CN105218606A - 一种制备灯盏乙素的方法 - Google Patents
一种制备灯盏乙素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105218606A CN105218606A CN201510675067.XA CN201510675067A CN105218606A CN 105218606 A CN105218606 A CN 105218606A CN 201510675067 A CN201510675067 A CN 201510675067A CN 105218606 A CN105218606 A CN 105218606A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- acid
- hours
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N scutellarin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-ZFORQUDYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N UNPD161792 Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 DJSISFGPUUYILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N carthamidin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=C(O)C(O)=C2C(=O)C1 NPLTVGMLNDMOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229930190376 scutellarin Natural products 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 26
- -1 bromo, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 24
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 24
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical group [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 4-Hydroxycinnamate Natural products OC1=CC=C(\C=C\C([O-])=O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N Acetovanillone Natural products COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 4
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 abstract description 2
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 8
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 6
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 6
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- NFSSFGJGSUAWLF-UHFFFAOYSA-N 4',6-dihydroxy-5,7-dimethoxyflavone Chemical compound C=1C(=O)C=2C(OC)=C(O)C(OC)=CC=2OC=1C1=CC=C(O)C=C1 NFSSFGJGSUAWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1OC VTCDZPUMZAZMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- OVBRYLBVLSAOAS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC1=CC=CC=C1 OVBRYLBVLSAOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JVXZRQGOGOXCEC-UHFFFAOYSA-N scutellarein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 JVXZRQGOGOXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DUIATDTWFWEJGC-FJOZMYMESA-N CC(C)C[C@@H](C[C@@H]1C2C1)[C@H](C)CC[C@@H]2NC Chemical compound CC(C)C[C@@H](C[C@@H]1C2C1)[C@H](C)CC[C@@H]2NC DUIATDTWFWEJGC-FJOZMYMESA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005285 chemical preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了一种制备灯盏乙素的方法,该方法以苯酚为起始原料,经过溴代、甲氧基取代、付克酰化反应等制得查尔酮中间体-化合物6,其经氧化环合即制得关键黄酮中间体4ˊ,6-二羟基-5,7-二甲氧基黄酮-化合物7;该关键中间体经苯甲酰化、选择性脱甲基、糖苷化、以及水解反应制得高纯度的灯盏乙素;该方法使用原料试剂均价廉易得,合成步骤少,操作简便,易于生产控制,产物收率高,纯度好,适宜于灯盏乙素的生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备心脑血管等疾病的治疗药物灯盏乙素的方法。
背景技术
灯盏乙素,又称灯盏花乙素、野黄芩苷等,即4’,5,6-三羟基黄酮-7-O-β-葡萄糖醛酸苷,是云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分,具有扩张血管、降低血液黏度、减低外周阻力、减少血小板计数、抑制血小板聚集、增加心脏、脑部血供等药理作用,其制剂临床主要用于冠心病、心绞痛、心肌缺血、脑血栓及其后遗症等心脑血管疾病的治疗,显示了确切而优良的疗效。近年来研究表明其还可以用作为肺心病、糖尿病、肾病、肝脏疾病以及皮肤病等的有效治疗药物(高帥荣,万屏.灯盏花素临床应用进展.云南中医中药杂志,2009,30(3):67-68;丁润芳,李正翔.灯盏花素制剂的临床应用.天津药学,2009,21(2),60-63;王丽娟,王勇.灯盏花素药理作用与临床应用研究进展.E,2005,26(11):1323-1325;李丽,刘东阳,江骥,胡蓓.灯盏乙素药理学研究进展.中草药,2006,37(8):附9-11;姜秀娥.灯盏花素的药理作用研究进展.医学理论与实,2009,22(8):915-917)。
目前,临床治疗使用的灯盏乙素原料药基本上是从天然或人工栽培的灯盏花植物中提取分离和纯化得到(王玲,肖艳华,等.灯盏花素研究进展,化学与生物工程,2007,24(9):9-12;杨丽梅,顾军,等.灯盏花素的研究进展,天津药学,2010,22(1):56-60)。由于化学合成法制备灯盏乙素可以节省耕地,保护自然生态环境,有效综合利用石化副产品资源,并有利于降低成本和提高药物质量,因此也受到了国内外药学工作者的重视。然而,以化学合成法大量制备灯盏乙素目前多尚处于研究阶段。最早关于灯盏乙素的合成制备见于上世纪五十至七十年代间国外学者G.Zemplen,L,Farkas等(G.Zemplen,L,Farkas,etal.Structureandsynthesisofisocarthamidine.ActaChim.Hung.,1958,14,471-473;G.Zemplen,L,Farkas,etal.ActaChim.Aca.Sci.Hung.,1958,16,445-448;L.Farkas,etal.,Notizυberdiestrukturyonsorbiolin,ladanetinundladanein.Chem.Ber.,1971,104,2646-2647;L.Farkas,etal.,SythesedesScutellarins,Plantaginins,Scutellarein-7-β-rutinosidsunddieersteHerstellungdesIsoscutellareins.Chem.Ber.,1974,107,3878-3882)的报道,他们用2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮为原料进行灯盏乙素及其苷元的合成研究,经过8步反应合成得到了灯盏乙素,但其原料2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮等来源有限,价格较贵,而且有关反应条件苛刻,所需设备特殊,反应收率很低,报道总收率仅为0.6%。2003年,崔建梅等(崔建梅等,天然产物研究与开发,2003,15(3):255-258;Jian-MeiCui,etal.JournalofAsianNaturalProductsResearch,2005,7(4):655-660;)报道了以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮为原料经过8步反应合成得到了灯盏乙素,8步反应总收率达到12.5%,已经具有了一定的工业生产价值。然而由于其合成起始原料2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮目前市场上无大量供应,仅有少量进口且价格昂贵,同时其原报道工艺操作过于繁琐,所用试剂试药特殊,价格昂贵等使得其并不易于实现工业化应用。另外,本人研究小组(参见杨健,杨兆祥等,一种制备灯盏乙素的方法,CN101941999A;Duo-ZhiChen,TingWu,ZhaoZhao,Xi-QuanLin,TaoYangandJianYang*.Animprovedsynthesisofscutellarin-7-O-glucuronide.JournalofChemicalResearch,2013,(11),671?673)对崔建梅报道的灯盏乙素合成方法工艺进行了优化改进研究,也以3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料,通过酰化成酯及酚酯重排、克莱生缩合、环合反应及脱甲氧基4步反应合成灯盏乙素苷元,并在此基础上又经4步反应合成得到灯盏乙素,总收率达到近约20%左右,已具有一定的工业生产应用潜力,并且也一定程度上解决了原料3,4,5-三甲氧基苯酚的来源问题(Qi-xueQin,JianYang*,Duo-zhiChen,Bo,YangandJiZhang.Analternativepreparationof3,4,5-trimethoxyphenol.OrganicPreparationsandProceduresInternational,2013,45:321-324)。
当前,本人研究小组在对灯盏乙素类化合物的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间广泛研究的基础上,又以全新的制备方法与工艺路线,实现了对其更高效的化学合成。该新的合成方法工艺原料、试剂来源方便,反应易操作,简便高效,制备灯盏乙素的总收率约为25%左右(均以起始原料苯酚计)。鉴于灯盏乙素的极高药用价值,该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
发明内容
本发明提供了一种制备心脑血管疾病治疗药物灯盏乙素的新制备方法,该方法以苯酚为起始原料,经过溴代、甲氧基取代、付克酰化、亦或醇醛缩合反应制得查尔酮中间体(化合物6),其经氧化环合即制得关键黄酮中间体4',6-二羟基-5,7-二甲氧基黄酮(化合物7);该关键中间体经苯甲酰化、选择性脱甲基、糖苷化、以及水解反应制得高纯度的灯盏乙素。
上述方法的工艺制备路线如下:
。
本发明方法按如下步骤进行:
(1)原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3,
;
(2)化合物3在甲醇钠甲醇溶液中经亚铜盐催化进行甲氧基取代反应制得化合物4,
;
(3)化合物4与对羟基肉桂酸经付克酰化缩合反应制得化合物6,
;
(4)化合物6在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7,
;
(5)化合物7在酸或碱醋化下经苯甲酰化成酯反应制备得到化合物8,
,其中R为H或Bz;
(6)化合物8在反应溶剂中经路易斯酸脱甲基化反应制备得到化合物9,
,其中R为H或Bz;
(7)化合物9与α-溴代葡醛酸甲酯在相转移催化剂和碱作用下缩合制备得到化合物10,
,其中R为H或Bz;
(8)化合物10在碱性水溶液中水解即制备得到化合物1,即灯盏乙素;
,其中R为H或Bz。
所述步骤(1)中溴代反应所用反应溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿,或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液;溴化剂是单质溴、无机溴盐(溴化钠、溴化钾或溴化铵)在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生,反应时间2~8小时。
所述步骤(2)中的亚铜离子为卤化亚铜或卤化铜经岐化还原产生,反应温度为80~120℃,反应时间3~6小时。
所述步骤(3)中使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿,反应温度为60~120℃,反应时间6~36小时。
所述步骤(4)的反应温度100~180℃,反应时间6~24小时。
所述步骤(5)反应在碱性条件下进行时,在碱性催化剂吡啶、三乙胺或碳酸钠存在下以苯甲酰氯或苯甲酸酐进行酰化,反应溶剂是丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或水,反应温度为0~30℃,反应时间1~3小时;在酸性条件下进行时,在酸性路易斯酸催化剂硫酸、五氧化二磷或三氟化硼存在下以苯甲酸酐或苯甲酸进行酰化,反应溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯,反应温度为0~120℃,反应时间3~12小时。
所述步骤(6)中路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化硼或三溴化硼,反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈,反应温度0~60℃,反应时间1~6小时。
所述步骤(7)中相转移催化剂是正四丁基溴化胺或苄基三甲基溴化胺,碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾,反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿,反应温度30~60℃,反应时间在3~8小时。
所述步骤(8)碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液,反应溶剂为水混溶性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙二醇二甲醚,反应温度在-10~50℃之间,反应时间3~8小时,反应在隔氧条件下进行。
本发明方法还可以将化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5,然后化合物5与对羟基苯甲醛在酸性或碱性条件下脱水缩合制得化合物6;
。
其中所述化合物4经付克乙酰化反应制备化合物5中路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿,反应温度为60~90℃,反应时间6~36小时。。
所述化合物5在酸性条件下制备化合物6时,反应溶剂为醋酸或醋酐,缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应温度30~120℃,反应时间6~24小时。
本发明中化合物5在碱性条件下制备化合物6时,反应溶剂为甲醇、乙醇或水,催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾,反应温度为室温,反应时间12~36小时。
该步反应操作也可以是将上述步骤c与步骤d两步反应合并,即化合物4经付克(Friedel-Crafts)乙酰化反应制得化合物5后不需要分离就直接在其反应条件下加入对羟基苯甲醛加热缩合制备得到化合物6。
本发明的优点和技术效果:本发明以全新的制备方法与工艺路线,实现了对灯盏乙素更高效的化学合成制备。该新方法工艺使用的原料、试剂试药均价廉易得,合成步骤少,操作安全、简单方便,易于生产控制,各步产物收率均较高,纯度好,制备灯盏乙素的总收率约为25%左右(均以起始原料苯酚计),适宜于产业化应用。鉴于灯盏乙素的极高药用价值,该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明保护范围不局限于所述内容,实施例中方法如无特殊说明均为常规方法,使用的试剂如无特殊说明均为常规试剂。
实施例1:本灯盏乙素的制备方法如下:
(1)化合物3的合成:称取23.5g(0.25mol)苯酚置于1000ml圆底烧瓶中,加入300ml甲醇和130ml市售质量百分比浓度为47%的氢溴酸,然后在室温搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml,控制滴加速度使反应液温度不超过40℃,约1~2小时加完。加毕,继续搅拌1~2小时后加入少许亚硫酸氢钠,数分钟后即过滤,滤饼用少量甲醇洗净,压干,在70~80℃干燥得白色粉末状固体,即化合物3;称重:82.0g,收率:98%。1HNMR(DMSO):δ9.92(s,1H),δ7.46(s,2H)。
(2)化合物4的合成:称取84.0g(1.5mol)甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中,先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液,以及81.5g(0.25mol)化合物3,5.0g(0.05mol)氯化亚铜后将该混合物缓缓加热至90~100℃下搅拌反应5~6小时,放冷至室温,用稀硫酸中和至pH值约5左右,然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,少许饱和盐水洗一次,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶,即化合物4,干燥称重:41.5g,收率:90%;1HNMR(DMSO):δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H),δ3.88(s,6H),δ3.86(s,3H)。
(3)化合物5的合成:称取37.0g(0.2mol)化合物4置于1000ml反应瓶中,加入300ml氯仿和25ml乙酸酐,然后室温搅拌下缓缓加入市售三氟化硼的乙醚溶液约40ml;将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时;放冷,滴加入水,缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后,放冷至室温,过滤,收集固体,以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶(即化合物5),干燥称重:37.5g,粗品收率:83.0%。1HNMR(DMSO):δ8.31(s,1H),δ6.31(s,1H),δ3.91(s,3H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,3H),δ2.58(s,3H)。
(4)化合物6的合成(法一:从化合物4直接制备):称取37.0g(0.20mol)化合物4与32.8g(0.20mol)对羟基肉桂酸置于1000ml反应瓶中,加入200ml二氯乙烷,20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液,将混合物搅拌下缓缓加热约100℃回流反应约8小时;升温蒸除绝大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至90~100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:56.0g,收率;89.0%。1HNMR(DMSO):δ10.29(s,1H),δ8.66(s,1H),δ7.92(d,2H),δ7.63(s,1H),δ7.61(s,1H),δ6.96(d,2H),δ6.37(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.85(s,6H),δ3.83(s,3H);
化合物6的合成(法二:从化合物5制备):称取34.0g(0.15mol)化合物5与18.8g(0.155mol)对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml氯仿,50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液,将混合物搅拌下缓缓加热60℃回流反应约36小时;升温蒸除大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80~90℃回流反应4~5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:42.0g,收率;85.0%。1HNMR(DMSO):同上;
化合物6的合成(法三:由化合物5在碱性条件下,克莱森缩合法):称取34.0g(0.15mol)化合物5与18.8g(0.155mol)对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml工业甲醇,氮气保护,然后缓缓加入固体氢氧化钾约50g(约0.09mol),将混合物在室温搅拌下反应约30小时;以冰醋酸中和反应液,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:44.5g,收率;90%。1HNMR(DMSO):同上;
化合物6的合成(法四:从化合物4经过化合物5一锅煮制备):称取37.0g(0.2mol)化合物4置于1000ml反应瓶中,加入300ml氯仿和60ml醋酐,然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约3~4ml,将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约36小时;放冷至室温,然后加入24.4g(0.20mol)对羟基苯甲醛、20ml醋酐,将混合物搅拌下继续缓缓加热升温蒸除氯仿,然后将残余反应混合物加热至120℃回流反应约8~9小时;稍放冷,加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80~90℃回流反应4~5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:54.0g,收率;86.0%。1HNMR(DMSO):同上;
(5)化合物7的合成:称取49.5g(0.15mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中,加入2.0g碘以及100mlDMSO,混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷,加入冰水中,剧烈搅拌后放置数小时,使充分析出固体,过滤,滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7,为类白色结晶,干燥称重:40.0g,收率:85.0%。1HNMR(DMSO):δ10.35(s,1H),三氯氧磷δ9.98(s,1H),δ7.94(d,2H),δ6.92(d,2H),δ6.81(s,1H),δ6.62(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.93(s,3H)。
(6)化合物8a的合成:称取25.5g(0.08mol)化合物7置于500ml三颈烧瓶中,加入40ml吡啶和60mlDMF,然后在室温搅拌下缓缓滴加10ml苯甲酰氯,滴毕,继续室温搅拌反应约4~5小时(TLC检查原料已经完全消失);加入500ml冰水,剧烈搅拌,过滤,收集固体,以少许乙醇洗,乙酸乙酯重结晶即得化合物8a,为白色颗粒状结晶。干燥称重:28.5g,粗品收率:85.0%.1HNMR(DMSO):δ9.86(s,1H),δ8.08-8.09(d,2H),δ7.89(d,2H,J=11.0Hz),δ7.66-7.67(m,1H),δ7.59-7.62(m,2H),δ7.54(d,2H,J=11.0Hz),δ7.32(s,1H),δ6.71(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.90(s,3H).
化合物8b的合成:称取25.5g(0.08mol)化合物7置于500ml三颈烧瓶中,加入18.0g(0.16mol)无水碳酸钠和200ml丙酮,然后在室温搅拌下缓缓滴加20ml苯甲酰氯,滴毕,继续室温搅拌反应约4~5小时(TLC检查原料已经完全消失);减压蒸出大部分丙酮,然后缓缓加入500ml冰冷的稀硫酸,剧烈搅拌,过滤,收集固体,以少许乙醇洗,乙酸乙酯重结晶即得化合物8b,为白色颗粒状结晶。干燥称重:40.0g,粗品收率:95.6%。1HNMR(DMSO):δ.8.10(d,2H),δ8.06-8.08(m,4H),δ7.66-7.70(m,2H),δ7.56-7.62(m,4H),δ7.52(d,2H,J=11.0Hz),δ7.45(s,1H),δ6.69(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.96(s,3H).
(7)化合物9a的制备:称取25.0g(0.06mol)化合物8a置于1000ml三颈烧瓶中,加入400ml二氯甲烷,然后在室温搅拌下缓缓分次加入无水三氯化铝共计约26.7g(0.20mol),1~2小时加完;加毕,继续室温搅拌反应约3~4小时至TLC检查原料已经完全消失,继续搅拌1~2小时后加入200ml冰冷的稀盐酸,剧烈搅拌,静置,分出有机层,水相再用400ml二氯甲烷萃取两次;合并有机相,分别用水、饱和碳酸氢钠溶液洗一次,干燥,过滤,减压蒸出溶剂所得残余物以乙酸乙酯重结晶即得化合物9a,为类白色颗粒状结晶。干燥称重:21.0g,粗品收率:90.0%。1HNMR(DMSO):δ13.08(s,1H),δ11.25(s,1H),δ10.32(s,1H),δ8.03-8.04(d,2H),δ7.88(d,2H,J=11.0Hz),δ7.62-7.63(m,1H),δ7.56-7.58(m,2H),δ7.52(d,2H,J=11.0Hz),δ6.72(s,1H),δ6.58(s,1H).
化合物9b的制备:称取31.3g(0.06mol)化合物8b置于1000ml三颈烧瓶中,加入400ml二氯甲烷,然后在室温搅拌下缓缓分次加入无水三氯化铝共计约26.7g(0.20mol),约1~2小时加完;加毕,继续室温搅拌反应约4-5小时至TLC检查原料已经完全消失,继续室温搅拌约1小时后加入200ml冰冷的稀盐酸,剧烈搅拌,静置,分出有机层,水相再用400ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,分别用水、饱和碳酸氢钠溶液洗一次,干燥,过滤,减压蒸出溶剂所得残余物以乙酸乙酯重结晶即得化合物9b,为类白色颗粒状结晶。干燥称重:23.8g,粗品收率:80.0%。1HNMR(DMSO):δ13.12(s,1H),δ11.46(s,1H),δ8.05-8.06(d,2H),δ8.03-8.05(m,4H),δ7.62-7.66(d,2H),δ7.54-7.58(m,4H),δ7.51(d,2H,J=11.0Hz),δ6.90(s,1H),δ6.68(s,1H).
(8)化合物10a的合成:称取19.5g(0.05mol)化合物9a置于600ml反应瓶中,加入27.0g(0.06mol)α-溴代葡醛酸甲酯、10.0g正四丁基溴化胺、400ml二氯甲烷,然后该混合物在搅拌下加热升温至45℃,剧烈搅拌下缓缓滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钠溶液约22ml(含氢氧化钠0.055mol),约1~2小时滴完,滴毕,继续反应5-6小时(TLC检查原料已经完全消失),放冷,加入少许醋酸中和,过滤,滤液减压蒸去大部分溶剂后加入500ml甲醇后室温充分搅拌,过滤,收集滤饼,少许甲醇洗,以醋酸丁酯重结晶即得化合物10a,为白色结晶性固体,干燥称重:31.7g,收率:90.0%。1HNMR(CDCl3):δ13.21(s,1H),δ10.45(s,1H),δ8.02-8.03(d,2H),δ7.86(d,2H,J=10.6Hz),δ7.65-7.66(m,1H),δ7.59-7.62(m,2H),δ7.51(d,2H,J=10.6Hz),δ7.04(s,1H),δ6.70(s,1H),δ5.30-5.46(m,4H),δ4.34(d,2H,J=8.55Hz),δ3.79(s,3H),δ2.07-2.09(m,9H).
化合物10b的合成:称取24.7g(0.05mol)化合物9b置于600ml反应瓶中,加入27.0g(0.06mol)α-溴代葡醛酸甲酯、10.0g苄基三甲基氯化胺,及400ml氯仿,然后该混合物在搅拌下加热升温至45℃,剧烈搅拌下缓缓滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钾溶液约31ml(含氢氧化钾0.055mol),约1~2小时滴完,滴毕,继续反应5-6小时(TLC检查原料已经完全消失),放冷,加入少许醋酸中和,过滤,滤液减压蒸去大部分溶剂后加入500ml甲醇后室温充分搅拌,过滤,收集滤饼,少许甲醇洗,以醋酸丁酯重结晶即得化合物10b,为白色结晶性固体,干燥称重:35.6g,收率:88.0%。1HNMR(CDCl3):δ12.96(s,1H),δ8.01-8.04(m,4H),δ7.90(d,2H,J=10.8Hz),δ7.62-7.65(m,2H),δ7.56-7.59(m,4H),δ7.54(d,2H,J=10.8Hz),δ7.16(s,1H),δ6.82(s,1H),δ5.31-5.40(m,4H),δ4.32(d,2H,J=8.85Hz),δ3.80(s,3H),δ2.06-2.09(m,9H).
(9)化合物1(即灯盏乙素)的制备(从化合物10a制备):称取7.05(0.01mol)化合物10a置于500ml圆底烧瓶中,加入150ml丙酮,反应体系在N2下冰浴冷至0℃,然后在搅拌下缓缓滴加质量百分比浓度为20%的NaOH液20ml,约1小时滴完,反应混合物继续在0℃搅拌0.5小时后逐渐升温至室温下继续搅拌反应2小时后,开始缓缓滴加2MHCl约50ml(渐渐有浅黄色固体析出,酸约过量,反应液最后pH应为酸性),0.5-1小时滴完,然后继续搅拌0.5小时,加入200ml蒸馏水,搅拌,减压蒸出大部分丙酮,稍作放置后过滤,收集固体,少许乙醇洗,以醋酸-正丁醇(体积比1:9)重结晶即得化合物1(即灯盏乙素)为浅黄色结晶,干燥称重:3.80g,收率:82.0%。1HNMR(DMSO):δ10.38(s,1H,active),δ8.61(s,1H,active),δ7.92(d,2H,J=8.75Hz),δ6.98(s,1H),δ6.93(d,2H,J=8.75Hz),δ6.82(s,1H),δ5.20-5.44(br,3H),δ5.21(d,1H,J=7.5Hz),δ4.04(d,2H,J=9.6Hz),δ3.37(m,3H).
化合物1(即灯盏乙素)的制备(从化合物10b制备):称取8.1g(0.01mol)化合物10b置于500ml圆底烧瓶中,加入150ml四氢呋喃,反应体系在N2下冰浴冷至0℃,然后在搅拌下缓缓滴加质量百分比浓度为20%的KOH液28ml,约1小时滴完,反应混合物继续在0℃搅拌0.5小时后逐渐升温至室温下继续搅拌反应2小时后,开始缓缓滴加2MHCl约50ml(渐渐有浅黄色固体析出,酸约过量,反应液最后PH应为酸性),0.5-1小时滴完,然后继续搅拌0.5小时,加入200ml蒸馏水,搅拌,减压蒸出大部分四氢呋喃,稍作放置后过滤,收集固体,少许乙醇洗,以醋酸-正丁醇(体积比1:9)重结晶即得化合物1(即灯盏乙素)为浅黄色结晶,干燥称重:4.1g,收率:89.0%。1HNMR(DMSO):同上。
实施例2:本灯盏乙素的制备方法如下:
(1)化合物3的合成:称取23.5g(0.25mol)苯酚置于1000ml圆底烧瓶中,加入500ml乙醇、80g(0.78mol)溴化钠和20ml(0.40mol)市售98%的浓硫酸,然后在室温剧烈搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml,控制滴加速度使反应液温度不超过45℃,约1-2小时加完;加毕,继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠,数分钟后即过滤,滤饼用少量蒸馏水洗净,压干,在70-80℃干燥得白色粉末状固体,即化合物3。称重:82.0g,收率:99%。1HNMR(DMSO):同前实施例1步骤(1)。
(2)化合物4的合成:称取84.0g(1.5mol)甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中,先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液,以及81.5g(0.25mol)化合物3,6.35g(0.05mol)氯化铜后将该混合物缓缓加热至100~110℃下搅拌反应3~4小时,放冷至室温后,用稀硫酸中和至pH值约5左右,然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,少许饱和盐水洗一次,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶,即化合物4,干燥称重:42.0g,收率:91%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(2)。
(3)化合物5的合成:称取37.0g(0.2mol)化合物4置于500ml反应瓶中,加入100ml石油醚和25ml醋酸,然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约20ml;将反应混合物缓缓加热至约90℃下反应约4小时,放冷,加入适量水,缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后,放冷至室温,过滤,收集固体,以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶(即化合物5),干燥称重:37.5g.粗品收率:83.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(3)。
(4)化合物6的合成(法四:从化合物4直接制备):称取37.0g(0.20mol)化合物4与32.8g(0.20mol)对羟基肉桂酸置于1000ml反应瓶中,加入200ml二氯乙烷,12ml醋酸及30ml三氯氧磷,将混合物搅拌下缓缓加热至约90℃回流反应约8~9小时,升温蒸除大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至90~100℃回流反应4~5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:56.0g,收率;89.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(4)。
化合物6的合成(法一:从化合物5制备):称取34.0g(0.15mol)化合物5与18.8g(0.155mol)对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml二氯乙烷,20ml醋酸及30ml三氯氧磷,将混合物搅拌下缓缓加热80℃回流反应约18小时;升温蒸除大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80~90℃回流反应4~5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:38.0g,收率;81.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(4)。
化合物6的合成(法三:由化合物5在碱性条件下,克莱森缩合法):称取34.0g(0.15mol)化合物6与18.8g(0.155mol)对羟基苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml水,氮气保护,然后缓缓加入固体氢氧化钠约46g(约0.10mol),将混合物在室温搅拌下反应约30小时;以稀硫酸中和反应液,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:43.5g,收率;92%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(4)。
化合物6的合成(法二:从化合物4经过化合物5一锅煮制备):称取37.0g(0.2mol)化合物4置于1000ml反应瓶中,加入300ml二氯乙烷和20ml醋酸,然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约30ml;将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时;放冷至室温,然后加入24.4g(0.20mol)对羟基苯甲醛、10ml醋酸及约10ml三氯氧磷后,将混合物搅拌下继续缓缓加热至80℃回流反应约18小时。升温蒸除二氯乙烷,然后加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80~90℃℃回流反应4~5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:50.0g,收率;80.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(4)。
(5)化合物7的合成:称取49.5g(0.15mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中,加入2.0g碘以及100mlDMSO,混合物加热至约120℃搅拌反应24小时后放冷,加入冰水中,剧烈搅拌后放置数小时,使充分析出固体,过滤,滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7,为类白色结晶,干燥称重:42.0g,收率:89.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(5)。
(6)化合物8a的合成:称取25.5g(0.08mol)化合物7、苯甲酸12.2g(0.18mol)置于200ml三颈烧瓶中,加入40ml多聚磷酸,然后将混合物加热至约100℃搅拌反应约4~5小时(TLC检查原料已经完全消失)。加入500ml冰水,剧烈搅拌,过滤,收集固体,以少许乙醇洗,乙酸乙酯重结晶即得化合物8a,为白色颗粒状结晶。干燥称重:29.5g,粗品收率:88.0%.1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(6)。
化合物8b的合成:称取25.5g(0.08mol)化合物7、苯甲酸24.4g(0.20mol)置于500ml三颈烧瓶中,加入200ml二氯乙烷,然后在室温搅拌下缓缓滴加20ml四氯化钛,滴毕,继续室温搅拌反应约4~5小时(TLC检查原料已经完全消失);减压蒸出大部分溶剂,然后缓缓加入500ml冰冷的稀盐酸,剧烈搅拌,过滤,收集固体,以少许乙醇洗,乙酸乙酯重结晶即得化合物8b,为白色颗粒状结晶。干燥称重:39.0g,粗品收率:94.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(6)。
(7)化合物9a的制备:称取25.0g(0.06mol)化合物8a置于1000ml三颈烧瓶中,加入400ml二氯甲烷,然后在室温搅拌下缓缓滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液共计约150ml(含三氯化硼0.15mol),1~2小时加完,加毕,继续室温搅拌反应约3~4小时至TLC检查原料已经完全消失,继续搅拌1~2小时后加入200ml冰冷的稀盐酸,剧烈搅拌,静置,分出有机层,水相再用400ml二氯甲烷萃取两次;合并有机相,分别用水、饱和碳酸氢钠溶液洗一次,干燥,过滤;减压蒸出溶剂所得残余物以乙酸乙酯重结晶即得化合物9a,为类白色颗粒状结晶。干燥称重:22.0g,粗品收率:94.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(7)。
化合物9b的制备:称取31.3g(0.06mol)化合物8b置于1000ml三颈烧瓶中,加入400ml二氯甲烷,然后在室温搅拌下缓缓滴加入三氯化硼的二氯甲烷溶液共计约130ml(含三氯化硼0.13mol),约1~2小时加完,加毕,继续室温搅拌反应约4~5小时至TLC检查原料已经完全消失,继续室温搅拌约1小时后加入200ml冰冷的稀盐酸,剧烈搅拌,静置,分出有机层,水相再用400nml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,分别用水、饱和碳酸氢钠溶液洗一次,干燥,过滤,减压蒸出溶剂所得残余物以乙酸乙酯重结晶即得化合物9b,为类白色颗粒状结晶。干燥称重:24.0g,粗品收率:82.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(7)。
(8)化合物10a的合成:称取19.5g(0.05mol)化合物9a置于600ml反应瓶中,加入27.0g(0.06mol)α-溴代葡醛酸甲酯、10.0g正四丁基溴化胺,6.36g(0.06mol)无水碳酸钠及300ml丙酮,然后该混合物加热升温至45℃搅拌反应约12~15小时(TLC检查原料已经完全消失),放冷,加入少许醋酸中和,过滤,滤饼再用约300ml丙酮洗,合并滤液,滤液减压蒸除丙酮后加入500ml甲醇后室温充分搅拌,过滤,收集滤饼,少许甲醇洗,以醋酸丁酯重结晶即得化合物10a,为白色结晶性固体,干燥称重:30.0g,收率:85.0%。1HNMR(CDCl3):同实施例1步骤(8);
化合物10b的合成:称取24.7g(0.05mol)化合物9b置于600ml反应瓶中,加入27.0g(0.06mol)α-溴代葡醛酸甲酯、10.0g苄基三甲基氯化胺,10.0g(0.06mol)无水碳酸钾及300ml丙酮,然后该混合物加热升温至45℃搅拌反应12~15小时(TLC检查原料已经完全消失),放冷,加入少许醋酸中和,过滤,滤饼再用约300ml丙酮洗,合并滤液,滤液减压蒸除后加入500ml甲醇后室温充分搅拌,过滤,收集滤饼,少许甲醇洗,以醋酸丁酯重结晶即得化合物10b,为白色结晶性固体,干燥称重:33.2g,收率:82.0%。1HNMR(CDCl3):同实施例1步骤(8)。
(9)化合物1(即灯盏乙素)的制备(从化合物10a制备):称取7.05(0.01mol)化合物10a置于500ml圆底烧瓶中,加入150ml异丙醇,反应体系在N2下冰浴冷至0℃,然后在搅拌下缓缓滴加20%NaOH液20ml,约1小时滴完,反应混合物继续在0℃搅拌0.5小时后逐渐升温至室温下继续搅拌反应2小时后,开始缓缓滴加2MHCl约50ml(渐渐有浅黄色固体析出,酸约过量,反应液最后PH应为酸性),0.5~1小时滴完,然后继续搅拌0.5小时,加入200ml蒸馏水,搅拌,减压蒸出大部分异丙醇,稍作放置后过滤,收集固体,少许乙醇洗,以醋酸-正丁醇(1:9)重结晶即得化合物1(即灯盏乙素)为浅黄色结晶,干燥称重:4.0g,收率:86.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(9)。
化合物1(即灯盏乙素)的制备(从化合物10b制备):称取8.1g(0.01mol)化合物10b置于500ml圆底烧瓶中,加入150ml乙二醇二甲醚,反应体系在N2下冰浴冷至0℃,然后在搅拌下缓缓滴加20%KOH液28ml,约1小时滴完,反应混合物继续在0℃搅拌0.5小时后逐渐升温至室温下继续搅拌反应2小时后,开始缓缓滴加2MHCl约50ml(渐渐有浅黄色固体析出,酸约过量,反应液最后PH应为酸性),0.5~1小时滴完,然后继续搅拌0.5小时,加入200ml蒸馏水,搅拌,减压蒸出大部分乙二醇二甲醚,稍作放置后过滤,收集固体,少许乙醇洗,以醋酸-正丁醇(1:9)重结晶即得化合物1(即灯盏乙素)为浅黄色结晶,干燥称重:3.80g,收率:82.0%。1HNMR(DMSO):同实施例1步骤(9)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种制备灯盏乙素的方法,其特征在于按如下步骤进行:
(1)原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3,
;
(2)化合物3在甲醇钠甲醇溶液中经亚铜盐催化进行甲氧基取代反应制得化合物4,
;
(3)化合物4与对羟基肉桂酸经付克酰化缩合反应制得化合物6,
;
(4)化合物6在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7,
;
(5)化合物7在酸或碱催化下经苯甲酰化成酯反应制备得到化合物8,
,其中R为H或Bz;
(6)化合物8在反应溶剂中经路易斯酸脱甲基化反应制备得到化合物9,
,其中R为H或Bz;
(7)化合物9与α-溴代葡醛酸甲酯在相转移催化剂和碱作用下缩合制备得到化合物10,
,其中R为H或Bz;
(8)化合物10在碱性水溶液中水解即制备得到化合物1,即灯盏乙素;
,其中R为H或Bz。
2.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(1)中溴代反应所用反应溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿,或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液;溴化剂是单质溴、无机溴盐在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生,反应时间2~8小时。
3.根据权利要求2所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:无机溴盐为溴化钠、溴化钾或溴化铵。
4.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(2)中的亚铜离子为卤化亚铜或由卤化铜岐化还原产生,反应温度为80~120℃,反应时间3~6小时。
5.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(3)中使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应溶剂是石油醚、二氯乙烷、氯仿或氯苯,反应温度为60~120℃,反应时间6~36小时。
6.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(4)的反应温度100~180℃,反应时间6~24小时。
7.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(5)反应在碱性条件下进行时,在碱性催化剂吡啶、三乙胺或碳酸钠存在下以苯甲酰氯或苯甲酸酐进行酰化,反应溶剂是丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或水,反应温度为0~30℃,反应时间1~3小时;在酸性条件下进行时,在酸性路易斯酸催化剂硫酸、五氧化二磷或三氟化硼存在下以苯甲酸酐或苯甲酸进行酰化,反应溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯,反应温度为0~120℃,反应时间3~12小时。
8.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(6)中路易斯酸为无水三氯化铝、三氯化硼或三溴化硼,反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈,反应温度0~60℃,反应时间1~6小时。
9.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(7)中相转移催化剂是正四丁基溴化胺或苄基三甲基溴化胺,碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾,反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿,反应温度30~60℃,反应时间在3~8小时。
10.根据权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:步骤(8)碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液,反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或乙二醇二甲醚,反应温度在-10~50℃之间,反应时间3~8小时,反应在隔氧条件下进行。
11.权利要求1所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5,然后化合物5与对羟基苯甲醛在酸性或碱性条件下脱水缩合制得化合物6;
。
12.根据权利要求11所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:化合物4经付克乙酰化反应制备化合物5中路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应溶剂是石油醚、二氯乙烷或氯仿,反应温度为60~90℃,反应时间6~36小时。
13.根据权利要求11所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:化合物5在酸性条件下制备化合物6时,反应溶剂为醋酸、醋酐或二氯乙烷,缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种,反应温度30~120℃,反应时间6~24小时。
14.根据权利要求11所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:化合物5在碱性条件下制备化合物6时,反应溶剂为甲醇、乙醇或水,催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾,反应温度为室温,反应时间12~36小时。
15.根据权利要求11所述的制备灯盏乙素的方法,其特征在于:化合物4在酸性条件下一锅煮制备得到化合物6。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510675067.XA CN105218606B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种制备灯盏乙素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510675067.XA CN105218606B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种制备灯盏乙素的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105218606A true CN105218606A (zh) | 2016-01-06 |
CN105218606B CN105218606B (zh) | 2017-12-01 |
Family
ID=54987935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510675067.XA Active CN105218606B (zh) | 2015-10-19 | 2015-10-19 | 一种制备灯盏乙素的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105218606B (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105906600A (zh) * | 2016-05-20 | 2016-08-31 | 昆明理工大学 | 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 |
CN107759646A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种灯盏花乙素的合成方法 |
CN109053837A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-21 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种7-o-糖基化杨梅素的制备方法 |
CN109761759A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-17 | 信阳师范学院 | 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 |
US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11110110B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
CN113548946A (zh) * | 2021-08-15 | 2021-10-26 | 山东润科化工股份有限公司 | 一种溴化钠法制备三溴苯酚高效恒温工艺 |
US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101538298A (zh) * | 2009-04-29 | 2009-09-23 | 四川抗菌素工业研究所有限公司 | 一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 |
CN101684112A (zh) * | 2008-09-27 | 2010-03-31 | 昆明制药集团股份有限公司 | 灯盏花乙素及其甙元关键中间体5,6,7,4’-四甲氧基黄酮的制备方法 |
CN101941999A (zh) * | 2009-07-07 | 2011-01-12 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素的方法 |
CN102134186A (zh) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素中间体的方法 |
CN102746351A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-10-24 | 上海蓝木化工有限公司 | 灯盏花乙素及其类似物的制备方法 |
-
2015
- 2015-10-19 CN CN201510675067.XA patent/CN105218606B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101684112A (zh) * | 2008-09-27 | 2010-03-31 | 昆明制药集团股份有限公司 | 灯盏花乙素及其甙元关键中间体5,6,7,4’-四甲氧基黄酮的制备方法 |
CN101538298A (zh) * | 2009-04-29 | 2009-09-23 | 四川抗菌素工业研究所有限公司 | 一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 |
CN101941999A (zh) * | 2009-07-07 | 2011-01-12 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素的方法 |
CN102134186A (zh) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | 昆明制药集团股份有限公司 | 一种制备灯盏花乙素中间体的方法 |
CN102746351A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-10-24 | 上海蓝木化工有限公司 | 灯盏花乙素及其类似物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JIAN-MEI CUI,等: "Total synthesis of Scutellarin-7-O-Glucuronide", 《JOURNAL OF ASIAN NATURAL PRODUCTS RESEARCH》 * |
张楫: "天然黄酮类化合物的合成研究", 《昆明理工大学工程硕士学位论文》 * |
王晶,等: "野黄芩素的合成与表征", 《化学研究与应用》 * |
颜承,等: "野黄芩苷和野黄芩素制备研究进展", 《中成药》 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105906600A (zh) * | 2016-05-20 | 2016-08-31 | 昆明理工大学 | 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 |
CN107759646A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种灯盏花乙素的合成方法 |
CN107759646B (zh) * | 2016-08-22 | 2021-07-27 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种灯盏花乙素的合成方法 |
US11707476B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-07-25 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
US11110110B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
CN109053837A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-21 | 昆明龙津药业股份有限公司 | 一种7-o-糖基化杨梅素的制备方法 |
CN109761759A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-17 | 信阳师范学院 | 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 |
CN109761759B (zh) * | 2019-01-28 | 2021-08-27 | 信阳师范学院 | 一种苯酚类化合物高区域选择性溴化的方法 |
US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
US20220185839A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-06-16 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4ar,10ar)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2h-pyran-2-carboxylic acid |
US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11827665B2 (en) | 2019-05-20 | 2023-11-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11851456B2 (en) | 2019-05-20 | 2023-12-26 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11858954B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-01-02 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
US11866410B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-01-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6AR,10AR)-7-propyl-6,6A,7,8,9,10,10A,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4AR, 10AR)-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
CN113548946A (zh) * | 2021-08-15 | 2021-10-26 | 山东润科化工股份有限公司 | 一种溴化钠法制备三溴苯酚高效恒温工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105218606B (zh) | 2017-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105218606A (zh) | 一种制备灯盏乙素的方法 | |
CN105237503B (zh) | 一种制备黄芩素的方法 | |
CN105218499A (zh) | 一种制备灯盏乙素苷元的方法 | |
CN104262239B (zh) | 一种绿色高效农用杀菌剂的合成工艺 | |
CN102659726B (zh) | 一种决奈达隆的合成方法 | |
CN101941999A (zh) | 一种制备灯盏花乙素的方法 | |
CN110204487A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
CN102617302B (zh) | 一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法 | |
CN102206151B (zh) | 王浆酸的合成方法 | |
CN102887841A (zh) | 化合物丹磺酰氯的制备方法 | |
CN103936638B (zh) | 氟苯尼考的合成方法 | |
CN106146457B (zh) | 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法 | |
CN102351790A (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
CN102180773B (zh) | 一种白藜芦醇的制备方法 | |
CN105906600A (zh) | 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 | |
CN103833820A (zh) | 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法 | |
CN103772189B (zh) | 一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法 | |
CN102827002A (zh) | 一种丹参酚酸a的化学全合成方法 | |
CN105906599B (zh) | 一种制备黄芩素的方法 | |
CN114380877B (zh) | 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法 | |
CN102372687A (zh) | 一种螺螨酯的生产方法 | |
CN107235943A (zh) | 一种高纯度丁苯酞的制备方法 | |
CN104478852A (zh) | 新型重氮基苯并噻喃酮类光敏保护基及合成方法 | |
CN102120733B (zh) | 一种非布索坦的制备方法 | |
CN103755617A (zh) | 一种制备依折麦布关键杂质的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |