CN109020921B - 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109020921B
CN109020921B CN201810751427.3A CN201810751427A CN109020921B CN 109020921 B CN109020921 B CN 109020921B CN 201810751427 A CN201810751427 A CN 201810751427A CN 109020921 B CN109020921 B CN 109020921B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
disease
alzheimer
histone deacetylase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810751427.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109020921A (zh
Inventor
刘兆鹏
汪秀秀
刘萍
石小龙
何晓东
李荀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201810751427.3A priority Critical patent/CN109020921B/zh
Publication of CN109020921A publication Critical patent/CN109020921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109020921B publication Critical patent/CN109020921B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂及其制备方法与应用。所述抑制剂结构通式为：
Figure DDA0001725638590000011
其中，X＝C或N；R1为
Figure DDA0001725638590000012
或
Figure DDA0001725638590000013
R2为(CH＝CH)nCONHOH或(CH＝CH)nCO2CH3；n＝0或1。本发明化合物对HDAC6具有明显的抑制作用；并对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤具有保护作用，能抑制Cu2+诱导的Aβ聚集，并对Cu2+诱导的Aβ聚集体具有显著解聚作用。因此，本发明的化合物可用于阿尔茨海默症及相关神经性退化疾病的预防与治疗。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
组蛋白的共价修饰与基因的表达调控密切关联，其末端会发生多种共价修饰，主要包括磷酸化、乙酰化、甲基化、腺苷酸化、泛素化修饰等。在正常生理状态下，组蛋白乙酰化与去乙酰化的动态平衡是由组蛋白乙酰化酶(HAT)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)调控。HDAC与多种疾病的发生和发展关系密切，已成为抗肿瘤药物、神经系统疾病等药物研究有效的靶点之一。其中，HDAC6具有独特的结构及底物特异性，它的表达与功能的改变与癌症，神经退行性疾病，炎症、自身免疫应答等诸多疾病的病理生理进程密切相关。
阿尔茨海默症(AD)是一种原发性神经退行性疾病，其病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结等。AD与Aβ寡聚体及其聚集体密切相关。由于各种病因导致Aβ代谢异常，表现为Aβ过度产生，降解和清除减少，造成过量的Aβ聚集形成具有神经毒性的Aβ寡聚体等，引发神经炎性反应、氧化应激、神经元丢失等。Cu2+离子等能与Aβ形成高亲和性Cu2+-Aβ复合物，促进Aβ聚集和ROS的产生，加剧氧化应激等。AD患者脑皮层和海马区HDAC6蛋白水平显著提高，预示HDAC6可能在AD致病过程中发挥了重要作用。因此，HDAC6抑制剂可以降解tau蛋白，修复Aβ损伤，有望成为治疗AD的新型药物。
发明内容
本发明主要目的是提供一种组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂及其制备方法与应用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明第一个方面，提供一种化合物，所述化合物结构通式为：
Figure GDA0002354173940000011
其中，X＝C或N；
R1为
Figure GDA0002354173940000012
R2为(CH＝CH)nCONHOH或(CH＝CH)nCO2CH3；n＝0或1。
优选的，所述化合物为
Figure GDA0002354173940000021
记为化合物3；或
Figure GDA0002354173940000022
记为化合物6；其中，X＝C或N，n＝0或1。
本发明第二个方面，提供所述化合物化合物3的制备方法，包括以下步骤：
(1)将吩噻嗪溶于乙腈中，加入碳酸钾，卤代烃，回流反应24-36h；分离纯化，得化合物2，化合物2的结构式为
Figure GDA0002354173940000023
其中，吩噻嗪、碳酸钾和卤代烃的摩尔比为：1:1.1:1.5-1.8；所述卤代烃为4-溴甲基苯甲酸甲酯、6-溴甲基烟酸甲酯，或4-溴甲基苯丙烯酸甲酯；
(2)将步骤(1)所得的化合物2，分别溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂或甲醇单一溶剂中，再加入盐酸羟胺，氢氧化钾，室温下搅拌反应2-6h；分离纯化，得化合物3；其中，化合物2与盐酸羟胺、氢氧化钾的摩尔比为：1-3:25-35:30-32。
化合物3合成路线，具体如下：
Figure GDA0002354173940000024
本发明第三个方面，提供所述化合物6的制备方法，包括以下步骤：
S1.将盐酸美金刚溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，卤代烃，80℃搅拌反应2.5-4.0h，分离纯化，得化合物5；化合物5结构式为
Figure GDA0002354173940000031
其中，盐酸美金刚、碳酸钾和卤代烃的摩尔比为：1-1.5:1-1.3:1-1.2；所述卤代烃为4-溴甲基苯甲酸甲酯、6-溴甲基烟酸甲酯，或4-溴甲基苯丙烯酸甲酯；
S2.将步骤S1所得的式2中间体或式5中间体，分别溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂或甲醇单一溶剂中，再加入盐酸羟胺，氢氧化钾，室温下搅拌反应2-6h；分离纯化，得化合物6；化合物6与盐酸羟胺、氢氧化钾的摩尔比为：1-3:25-35:30-32。
化合物6的合成路线，具体如下：
Figure GDA0002354173940000032
本发明第四个方面，提供以上所述化合物在制备组蛋白去以酰化酶HDAC6抑制剂中的应用。
本发明第五个方面。提供一种组蛋白去以酰化酶HDAC6抑制剂，含有以上所述化合物或其药学上可接受的盐。
本发明第六个方面，提供权所述化合物在制备治疗抗阿尔茨海默症药物制剂中的应用。
本发明第七个方面，提供一种抗阿尔茨海默症药物制剂，含有以上所述化合物。
优选的，所述抗阿尔茨海默症药物制剂还含有一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂；赋形剂可以选自磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糊精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐或聚乙烯吡咯烷酮。
优选的，所述药物制剂可为片剂、丸剂或胶囊剂。
本发明的有益效果：
(1)本发明设计的化合物，结构新颖，对HDAC6具有高抑制活性；
(2)本发明的化合物对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤具有保护作用，能抑制Cu2+诱导的Aβ聚集，并对Cu2+诱导的Aβ聚集体具有显著解聚作用。因此，本发明的化合物可用于阿尔茨海默症及相关神经性退化疾病的预防与治疗。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例6中化合物3a和3b对H2O2诱导的P12细胞氧化损伤的保护作用实验结果。Trolox：阳性对照药(10μM)；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；与H2O2对照组比较，***p<0.001；与阳性对照组Trolox比较，##p<0.01。
图2为实施例7中化合物3a和3b对Cu2+诱导的Aβ聚集的实验结果。氯碘喹啉(CQ)作为阳性对照药；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；与Aβ+Cu2+对照组比较，***p<0.001，**p<0.01；与阳性对照组CQ比较，##p<0.01。
图3实施例8中化合物3a和3b对Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚作用结果。氯碘喹啉(CQ)：阳性对照药；数据为三次实验的平均值±标准差(SD)；与Aβ+Cu2+对照组比较，***p<0.001，**p<0.01；与阳性对照组CQ比较，###p<0.001。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：化合物2的制备
(1)将吩噻嗪(式1)(1.0g，5.0mmol)溶于20mL乙腈中，加入对溴甲基苯甲酸甲酯(2.06g，9.0mmol)，K2CO3(0.76g，5.5mmol)，搅拌回流反应36h。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯甲酸甲酯(2a)，白色固体，1.08g，收率62％。熔点121–124℃。ESI-MS m/z:348.3[M+H]+。
(2)将吩噻嗪(式1)(283mg，1.42mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入6-溴甲基烟酸甲酯(490mg，2.13mmol)，碳酸钾(218mg，1.58mmol)，搅拌回流反应24h。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得6-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]烟酸甲酯(2b)125mg，收率30％。浅黄色固体，熔点147–149℃。1ESI-MS m/z:349.3[M+H]+。
(3)将吩噻嗪(式1)(1.2g，6mmol)溶于20mL乙腈中，加入对溴甲基苯丙烯酸甲酯(2.8g，11mmol)，K2CO3(0.86g，6.6mmol)。氮气保护下，搅拌回流反应24h。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得(E)-4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯丙烯酸甲酯(2c)1.44g，收率64％。白色固体，熔点122–124℃；ESI-MS m/z:374.3[M+H]+。
实施例2：化合物3的制备
(1)将4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯甲酸甲酯(2a)(0.31g，0.9mmol)溶于甲醇(15mL)和二氯甲烷(10mL)中，再加入盐酸羟胺(1.86g，27mmol)，氢氧化钾(1.59g，27.8mmol，)，室温搅拌反应5h。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得N-羟基-4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯甲酰胺(3a)118mg，收率62％。浅黄色固体，熔点202–204℃；ESI-MS m/z:349.5[M+H]。
(2)将6-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]烟酸甲酯(2b)(100mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)中，再加入盐酸羟胺(600mg，8.5mmol)，氢氧化钾(500mg，9mmol)，室温搅拌反应5h。用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得N-羟基-6-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]烟酰胺(3b)38mg，收率37.5％。白色固体，熔点177-178℃；ESI-MS m/z:350.5[M+H]+。
(3)将(E)-4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯丙烯酸甲酯(2c)(0.5g，1.3mmol)溶于15mL甲醇和15mL二氯甲烷中，再加入盐酸羟胺(2.72g，39mmol)，KOH(2.32g，40.3mmol)，室温搅拌反应5h。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得(E)-N-羟基-4-[(10H-吩噻嗪-10-基)甲基]苯丙烯酰胺(3c)377mg，收率75.5％。黄色固体，熔点180–181℃；ESI-MS m/z:375.5[M+H]+。
实施例3：化合物5的制备
(1)将盐酸美金刚(式4)(200mg，0.93mmol)溶于8mL DMF中，再加入对溴甲基苯甲酸甲酯(232mg，1.02mmol)，K2CO3(154mg，1.11mmol)，80℃搅拌反应4h。向反应液中加入乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯甲酸甲酯(4a)200mg，收率59％。白色固体，熔点46–48℃；ESI-MS m/z:328.6[M+H]+。
(2)将盐酸美金刚(式4)(225mg，1.04mmol)溶于20mL DMF中，再加入6-溴甲基烟酸甲酯(264mg，1.15mmol)，K2CO3(173mg，1.25mmol)，80℃搅拌反应2.5h。向反应液中加入乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得6-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]烟酸甲酯(4b)186mg，收率54％。白色固体；ESI-MS m/z:329.4[M+H]+。
(3)将盐酸美金刚(式4)(400mg，1.85mmol)溶于8mLDMF中，加入对溴甲基苯丙烯酸甲酯(520mg，2.04mmol)，K2CO3(307mg，2.22mmol)，80℃搅拌反应2.5h。向反应液中加入乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得(E)-4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯丙烯酸甲酯(4c)406mg，收率62％。白色固体，熔点78–80℃；ESI-MS m/z:354.3[M+H]+。
实施例4：化合物6的制备
(1)将4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯甲酸甲酯(4a)(172mg，0.53mmol)溶于9mL甲醇中，再加入盐酸羟胺(1.095g，15.8mmol)，KOH(911mg，16.3mmol)，室温搅拌反应2h。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得N-羟基-4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯甲酰胺(5a)122mg，收率71％。白色固体，熔点249–250℃；ESI-MS m/z:329.6[M+H]+；
(2)将6-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]烟酸甲酯(4b)(126mg，0.38mmol)溶于12mL甲醇中，加入盐酸羟胺(801mg，11.5mmol)，KOH(665mg，11.9mmol)，室温搅拌反应6h。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得N-羟基-6-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]烟酰胺(5b)69mg，收率55％。白色固体，熔点154–155℃；ESI-MS m/z:330.5[M+H]+。
(3)将化(E)-4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯丙烯酸甲酯(4c)(100mg，0.28mmol)溶于5mL甲醇中，加入盐酸羟胺(590mg，8.5mmol)，KOH(483mg，8.6mmol)，室温搅拌反应5h。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩。硅胶柱层析，得(E)-N-羟基-4-[(3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲基]苯丙烯酰胺(5c)，53mg，收率53％。白色固体；熔点>250℃；ESI-MS m/z:355.6[M+H]+；
实施例5：HDACs抑制活性实验
1、实验方法：
将化合物(实施例2、实施例4制备得到的化合物)用DMSO溶解，稀释后配成不同浓度的溶液，转移至384孔板。将组蛋白去以酰化酶HDAC6溶于Tris缓冲溶液中，配成溶液。将底物溶于缓冲液中，配成底物溶液。向实验组加入15μL酶溶液，空白组则加15μL缓冲液。室温孵育15min后，每孔加入10μL底物溶液。室温孵育60min后，在激发波长355nm下，测定在460nm波长处的发射光强度，评价化合物的HDAC6抑制活性。
2、实验结果：
表1、化合物对HDAC6的抑制活性(IC50)
Figure GDA0002354173940000071
a表示阳性对照药；IC50：抑制HDAC6酶活性50％的浓度。
实施例6：H2O2诱导的神经细胞氧化损伤保护实验
1、实验方法：
取对数生长期的PC12细胞，用胰酶消化制成单细胞悬液，用血细胞板计数后稀释，每孔2万细胞接种于96孔板上，每孔100μL。另设5孔无细胞、仅加相同体积培养基作为空白对照。在37℃，5％CO2的培养箱中孵育24h后，吸出原有的培养基，向阳性对照孔加100μL用细胞培养基稀释后的不同浓度的阳性对照药Trolox，向实验孔每孔加入100μL不同浓度的待测药物(化合物3a，化合物3b)，阴性对照孔和空白对照孔分别加入100μL培养基。30min后向阳性对照孔，实验孔加入100μL 150μM的H2O2，置37℃，5％CO2的培养箱中培养24h。用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法评价化合物对PC12细胞的存活率的影响。
2、实验结果
实验结果如图1所示。化合物3a和3b对H2O2诱导的P12细胞氧化损伤的保护作用具有浓度依赖性。在浓度为10μM时，化合物3a表现出与Trolox相当的神经细胞保护活性，细胞存活率为81％，而化合物3b则具有更好的细胞保护作用，P12细胞的存活率为90％。
实施例7：Cu2+诱导的Aβ聚集抑制实验
1、实验方法
取HEPES作为空白对照，取20μL 40μM的Aβ42单体溶液和20μL 40μM的CuCl2溶液置于96孔板中，加入40μL的HEPES或40μM的化合物(化合物3a，化合物3b)溶液，在37℃摇床下孵育24h。加入120μL硫黄素T溶液，置于多功能酶标仪中，振荡2min，测定在激发波长为450nm，发射波长为485nm的荧光值。
2、实验结果
实验结果如图2所示。Cu2+诱导Aβ聚集，荧光强度增强。阳性对照药氯碘喹啉(CQ，20μM)能与金属Cu2+螯合，抑制Aβ的聚集，抑制率为39％。与CQ相比，在同等浓度下，化合物3a和3b对Cu2+诱导Aβ聚集的抑制活性更高，抑制率分别为60％和58％。
实施例8：Cu2+诱导的Aβ聚集体的解聚实验
1、实验方法
取HEPES作为空白对照，取20μL 40μM的Aβ42单体溶液和20μL 40μM的CuCl2溶液置于96孔板中，在37℃摇床下孵育24h后，加入40μL的HEPES或40μM的化合物(化合物3a，化合物3b)溶液，在37℃摇床下继续孵育24h。加入120μL硫黄素T溶液，置于多功能酶标仪中，振荡2min，测定在激发波长为450nm，发射波长为485nm的荧光值。
2、实验结果
实验结果如图3所示。在20μM时，性对照药CQ对Cu2+诱导的Aβ聚集体具有一定的解聚作用，解聚率为35％。与CQ相比，化合物3a与CQ的解聚作用相当，而化合物3b则具有更强的解聚Aβ聚集体的作用，解聚率为75％，解聚率是阳性对照药CQ的2.5倍。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构通式为：
Figure FDA0002539039380000011
记为化合物3，其中，X＝CH或N，n＝0。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物3的制备方法，包括以下步骤：
(1)将吩噻嗪溶于乙腈中，加入碳酸钾，卤代烃，回流反应24-36h；分离纯化，得化合物2，化合物2的结构式为
Figure FDA0002539039380000012
其中X＝CH或N，n＝0；吩噻嗪、碳酸钾和卤代烃的摩尔比为：1:1.1:1.5-1.8；所述卤代烃为4-溴甲基苯甲酸甲酯、6-溴甲基烟酸甲酯；
(2)将步骤(1)所得的化合物2，分别溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂或甲醇单一溶剂中，再加入盐酸羟胺，氢氧化钾，室温下搅拌反应2-6h；分离纯化，得化合物3；其中，化合物2与盐酸羟胺、氢氧化钾的摩尔比为：1-3:25-35:30-32。
3.权利要求1所述化合物在制备组蛋白去以酰化酶HDAC6抑制剂中的应用。
4.一种组蛋白去以酰化酶HDAC6抑制剂，其特征在于，含有权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述化合物在制备治疗抗阿尔茨海默症药物制剂中的应用。
6.一种抗阿尔茨海默症药物制剂，其特征在于，含有权利要求1所述化合物。
7.根据权利要求6所述抗阿尔茨海默症药物制剂，其特征在于，还含有一种或多种赋形剂；赋形剂选自磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糊精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐和聚乙烯吡咯烷酮。
8.根据权利要求6所述抗阿尔茨海默症药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、丸剂或胶囊剂。
CN201810751427.3A 2018-07-10 2018-07-10 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用 Active CN109020921B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810751427.3A CN109020921B (zh) 2018-07-10 2018-07-10 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810751427.3A CN109020921B (zh) 2018-07-10 2018-07-10 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109020921A CN109020921A (zh) 2018-12-18
CN109020921B true CN109020921B (zh) 2020-08-04

Family

ID=64640972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810751427.3A Active CN109020921B (zh) 2018-07-10 2018-07-10 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109020921B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848454B (zh) * 2019-04-28 2021-05-07 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用
CN113135907B (zh) * 2021-04-28 2022-02-22 山东大学 一种提高α-微管蛋白乙酰化水平的化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573333A (zh) * 2006-10-28 2009-11-04 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2010043953A2 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Orchid Research Laboratories Ltd. Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101573333A (zh) * 2006-10-28 2009-11-04 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2010043953A2 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Orchid Research Laboratories Ltd. Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lucilla Levi et al.,.A Novel N-Benzylation of Phenothiazine with Benzyl Alcohols Activated by n-Propylphosphonic Acid Anhydride (T3P®).《SYNTHESIS》.2014,第46卷 *
组蛋白去乙酰化酶HDAC6抑制剂的合成与抗阿尔茨海默症的初步活性研究;汪秀秀;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20181115(第11期);E079-7 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109020921A (zh) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101799005B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설프아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN109020921B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶hdac6抑制剂及其制备方法与应用
MX2007004297A (es) Antagonistas no peptidicos de bradiquinina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
RU2683022C1 (ru) Производные гетероциклические алкильные соединения в качестве селективных ингибиторов гистондеацетилазы и содержащие их фармацевтические композиции
CN112645869B (zh) 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法
CN113912560B (zh) 一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107176927A (zh) 组蛋白去甲基化酶lsd1抑制剂
CN114685382B (zh) 具有HDACs抑制活性的喹唑啉-4-胺衍生物及其制备方法与用途
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
CN101397295B (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途
CN116751136A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
CN114957250B (zh) N-(9H-吡啶[2,3-b]吲哚-4-基)芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN107879964B (zh) 1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基胺的制备方法
CN113754587A (zh) 一种苯基吡唑类化合物及应用
CN106565615A (zh) 一种磺胺多辛衍生物的制备方法
CN107739316B (zh) 一种溴代酪氨酸生物碱类化合物及其制备方法和用途
CN107382947B (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN107365299B (zh) 一种达比加群酯的制备方法及其中间体
CN109593061B (zh) 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
US5280122A (en) Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
CN112920170B (zh) N-（吲哚-5-基）芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102020607B (zh) 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的6-氨基烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN108203410B (zh) 一种依达拉奉杂质的合成与应用
CN106008494B (zh) 一种含4-氧代-2-硫代噻唑烷基衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant