CN104529933B - 取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents

取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)有较强的抑制活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
组蛋白是染色质的基本结构核小体的重要组成部分。组蛋白的乙酰化/去乙酰化共价修饰是染色体改造和基因表达的重要调节方式，其主要由组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl transferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)共同催化完成。在癌细胞中，HDACs的表达异常升高，HATs与HDACs之间的动态平衡被打破，细胞周期抑制因子p21WAF1/CIP1的表达被抑制，肿瘤抑制因子p53的稳定性和活性下降，而促进肿瘤血管生成的细胞因子HIF-1(缺氧诱导因子-1)和VEGF(血管内皮生长因子)表达水平升高。因此，HDACs已成为抗肿瘤药物设计中的热门靶标。
根据其结构域的不同，Zn+依赖的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)被分为隶属于三个家族的11个亚型。HDAC 1,2,3,8属于第I家族，第II家族被进一步分为IIa(HDAC 4,5,7,9)和IIb(HDAC 6,10)两个亚族，HDAC 11是第IV家族的唯一成员。与I，II，IV不同，第III亚族以NAD+为辅因子，目前有sirtuin1-7。HDACs各亚型在许多种癌症中过度表达及其在癌细胞的周期、分化、凋亡、侵袭和转移和血管生成过程中发挥重要作用，证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。
目前，已有三种HDACs泛抑制剂被美国FDA批准上市，其中，伏立诺他(SAHA)和Romidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗。然而已上市的HDACs抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。因此，发展新型有效的HDACs抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一、邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐：
通式I中，R是氢，硝基，卤素，—R1或―X3―R1；
其中，X3是R1是任选取代的芳基，杂芳基；R1优选为任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，保持稳定的芳环；
基团或者取代基选自卤素，硝基，氰基，羟基，胍基，羧基，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；
通式I中，X1是—CH2—或—(CH2)1-6CONH(CH2)0-2—；
通式I中，X2不含或是X2在苯环A的取代位置是间位或对位；
其中，当R是氢且X1是—CH2—时，X2是
根据本发明优选的，通式I中，
R是氢，硝基，卤素，—R1或―X3―R1；其中，X3是R1是含有相同或不同的1-3个取代基或没有取代的苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基、异噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基和苯并呋喃基；取代基是甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素、羟基、硝基、氰基、胍基、羧基，C3-C8环烷基，C5-C10芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
X1是—CH2—或—(CH2)2-5CONH(CH2)0-1—；
X2不含或是X2在苯环A的取代位置是间位或对位；
其中，当R是氢且X1是—CH2—时，X2是
根据本发明，进一步优选的，上述通式I化合物是下列之一：
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AA)，
3-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AB)，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AC)，
3-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AD)，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AE)，
3-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AF)，
3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AG)，
4-[[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AH)，
4-[[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AI)，
4-[[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AJ)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4AK)，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BA)，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BC)，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BE)，
3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BG)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4BK)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4BL)，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4CA)，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(CC)，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4CE)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4CK)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4CL)，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DA)，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DC)，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DE)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4DK)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4DL)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(p-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4EK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(m-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4FK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氟苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4GK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4HK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4IK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(萘-1-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4JK)，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4KK)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯甲酰胺基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4LL)，
N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺(4ML)，
N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(4NL)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4OL)，
4-氟-N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]苯甲酰胺(4PL)，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(2-苯乙酰胺基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4QL)，
(E)-4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[3-(p-甲苯基)丙烯酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4RL)。
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
“芳基”是指含有环系统的芳烃，如苯基或萘基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有5-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。它们含有一个或多个，优选1-4个、更优选1-3个、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N氧化物。碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。
“烷基”，单独地或联合地，是指衍生于烷烃的基团，含有1至20个碳原子，优选地含有1至12个碳原子(如果没有特别指明)。其为直链烷基或支链烷基，并且包括含有环烷基部分或者被环烷基部分中断的直链烷基或支链烷基。直链烷基或支链烷基在任何可及部位连接以产生稳定的化合物。其示例包括但不限于，4-(异丙基)-环己基乙基或2-甲基-环丙基戊基。在许多实施方案中，烷基是含有1至15个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和类似烷基。
“环烷基”是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。每个环中的环原子数是3-8个、更优选3-6个，如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
“烷氧基”表示基团–O–烷基。
“卤素”单独地或联合地，是指所有卤素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistryand Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。
“药物组合物”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。
室温是指实验操作所处的环境温度，控制在10～30℃范围内。
二、取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，包括6-取代的邻苯甲酰磺酰亚胺1A-1R在碱性条件下与溴代的2A-2L发生亲核取代反应得到中间体3A-3R，3A-3R与羟胺经混合酸酐法反应得到目标化合物4A-4R(通式Ⅰ)；
合成路线如下：
其中，R、X1、X2的定义同上通式Ⅰ所述；
试剂和条件：a)碳酸氢钠,N,N-二甲基甲酰胺,80℃；b)氯甲酸异丁酯，三乙胺,羟胺,0℃–室温。
合成路线中目标化合物的结构式如下表1所示：
表1目标化合物的结构式
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis.
三、取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用
本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经退行性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病等。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
通过进行抑制酶活性和细胞活性两方面测试来评价化合物在体外的生物活性：
体外抑酶实验中，含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物(Color de LysTM Substrate)在HDAC的作用下，发生去乙酰化作用。去乙酰化后的产物敏感性增加，在乙酰化反应检测试剂(Color de LysTM Developer)诱导下，在405nm处产生吸光度值，与待测化合物的HDACs抑制作用成比例。通过测定对照组和待测化合物组的405nm吸光度，可计算待测化合物的抑制率并求得IC50值。
化合物的细胞活性的测试使用MTT检测方法，肿瘤细胞悬液(人乳腺癌细胞株MDA-MB231，白血病细胞株KG1，前列腺癌细胞株PC-3)分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的活性。
体外抑酶实验表明，本发明中的大部分化合物对于HDACs有较强的抑制活性，4AA、4AC、4AE、4AK、4CE、4DL、4LL活性与阳性对照SAHA相当；同时，体外抗肿瘤细胞增殖的试验中，化合物4DL、4HK、4KK和4ML对测试的肿瘤细胞均有较强抑制活性，尤其是化合物4KK，活性与阳性对照SAHA相当，甚至略好，有很大的开发前景，并可用于指导发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AA)的合成
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]苯甲酸(3AA)的合成
化合物邻苯甲酰磺酰亚胺(1A，0.73g,4mmol)溶于5mL DMF中，加入NaHCO3(0.34g,4mmol)和4-(3-溴丙酰胺基)苯甲酸(2A,1.09g,4mmol)，80℃反应4h，反应液倾入50mL水中，有白色沉淀析出，过滤，甲醇重结晶得到白色固体(0.90g，60％)。Mp:>250℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),10.40(s,1H),8.31(dd,J＝6.9Hz,1.2Hz,1H),8.13(dd,J＝6.9Hz,1.2Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H).MS(ESI)m/z:373.0[M-H]-.
化合物3B―3R参照3A的方法进行合成。
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AA)的合成
羟胺溶液的制备：
于盐酸羟胺(0.28g,4.0mmol)和三乙胺(0.55mL,4.0mmol)的混合物中加入1mL无水甲醇，振摇5min，备用。
冰浴条件下，将3AA(0.37g，1mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，加入三乙胺(0.17ml,1.2mmol)和氯甲酸异丁酯(0.15mL,1.2mmol)，搅拌10min，加入羟胺溶液，室温搅拌3h，减压蒸除溶剂，残余物溶于20mL乙酸乙酯，经1M盐酸溶液(10mL×3)，蒸馏水(10mL×3)，饱和NaCl溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析得到目标化合物。产率26％；m.p.208℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),10.29(s,1H),8.31(dd,J＝6.9Hz,0.9Hz,1H),8.13(dd,J＝6.9Hz,0.9Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C17H15N3O6S[M+H]+390.0754,found390.0753.
化合物4AB―4AK，4B―4R参照4AA的方法进行合成。
实施例2.3-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AB)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率20％；m.p.199-201℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),10.22(s,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝6.9Hz,0.9Hz,1H),8.14-8.12(m,1H),8.09-7.98(m,2H),7.96(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.40-7.32(m,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.01(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC17H15N3O6S[M+H]+390.0754,found 390.0750.
实施例3.4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AC)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率27％；m.p.229-230℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),10.15(s,1H),8.93(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.13-7.98(m,3H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.10-2.01(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC18H17N3O6S[M+H]+404.0911,found 404.0910.
实施例4.3-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AD)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率12％；m.p.180℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),10.06(s,1H),9.00(s,1H),8.32(dd,J＝6.9Hz,0.9Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),8.09-8.00(m,2H),7.97(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.38-7.31(m,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.11-2.01(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcd for C18H17N3O6S[M+H]+404.0911,found 404.0907.
实施例5.4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AE)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率15％；m.p.208-210℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.93(s,1H),8.31(d,J＝7.5Hz,1H),8.12-7.97(m,3H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(t,J＝6.9Hz,2H),1.81-1.68(m,4H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C19H19N3O6S[M+H]+418.1067,found418.1070.
实施例6.3-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AF)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率25％；m.p.148-150℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),10.05(s,1H),9.01(s,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.13-7.98(m,4H),7.77-7.73(m,1H),7.39-7.32(m,2H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(t,J＝6.9Hz,2H),1.88-1.65(m,4H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C19H19N3O6S[M+H]+418.1067,found 418.1062.
实施例7.3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4AG)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率30％；m.p.156-158℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.14(s,1H),10.00(s,1H),8.99(s,1H),8.30(dd,J＝7.2Hz,0.6Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.97(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.37-7.30(m,2H),3.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.72(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.45-1.35(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C20H21N3O6S[M+H]+432.1224,found432.1219.
实施例8.4-[[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AH)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率27％；m.p.208-210℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),8.97(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝6.9Hz,1H),8.10(dd,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),8.05(td,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),8.00(td,J＝7.5Hz,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC18H17N3O6S[M+H]+404.0911,found404.0913.
实施例9.4-[[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AI)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率22％；m.p.162-164℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.16(s,1H),8.98(s,1H),8.38(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(dd,J＝7.5Hz,0.6Hz,1H),8.10(td,J＝7.5Hz,1.2Hz,1H),8.06-7.89(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),3.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.67-1.58(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C20H21N3O6S[M+H]+432.1224,found432.1217.
实施例10.4-[[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4AJ)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率20％；m.p.86-88℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.07(s,1H),9.01(s,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.13-7.97(m,3H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.41-1.31(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C21H23N3O6S[M+H]+446.1380,found446.1384.
实施例11.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4AK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率52％；m.p.191-193℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.33(dd,J＝6.9Hz,0.9Hz,1H),7.99(m,3H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝15.3Hz,1H),6.43(d,J＝15.3Hz,1H),4.94(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C17H14N2O5S[M+H]+359.0696,found359.0696.
实施例12.4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BA)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率30％；m.p.>250℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),10.30(s,1H),9.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.72(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC17H14N4O8S[M+H]+435.0605,found 435.0616.
实施例13.4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BC)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率35％；m.p.172-174℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),10.16(s,1H),9.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.72(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.12-2.02(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C18H16N4O8S[M+H]+449.0762,found 449.0764.
实施例14.4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BE)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率10％；m.p.240℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),10.12(s,1H),9.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.72(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),3.80(t,J＝6.9Hz,2H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),1.83-1.69(m,4H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C19H18N4O8S[M+H]+463.0918,found 463.0918.
实施例15.3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4BG)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率27％；m.p.169-171℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),10.00(s,1H),9.25(d,J＝1.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.71(dd,J＝8.4Hz,2.1Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.37-7.30(m,2H),3.78(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.47-1.37(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C20H20N4O8S[M+H]+477.1075,found 477.1061.
实施例16.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4BK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率57％；m.p.198-200℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),9.32(d,J＝1.8Hz,1H),9.06(s,1H),8.72(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),6.44(d,J＝15.6Hz,1H),5.00(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcdfor C17H13N3O7S[M+H]+404.0547,found 404.0549.
实施例17.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4BL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率25％；m.p.210-212℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),9.32(s,1H),9.06(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),5.02(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C15H11N3O7S[M+H]+378.0390,found 378.0386.
实施例18.4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4CA)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率33％；m.p.250℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),10.30(s,1H),8.98(s,1H),8.82(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C22H17N3O6S[M+H]+515.9721,found515.9722.
实施例19.4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4CC)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率40％；m.p.220℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.11(s,1H),10.14(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.79(t,J＝6.9Hz,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.09-1.99(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC18H16IN3O6S[M+H]+529.9877,found 529.9875.
实施例20.4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4CE)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率24％；m.p.230-231℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),10.11(s,1H),8.92(s,1H),8.82(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.39(t,J＝6.9Hz,2H),1.82-1.67(m,4H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C19H18IN3O6S[M+H]+544.0034,found 544.0037.
实施例21.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4CK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率47％；m.p.193-195℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.86(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝15.6Hz,2H),6.42(d,J＝15.6Hz,1H),4.92(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcdfor C17H13IN2O5S[M+H]+484.9663,found 484.9662.
实施例22.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4CL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率46％；m.p.190-192℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.21(s,1H),9.04(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),4.95(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C15H11IN2O5S[M+H]+458.9506,found 458.9509.
实施例23.4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DA)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率25％；m.p.245℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),10.31(s,1H),8.94(s,1H),8.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.59-7.51(m,3H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H19N3O6S[M+H]+466.1067,found 466.1062.
实施例24.4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DC)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率22％；m.p.240℃(decomp)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),10.15(s,1H),8.93(s,1H),8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.59-7.49(m,3H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.50(t,J＝6.9Hz,2H),2.12-2.03(m,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C24H21N3O6S[M+H]+480.1224,found480.1219.
实施例25.4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺(4DE)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率28％；m.p.220-221℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.92(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.59-7.48(m,3H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),1.84-1.67(m,4H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C25H23N3O6S[M+H]+494.1380,found494.1378.
实施例26.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4DK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率56％；m.p.214-216℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8Hz,1.2Hz,2H),7.42(m,8H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.97(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H18N2O5S[M+H]+435.1009,found 435.1006.
实施例27.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4DL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率55％；m.p.198-200℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.22(s,1H),9.05(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.49(m,5H),5.00(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C21H16N2O5S[M+H]+409.0853,found409.0853.
实施例28.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(p-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4EK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率50％；m.p.211-213℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(m,3H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.96(s,2H),2.38(s,3H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C24H20N2O5S[M+H]+449.1166,found 449.1165.
实施例29.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(m-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4FK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率59％；m.p.188-190℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(m,4H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.96(s,2H),2.41(s,3H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C24H20N2O5S[M+H]+449.1166,found 449.1164.
实施例30.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氟苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4GK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率43％；m.p.204-206℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(m,5H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.96(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H17FN2O5S[M+H]+453.0915,found453.0919.
实施例31.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4HK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率52％；m.p.230-233℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.76(d,J＝1.2Hz,1H),8.31(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(m,3H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.97(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H17ClN2O5S[M+H]+469.0619,found 469.0619.
实施例32.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4IK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率54％；m.p.216-217℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.67(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(m,3H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.95(s,2H),3.84(s,3H).HRMS(AP-ESI)m/z calcdfor C24H20N2O6S[M+H]+465.1115,found 465.1115.
实施例33.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(萘-1-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4JK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率55％；m.p.188-190℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),9.04(s,1H),8.51(d,J＝0.9Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(m,3H),7.43(m,10H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),5.00(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcd for C27H20N2O5S[M+H]+485.1166,found 485.1165.
实施例34.(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺(4KK)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率45％；m.p.200-202℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),9.03(s,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(m,7H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),6.13(s,2H),4.95(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C24H18N2O7S[M+H]+479.0907,found479.0905.
实施例35.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯甲酰胺基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4LL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率46％；m.p.128-130℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.30(s,1H),11.06(s,1H),9.06(s,1H),8.69(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),4.97(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C22H17N3O6S[M+H]+452.0911,found 452.0918.
实施例36.N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺(4ML)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率44％；m.p.238-240℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),11.10(s,1H),9.06(s,1H),8.72(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.54-7.49(m,4H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),4.98(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C28H21N3O6S[M+H]+528.1224,found 528.1224.
实施例37.N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(4NL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率45％；m.p.227-230℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),10.90(s,1H),9.05(s,1H),8.63(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,2H),4.97(s,2H),3.89(s,6H),3.75(s,3H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C25H23N3O9S[M+H]+542.1228,found542.1226.
实施例38.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4OL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率35％；m.p.245-247℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.25(s,1H),11.23(s,1H),9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),4.98(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC23H16F3N3O6S[M+H]+520.0785,found 520.0785.
实施例39.4-氟-N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]苯甲酰胺(4PL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率47％；m.p.244-246℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),11.06(s,1H),9.06(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.42(t,J＝8.4Hz,2H),4.97(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C22H16FN3O6S[M+H]+470.0817,found 470.0818.
实施例40.4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(2-苯乙酰胺基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4QL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率46％；m.p.197-200℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),9.06(s,1H),8.54(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4Hz,1.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.38-7.25(m,5H),4.94(s,2H),3.78(s,2H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C23H19N3O6S[M+H]+466.1067,found466.1056.
实施例41.(E)-4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[3-(p-甲苯基)丙烯酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺(4RL)的合成
中间体和目标化合物制备方法如实施例1。产率53％；m.p.>300℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.23(s,1H),11.07(s,1H),9.06(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝15.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝15.6Hz,1H),4.96(s,2H),2.35(s,3H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C25H21N3O6S[M+H]+492.1224,found 492.1221.
目标化合物活性评价
实验例1、目标化合物对组蛋白去乙酰化酶抑制试验(体外)
术语说明：
SAHA：伏立诺他。
mM：毫摩尔/升。
HeLa：宫颈癌细胞。
Color de LysTM Substrate：含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物。
Color de Lys Developer：去乙酰化反应检测试剂。
HDAC Assay Buffer：缓冲液，pH 8.0，含50mM Tris-HCl,137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl2。
Trichostatin A：HDAC抑制剂。
IC50：半数抑制浓度。
1.[材料]目标化合物和阳性对照SAHA的储备液(50mM，溶于二甲基亚砜)；酶(HeLa细胞提取物，主要成分是HDAC1和HDAC2)；Color de LysTM Substrate；Color de LysDeveloper(Developer)；HDAC Assay Buffer(Buffer)；Trichostatin A(TSA，0.2mM，溶于二甲基亚砜)；96孔板；Thermo Varioskan Flash全波长多功能酶标仪。
2.[方法]按照试剂盒的使用说明书进行实验准备：
1)稀释酶：将Hela细胞提取物与Buffer按照1:2的体积比进行稀释；
2)化合物稀释：用Buffer将化合物(待测化合物以及阳性对照SAHA)稀释成5x终浓度；
3)Color de LysTM Substrate：用Buffer将底物稀释50倍(1mM，2x终浓度)；
4)Color de LysTM Developer：该检测试剂在使用的30min内配置。首先，用预冷的Buffer将Color de LysTM Developer稀释20倍(如，50μL加950μL的Buffer)；然后用新鲜配置的Developer溶液将TSA稀释100倍(如10μL稀释成1mL，此时TSA浓度为2μM，2x终浓度，表示加到反应体系后的终浓度为1μM)。
96孔板中，每孔分别加入15μL稀释后的酶和10μL待测化合物，37℃孵育5min后加入25μL的底物(空白孔不加酶及化合物，加Buffer代替；对照孔化合物用Buffer代替)。将96孔板置于37℃摇床中孵育30min。然后每孔加入50μL现配置的Color de LysTM Developer，继续孵育。30min后，酶标仪上测定405nm条件下的紫外吸收，通过测定对照组和目标化合物组的405nm吸收度，可计算目标化合物的抑制率并求得IC50值。
实验结果见表2。
表2.目标化合物对HDAC体外抑制实验结果
a表中数值为三次试验结果的平均值
从表中可以看出，大部分化合物都表现出较好的抑酶活性，有些与阳性对照药SAHA相当。其中，R为-H，-NO2，-I或取代的酰胺时，大部分化合物对HDACs有显著抑制作用，而R为取代的苯基或萘基时，活性大大降低，例4A-4C，4L-4R活性显著优于4E-4K。X1改变对化合物活性无明显影响。X2与苯环A连接位置对活性影响较大，X2连接于苯环A对位活性明显优于间位。试验结果对于进一步开发活性更高的HDACs抑制剂有很重要的指导意义。
实验例2.目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(In vitro)
术语说明：
MDA-MB231：人乳腺癌细胞株；
KG1：白血病细胞株；
PC-3：前列腺癌细胞株。
IC50：半数抑制浓度。
μM：微摩尔/升。
选取代表性化合物进行体外抑制癌细胞增殖的活性试验：
1.[材料]MDA-MB231，KG1和PC-3细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板。
2.[方法]
细胞培养肿瘤细胞株采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)将肿瘤细胞悬液调整至3×104/mL(悬浮细胞调整至4×104/mL)，分别接种于96孔板(100μL/孔)，3000个细胞/孔(悬浮细胞4000个细胞/孔)。铺板9h后，每孔中加入100μL含不同浓度化合物的培养基，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μL 0.5％的MTT染色液，继续孵育。4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，每孔加入150μL DMSO，37℃恒温震摇5-10min。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
实验结果见表3。
表3代表性化合物抗肿瘤细胞增殖实验结果
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差，ND：未检测
对代表性化合物进行MDA-MB231、KG1和PC-3三株肿瘤细胞的体外抗增殖活性实验，结果表明大部分化合物对上述三株细胞均有显著抑制，显示出与阳性对照SAHA相近甚至更好的活性，表明取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有良好的开发前景，可进行深入的活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物。

Claims (7)

1.一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是具有通式Ⅰ结构的化合物，以及其药学上可接受的盐，
通式I中，
R是氢，硝基，卤素，R1—或R1―X3―；
其中，X3是R1是任选取代的C5-C15芳基；
取代基选自卤素，卤C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C6-C10芳基，1-3个上述取代基在任何可及的位置连接；
通式Ⅰ中，X1是—CH2—或—(CH2)2-5CONH(CH2)0-1—；
通式Ⅰ中，X2不含或是X2在苯环A的取代位置是间位或对位；
其中，当R是氢且X1是—CH2—时，X2是
2.一种取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是具有通式Ⅰ结构的化合物，以及其药学上可接受的盐，
通式I中，
R是氢，硝基，卤素，R1—或R1―X3―；X3是R1是含有相同的1-3个取代基或没有取代的苯基、萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基；取代基是甲基，三氟甲基，甲氧基，卤素，苯基；
X1是—CH2—或—(CH2)2-5CONH(CH2)0-1—；
X2不含或是X2在苯环A的取代位置是间位或对位；
其中，当R是氢且X1是—CH2—时，X2是
3.如权利要求1或2所述的取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，是下述化合物之一：
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
3-[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
3-[4-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
3-[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[[3-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[[5-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[[6-[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
3-[6-[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]己酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-硝基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-碘代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[3-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丙酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[4-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]丁酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-[5-[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]戊酰胺基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(p-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(m-甲苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氟苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(萘-1-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
(E)-3-[4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]苯基]-N-羟基丙烯酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-苯甲酰胺基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-(1,1'-联苯基)-4-甲酰胺，
N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯甲酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
4-氟-N-[1,1-二氧代-2-[4-(羟氨基甲酰基)苄基]-3-氧代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基]苯甲酰胺，
4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-(2-苯乙酰胺基)苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
(E)-4-[[1,1-二氧代-3-氧代-6-[3-(p-甲苯基)丙烯酰胺基]苯并[d]异噻唑-2(3H)-基]甲基]-N-羟基苯甲酰胺。
4.如权利要求1或2所述的取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
6-取代的邻苯甲酰磺酰亚胺1A-1R在碱性条件下与溴代的2A-2L发生亲核取代反应得到中间体3A-3R，3A-3R与羟胺经混合酸酐法反应得到目标化合物通式I；
合成路线如下：
其中，R、X1、X2的定义同上通式Ⅰ所述；
试剂和条件：a)碳酸氢钠,N,N-二甲基甲酰胺,80℃；b)氯甲酸异丁酯，三乙胺,羟胺,0℃–室温。
5.权利要求1-3任一所述的化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用；所述的因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病为癌症、神经退行性疾病、病毒感染、炎症、白血病、疟疾和糖尿病。
6.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
7.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-3任一所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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