CN102838580B - 一种芒果苷元的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种天然活性化合物芒果苷元的制备方法，本发明方法以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（卤素可以为氯原子或溴原子）和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、脱甲基环合两步反应操作即高效制得高纯度芒果苷元，该方法艺原料价廉易得，合成步骤少，操作更加简便安全和高效，易于操控，合成得到的产品纯度高，品质优良，适宜工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种可用作进一步制备天然活性化合物芒果苷类化合物及其有关活性衍生物的重要中间体芒果苷元的化学合成新方法，属于化学合成领域。
背景技术
芒果苷元，又名1,3,6,7-四羟基山酮， 英文名为Norathyriol，为存在于芒果叶和扁桃叶等多种植物中的药理活性成分芒果苷的苷元。研究发现，芒果苷元为芒果苷的体内主要活性代谢产物（Hui W, Guan Y, Chun-Hui M, Yi-Hong T, Ming-Song F, Zhi-Xiong L, Cheng-Gang Huang. J Pharm Biomed Anal. 2007; 45:793-798)，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖以及抗PTP1B等药理活性，芒果苷元也是进一步合成制备天然活性化合物芒果苷类化合物以及芒果苷元有关活性衍生物的重要中间体。芒果苷、芒果苷元以及其许多结构衍生物经过药理研究表明具有显著的降低动物血糖作用，降尿酸作用和抗痛风作用，以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B、黄嘌呤氧化酶等功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用（申请号20091014185.5；申请号200810196777.4；申请号200610117200.0；申请号200810058019.6；申请号200610079234.5；Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhao qing-jie 等，中国化学快报，2007，18（11），1323-1326； Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhao qing-jie et al. Chemistry of Natural Compounds, 2007, 43(6), 663-666 ；Lina Hu , Honggang Hu et al.Discovery of novel xanthone derivatives as xanthine oxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4013–4015等）。此外，某些结构衍生物的药理研究结果表明具有对血管紧张素转换酶抑制活性，具有作为抗高血压药物应用前景（申请号200910104184.5）。
目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到（吕冬，张昊，等. CN200810196777.4），由于芒果苷元以及芒果苷成分在芒果叶和扁桃叶中含量很少，因此提取制备量远不能满足目前和将来的用途需要。因此用化学合成大量和工业制备芒果苷元将具有重要意义和价值。有文献曾报道了芒果苷元的化学合成制备（Bhatia, V.K.; Seshadri, T.R. Tetrahedron Letters(1968), (14), 1741-2），但该方法合成收率极低（7%，原料不易得），且合成用原料来源非常受限或不易获得而基本没有应用价值。2010年，昆明医学院李玲等（李玲，宋流东等.申请号201010529474.7）以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经甲基化，水解，溴代，Ullmann成醚化，成环，脱甲基等六步反应得到了芒果苷元，虽然原料容易得到，但是路线中用到了硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼等高毒性试剂以及价格比较昂贵的试剂如碳酸铯等，反应总产率仅为5.12%，不能很好大量制备或满足生产的需要。2010年，昆明制药集团股份有限公司等申请了一种新的化学合成制备芒果苷元方法（申请号：201110004591.6），该方法以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸（卤素可以为氯原子或溴原子或碘原子）和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、选择性脱甲基、环合以及完全脱甲基四步反应制得高纯度芒果苷元。该发明的合成芒果苷元的方法工艺具有原料价廉易得，操作简便安全，易于操控，合成得到的产品纯度较高，总收率可达60%左右，已可适宜用于芒果苷元的大量制备和工业应用。而经我们对芒果苷元的化学合成方法与工艺的进一步研究后发现，以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（卤素可以为氯原子或溴原子）或2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、脱甲基环合仅两步反应操作即可高收率地制得了高纯度芒果苷元，总收率可达65%以上，合成操作步骤较比上述专利减少了两步，操作更加简便高效，可大幅度降低生产成本，具有更好的工业应用价值。
此外，2011年Lina Hu等人报道了另一种较为优良的合成芒果苷元的方法，他们以2，4，5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经酰氯化、傅克酰基化、成环、脱甲基等四步反应得到了芒果苷元（Lina Hu , Honggang Hu et al.Discovery of novel xanthone derivatives as xanthine oxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4013–4015），总收率在50%左右，但该方法仍然不及本发明方法工艺的简便高效。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效制备芒果苷元的新的合成制备方法与工艺，该方法以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（卤素可以为氯原子、溴原子）和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应（缩合）、脱甲基和环合“一锅煮”两步反应操作制得高纯度芒果苷元。（合成路线见下图所示）
本发明制备方法中2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯（化合物1）和1,3,5-三甲氧基苯（化合物2）经付克酰化反应制得化合物3的具体工艺步骤如下：将2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和1,3,5-三甲氧基苯溶解于反应溶剂中混匀，加入催化剂，在0～140℃下搅拌反应6～20h后冷却至室温，然后添加水和适量有机萃取剂，充分搅拌后静置，收集有机层，水层重复萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏重结晶即得化合物3，其中投料量比例为化合物1（摩尔）：化合物2（摩尔）：催化剂（摩尔）=1～1.2：1：0.1～2.5，0.5～2，每1～1.2摩尔化合物1在反应中使用0.5～2升反应溶剂。
本发明中反应溶剂可以选择常见各种烃或卤代烃类溶剂如石油醚、环己烷、氯苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷等。
本发明中催化剂是常见的路易斯酸如三氯氧磷、三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水三溴化铝、无水四氯化钛或无水三氯化铁等中的一种。
本发明中所述有机萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯等中一种。
本发明中化合物3经脱甲基环合反应制得化合物4的具体工艺步骤如下：在化合物3中加入盐酸吡啶，在盐酸吡啶熔融回流条件下180～220℃搅拌反应4～8h后冷却至室温，加水搅拌，过滤，固体水洗干燥后得粗品，粗品重结晶后即得化合物4芒果苷元，其中化合物3与盐酸吡啶的摩尔比为1：6～10。
本发明的高效合成芒果苷元的方法工艺原料价廉易得，合成步骤少，操作更加简便安全和高效，易于操控，合成得到的产品纯度高，品质优良，适宜工业化生产应用。且芒果苷元具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖以及抗PTP1B等药理活性和相应的潜在治疗用途，也是进一步制备芒果苷类天然活性化合物以及有关活性衍生物的重要中间体。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例方法中如无特殊说明的操作方法，均采用常规方法。
实施例1：芒果苷元的制备方法，具体操作如下：
（1）化合物3（X=Br，R=CH3）的制备：称取5.60g（0.02mol）化合物1，即2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和3.40g（0.02mol）化合物2，即1,3,5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml四氯乙烯搅拌溶解，加入0.65g（0.004mol）无水三氯化铁催化剂，然后将该混合物加热至140℃并搅拌反应8小时，冷却至室温，然后加入50ml水和30ml二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经重结晶得化合物3（X=Br，R=CH3），其为浅黄色针状结晶，干燥称重：6.6g，收率：80%，熔点：129-130℃。1HNMR（CDCl3）：δ7.26(s, 1H), δ7.01(s, 1H), δ6.13(s, 2H),δ3.91(s, 3H), δ3.85(s, 6H),δ3.70(s, 6H)；
（2）化合物4（即芒果苷元）的制备：称取4.11g（0.01mol）化合物3（X=Br，R=CH3），投入到100ml三颈反应瓶中，加入11.5g（0.10mol）盐酸吡啶，用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至180℃搅拌反应5小时后将混合物冷却至室温，加入水搅拌，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，固体水洗后干燥得到粗品，粗品经重结晶后得化合物4，即芒果苷元，为浅黄色针状结晶，干燥称重：2.20g，收率：85%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s, 1H), δ9.60-10.79(br, 3H), δ7.35(s, 1H), δ6.84(s, 1H),δ6.31(s, 1H), δ6.13(s, 1H)。（反应过程如下式）
实施例2：芒果苷元的制备方法，具体操作如下：
（1）化合物3（X=Cl，R=CH3）的制备：称取4.70g（0.02mol）化合物1，即2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和3.40g（0.02mol）化合物2，即1,3,5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，加入40ml溶剂氯仿搅拌溶解后，加入3.80g（0.02mol）无水四氯化钛；然后将该混合物加热至90℃下搅拌反应6小时后，冷却至室温，加入50ml水和30ml氯仿，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml氯仿再萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经重结晶得化合物3（X=Cl，R=CH3），干燥称重：6.40g，收率：88%。1HNMR（CDCl3）：δ7.30(s, 1H), δ6.80(s, 1H), δ6.12(s, 2H),δ3.90(s, 3H), δ3.87(s, 3H), δ3.85(s, 3H),δ3.69(s, 6H)。
（2）化合物4（芒果苷元）制备：称取3.70g（0.01mol）化合物3（X=Cl，R=CH3），投入到100ml三颈反应瓶中，加入7.0g（0.06mol）盐酸吡啶，用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至220℃搅拌回流反应8小时后将混合物放冷至室温，加入水搅拌，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，固体水洗后干燥得粗品，粗品经重结晶后得化合物4，即芒果苷元，为浅黄色针状结晶，干燥称重：2.10g，收率：80%。1HNMR（DMSO）：同前。（反应过程如下式）
实施例3：芒果苷元的制备方法，具体操作如下：
（1）化合物3（X=Br，R=H）的制备：称取5.60g（0.02mol）化合物1，即2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和3.40g（0.02mol）化合物2，即1,3,5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，然后将混合物冰浴冷却至0℃后开始缓缓向其中加入无水三氯化铝3.5g（0.02mol），一个小时加完；然后撤除冰浴，在室温下继续搅拌反应20小时后加入５0ml水和30ml二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得化合物3（X=Br，R=H），为浅黄色针状结晶，干燥称重：5.60g，收率：80%。5b-1HNMR（CDCl3）: δ7.00(s, 1H), δ6.77(s, 1H), δ6.14(s, 1H), δ5.85(s, 1H),δ3.92(s, 3H), δ3.86(s, 3H),δ3.85(s, 3H),δ3.46(s, 3H)。
（2）化合物4（芒果苷元）的制备：称取4.00g（0.01mol）化合物3（X=Br，R=H），投入到100ml三颈反应瓶中，加入8.10g（0.07mol）盐酸吡啶，用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至180℃搅拌反应4小时后将混合物冷却至室温，加入水搅拌，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，固体水洗后干燥得到粗品，粗品经重结晶后得化合物4，即芒果苷元，为浅黄色针状结晶，干燥称重：2.10g，收率：80%。1HNMR（DMSO）：同前。（反应过程如下式）
实施例4：芒果苷元的制备方法，具体操作如下：
（1）化合物3（X=Cl，R=H）的制备：称取4.70g（0.02mol）化合物1，即2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和3.40g（0.02mol）化合物2，即1,3,5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml氯苯搅拌溶解，加入3ml三氟化硼乙醚溶液（含三氟化硼0.02mol），将混合物加热至90℃下再搅拌反应8小时后加入50ml 水和30ml氯仿，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml氯仿再萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经重结晶得化合物3（X=Cl，R=H），干燥称重：6.00g，收率：85%。1HNMR（CDCl3）: δ6.83(s, 1H), δ6.80(s, 1H), δ6.14(s, 1H), δ5.85(s, 1H),δ3.91(s, 3H), δ3.87(s, 3H), δ3.85(s, 3H),δ3.46(s, 3H)。
（2）化合物4（芒果苷元）制备：称取3.60g（0.01mol）化合物3（X=Cl，R=H），投入到100ml三颈反应瓶中，加入9.2g（0.08mol）盐酸吡啶，用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至220℃搅拌回流反应8小时后将混合物放冷至室温，加入水搅拌，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，固体水洗后干燥得粗品，粗品经重结晶后得化合物4，即芒果苷元，为浅黄色针状结晶，干燥称重：2.25g，收率：85%。1HNMR（DMSO）：同前。（反应过程如下式）
实施例5：芒果苷元的制备方法，具体操作如下：
化合物3（X=Br，R=CH3）的制备：称取6.70g（0.024mol）化合物1，即2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和3.40g（0.02mol）化合物2，即1,3,5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，加入10ml环己烷搅拌溶解，加入6.8g（0.05mol）无水氯化锌催化剂，然后将该混合物加热至50℃并搅拌反应15小时，冷却至室温，然后加入50ml水和30ml二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经重结晶得化合物3（X=Br，R=CH3），其为浅黄色针状结晶，干燥称重：7.40g，收率：90%，熔点：129-130℃。1HNMR（CDCl3）：同实施例1。
（2）化合物4（芒果苷元）的制备：称取4.11g（0.01mol）化合物3（X=Br，R=CH3），投入到100ml三颈反应瓶中，加入9.2g（0.08mol）盐酸吡啶，用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至200℃搅拌反应4小时后将混合物冷却至室温，加入水搅拌，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，固体水洗后干燥得到粗品，粗品经重结晶后得化合物4，即芒果苷元，为浅黄色针状结晶，干燥称重：2.20 g，收率：85%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s, 1H), δ9.60-10.79(br, 3H), δ7.35(s, 1H), δ6.84(s, 1H),δ6.31(s, 1H), δ6.13(s, 1H)。（反应过程如下式）
应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种芒果苷元的制备方法，其特征在于：以2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和1,3,5-三甲氧基苯为原料，经过付克酰化反应、脱甲基环合两步反应即得芒果苷元；
其中：R为H或CH3；X为Br或Cl；
所述2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和1,3,5-三甲氧基苯经付克酰化反应制得化合物3的具体工艺步骤如下：将2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯和1,3,5-三甲氧基苯溶解于反应溶剂中混匀，加入催化剂，在0～140℃下搅拌反应6～20h后冷却至室温，然后添加水和有机萃取剂，充分搅拌后静置，收集有机层，水层重复萃取一次，合并有机层后分别用水和半饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏重结晶即得化合物3，其中化合物1：化合物2：催化剂的摩尔比为1～1.2：1：0.1～2.5，每1～1.2摩尔的化合物1溶解于0.5～2升反应溶剂；
所述催化剂为三氯氧磷、三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水三溴化铝、无水四氯化钛、无水三氯化铁中的一种；
所述反应溶剂为烃或卤代烃类溶剂；
所述化合物3经脱甲基环合反应制得化合物4的具体工艺步骤如下：在化合物3中加入盐酸吡啶，在盐酸吡啶熔融回流条件下180～220℃搅拌反应4～8h后冷却至室温，加水搅拌，过滤，固体水洗干燥后得粗品，粗品重结晶后即得化合物4芒果苷元，其中化合物3与盐酸吡啶的摩尔比为1：6～10。
2.根据权利要求1所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于：反应溶剂为石油醚、环己烷、氯苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷中一种。
3.根据权利要求1所述的芒果苷元的制备方法，其特征在于：有机萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯中一种。
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| Lina Hua et al..Discovery of novel xanthone derivatives as xanthine oxidase inhibitors.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2011,第21卷第4013页右栏第2段，第4014页Scheme1. |
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