CN102432585B - 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用 - Google Patents

1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102432585B
CN102432585B CN201110356870.9A CN201110356870A CN102432585B CN 102432585 B CN102432585 B CN 102432585B CN 201110356870 A CN201110356870 A CN 201110356870A CN 102432585 B CN102432585 B CN 102432585B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetramethoxy
mountain ketone
crystal formation
preparation
mountain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110356870.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102432585A (zh
Inventor
周荣光
杨兆祥
普俊学
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kun Yao Group Plc
Original Assignee
Kunming Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming Pharmaceutical Corp filed Critical Kunming Pharmaceutical Corp
Priority to CN201310286789.7A priority Critical patent/CN103819446B/zh
Priority to CN201110356870.9A priority patent/CN102432585B/zh
Publication of CN102432585A publication Critical patent/CN102432585A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102432585B publication Critical patent/CN102432585B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了1，3，6，7-四甲氧基山酮的晶型I和II及其药物组合物、制备方法与应用。本发明所述1，3，6，7-四甲氧基山酮晶型I或晶型II晶型单一、纯度高、稳定性好、溶解度和生物利用度高，能降低血清尿酸浓度，可用于制备预防和治疗高尿酸血症药物。本发明所述1，3，6，7-四甲氧基山酮晶型I或晶型II的制备方法操作简单，原料易得，生产成本低，适合工业化生产。

Description

1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用。
背景技术
芒果苷元，为芒果苷的活性代谢产物，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗炎、抗高血压、抗肿瘤、抗痛风及抑制结核杆菌生长等作用，其结构如式I所示。1,3,6,7-四甲氧基山酮，为芒果苷元的全甲基化衍生物，具有与芒果苷元类似的药理作用，其中结构如式II所示。
Figure GDA00003353528100011
1,3,6,7-四甲氧基山酮为芒果苷元合成中的中间体，中国专利CN102002031A和CN201110004591.6公开了它的合成方法。此外，1,3,6,7-四甲氧基山酮也可由芒果苷元经过甲基化反应来制备，也可由天然植物中直接提取得到。但至今为止，国内外尚无文献研究或报道过该化合物的晶型以及其晶型的制备方法和用途。
晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究并制备单一、纯净的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型化合物具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型，并提供其药物组合物、制备方法与应用。
首先，本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了1,3,6,7-四甲氧基山酮的两种晶型，即1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法（XRPD）来研究和表征1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型。
仪器设备：RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪。
测定条件与方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作电压与电流），I（max）=2244，2θ=5-50度（扫描范围），0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ=1.54056。
本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I，其X-射线粉末衍射图如图1所示，具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征（2θ与d误差±0.2）：
2θ d
8.49 10.41
11.18 7.91
13.41 6.60
25.83 3.45
本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮II，其X-射线粉末衍射图如图2所示，其特征在于,具有如下表所示的X-射线粉末衍射谱图特征（2θ与d误差±0.2）：
2θ d
9.04 9.78
10.75 8.22
21.06 4.22
27.56 3.23
本发明还采用红外光谱法（IR）来研究和表征了1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型。仪器：BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)。测定方法：KBr压片法，光谱范围400cm-1-4000cm-1，分辨率为4cm-1。
本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I，其红外光谱图如图3所示，其特征在于，红外光谱图在3442±4、2939±4、1627±4、1507±4、1457±4、1425±4、1270±4、1211±4、1158±4、1122±41100±4、1056±4、1011±4、947±4、871±4、815±4、786±4和577±4cm-1处有吸收峰。
本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II，其红外光谱图如图4所示，其特征在于，红外光谱图在3617±4、3103±4、1872±4、1817±4、1780±4、1632±4、1548±4、1502±4、1466±4、1437±4、1345±4、1153±4、910±4和559±4cm-1处有吸收峰。
发明还采用药典方法，研究了本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的稳定性和吸湿性。结果表明，本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II具有较为良好的稳定性和抗吸湿性能，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。
本发明还提供了适合工业化生产的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的制备方法。
本发明所提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法，包括：
步骤1、在加热条件下将1,3,6,7-四甲氧基山酮溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种；
步骤2、控制步骤1所得溶液温度为25～60℃，结晶2～3小时；
步骤3、以每小时下降5-30℃的冷却速率将温度降至0-20℃，结晶8～12小时，过滤收集晶体，干燥即得。
其中，步骤1所述溶剂的用量按mL/g计算，为1,3,6,7-四甲氧基山酮的5～50倍，优选为20～30倍。
本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法中步骤1所述溶剂可以为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇、醋酸中的一种或几种。在一些实施例中，所述溶剂为质量百分比为70%～100%的乙醇水溶液或质量百分比为90%～100%的甲醇水溶液。
本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法中步骤2控制步骤1所得溶液温度为25～60℃，结晶2～3小时，以析出晶体。优选的所述温度为30～50℃，更优选为35±5℃。
按照本发明，所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法中步骤3以每小时下降5-30℃的冷却速率将温度降至0-20℃，结晶8～12小时。优选的所述冷却速率为每小时下降10-20℃。
本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法在降温结晶后过滤收集晶体，干燥制得1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。其中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥温度优选为50-80℃。
本发明所提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的制备方法，包括：
步骤a)、将1,3,6,7-四甲氧基山酮加入到乙酸乙酯、石油醚或由二者以任意比例组成的混合溶剂中，加热回流至其溶解，趁热过滤，其中，按mL/g计算，所述溶解1,3,6,7-四甲氧基山酮的乙酸乙酯、石油醚或混合溶剂的用量为1,3,6,7-四甲氧基山酮的10～20倍；
步骤b)、取步骤a)所得滤液，以每小时下降30-50℃的冷却速率将温度降至0-10℃，结晶4～8小时，过滤收集晶体，干燥即得。
本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的制备方法中步骤a)溶解1,3,6,7-四甲氧基山酮的溶剂可以为乙酸乙酯、石油醚或由二者以任意比例组成的混合溶剂。其中，所述溶解1,3,6,7-四甲氧基山酮的乙酸乙酯、石油醚或混合溶剂的用量，按mL/g计算，为1,3,6,7-四甲氧基山酮的10～20倍，优选为15倍。在某些实施例中，所述溶剂为质量比为8:2的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液，用量为按mL/g计算，为1,3,6,7-四甲氧基山酮的15倍。
按照本发明，所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的制备方法中步骤b)以每小时下降30-50℃的冷却速率将温度降至0-10℃，结晶4～8小时。优选的所述冷却速率为每小时下降45℃。
本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的制备方法在降温结晶后过滤收集晶体，干燥制得1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II。其中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥温度优选为30-50℃。
试验表明，本发明所提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度。因此本发明还提供了1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。
本发明还提供了一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，由本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和/或晶型II和常规的药用辅料组合制成。按照常规的制剂工艺，本发明所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和/或晶型II与至少一种常规的药用辅料混合，制备成任何一种适用于临床应用的口服制剂或注射制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、膏剂、分散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂等。所述药用辅料包括柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。
附图说明
图1示1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为衍射强度（I），单位为计数（counts）；横坐标为衍射角（2θ），单位为度；
图2示1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的X射线粉末衍射谱图，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率（%）；横坐标为波数，单位为cm-1；
图3示1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的红外光谱图，纵坐标为透光率(T)，单位为百分率（%）；横坐标为波数，单位为cm-1。
具体实施方式
本发明实施例公开了1,3,6,7-四甲氧基山酮新晶型及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中，X-射线粉末衍射检测采用：RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法为Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作电压与电流），I（max）=2244，2θ=5-50（扫描范围），0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ=1.54056。红外光谱检测采用BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)，测定方法为KBr压片法，光谱范围400cm-1-4000cm-1，分辨率为4cm-1。
实施例1：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮10g中加入250ml质量百分比浓度为70%的乙醇,加热回流2小时,停止加热,降温，并控制温度于35±5℃保温2小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降20℃的冷却速率将温度降至10±5℃，继续结晶8小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于60±5℃真空干燥，得9.5g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I，收率93%。
对所得1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图1。1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的红外光谱在3442、2939、1627、1507、1457、1425、1270、1211、1158、1122、1100、1056、1011、947、871、815、7864和577cm-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表1。
表11,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数（2θ和d值误差为±0.2）
2θ d I/Imax（%）
8.49 10.41 67.1
11.18 7.91 100.0
13.41 6.60 22.0
25.83 3.45 18.8
实施例2：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮10g中加入300ml无水乙醇,加热回流1小时,降温至40℃保温3小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降10℃的冷却速率将温度降至20℃，继续结晶12小时。滤出结晶，用少量无水乙醇洗涤，于70℃真空干燥，得9.2g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。
实施例3：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮10g中加入250ml无水甲醇,加热回流1小时,降温至35℃保温2.5小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降15℃的冷却速率将温度降至10℃，继续结晶9小时。滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于50℃真空干燥，得8.9g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。
实施例4：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮20g中加入550ml质量百分比浓度为90%的甲醇,加热回流3小时,降温至50℃保温3小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降10℃的冷却速率将温度降至0℃，继续结晶8小时。滤出结晶，用少量无水甲醇洗涤，于60℃真空干燥，得19.1g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。
实施例5：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮25g中加入600ml质量百分比为7:3的乙醇-丙酮混合溶剂,加热回流1小时,降温至30℃保温2.5小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降20℃的冷却速率将温度降至5℃，继续结晶10小时。滤出结晶，于55℃真空干燥，得22.2g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。
实施例6：晶型I的制备
在1,3,6,7-四甲氧基山酮24g中加入550ml质量比为10:2:1的甲醇-丙酮-水混合溶剂,加热回流2小时,降温至45℃保温2小时,开始有少量结晶析出,然后以每小时下降15℃的冷却速率将温度降至15℃，继续结晶9小时。滤出结晶，于80℃真空干燥，得19.5g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例1结果一致。
实施例7：晶型II的制备
将1,3,6,7-四甲氧基山酮20g加入到300ml的乙酸乙酯中，加热回流至其溶解，趁热过滤除去杂质，过滤液密封置冰箱中，以50℃/小时的速率迅速降温至0℃，在此温度下结晶8小时，真空抽滤。过滤物于50℃真空干燥，得19.2g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II。
对所得1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II进行X-射线粉末衍射和红外光谱检测，结果见图2和图3。1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的红外光谱在3617、3103、1872、1817、1780、1632、1548、1502、1466、1437、1345、1153、910和559cm-1处有吸收峰，其X-射线粉末衍射谱的主要特征参数见表2。
表21,3,6,7-四甲氧基山酮的X-射线粉末衍射谱的主要特征参数（2θ和d值误差为±0.2）
2θ d I/Imax（%）
9.04 9.78 100.0
10.75 8.22 27.7
21.06 4.22 61.5
27.56 3.23 16.8
实施例8：晶型II的制备
将1,3,6,7-四甲氧基山酮25g加入到500mL石油醚中，加热回流至其溶解，趁热过滤除去杂质，过滤液密封置冰箱，以45℃/小时速率迅速降温至10℃，在此温度下结晶4小时，真空抽滤。过滤物于40℃真空干燥，得24.6g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。
实施例9：晶型II的制备
将1,3,6,7-四甲氧基山酮10g加入到150ml由质量比为8:2的乙酸乙酯-石油醚组成的混合溶剂中，加热回流至其溶解，趁热过滤除去杂质，过滤液密封置冰箱中，以30℃/小时的速率迅速降温至5℃，在此温度下结晶6小时，真空抽滤。过滤物于45℃真空干燥，得8.9g1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II，收率87.9%。X-射线粉末衍射和红外光谱检测与实施例7结果一致。
实施例10：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的稳定性实验
参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，检测1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的光稳定性和热稳定性，结果见表3和表4。
表3 1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的光照影响因素实验
晶型 光照强度（lx） 考察时间（月） 降解率（%）
晶型I 4500±500 1 0.18
晶型II 4500±500 1 0.34
表41,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的加速热稳定性实验
晶型 温度（℃） 相对湿度（%） 考察时间（月） 降解率（%）
晶型I 60±2 75±5 1 0.95
晶型II 60±2 75±5 1 1.32
由表3、表4结果可见，可见，本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II具有较为良好的抗光、抗热稳定性能，因此，能很好地满足药用要求，便于药物制剂的加工和保存。两者相比而言，晶型I比晶型II具有更好的光、热稳定性能，更有利于药物制剂的加工和保存。
实施例11：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II的吸湿性实验
参照《中国药典》2010版二部，附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察了1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II分别在相对湿度75%和92.5%条件下的吸湿性能，结果见表5。
表5晶型I和晶型Ⅱ在不同相对湿度条件下的吸湿性
Figure GDA00003353528100091
由表5结果可见，本发明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II具有较为良好的抗湿性能，能很好地满足药用要求。两者相比而言，1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I比晶型II具有更好的抗湿性，尤其是在较高湿度环境下，这种优势更为明显，这一性质有利于药物的制剂加工和保存。
实施例12：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验
实验材料：健康雄性昆明种小鼠，体重20-24g，由昆明医学院实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK（2009-2012），饲养条件：室温22±2℃，相对湿度60-70%。
实验方法：昆明种小鼠60只，随机分为6组：正常对照组、高尿酸血症模型组、1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I组、1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II组、别嘌醇对照组、丙磺舒对照组。受试化合物用0.5%CMC-Na配制成混悬液，灌胃给药，每天两次，共5次。
用尿酸酶抑制剂氧嗪酸为诱导剂，造成高尿酸血症。动物在取血样前2小时按400mg/kg腹腔注射氧嗪酸钾盐，正常对照组注射等体积0.5%CMC-Na溶液。1小时后末次灌胃给予受试化合物，2小时后眼眶取血，并采集尿样。采用酶比色法（中生北控生物科技股份有限公司试剂盒）测定血清尿酸和尿液尿酸水平。结果见表6。
表6 1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II对高尿酸血症小鼠的影响实验（x±s，n=10）
Figure GDA00003353528100101
可见，1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和晶型II能降低血清尿酸浓度，具有与黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌醇相似的抑制血清尿酸的作用，同时，又能明显提高尿中尿酸浓度，具有与促尿酸排泄药丙磺舒相似的促尿酸排泄功能。
实施例13：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的药物组合物
Figure GDA00003353528100111
粉碎后过筛，混合即得。
实施例14：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的药物组合物
Figure GDA00003353528100112
粉碎后过筛，混合即得。
实施例15：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的药物组合物
1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I     7%
干淀粉                        85%
硬脂酸镁                      8%
粉碎后过筛，混合即得。
实施例16：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的药物组合物
1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I     45%
淀粉                          55%
粉碎后过筛，混合即得。
实施例17：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的药物组合物
Figure GDA00003353528100113
Figure GDA00003353528100121
粉碎后过筛，混合即得。
实施例18：含有1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II的药物组合物
1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II     25%
淀粉                           65%
微晶纤维素                     10%
粉碎后过筛，混合即得。
实施例19：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I片剂
Figure GDA00003353528100122
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。
实施例20：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I胶囊剂
Figure GDA00003353528100123
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I、干淀粉和硬脂酸镁混合，填充入硬明胶胶囊中，即得。
实施例21：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I注射液
Figure GDA00003353528100131
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，灌封，100℃湿热灭菌20分钟，经灯检合格，即得。
实施例22：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I冻干粉针剂
Figure GDA00003353528100132
在100级以上车间里，将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。
实施例23：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II片剂
Figure GDA00003353528100133
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合后于压片机上压片，即得。
实施例24：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II胶囊剂
Figure GDA00003353528100141
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II、干淀粉和硬脂酸镁混合，填充入硬明胶胶囊中，即得。
实施例25：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II注射液
Figure GDA00003353528100142
将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳吸附，过滤脱碳，补加注射用水至规定量，微孔过滤膜过滤，灌封，100℃湿热灭菌20分钟，经灯检合格，即得。
实施例26：1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II冻干粉针剂
Figure GDA00003353528100143
在100级以上车间里，将1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II加乙醇搅拌溶解，加氯化钠、甘露醇及适量注射用水，搅拌均匀，加入0.1%针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤，按4mL/支分装，冷冻干燥，封装，经检验合格，即得。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
2.一种权利要求1所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、在加热条件下将1,3,6,7-四甲氧基山酮溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种；
步骤2、控制步骤1所得溶液温度为25～60℃，结晶2～3小时；
