CN102002031B - 芒果苷元的全化学合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种芒果苷元的全化学合成工艺。该工艺以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，通过6步化学反应和步骤，制备出芒果苷元。本发明全化学合成芒果苷元的工艺合成具有合成路线短、合成反应条件较温和、收率高的优点，可用于规模化生产。

Description

芒果苷元的全化学合成方法

技术领域

本发明涉及芒果苷的活性代谢产物芒果苷元的一种全化学合成工艺，属于生物制药领域。 

背景技术

芒果苷(mangiferin，化学结构式1)系四羟基吡酮的碳糖苷、属双苯吡酮类化合物，存在于多种植物中(李好文，邓家刚，邓静.芒果苷国外研究进展.广西中医学院学报2003，6(4)：62-66)，主要从芒果叶中提取(邓家刚，曾春晖.芒果叶及芒果苷30年研究概况.广西中医学院学报2003，6(2)：5-49)。芒果苷具有镇咳、祛痰、抗氧化、抗糖尿病和脑保护作用等多种药理活性(廖洪利，吴秋业，叶光明，蔡灵芝.芒果苷药理研究进展.天津药学2005，17(2)：50-52)，最近还发现它具有降低血尿酸的活性，可用于痛风的防治(芒果苷类化合物的新用途，CN101214254)。 

化学结构1： 

化学结构2： 

芒果苷在体内的主要活性代谢产物芒果苷元(化学结构2)(Hui W，Guan Y，Chun-Hui M，Yi-Hong T，Ming-Song F，Zhi-Xiong L，Cheng-Gang Huang.Identification and determination of four metabolites of mangiferin in rat  urine.J Pharmaceut Biomed Anal.2007；45：793-798)。口服芒果苷后，肠道细菌产生碳苷键裂解酶，将芒果苷脱糖，代谢为芒果苷元，芒果苷元在胃肠道吸收进入血液而发挥药理作用(Kanjana S，Teruaki A，Yan L，Nobuko K，Norio N，and Masao H.Isolation of a Human Intestinal Bacterium That Transforms Mangiferin to Norathyriol and Inducibility of the Enzyme That Cleaves a C-Glucosyl Bond.Biol Pharm Bull.2005，28：1672-1678)。大量临床试验表明口服芒果苷的疗效个体差异很大，这与人体之间胃肠细菌的种类和数量有密切关系，因此直接采用芒果苷元替代芒果苷在临床中的应用成为一种趋势。 

芒果苷元的植物资源非常匮乏，目前芒果苷元均以芒果苷为原料，通过水解脱糖来制备，产率非常低(12％)(芒果苷元及其制备纯化方法和应用研究CN10127787)，因此，采用全化学法直接合成芒果苷元就成为必然的选择。芒果苷元为天然产物，结构相对复杂，全化学合成尚未见报道。 

发明内容

本发明目的是提供一种全化学合成芒果苷元的工艺。本发明以市售的3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，通过下列6步反应来制备： 

第一步：3，4-二羟基苯甲酸甲酯与硫酸二甲酯作用，生成3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯； 

第二步：3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯水解，形成3，4-二甲氧基苯甲酸； 

第三步：3，4-二甲氧基苯甲酸溴化，得到2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸中间体； 

第四步：2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸中间体与市售的3，5-二甲氧基苯酚相互作用，形成3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸； 

第五步：3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸脱水环化，生成1，3，6，7-四甲氧基黄酮； 

第六步：1，3，6，7-四甲氧基黄酮醇化，获得目标产物芒果苷元。 

本发明涉及的化学反应和路线为： 

本发明全化学合成芒果苷元的工艺合成具有合成路线短、合成反应条件温和、收率高的优点，可用于规模化生产。 

具体实施方法 

下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。 

(1)3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成 

将3，4-二羟基苯甲酸甲酯(65.1g，0.39mol)，无水丙酮(P₂O₅干燥， 1500ml)及无水碳酸钾(200g)置于2L三颈瓶中，加热到回流，滴加硫酸二甲酯(200ml，2.07mol)，3h内滴完，TLC追踪反应进程，12h后反应完全，加入10％的氢氧化钾溶液(200ml)，加热回流0.5h，冷却，过滤，800ml丙酮洗涤滤饼，减压回收丙酮，剩余水层用乙酸乙酯萃取，每次3L，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤至pH-7左右，无水Na₂SO₄干燥，减压回收乙酸乙酯得到浅黄色固体75.6克，收率99.6％。 

(2)3，4-二甲氧基苯甲酸的合成 

将3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(75.6克，0.386mol)，甲醇800ml，水300ml，置于2L三颈瓶中，加入40％氢氧化钠250ml，加热回流，监测PH值始终大于11，TLC追踪反应进程，7h后反应完全，减压回收甲醇，水层用盐酸调节PH值至3左右，乙酸乙酯萃取，每次3L，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压回收乙酸乙酯得到白色固体68.8克，收率98％。 

(3)2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸的合成 

将3，4-二甲氧基苯甲酸(68.8克，0.378mol)，无水冰乙酸1000ml置于2L三颈瓶中，加入无水乙酸钠(60克，0.73mol)，再加入800mg碘，加热至50℃，缓慢滴加溴素的冰乙酸溶液100ml(其中溴素22ml)，八小时滴加完，50℃保温反应，Pp-18 TLC追踪反应进程，74h后反应液冷却至室温，加入10％的硫代硫酸钠水溶液600ml，搅拌十分钟，减压回收乙酸，乙酸乙酯萃取，每次3000ml，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水Na₂SO₄干燥， 减压回收乙酸乙酯得到浅黄色固体101克，硅胶层析(石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸 4∶1∶0.001)，得到产物白色固体56克，结晶，干燥得到产物2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸45.6克，收率46％。 

结构参数：¹HNMR(CD₃OD，500MHz)：δ7.47(S，1H)，7.20(S，1H)，3.87(S，3H)，3.84(S，3H). 

(4)3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸的合成 

2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸14.0克(54mmol)，3，5-二甲氧基苯酚12.5克(81mmol)，碘化亚铜5.10克(21.6mmol)，N-N-二甲基甘氨酸盐酸盐4.52克(32.4mmol)，碳酸铯90.0克，加入250ml反应瓶中，加入DMF150ml，105℃下反应24小时，冷切至室温，加入300ml蒸馏水，乙酸乙酯萃取，每次500ml，萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，残余物拌样，硅胶柱层析得到目标产物3.4克，收率20％。 

结构参数：¹HNMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.49(1H，S)，6.66(1H，S)，6.16(1H，t，J＝2.0Hz)，6.00(1H，d，J＝2.0Hz)，3.87(3H，S)，3.79(3H，S)，3.70(6H，S)。 

(5)1，3，6，7-四甲氧基黄酮的合成 

30ml甲磺酸倒入100ml反应瓶中，加入5.0克P₂O₅(35mmol)，搅拌下反应至室温，再加入3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸3.4克(10.2mmol)，搅拌下反应20分钟，TLC跟踪反应，只有一个产物，原料转化完毕，把反应液倒入冰水中，析出大量黄色固体，抽滤固体物，水液用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml， 减压回收溶剂，合并固体物，拌样硅胶柱层析(氯仿)得到产物3.0克，收率95％。 

(5)芒果苷元的合成 

1，3，6，7-四甲氧基黄酮800mg(2.5mmol)溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入BBr₃ 2ml反应6小时，逐渐升温到室温反应72小时，再回流反应2小时，TLC跟踪反应，只有一个产物点，原料转化完毕，Rp-18拌样，Rp-18 MPLC层析(CH₃OH∶H₂O 70∶30)，减压回收溶剂得到目标产物494mg，收率60％。 

结构参数：¹HNMR(DMSO，500MHz)：δ7.34(1H，S)，6.84(1H，S)，6.30(1H，S)，6.13(1H，S).符合芒果苷元的化学结构。 

Claims (1)

1.一种芒果苷元的全化学合成方法，其特征在于含有以下工艺步骤：

第一步：以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料与硫酸二甲酯作用，生成3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯；

第二步：3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯水解，形成3，4-二甲氧基苯甲酸；

第三步：3，4-二甲氧基苯甲酸溴化，得到2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸中间体；

第四步：2-溴-3，4-二甲氧基苯甲酸中间体与市售的3，5-二甲氧基苯酚相互作用，形成3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸；

第五步：3，4-二甲氧基-6-(3，5-二甲氧基苯氧基)苯甲酸脱水环化，生成1，3，6，7-四甲氧基黄酮；

第六步：1，3，6，7-四甲氧基黄酮醇化，获得目标产物芒果苷元，

具体合成路线如下：