应，制得化合物A。
步骤(2)中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规有机溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。式I化合物和化合物B的用量可为本领域此类反应常规的用量，二者物质的量比优选1:1-2:1。所述反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10-30℃，例如15-25℃。所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，一般以式I化合物消失时作为反应的终点。所述反应的时间优选2-8小时，例如2、4、5或8小时。
在一优选实施方案中，步骤(2)包括下列步骤：将式I化合物和有机溶剂混合后，再加入缩合剂和化合物B，进行反应，制得式A化合物。
步骤(2)反应结束后，还可进一步包括下列操作：将反应结束后的反应液与水混合，过滤，后处理(例如将滤液静置分层，将有机相洗涤干燥)，浓缩(优选减压浓缩)得到化合物A。
在另一优选实施方案中，反应步骤(2)包括下列步骤：
将步骤(1)所得固体(式I化合物)加入装有二氯甲烷反应容器中，加入缩合剂及化合物B，反应2-8小时，过滤，后处理，浓缩得到化合物A。
在一优选实施方案中，所述缩合剂可为本领域此类反应常规的缩合剂，优选为HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、或者HOBT与EDCI组成的混合体系。所述缩合剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，优选其与式I化合物的物质的量比为1:1-5:1。
在一优选实施方案中，所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系，所述HOBT与EDCI的物质的量比为1:0.8-1:1.5。
所述化合物A最佳地为如下任一结构：
本发明第二发明目的，提供了一种式I化合物(其中式I化合物可以为用于制备抑制PARP活性而改善疾病方面的药物的中间体)：
其中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。
所述式I最佳地为如下任一结构：
本发明第三发明目的，提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：将式II
与盐酸反应生成式I化合物；
所述式I化合物以固体形式存在于反应混合物中，且易通过多孔性介质分离；
其中，R1、R2和杂环基的定义同前所述。
其中，式I化合物的制备方法中的各条件均同前所述。
本发明式II化合物可参考CN103237799A实施例所述方法，采用HATU/DIPEA/DMF来制备，但是该方法会产生少量的副产物四甲基脲较难分离或去除。为了克服该问题，本发明中式II化合物的制备优选包括下列步骤：
在缩合剂和缚酸剂的作用下，将式III化合物和化合物C进行反应，制得式II化合物；其中所述缩合剂为HOBT(1-羟基苯并三唑)、或者HOBT与EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)组成的混合体系；
所述式III化学结构式为：
所述化合物C为R1、R2和杂环基的定义同前所述。
式II化合物的制备方法优选在溶剂的存在下进行。所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。
所述缩合剂的用量可为本领域此类反应缩合剂常规的用量，优选其与式III化合物的物质的量的比为1.5:1-3:1。当所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系时，HOBT和EDCI的物质的量的比优选为1:0.8-1:1.5，例如1:1。所述的缚酸剂可为本领域此类反应常规的缚酸剂，例如乙二胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述缚酸剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，其与缩合剂的物质的量的比为0.5:1-1.5:1。所述反应的温度优选10-40℃。所述反应的进程可采用本领域常规的检测方法进行监测，例如以TLC检测式III化合物消失时作为反应的终点。所述反应的时间优选2-24小时，例如2小时、4小时或24小时。
在一优选实施方案中，II化合物的制备方法中，将式III化合物、化合物B和缩合剂混合，然后再加入缚酸剂，进行所述反应。
在一优选实施方案中，II化合物的制备方法中，所述反应结束后，优选还进一步包括后处理的操作。所述后处理的操作可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，本发明优选包括下列步骤：将反应结束后的反应液进行分离浓缩(例如减压浓缩)即可。优选将反应结束后的反应液进行萃取(萃取用有机溶剂优选卤代烷烃类溶剂，萃取后，还可对有机相进行干燥，例如使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥)后，有机相进行浓缩。
在另一优选实施方案中，式II化合物的制备方法包括下列步骤：将式III、化合物C加入到反应容器中，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，控温10-40℃，滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，控温10-40℃，搅拌反应，2-24小时，分离浓缩得到固体；
所述式III化学结构式为：
所述化合物C为R1、R2和杂环基的定义同前所述。
在将式III、化合物C按加入到反应容器中之前，优选先向反应容器中加入反应溶剂。
当缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系时，HOBT与EDCI可同时加入到反应体系中，也可依次加入到反应体系中。
其中一更优选的实施方案，所述式III化合物与化合物C的物质的量比为1:1-1:3。所述式III可以为2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸。
本发明制备方法所得化合物A可制备用于通过抑制细胞PARP酶的活性防止多聚(ADP-核糖)链形成的药物。
其药物具有如下治疗用途：
(a)治疗的疾病包括：血管疾病、感染性休克、缺血性损伤、脑和心血管再灌注损伤、神经毒性包括对急性和慢性中风和帕金森氏病的治疗、出血休克；眼睛相关的氧化损伤；移植排斥反应；炎症性疾病如关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；以及心血管手术后的细胞毒性的急性治疗、胰腺炎；动脉粥样硬化或抑制PARP活性改善疾病；
(b)作为在治疗癌症方面的辅助剂或用于增强电离放射或化疗药物对肿瘤细胞的作用。
本发明还提供式I-a化合物或其药学上可接受的盐，
其中，所述R1、R2和杂环基的定义同前所述。
其中一个优选的实施方案，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或醋酸盐，进一步优选为甲苯磺酸盐、盐酸盐或酒石酸盐，本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法合成。
其中一个优选的实施方案，所述式I-a为下式I-a-1：
其中一个更为优选的实施方案，所述如式I-a-1所示化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐。
式I-a化合物或其药学上可接受的盐不仅可用于制备抑制PARP酶活性的药物化合物A，申请人通过体外实验证明，式I-a化合物或其药学上可接受的盐本身也具有良好的PARP酶抑制活性。
本发明还提供一种药物组合物，它包含本发明所述的式I-a化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可与药物领域中一些常用的赋形剂配制成药物制剂，所述的制剂可以为片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等。
本发明还提供了式I-a(例如I-a-1)化合物或其药学上可接受的盐在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
本发明还提供了一种抑制PARP活性而改善的疾病的方法，其包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的本发明所述的式I-a(例如I-a-1)化合物。
通过抑制PARP活性而改善的疾病的药物，这些疾病优选为哺乳动物中的癌症、血管疾病、炎症性疾病、感染性休克、缺血性损伤、糖尿病、神经毒性、出血休克和病毒感染中的一种或多种。
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供的抑制PARP酶活性而改善疾病方面的化合物A的制备方法，通过式II与HCl(HCl为盐酸或氯化氢，优选盐酸)反应生成对应的盐酸盐，该盐酸盐以稳定的固体形式存在于反应混合物中，易通过多孔性介质分离，如常规的过滤，即可得到高纯度的式I化合物。另一方面，所采用盐酸成本低，易获得，适合工业化生产。
进一步，式I化合物与化合物B在缩合剂中反应，如在HOBT/EDCI混合缩合体系中反应，所产生的副产物较易分离去除，在后处理过程中通过简单的萃取、洗涤、分液便可除去，从而使得到的化合物A纯度和收率都非常高。
再进一步，本发明式II的制备过程，采用HOBT/EDCI/TEA，所产生副产物较易分离去除，在后处理过程中通过简单的萃取、洗涤、分液便可除去，使得式II的纯度和收率较高。
2、本发明提供的高纯度抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物A的中间体式I化合物，是一种新的化合物，在用于制备高纯度的抑制PARP活性而改善疾病方面的药物化合物A方面，具有积极的社会意义。
3、本发明所提供的制备化合物A方法操作简单，有利于工业化生产。纯度和收率较高，每步的摩尔转化率在90％以上，工艺经济性较高。
4、本发明所述的化合物I-a或其药学上可接受的盐可用于制备抑制PARP酶活性的药物化合物A，体外实验证明，I-a或其药学上可接受的盐也具有良好的PARP抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。1HNMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过BrukerAVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Utimate 3000HPLC-MSQ Plus MS质谱仪测定。
化合物纯度通过高效液相色谱(HPLC)测定。HPLC由Waters e2695/2489测定。
实施例1：(1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
依次向反应瓶中加入二氯甲烷(700ml)，2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(70g，0.24mol)，(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(71.4g，0.36mol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(136.5g，0.36mol)，搅拌。滴入N,N-二异丙基乙胺(70.0g，0.54mol)，室温搅拌2小时，TLC监控原料反应完全。加入700ml水，搅拌，分液，有机相洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得褐色油状物，质量157.2g。
实施例2：(1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
依次向反应瓶中加入500ml二氯甲烷，2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(70g，0.24mol)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(71.4g，0.36mol)，搅拌。依次加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(48.6g，0.36mol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(69.0g，0.36mol)。控温10℃，滴加三乙胺(36.4g，0.36mol)，滴毕，控温10℃搅拌反应约4h，TLC监控原料反应完全。加500ml水，搅拌，分液，有机相洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩，得到白色固体，质量148g。
实施例3：(1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
依次向反应瓶中加入500ml二氯甲烷，2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(70g，0.24mol)、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(47.6g，0.24mol)，搅拌。依次加入HOBT(39.2g，0.29mol)、EDCI(55.6g，0.29mol)。控温10℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(37.6g，0.29mol)。滴毕，控温40℃搅拌反应约24h，TLC监控原料反应完全。加入500ml水，搅拌，分液，有机相洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压浓缩，
得到白色固体，质量152g。
实施例4：4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
将实施例1所得油状物(理论112.3g，0.24mol)采用1.7L乙酸乙酯溶解完全，控温15℃，滴入浓盐酸(160ml，1.92mol)，控温在20℃，反应2h，TLC监控原料反应完全，有大量固体析出；过滤，用少量乙酸乙酯淋洗，滤饼在50℃干燥至恒重，得固体82.8g，纯度99.90％，两步收率85.0％；
1H NMR(CDCl3)：δ12.63-9.64(3H,s,brs)，8.28-7.22(7H,m)，4.86～4.17(2H,m)，4.36(2H,s)，3.64-3.17(4H,m)，2.10-1.78(2H,m)；m/z[M+1]+379.1。
实施例5：4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
将实施例2所得固体(理论112.3g，0.24mol)采用1.2L丁酮溶解完全，控温10℃，滴入浓盐酸(300ml，3.6mol)，控温40℃，反应10h，TLC监控原料反应完全，有大量固体析出；过滤，用少量丁酮淋洗，滤饼在50℃干燥至恒重，得固体81.0g，纯度100.0％，两步收率83.1％，核磁、质谱数据同实施例4。
实施例6：4-(3-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-甲酸)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐的制备
将实施例3所得固体(理论112.3g，0.24mol)采用1.2L异丙醇溶解完全，控温25℃，滴入6N浓盐酸(576ml，2.9mol)，控温在25℃，反应20h，TLC监控原料反应完全，有大量固体析出；过滤，用少量异丙醇淋洗，滤饼在50℃干燥至恒重，得固体90.6g，纯度99.99％，两步收率93.0％，核磁、质谱数据同实施例4。
实施例7
与实施例4的不同之处在于，所述滴入浓盐酸(160mL，1.92mol)用通入1.92mol氯化氢代替，得固体90.1g，纯度99.35％，两步收率92.5％。
实施例8
与实施例5的不同之处在于，所述滴入浓盐酸(300mL，3.6mol)用通入1.2mol氯化氢代替，得固体89.6g，纯度99.15％，两步收率91.8％。
实施例9
与实施例6的不同之处在于，所述滴入6N浓盐酸(576ml，2.9mol)用通入4.8mol氯化氢代替，得固体88.8g，纯度99.10％，两步收率91.2％。
申请人将实施例6中6N浓盐酸(576ml，2.9mol)替换为2N浓盐酸(1450ml，2.9mol)，得到固体90.1g，纯度99.35％，两步收率92.5％。
申请人还将实施例4、5、6、7、8、9中的有机溶剂用甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、丙酮等方案替换及多种组合实验，所得固体纯度均在99％以上，两步收率均在80％以上。
实施例10：1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮的制备
将实施例4所得固体(80.0g，0.19mol)加入装有800ml二氯甲烷反应容器中，搅拌，加入HOBT(39.2g，0.29mol)、EDCI(82.4g，0.43mol)和2-环丙基-2-氧代乙酸钠(39.5g，0.29mol)，加毕，控温15℃，搅拌，反应5h，TLC监控原料反应完全；加入水，搅拌，过滤，滤液静置分层，有机相洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液于40℃减压浓缩，得到化合物A，质量89.7g，收率98.1％，纯度99.92％；
m/z[M+1]+475.4；1H NMR(CDCl3)：δ10.57-10.30(1H，brs)，8.44(1H，m)，7.77-7.63(3H，m)，7.50-7.23(2H，m)，7.05-6.92(1H，m)，5.25-4.85(2H，m)，4.50-4.48(2H，d)，3.91-3.30(4H，m)，2.94-2.68(1H，m)，1.97-1.85(2H，m)，1.20-0.96(4H，m)。
实施例11：1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮的制备(A)
将实施例5所得固体(80.0g，0.19mol)加入装有800ml二氯甲烷反应容器中，搅拌，加入HOBT(31.1g，0.23mol)、EDCI(44.1g，0.23mol)和2-环丙基-2-氧代乙酸钠(35.0g，0.23mol)，加毕，控温25℃，搅拌，反应2h，TLC监控原料反应完全；加入水，搅拌，过滤，滤液静置分层，有机相洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液于50℃减压浓缩，得到化合物A，质量86.8g，收率95.0％，纯度99.96％，核磁、质谱数据同实施例10。
实施例12：1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮的制备(A)
将实施例6所得固体(80.0g，0.19mol)加入装有800ml二氯甲烷反应容器中，搅拌，加入HOBT(31.1g，0.23mol)、EDCI(35.2g，0.18mol)和2-环丙基-2-氧代乙酸钠(35.0g，0.23mol)，加毕，控温25℃，搅拌，反应8h，TLC监控原料反应完全；加入水，搅拌，过滤，滤液静置分层，有机相洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液于50℃减压浓缩，得到化合物A，质量84.1g，收率92.0％，纯度99.93％，核磁、质谱数据同实施例10。
实施例13：1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮的制备(A)
将实施例8所得固体(80.0g，0.19mol)加入装有800ml二氯甲烷反应容器中，搅拌，加入EDCI(44.1g，0.23mol)和2-环丙基-2-氧代乙酸钠(35.0g，0.23mol)，加毕，控温25℃，搅拌，反应4h，TLC监控原料反应完全；加入水，搅拌，过滤，滤液静置分层，有机相洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤液于50℃减压浓缩，得到化合物A，质量85.0g，收率93.0％，纯度99.95％，核磁、质谱数据同实施例10。
通过比较实施例1、2、3，实施例1得到的是油状物，其中含有少量副产物四甲基脲，而实施例2、3得到的是固体；但无论式II以油状物还是固体形式存在于反应混合物中，只要在后续步骤生成式I以固体形成存在于反应混合物中，再通过简单地过滤、干燥就可以得到高纯度的式I化合物。
进一步，由高纯度的式I化合物与化合物B反应，生成高纯度的化合物A，纯度达99.9％以上，收率达90％以上。
CN103237799中实施例方法中获得的化合物收率不到60％，如CN103237799实施例2与本发明方法(例如：实施例10-13)制备相同的化合物，其收率为55％，远低于本发明方法的收率。
实施例14：PARP抑制功效可通过以下实验来测定
重组人PARP酶活性测试：
本实验参照BPS公司的PARP酶分析试剂盒(PARP1和PARP2)的方法进行，具体的PARP酶活性检测方法如下：
1、实验材料：本实验均采用BPS公司的PARP分析试剂盒进行。
2、受试化合物信息如下：
1-a-1，来自实施例4所得产物样品。
A-5，来自实施例10所得产物样品。
阳性对照AZD2281，化学名称为：1-(环丙基羰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。
化合物 性状 储备液浓度 稀释溶剂 浓度范围 中间稀释液
1-a-1 固体 10mM DMSO 0.03nM–100μM 10％DMSO
A-5 固体 10mM DMSO 0.03nM–100μM 10％DMSO
AZD2281 固体 10mM DMSO 0.03nM–100μM 10％DMSO
3、酶和底物
4、具体测试方法
将PARP酶反应体系加入预先包被组蛋白标记底物的96孔板中，双复孔，室温孵育1小时。反应体系包含：50μl含NAD+的反应缓冲液(Tris·HCl,pH 8.0)，生物素化的NAD+(见3)，活化的DNA(见3)，一种PARP酶(见3)以及受试化合物(见2)。当酶反应结束后，每孔加入50μl辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素室温孵育30分钟，之后加入100μl显影剂并使用BioTek SynergyTM 2读板仪读取发光值。PARP酶活性分析采用双复孔，并使用GraphpadPrism软件进行数据处理。不加入受试化合物孔的发光值(Lt)被定义为100％活性，不加PARP酶孔的发光值(Lb)被定义为0％活性。则受试化合物的酶活性计算公式如下：
酶活性％＝[(L-Lb)/(Lt-Lb)]×100。
L＝加入受试化合物孔的发光值，Lb＝不加PARP或TNKS孔的发光值，Lt＝不加入受试化合物孔的发光值，酶活性抑制比％＝100–酶活性％。化合物的酶抑制活性以IC50表示，抑制曲线以带标准差的图表示。
以受试化合物的一系列浓度与相应的酶活性作图，并通过“Sigmoidal剂量反应曲线”进行非线性回归，公式如下：Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×HillSlope)，Y＝酶活性％，B＝最小酶活性％，T＝最大酶活性％，X＝化合物对数，Hill Slope＝斜率因子或Hill系数。IC50值为最大酶活性抑制50％的药物浓度。结果如下：
实施例15：重组人PARP1酶的DNA结合活性测试
本实验参照BPS公司的PARPtrap分析试剂盒的方法进行，具体检测方法如下：
1、实验材料：本实验采用BPS公司的PARPtrap分析试剂盒进行。
2、受试化合物信息如下：
1-a-1，来自实施例4所得产物样品。
A-5，来自实施例10所得产物样品。
阳性对照AZD2281，化学名称为：1-(环丙基羰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。
化合物编号 储备液浓度 稀释溶剂 浓度范围 中间稀释液
1-a-1 10mM DMSO 1nM–10mM 10％DMSO
A-5 10mM DMSO 1nM–10mM 10％DMSO
AZD2281 10mM DMSO 0.1nM–1mM 10％DMSO
3、酶和底物
4、具体测试方法
酶反应是在96孔板中，双复孔，室温下进行。将45ml含有5nM Alexa488标记的切口DNA，PARP1酶(见3)的PARPtrap缓冲液和待测化合物(见2)在室温下孵育30分钟，然后加入5ml NAD引发PARP1酶反应，并且在室温下孵育45分钟。用Tecan Infinite M1000酶标仪读取485nM和528nM处的荧光强度。用TecanMagellan6软件将荧光强度转化成荧光偏振，并使用Graphpad Prism软件进行数据处理。所有数据中不加受试测化合物的荧光偏振(FPo)被定义为0％活性，不加NAD和受试测化合物的荧光偏振(FPt)被定义为100％活性，不加PARP和受试测化合物的荧光偏振(FPb)被定义为背景活性。
本发明受试化合物按以下公式计算：
％活性＝[(FP-FPb)-(FPo-FPb)]/[(FPt-FPb)-(FPo-FPb)]*100。
FB＝加受试测化合物的荧光偏振。
以受试化合物的一系列浓度与相应的酶活性作图，并通过“Sigmoidal剂量反应曲线”进行非线性回归，公式如下：Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×HillSlope)，Y＝酶活性％，B＝最小酶活性％，T＝最大酶活性％，X＝化合物对数，Hill Slope＝斜率因子或Hill系数。IC50值为最大酶活性抑制50％的药物浓度，结果如下：
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种抑制PARP活性的化合物A的制备方法，
其中，
该方法包括如下步骤：
(1)将式II化合物
与HCl反应生成式I化合物
(2)将所得式I化合物与化合物B
反应生成化合物A；其中M为氢、钾、锂、钠或铵；
式I化合物、式II化合物和化合物A中，
R1和R2各自独立地为氢或卤素；
R为甲基、三氟甲基、
杂环基
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)包括下列步骤：有机溶剂中，将式II化合物和HCl进行反应，制得式I化合物；步骤(1)优选包括下列步骤：将式II化合物与有机溶剂混合，然后在10-40℃下，再与HCl混合，进行反应，得到式I化合物；
或者，步骤(2)包括下列步骤：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，将式I化合物和化合物B进行反应，制得化合物A；步骤(2)优选包括下列步骤：将式I化合物和有机溶剂混合后，再加入缩合剂和化合物B，进行反应，制得式A化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，加入HCl的物质的量为式II化合物物质的量的5-20倍、8-15倍或8-12倍；
和/或，步骤(1)中，所述有机溶剂为C1-5醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C3-6酮、二氧六环和甲苯中的一种或多种，优选乙酸乙酯、丁酮或异丙醇；
和/或，步骤(1)中，所述HCl为氯化氢气体或盐酸水溶液；所述盐酸水溶液的摩尔浓度优选为2～12mol/L，进一步优选为6～12mol/L；
和/或，步骤(1)中的反应温度为10-40℃；
和/或，步骤(1)中，所述反应结束后，还可进一步包含后处理的操作，所述后处理的操作包括下列步骤：将反应结束后的反应液，进行固液分离，滤饼干燥，得到式I化合物；
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷；
和/或，步骤(2)中，式I化合物和化合物B的物质的量比为1:1-2:1；
和/或，步骤(2)中，当存在缩合剂时，所述缩合剂为HOBT、EDCI、或者HOBT与EDCI组成的混合体系；当所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系，所述HOBT与EDCI的物质的量比为1:0.8-1:1.5；
和/或，步骤(2)中，当存在缩合剂时，所述缩合剂与式I化合物的物质的量比为1:1-5:1；
和/或，步骤(2)中，所述反应的温度为10-30℃；
和/或，步骤(2)中，步骤(2)反应结束后，还进一步包括下列操作：将反应结束后的反应液与水混合，过滤，后处理，浓缩得到化合物A。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)包括下列步骤：将式II化合物溶于有机溶剂中，控温在10-40℃下加入式II化合物的5-20倍物质的量的HCl，搅拌，反应2-24小时，过滤，干燥得到固体；
或者，所述步骤(2)包括下列步骤：将步骤(1)所得固体加入装有二氯甲烷反应容器中，加入缩合剂及化合物B，反应2-8h，过滤，后处理，浓缩得到化合物A。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自C1-5醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、C3-6酮、二氧六环和甲苯中的一种或多种；或者，步骤(1)中，加入HCl的物质的量为式II化合物的8-15倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A的制备方法还可进一步包括下列步骤：在缩合剂和缚酸剂的作用下，将式III化合物和化合物C进行反应，制得式II化合物；其中所述缩合剂为HOBT、或者HOBT与EDCI组成的混合体系；
所述式III化学结构式为：
所述化合物C为R1、R2和杂环基的定义同权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
式II化合物的制备方法在溶剂的存在下进行；所述溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷；
和/或，式II化合物的制备方法中，所述式III化合物与化合物C的物质的量比为1：1-1：3；
和/或，式II化合物的制备方法中，所述缩合剂与式III化合物的物质的量比为1.5:1-3:1；
和/或，式II化合物的制备方法中，当所述缩合剂为HOBT与EDCI组成的混合体系时，HOBT和EDCI的物质的量的比优选为1:0.8-1:1.5；
和/或，式II化合物的制备方法中，所述的缚酸剂为乙二胺和/或N,N-二异丙基乙胺；
和/或，式II化合物的制备方法中，所述缚酸剂与缩合剂的物质的量比为0.5:1-1.5:1；
和/或，式II化合物的制备方法中，所述反应的温度为10-40℃。
和/或，II化合物的制备方法中，将式III化合物、化合物B和缩合剂混合，然后再加入缚酸剂，进行所述反应；
和/或，II化合物的制备方法中，所述反应结束后，还进一步包括后处理的操作；所述后处理的操作包括下列步骤：将反应结束后的反应液进行分离浓缩即可。
8.根据权利要求1、6和7任一项所述的制备方法，其特征在于，II化合物的制备方法包括下列步骤：将式III、化合物C加入到反应容器中，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，控温10-40℃，滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，控温10-40℃，搅拌反应，2-24小时，分离浓缩得到固体。
9.一种式I化合物
其中R1、R2和杂环基的定义同权利要求1。
10.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：
将式II化合物
与盐酸反应生成
其中R1、R2和杂环基的定义同权利要求1；其中式I化合物的制备方法中的各条件均同权利要求1-5任一项所述的制备方法中的式I化合物的制备。
11.一种化合物I-a或其药学上可接受的盐，
其中，所述R1、R2和杂环基的定义同权利要求1。
12.如权利要求11所述的化合物I-a或其药学上可接受的盐，所述化合物I-a为化合物I-a-1，
其中药学上可接受的盐优选为盐酸盐。
13.如权利要求11或12所述化合物或其药学上可接受的盐在制备通过抑制PARP活性而改善的疾病方面的药物中的应用。
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