步骤3、以每小时下降5-30℃的冷却速率将温度降至0-20℃，结晶8～12小时，过滤收集晶体，干燥即得。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1所述溶剂的用量按mL/g计算，为1,3,6,7-四甲氧基山酮的5～50倍。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1所述加热条件为50℃至溶剂的回流温度。
5.权利要求1所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I在制备预防和治疗高尿酸血症药物中的应用。
6.一种预防和治疗高尿酸血症的药物组合物，其特征在于，由权利要求1所述1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和常规的药用辅料组合制成。
CN201110356870.9A 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用 Active CN102432585B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310286789.7A CN103819446B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用
CN201110356870.9A CN102432585B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110356870.9A CN102432585B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310286789.7A Division CN103819446B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102432585A CN102432585A (zh) 2012-05-02
CN102432585B true CN102432585B (zh) 2014-05-28

Family

ID=45980975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310286789.7A Active CN103819446B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用
CN201110356870.9A Active CN102432585B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310286789.7A Active CN103819446B (zh) 2011-11-11 2011-11-11 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN103819446B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101270110A (zh) * 2008-04-29 2008-09-24 中国人民解放军第二军医大学 新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002031B (zh) * 2010-06-29 2012-02-15 昆明医学院 芒果苷元的全化学合成方法
CN102153536B (zh) * 2011-03-03 2013-03-13 上海长征医院 一种芒果苷元衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101270110A (zh) * 2008-04-29 2008-09-24 中国人民解放军第二军医大学 新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103819446A (zh) 2014-05-28
CN102432585A (zh) 2012-05-02
CN103819446B (zh) 2015-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2874815C (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof.
CN109134459B (zh) 吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法
CN103159769B (zh) 一种多索茶碱化合物及其药物组合物
CN103224539B (zh) 一种天麻素化合物及其药物组合物
CN103833626A (zh) 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
JP2019509332A (ja) バイカリンマグネシウム化合物、その製造方法及び使用
CN104628796A (zh) 天麻素类药物及其组合物和用途
CN103073542A (zh) 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅱ的制备和应用
CN102643255B (zh) 一种炎琥宁化合物
CN105001195B (zh) R(+)‑硫辛酸‑l‑赖氨酸盐的新晶型及其制备方法
CN104045615B (zh) (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用
CN102351835B (zh) 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用
CN104447771A (zh) 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物
CN106966944B (zh) 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
CN109134502A (zh) 一种1/2水头孢呋辛钠化合物
CN102432585B (zh) 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用
CN109096304A (zh) 一种3/4水头孢呋辛钠化合物
CN101347412B (zh) 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
CN103992219B (zh) 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN105837646A (zh) 黄酮类的新化合物实体及组合物和用途
CN103073543B (zh) 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅰ的制备和应用
CN103333151B (zh) 芒果苷元的晶型及其组合物、制备方法与应用
CN105566314A (zh) 一种盐酸替扎尼定化合物
CN107663173A (zh) 恩杂鲁胺及其制备方法和用途
CN102618593B (zh) 一种利用黑曲霉水解灯盏乙素制备野黄芩素的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: KPC CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: KUNMING PHARMACEUTICAL INDUSTRY GROUP CORP., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 650100 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166

Patentee after: Kun Yao Group Plc

Address before: 650100 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166

Patentee before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd.