CN102351835B - 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了芒果苷元的晶型I和II及其药物组合物、制备方法与应用。本发明所提供的芒果苷元晶型I或晶型II晶型单一、纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高，能降低血清尿酸浓度，可用于制备预防和治疗高尿酸血症药物。本发明所提供的芒果苷元晶型I或晶型II的制备方法操作简单，原料易得，生产成本低，适合工业化生产。

Description

芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及芒果苷元的晶型及其组合物、制备方法与应用。

背景技术

芒果苷元，英文名norathyriol，其结构式如下：

近年研究发现，芒果苷元为芒果苷的活性代谢产物，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、抗肿瘤、降尿酸和抗痛风等药理作用。中国专利CN10127787、CN102002031A和CN201110004591.6公开了它的制备和合成方法，但没有涉及它的晶型问题。到目前为止，国内外尚无文献报道过芒果苷元的晶型以及其制备方法和用途。

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究并制备单一、纯净的芒果苷元晶型化合物具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供芒果苷元的晶型，并提供其药物组合物、制备方法与应用。

首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了芒果苷元的两种晶型，即芒果苷元晶型I和芒果苷元晶型II。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征芒果苷元的晶型。

仪器设备：RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪。

测定条件与方法：Cu/K-alphal(靶)，40KV-200mA(工作电压与电流)，I(max)＝2244，2θ＝5-50度(扫描范围)，0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ＝1.54056。

本发明提供的芒果苷元晶型I，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征(2θ与d误差±0.2)：

2θ	d
		8.42	10.49
12.73	6.95
		13.83	6.40
26.47	3.37

本发明提供的芒果苷元晶型II，其X-射线粉末衍射图如图2所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征(2θ与d误差±0.2)：

2θ	d
		10.31	8.57
14.46	6.12
		15.77	5.62
28.31	3.15

本发明还采用红外光谱法(IR)来研究和表征了芒果苷元的晶型。仪器：BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)。测定方法：KBr压片法，光谱范围400cm^-1-4000cm^-1，分辨率为4cm^-1。

本发明提供的芒果苷元晶型I，其红外光谱图如图3所示，红外光谱图在3346±4、3272±4、1609±4、1478±4、1423±4、1288±4、1189±4、1170±4、1075±4、812±4和566±4cm^-1处有吸收峰。

本发明提供的芒果苷元晶型II，其红外光谱图如图4所示，红外光谱图在3412±4、3340±4、1874±4、1820±4、1423±4、1685±4、1592±4、1573±4、1455±4、1211±4、1075±4、962±4和729±4cm^-1处有吸收峰。

本发明还采用药典方法，研究了本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II的稳定性和吸湿性。结果表明，本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的稳定性和抗吸湿性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。

本发明还提供了适用于工业大生产的芒果苷元晶型I和晶型II制备方法。

本发明所提供的芒果苷元晶型I的制备方法包括：

步骤1、在加热和搅拌状态下将芒果苷元溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、醋酸中的一种或几种；

步骤2、将步骤1所得溶液冷却至0-30℃；

步骤3、过滤收集晶体，干燥即得。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法中步骤1所述溶剂可以为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、醋酸中的一种或几种。在一些实施例中，所述溶剂为质量百分比为45％～100％的乙醇水溶液或质量比为5∶20∶75的醋酸-水-甲醇溶液。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法中步骤2将步骤1所得溶液冷却至0-30℃，以析出晶体。

为了提高芒果苷元晶型I的纯度，所述步骤2优选为先将步骤1所得溶液冷却至30-50℃，保温2～4小时，然后以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至0-30℃。其中，步骤1所得溶液第一次冷却的温度优选为至30-40℃，再次冷却的速率优选为每小时下降10-15℃，再次冷却的温度优选为加入重量至0-25℃，更优选为5-15℃。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法步骤2在保温前还包括加入芒果苷元晶型I晶种的步骤，以保证更快更好的析出晶型I。其中，所述芒果苷元晶型I的加入量优选为芒果苷元重量的0.1-0.5％。

本发明所述芒果苷元晶型I的制备方法步骤3过滤收集晶体，干燥制得芒果苷元晶型I。其中，所述过滤优选为在0-30℃过滤；所述干燥优选为在50-80℃下干燥。

本发明所提供的芒果苷元晶型II的制备方法，包括：

步骤a)、将芒果苷元溶于溶剂中，加碱调节溶液pH值至7以上，于20-80℃溶解，过滤，所述溶剂为水与甲醇或乙醇以任意比例组成的混合溶液；

步骤b)、取步骤a)所得滤液加酸调节溶液pH值至7以下，过滤静置结晶，过滤，干燥即得。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)所述溶剂可以为水与甲醇或乙醇以任意比例组成的混合溶液。在一些实施例中，所述溶剂为甲醇质量浓度为30-60％的甲醇-水溶液或乙醇质量浓度为30-60％的乙醇-水溶液。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)所述碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸氢二钾、吡啶、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三乙胺中的一种或几种的混合物或它们的水溶液。在一些实施例中，所述碱为质量浓度为1-5％的氢氧化钠或质量浓度为1-10％的乙酸钠。步骤a)所述碱调节pH值至7.5-10.0，所述溶解温度为40-60℃。优选为7.5～9.0。

按照本发明，所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤a)加碱调节溶液pH值至7以上，于20-80℃溶解。其中，优选的所述碱调节pH值至7.5-10.0，更优选为7.5～9.0。所述溶解温度优选为40-60℃。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法中步骤b)所述酸可以为盐酸、硫酸、乙酸、磷酸中的一种或几种。在一些实施例中，所述酸为质量浓度为1-10％的盐酸。

本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法步骤b)中所述静置结晶的条件为0-30℃条件下静置结晶4-8小时，更优选为20-30℃条件下静置结晶；所述干燥优选为在50-80℃下干燥。

优选的，本发明所述芒果苷元晶型II的制备方法步骤b)在静置结晶前还包括活性炭脱色、过滤步骤，以除去晶型II中的杂质，提高纯度。

试验表明，本发明所述芒果苷元晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度。因此本发明还提供了所述芒果苷元晶型I和晶型II在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。

本发明还提供了一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，由本发明所述芒果苷元晶型I和/或晶型II与常规的药用辅料组合制成。按照常规的制剂工艺，本发明所述芒果苷元晶型I和/或晶型II与至少一种常规的药用辅料混合，制备成任何一种适用于临床应用的口服制剂或注射制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、分散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂等。所述药用辅料包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。

附图说明

图1示芒果苷元晶型I的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度(I)，单位为计数(counts)；横坐标为衍射角(2θ)，单位为度；

图2示芒果苷元晶型II的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度(I)，单位为计数(counts)；横坐标为衍射角(2θ)，单位为度；

图3示芒果苷元晶型I的红外光谱图，其中，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率(％)；横坐标为波数，单位为cm^-1；

图4示芒果苷元晶型II的红外光谱图，其中，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率(％)；横坐标为波数，单位为cm^-1。

具体实施方式

本发明实施例公开了芒果苷元的晶型及其药物组合物、制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中，X-射线粉末衍射检测采用RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法为Cu/K-alphal(靶)，40KV-200mA(工作电压与电流)，I(max)＝2244，2θ＝5-50(扫描范围)，0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ＝1.54056。红外光谱检测采用BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)，测定方法为KBr压片法，光谱范围400cm^-1-4000cm^-1，分辨率为4cm^-1。

实施例1：晶型I的制备(不加入晶种用70％乙醇制备晶型I)

在5.5g芒果苷元中加入70％乙醇500mL和150g水，加热回流2小时，停止加热，让其自然降温至50℃，控制温度于45±5℃保温2小时，产物开始有少量结晶析出，以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至10±5℃，继续结晶8小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于70±5℃真空干燥，得5.1g芒果苷元晶型I，收率93％。

对所得芒果苷元晶型I进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图1和图3。芒果苷元晶型I的红外光谱在3346、3272、1609、1478、1423、1288、1189、1170、1075、812和566cm^-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表1。

表1芒果苷元晶型I的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数(2θ和d值误差为±0.2)

2θ	d	Height(％)
			8.42	10.49	25.9
12.73	6.95	100.0
			13.83	6.40	28.8
26.47	3.37	43.2

实施例2：晶型I的制备(不加入晶种用无水乙醇制备晶型I)

在10g芒果苷元中加入500mL无水乙醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至45℃，控制温度于45±5℃保温2小时，然后以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至10±5℃，在此温度下继续结晶6小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于70±5℃真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型I，收率89％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例3：晶型I的制备(不加入晶种用90％甲醇制备晶型I)

在10g芒果苷元中加入400mL90％甲醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至30℃，置冰箱中以每小时下降15-20℃的冷却速率将温度降至5±2℃，结晶10小时后，滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于60±5℃真空干燥，得8.7g芒果苷元晶型I，收率87％。X-射线衍射和红外光谱分析与实施例1结果一致。

实施例4：晶型I的制备(加入0.5％晶种用无水甲醇制备晶型I)

在10g芒果苷元中加入500mL无水甲醇，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至50℃，加入0.5％晶型I，控制温度于45±5℃保温1小时，然后以每小时下降15-25℃的冷却速率将温度降至5±2℃，结晶4小时，滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于60±5℃真空干燥，得9.1g芒果苷元晶型I，收率91％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例5：晶型I的制备(加入0.2％晶种用质量比为5∶20∶75的醋酸-水-甲醇溶剂制备晶型I)

在10g芒果苷元中加入300mL质量比为5∶20∶75的醋酸-水-甲醇溶剂中，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至40℃，加入0.2％晶型I，控制温度于35±5℃保温4小时，然后以每小时下降10-15℃的冷却速率将温度降至10±2℃，结晶6小时，滤出结晶，用少量水洗涤至洗涤近中性，于60±5℃真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型I，收率89％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例6：晶型I的制备(不加入晶种用丙酮制备晶型I)

在8g芒果苷元中加入500mL丙酮，加热回流使其溶解，停止加热，让其自然降温至40℃，置冰箱中，以每小时下降15-20℃的冷却速率将温度降至10±2℃，结晶16小时后，滤出结晶，用少量丙酮洗涤，于50±5℃真空干燥，得8.2g芒果苷元晶型I，收率82％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。

实施例7：晶型II的制备(采用甲醇-水溶液)

在20g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为30％的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为1％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至7.5，加热至60℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为1％的盐酸，调节溶液pH值至6.5，加入5g活性碳，煮沸0.5小时，趁热过滤。过滤液置冰箱中，于0-5℃条件下静置结晶4小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用10mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置60℃条件下真空干燥，得17.9g芒果苷元晶型II，收率89.5％。

对所得芒果苷元晶型II进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图2和图4。芒果苷元晶型II的红外光谱在3412、3340、1874、1820、1423、1685、1592、1573、1455、1211、1075、962和729cm^-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表2。

表2芒果苷元晶型II的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数(2θ和d值误差为±0.2)

2θ	d	Height(％)
			10.31	8.57	26.3
14.46	6.12	100.0
			15.77	5.62	28.7
28.31	3.15	42.2

实施例8：晶型II的制备(采用甲醇-水溶液)

在50g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为50％的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为2％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至8.0，加热至50℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为5％的盐酸，调节溶液pH值至6.0，加入10g活性碳，煮沸1小时，趁热过滤。过滤液置冰箱中，于10-15℃条件下静置结晶6小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用30mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置40℃条件下真空干燥，得45.1g芒果苷元晶型II，收率90.2％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例9：晶型II的制备(采用甲醇-水溶液)

在80g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为60％的甲醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液，调节溶液pH值至9.0，加热至30℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为10％的盐酸，调节溶液pH值至5.5，加入20g活性碳，煮沸2小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶8小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用45mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置30℃条件下真空干燥得70.3g芒果苷元晶型II，收率87.9％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例10：晶型II的制备(采用乙醇-水溶液)

在10g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为30％的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为1％的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至7.5，加热至40℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为1％的盐酸，调节溶液pH值至6，加入5g活性碳，煮沸1小时，趁热过滤。过滤液置20-25℃条件下静置结晶4小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用10mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置60℃条件下真空干燥，得8.7g芒果苷元晶型II，收率87％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例11：晶型II的制备(采用乙醇-水溶液)

在20g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为50％的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为5％的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至8.5，加热至50℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为5％的盐酸，调节溶液pH值至5，加入8g活性碳，煮沸2小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶6小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用15mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置400℃条件下真空干燥，得8.9g芒果苷元晶型II，收率89％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例12：晶型II的制备(采用乙醇-水溶液)

在30g芒果苷元中加入100mL甲醇质量浓度为60％的乙醇-水溶液，搅拌下加入质量浓度为10％的乙酸钠水溶液，调节溶液pH值至10，加热至80℃，搅拌溶解，过滤。过滤液滴加质量浓度为10％的盐酸，调节溶液pH值至4，加入12g活性碳，煮沸3小时，趁热过滤。过滤液置25-30℃条件下静置结晶8小时，过滤，过滤物用少量水分多次抽洗，至水洗液呈中性，尽量抽干，再用20mL无水乙醇分2次抽洗，尽量抽干，置30℃条件下真空干燥，得8.6g芒果苷元晶型II，收率86％。X-射线衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。

实施例13：芒果苷元晶型I和晶型II的稳定性实验

参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，检测芒果苷元晶型I和晶型II的光稳定性和热稳定性，结果见表3和表4。

表3芒果苷元晶型I和晶型II的光照影响因素实验

晶型	光照强度(lx)	考察时间(月)	降解率(％)
				晶型I	4500lx±500lx	1	1.47
晶型II	4500lx±500lx	1	2.95

表4芒果苷元晶型I和晶型II的加速热稳定性实验

晶型	温度(℃)	相对湿度(％)	考察时间(月)	降解率(％)
					晶型I	60±2	75±5	1	3.58
晶型II	60±2	75±5	1	4.66

由表3、表4结果可见，本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的抗光、抗热稳定性能，因此，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。两者相比而言，芒果苷元晶型I比晶型II具有更好的光、热稳定性能，更有利于药物制剂的加工和保存。

实施例14：芒果苷元晶型I和晶型II的抗湿性能实验

参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察了芒果苷元晶型I和晶型II分别在相对湿度75％和92.5％条件下的吸湿性能，结果见表5。

表5芒果苷元晶型I和晶型II的吸湿性性能考察

从上表可见，本发明提供的芒果苷元晶型I和晶型II具有较为良好的抗湿性能，能很好地满足药用要求。两者相比而言，芒果苷元晶型I比晶型II具有更好的抗湿性，尤其是在较高湿度环境下，这种优势更为明显，这一性质有利于药物的制剂加工和保存。

实施例15：芒果苷元晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验

实验材料：健康雄性昆明种小鼠，体重20-24g，由昆明医学院实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK(2009-2012)，饲养条件：室温22±2℃，相对湿度60-70％。

实验方法：60只昆明种小鼠随机分为6组：正常对照组、高尿酸血症模型组、芒果苷元晶型I组、芒果苷元晶型II组、别嘌醇对照组、丙磺舒对照组。受试化合物用0.5％CMC-Na配制成混悬液，灌胃给药，每天两次，共5次。

用尿酸酶抑制剂氧嗪酸为诱导剂，造成高尿酸血症。动物在取血样前2小时按400mg/kg腹腔注射氧嗪酸钾盐，正常对照组注射等体积0.5％CMC-Na溶液。1小时后末次灌胃给予受试化合物，2小时后眼眶取血，并采集尿样。采用酶比色法(中生北控生物科技股份有限公司试剂盒)测定血清尿酸和尿液尿酸水平。结果见表6。

表6芒果苷元晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验(x±s，n＝10)

由表6结果可见，芒果苷元晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。

实施例16：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例17：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例18：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I    7％

干淀粉           90％

硬脂酸镁         3％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例19：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I    15％

淀粉             65％

微晶纤维素       20％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例20：含有芒果苷元晶型I的药物组合物

芒果苷元晶型I    8％

干淀粉           92％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例21：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例22：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

粉碎后过筛，混合即得。

实施例23：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II      8％

淀粉                90％

硬脂酸镁            2％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例24：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II      12％

淀粉                78％

微晶纤维素          10％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例25：含有芒果苷元晶型II的药物组合物

芒果苷元晶型II      15％

干淀粉              85％

粉碎后过筛，混合即得。

实施例26：芒果苷元晶型I片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例27：芒果苷元晶型I片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例28：芒果苷元晶型I片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例29：芒果苷元晶型I胶囊

芒果苷元晶型I         3％

干淀粉                82％

硬脂酸镁              15％

将本发明提供的芒果苷元晶型I、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例30：芒果苷元晶型I胶囊

芒果苷元晶型I         20％

干淀粉                70％

硬脂酸镁              10％

将本发明提供的芒果苷元晶型I、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例31：芒果苷元晶型I注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例32：芒果苷元晶型I注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型I加柠檬酸钠、氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例33：芒果苷元晶型I冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例34：芒果苷元晶型I冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型I加柠檬酸钠、氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例35：芒果苷元晶型II片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例36：芒果苷元晶型II片剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。

实施例37：芒果苷元晶型II胶囊

芒果苷元晶型II        8％

干淀粉                82％

硬脂酸镁              10％

将本发明提供的芒果苷元晶型II、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例38：芒果苷元晶型II胶囊

芒果苷元晶型II        15％

干淀粉                75％

硬脂酸镁              10％

将本发明提供的芒果苷元晶型II、干淀粉和硬脂酸镁，混合后填充入硬明胶胶囊中，即得。

实施例39：芒果苷元晶型II注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。

实施例40：芒果苷元晶型II注射液

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙酸钠、氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按1mL/支灌封，100℃湿热灭菌20min，经灯检合格，即得。实施例41：芒果苷元晶型II冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

实施例42：芒果苷元晶型II冻干粉针剂

将本发明提供的芒果苷元晶型II加柠檬酸钠、氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1％针用活性碳，吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种芒果苷元晶型I，其特征在于,具有如附图1所示的X-射线粉末衍射谱图特征。

2.根据权利要求1所述晶型I，其特征在于，红外光谱图在3346±4、3272±4、1609±4、1478±4、1423±4、1288±4、1189±4、1170±4、1075±4、812±4和566±4cm^-1处有吸收峰。

3.一种权利要求1或2所述芒果苷元晶型I的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、在加热和搅拌状态下将芒果苷元溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸中的一种或几种；

步骤2、将步骤1所得溶液冷却至0-30℃；

步骤3、过滤收集晶体，干燥即得；

步骤2具体为先将步骤1所得溶液冷却至30-50℃，保温2～4小时，然后以每小时下降10-20℃的冷却速率将温度降至0-30℃。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤1所述溶剂为质量百分比为45％～100％的乙醇水溶液或质量比为5：20：75的醋酸-水-甲醇溶液。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2在保温前还包括加入芒果苷元晶型I的步骤。

6.权利要求1或2所述芒果苷元晶型I在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。

7.一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，其特征在于，由权利要求1或2所述芒果苷元晶型I和常规的药用辅料组合制成。