CN105906600A - 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 - Google Patents

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王谦
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Abstract

本发明涉及一种制备灯盏花乙素苷元的方法；该方法以2,6‑二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合以及脱甲基五步反应即可高收率地制得灯盏花乙素苷元；该方法所用起始原料及试剂等均价廉易得，合成步骤较少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，适宜于灯盏花乙素苷元的大量制备和生产应用。

Description

一种制备灯盏花乙素苷元的方法
技术领域
本发明涉及一种制备心脑血管疾病等的治疗药物灯盏花乙素苷元的方法。
背景技术
灯盏花乙素苷元，即灯盏花乙素的苷元，化学名：4′,5,6,7-四羟基黄酮。灯盏花乙素苷元与灯盏花乙素是云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分，具有扩张血管、降低血液黏度、减低外周阻力、减少血小板计数、抑制血小板聚集、增加心脏、脑部血供等药理作用，其制剂临床主要用于冠心病、心绞痛、心肌缺血、脑血栓及其后遗症等心脑血管疾病的治疗，显示了确切而优良的疗效。近年来研究表明其还可以用作为肺心病、糖尿病、肾病、肝脏疾病以及皮肤病等的有效治疗药物（高帥荣, 万屏. 灯盏花素临床应用进展. 云南中医中药杂志, 2009, 30 (3):67-68; 丁润芳, 李正翔. 灯盏花素制剂的临床应用. 天津药学, 2009, 21 (2),60-63; 王丽娟, 王勇. 灯盏花素药理作用与临床应用研究进展. E, 2005, 26 (11):1323-1325; 李丽, 刘东阳, 江骥, 胡蓓. 灯盏乙素药理学研究进展. 中草药, 2006, 37(8): 附 9-11; 姜秀娥. 灯盏花素的药理作用研究进展.医学理论与实, 2009, 22 (8):915-917）。有研究也已表明苷元具有甚或更强的药理作用和治疗药效（车庆明, 潘丽怡, 陈颖, 等. 灯盏乙素苷元的药动学研究. 中国药学杂志,2007, 42（18）:1418-1421; Lihua, Qian; Minzhe Shen; Hao T'ang; Yuping T'ang; LiZhang; Yifan, Fu; Qianpi, Shi and Nianguang, LI. Synthesis and protectiveeffect of scutellatein on focal cerebral ischemia/reperfusion in rats,Molecules, 2012, 17,10667-10674）。
目前，临床治疗使用的灯盏花乙素苷元基本上是从天然或人工栽培的灯盏花植物中提取分离和纯化得到灯盏花乙素后，再将其酸水解得到（周荣光，晏泽宇，等. 野黄芩素的制备、纯化与结构表征，光谱实验室，28(5): 2403-2406）。由于化学合成法制备灯盏乙素苷元可以节省耕地，保护自然生态环境，有效综合利用石化副产品资源，并有利于降低成本和药物质量提高，因此也受到了国内外药学工作者的重视（凌成利，杨兆祥，等， 灯盏花乙素苷元的植被研究进展， 化学试剂， 2015，37（2），132-134）。然而，以化学合成法大量制备灯盏乙素苷元目前尚处于研究阶段。最早关于灯盏乙素苷元的合成制备见于上世纪五十至七十年代间国外学者G.Zemplen, L,Farkas等（G. Zemplen, L, Farkas, etal.Structure and synthesis of isocarthamidine. Acta Chim. Hung., 1958，14,471-473； G. Zemplen, L, Farkas, et al.Acta Chim. Aca. Sci. Hung., 1958，16,445-448； L. Farkas, et al., Notiz υber diestrukturyon sorbiolin, ladan etinund ladanein.Chem. Ber., 1971, 104, 2646-2647； L. Farkas, et al.,Sythese desScutellarins, Plantaginins, Scutellarein-7-β-rutinosids und die ersteHerstellung des Isoscutellareins. Chem. Ber., 1974, 107, 3878-3882）的报道，他们用2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮为原料进行灯盏乙素及其苷元的合成研究，经过4步反应合成得到了灯盏花乙素苷元， 但其原料2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮等来源有限，价格较贵，且有关反应条件苛刻，所需设备特殊，方法工艺落后，其反应总收率很低，仅约4%左右。后来又有学者Yasuoki Murakami等（McGarry Lynda, et al.,J Org Chem.,1999, 55, 4349-4356）报道了用3,4,5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯炔丙酸为原料合成灯盏乙素苷元，同样因为原料来源受限，也只具有实验室研究价值。
2000年后，崔建梅等（崔建梅等，天然产物研究与开发，2003，15（3）：255-258；Jian-Mei Cui, et al.Journal of Asian Natural Products Research ，2005，7（4）：655-660；）报道了以2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮为原料经过4步反应合成得到了灯盏乙素苷元，4步反应总收率达到50%，已经具有了一定的工业生产价值。然而由于其合成起始原料2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮目前市场上并无大量供应，仅有少量进口且价格昂贵，同时其原报道工艺操作过于繁琐，所用试剂试药特殊，价格昂贵等使得其并不易于实现工业化应用。 2011年，Giuliana Righ等以天然产物柚皮素为起始物质，经过5步反应转化合成得到灯盏乙素苷元，且获得了62%的较好收率（参见 Giuliana Righi, et al. Efficientsynthesis of scutellarein, Natural Product Research: Formerly Natural ProductLetters, 2012, 26(14),1278-1284)，但其起始物质为天然产物柚皮素，不易大量获得，而且价格较高，也在一定程度上限制了此方法在工业生产中的推广和应用。同年，本人研究小组（参见杨健，杨兆祥等，一种制备灯盏乙素的方法，CN101941999A; Duo-Zhi Chen, TingWu, Zhao Zhao, Xi-Quan Lin, Tao Yang and Jian Yang*. An improved synthesis ofscutellarin-7-O-glucuronide. Journal of Chemical Research, 2013, (11), 671–673）对崔建梅报道的灯盏花乙素及其苷元的合成方法工艺进行了优化改进研究，以3,4,5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰化成酯及酚酯重排、克莱生缩合、环合反应及脱甲氧基4步反应合成灯盏乙素苷元，产率达50%以上，各步反应操作简便易行，已具有一定的工业生产应用潜力，并且也一定程度上解决了原料3,4,5-三甲氧基苯酚的来源问题（Qi-xue Qin,Jian Yang*, Duo-zhi Chen, Bo, Yang and Ji Zhang. An alternative preparationof 3,4,5-trimethoxyphenol. Organic Preparations and Procedures International,2013, 45:321-324）。而后，江南大学研究者王晶等以3,4,5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯甲酰氯为原料经过3步反应合成得到灯盏乙素苷元，收率达到54%（参见王晶等，化学研究与应用，2012，24(3),480-483)。
2015年，本人研究小组在对灯盏乙素及其苷元的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间广泛研究的基础上，以苯酚为起始原料，通过新的制备方法与工艺路线，实现了对其高效的化学合成（参见杨健，王谦，等，一种制备灯盏乙素苷元的方法，CN105218499A；参见杨健，王谦，等，一种制备灯盏乙素的方法，CN105218606A）。该新的合成方法工艺制备灯盏乙素苷元的收率达到50%左右（均以起始原料苯酚计），制备用原料试剂价廉易得，各步反应操作简便高效，该新合成方法与工艺具有很高的工业应用价值和经济价值。
与此同时，本人研究组对前述G.Zemplen, L,Farkas等的合成方法与工艺进行了重要的改进后，也以相当地高收率实现了对灯盏花乙素苷元的制备。该新的合成方法工艺制备灯盏乙素苷元的收率达到62%左右（以起始原料2,6-二甲氧基对苯醌计），制备用原料试剂价廉易得，各步反应操作简便高效。鉴于灯盏乙素及其苷元的极高药用价值，该改进合成方法与工艺也同样地具有很高的工业应用价值和经济价值。
发明内容
本发明提供了一种化学合成制备心脑血管等疾病治疗药物灯盏花乙素苷元的改进方法和工艺，该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、环合脱氢氧化以及脱甲基五步反应即可高收率制得灯盏花乙素苷元（化合物1）。
本发明的内容之二是提供了上述各步反应的实现的工艺条件。
a、化合物2，即原料2,6-二甲氧基对苯醌在室温下经还原反应制得化合物3；反应中使用的还原剂为保险粉、亚硫酸氢钠、氢气/钯碳、镁、铝或锌，反应溶剂为水、醇、酸中的一种或其任意比的混合液；反应温度为室温～100℃，反应时间为3～12小时；其中，还原剂的添加量为化合物2摩尔量的1～2倍；
b、化合物3经付克乙酰化反应制得化合物4；反应中所用乙酰化试剂为乙酸或乙酸酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷或多聚磷酸；反应溶剂是石油醚、二氯甲烷或氯仿；反应温度为0～120℃，反应时间为3～24h，其中，乙酰化试剂、路易斯酸催化剂、化合物3的摩尔比为1～3:1～3.2:1；
c、化合物4与对甲氧基苯甲醛在碱性条件、氮气保护下经克莱森缩合反应制备得到化合物5，其中碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是甲醇、乙醇或水，反应温度为室温，反应时间12～72小时；其中，反应物4与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.05～1.2，碱用量为其在反应溶液中的质量百分比浓度为15～20%；
d、化合物5在DMSO中和碘催化作用下加热发生脱氢氧化环合反应即制备得到化合物6，碘与化合物5重量比为0.02～0.05:1， 反应温度100～180℃，反应时间6～48小时；
e、化合物6经脱甲基化反应制得化合物1，即灯盏花乙素苷元；其中，所用脱甲基试剂是盐酸吡啶时，反应温度为160～200℃，反应时间为6～10小时，反应在隔氧条件下进行。
上述步骤e还可以将化合物6在溴化氢的醋酸溶液、溴化氢的水溶液、或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液中加热回流6～15小时来制备化合物1，反应温度为30～120℃，反应时间6～24小时。
本发明方法的优点和技术效果：
该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为起始原料经五步反应实现了灯盏花乙素苷元的高效合成制备，所用起始原料及试剂等均价廉易得，合成步骤较少，操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，收率达到62%左右，纯度好，适宜于灯盏花乙素苷元的大量制备和生产应用；鉴于灯盏花乙素苷元具有很高药用价值，该改进合成方法与工艺也同样地具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用的试剂如无特殊说明均为常规试剂。本方法合成所用起始原料2,6-二甲氧基对苯醌由本实验室依照文献（杨健，郑虎. 2,6-二甲氧基-1,4-对苯醌的合成， 华西药学杂志， 2006，21（4）， 31-32）方法大量制备。
实施例1：
（1）化合物3的合成：称取16.8g（0.10mol）2,6-二甲氧基对苯醌（化合物2）置于250mL圆底烧瓶中，加入质量百分比浓度为10%的保险粉水溶液100mL（保险粉摩尔量为化合物2摩尔量的1倍），于室温下搅拌约3小时后过滤，滤饼用少量水洗净，压干，在真空条件下干燥得类白色粉末状固体，即化合物3；称重：17.0g，收率：100%。1HNMR（DMSO）:δ5.73(s,2H), δ5.05(s,1H), δ3.77(s, 6H).
（2）化合物4的合成：称取17.0g（0.10mol）化合物3置于250mL反应瓶中，加入100mL氯仿和25mL乙酸酐，然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约20mL（三氟化硼为0.2mol）；将反应混合物缓缓加热至约90℃下反应约10小时；放冷，滴加入水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物4），干燥称重: 20.0g.粗品收率： 94.0%。1HNMR（DMSO）: δ12.87(s, 1H), δ8.39(s,1H), δ6.32(s, 1H),δ3.83(d, 6H), δ2.59(s, 3H).
（3）化合物5的合成：称取21.0g（0.10mol）化合物4与15.0g（0.11mol）对甲氧基苯甲醛置于500mL反应瓶中，加入180mL 工业甲醇，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钾约33.6g（约0.60mol），将混合物在室温搅拌下反应约48小时。以浓盐酸中和反应液至弱酸性，蒸出甲醇回收，固体残余物中加入水，充分搅拌后过滤，收集固体，用乙醇重结晶即得化合物5，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：30.0g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：δ12.45(s, 1H), δ8.41(s, 1H), δ7.68(d, 2H), δ7.60(s, 1H), δ7.57s, 1H),δ7.03(d, 2H),δ6.36(s, 1H),δ3.85(d, 3H), δ3.82(s, 3H) , δ3.76(s, 3H).
（4）化合物6的合成：称取16.5g(0.05mol)化合物5置于250mL圆底烧瓶中，加入1.0g碘以及60mLDMSO，混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷，加入含少许亚硫酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌后放置过夜，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许50%乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物6，为类白色结晶，干燥称重：14.0g，收率: 85.0%。 1HNMR（DMSO）:δ9.88(s,1H), δ7.94(d, 2H), δ6.94(s,1H),δ6.92(d, 2H),δ6.62(s, 1H), δ3.96(s, 3H), δ3.87(s, 3H) , δ3.78(s, 3H).
（5）化合物1 （即灯盏乙素苷元）的合成：称取3.28g(0.01mol)化合物6置于100mL圆底烧瓶中，加入30.0g盐酸吡啶，混匀。通入氮气后加热至190-200℃下回流反应6-7小时，稍放冷, 向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，即灯盏乙素苷元，为黄色结晶性固体。 干燥称重：2.46g，收率：86.0%。1HNMR（DMSO）: δ13.43(s, 1H), δ11.44(s, 1H), δ10.45(s, 1H), 10.37(s, 1H), δ7.94(d, 2H), δ7.02(d, 2H),δ6.76(s, 1H). δ6.63(s, 1H)。
实施例2：
（1）化合物3的合成：称取16.8g（0.10mol）2,6-二甲氧基对苯醌（化合物2）置于250mL圆底烧瓶中，加入100mL工业甲醇及不少于3.6g（0.15mol）的金属镁后将混合物在搅拌下加热至60℃回流反应约5-6小时，过滤，少许新甲醇洗，合并滤液，经减压蒸除甲醇即得类白色粉末状固体，即化合物3。可以甲醇-水混合溶剂重结晶的无色结晶，干燥，称重：16.0g，收率：94.0%。1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（1）；
（2）化合物4的合成：称取17.0g（0.10mol）化合物3置于100mL反应瓶中，加入35mL醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约10mL；将反应混合物缓缓加热至约100℃下反应约8小时，将反应混合物稍放冷后滴加入200mL水中，水溶液以浓碱液中和后缓缓加热升温使有机溶剂蒸出回收，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物4），干燥称重: 19.5g.粗品收率： 92.0%。1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（2）；
（3）化合物5的合成：称取21.0g（0.10mol）化合物4与15.0g（0.11mol）对甲氧基苯甲醛置于250mL反应瓶中，加入100mL 水，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钠约20g（约0.50mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时。以浓盐酸中和反应液至弱酸性，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物5，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：30.4g，收率；92%。1HNMR（DMSO）：同实施例1步骤（3）；
（4）化合物6的合成：称取16.5g(0.05mol)化合物5置于250mL圆底烧瓶中，加入1.0g碘以及60mLDMSO，混合物加热至约120℃搅拌反应48小时后放冷，加入含少许亚硫酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌后放置过夜，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许50%乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物6，为类白色结晶，干燥称重：14.5g，收率: 88.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（4）；
（5）化合物1 （即灯盏乙素苷元）的合成：称取3.28g(0.01mol)化合物6置于100mL圆底烧瓶中，加入20 mL市售47%氢溴酸溶液，混匀，氮气保护下加热至120℃下回流反应6-7小时，放冷,析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，即灯盏乙素苷元，为黄色结晶性固体。 干燥称重：2.55g，收率：88.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（5）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种制备灯盏花乙素苷元的方法，其特征在于：该方法以2,6-二甲氧基对苯醌为原料，经过还原、付克乙酰化、克莱森缩合、脱氢氧化环合、脱甲基五步反应制得灯盏花乙素苷元，合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备灯盏花乙素苷元的方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
a、化合物2，即原料2,6-二甲氧基对苯醌在室温下经还原反应制得化合物3；反应中使用的还原剂为保险粉、亚硫酸氢钠、氢气/钯碳、镁、铝或锌，反应溶剂为水、醇、酸中的一种或其任意比的混合液；反应温度为室温～100℃，反应时间为3～12小时；其中，还原剂的添加量为化合物2摩尔量的1～2倍；
b、化合物3经付克乙酰化反应制得化合物4；反应中所用乙酰化试剂为乙酸或乙酸酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水三氯化铝、无水四氯化钛、三氯氧磷或多聚磷酸；反应溶剂是石油醚、二氯甲烷或氯仿；反应温度为0～120℃，反应时间为3～24h，其中，乙酰化试剂、路易斯酸催化剂、化合物3的摩尔比为1～3:1～3.2:1；
c、化合物4与对甲氧基苯甲醛在碱性条件、氮气保护下经克莱森缩合反应制备得到化合物5，其中碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是甲醇、乙醇或水，反应温度为室温，反应时间12～72小时；其中，反应物4与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.05～1.2，碱用量为其在反应溶液中的质量百分比浓度为15～20%；
d、化合物5在DMSO中和碘催化作用下加热发生脱氢氧化环合反应即制备得到化合物6，碘与化合物5重量比为0.02～0.05:1， 反应温度100～180℃，反应时间6～48小时；
e、化合物6经脱甲基化反应制得化合物1，即灯盏花乙素苷元；其中，所用脱甲基试剂是盐酸吡啶时，反应温度为160～200℃，反应时间为6～10小时，反应在隔氧条件下进行。
3.根据权利要求2所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：氮气保护下，化合物6在溴化氢的醋酸溶液、溴化氢的水溶液、或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液中反应6～15小时来制备化合物1，反应温度为30～120℃，反应时间6～24小时。
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