CN101941999B - 一种制备灯盏花乙素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构式如式I所示化合物灯盏花乙素的制备方法。该方法以3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰化成酯及酚酯重排、苯甲酰化成酯及Baker-Venkaraman重排、环合反应、脱甲氧基及乙酰化、烃化反应、氢解脱苄反应、烃化成苷反应、隔氧碱水解后用酸中和8个步骤制得高纯度的灯盏花乙素，本发明所述制备灯盏花乙素的方法产率高达20％以上，原料来源丰富，工艺简单，成本低，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种制备灯盏花乙素的方法。
背景技术：
灯盏花乙素，又称野黄芩苷，其系统命名为4’，5，6-三羟基黄酮-7β-O-葡萄糖醛酸苷，是云南民族药灯盏花及其提取物制剂中的主要药理活性成分，其结构式如式I所示。
灯盏花乙素可通过多种作用机制实现其对急性脑缺血的明显保护作用：可抑制血小板聚集，抑制体内凝血功能和促进纤溶活性，从而抑制血栓形成；通过抑制蛋白激酶C激活所致的脑血管痉挛收缩，增加局部脑血流量，改善脑微循环，减少炎性细胞黏附浸润，保护缺血后脑组织；还能加快脑血流速度，增加脑血流量，改善微循环，最终改善血液流变学。所有这些作用都非常有利于治疗和预防脑卒中和心脑血管疾病。
目前，临床治疗使用的灯盏花乙素原料药是从天然或人工栽培的灯盏花植物中提取分离和纯化得到。由于化学合成法制备灯盏花乙素及其苷元可以避免占用耕地，降低成本，并有利于提高药物质量，因此也受到了国内外药学工作者的重视。然而，以化学合成法大量制备灯盏花乙素及其苷元目前尚处于研究阶段。在上世纪五十至七十年代国外学者G.Zemplen，L，Farkas等报道了用2，5～二羟基～4，6～二甲氧基苯乙酮为原料进行灯盏花乙素的合成研究，经过8步反应合成得到了灯盏花乙素(参见G.Zemplen，L，Farkas，et al.Acta Chim.Hung.，1958，14，471-473；G.Zemplen，L，Farkas，et al.Acta Chim.Aca.Sci.Hung.，1958，16，445-448；L.Farkas，et al.，Chem.Ber.，1971，104，2646-2647；L.Farkas，et al.，Chem.Ber.，1974，107，3878-3882)，但其原料2，5-二羟基-4，6-二甲氧基苯乙酮等价格昂贵，来源极其有限，有关反应条件苛刻，所需设备特殊，反应收率很低，总收率仅为0.6％，不可能应用于规模生产。
另有学者Yasuoki Murakami等报道了用3，4，5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯炔丙酸为原料合成灯盏花乙素的苷元，同样由于原料对甲氧基苯炔丙酸来源极其有限，反应收率极低，也只具有实验室研究价值，不可能应用与生产(参见McGarry Lynda，et al，J Org Chem，1999，55，4349～4356)。
崔建梅报道了以2-羟基-4，5，6-三甲氧基苯乙酮为原料经过8步反应合成得到了灯盏花乙素，8步反应总收率达到12.5％，已经具有了一定的工业生产价值，参见(崔建梅等《天然产物研究与开发》，2003，15(3)：255～258；Jian～Mei Cui，et al.Journal of Asian Natural ProductsResearch，2005，7(4)：655～660)。然而由于其合成起始原料2-羟基-4，5，6-三甲氧基苯乙酮目前市场上无大量供应，仅有少量进口且价格昂贵，同时其原报道工艺操作过于繁琐，难于实现工业化应用。
发明内容
为了解决现有技术中灯盏花乙素的化学合成方法原料来源匮乏、产率低、工艺繁琐的缺陷，本发明提供了一种制备灯盏花乙素的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种制备式I所示化合物的方法，
包括以下步骤：
1)3，4，5-三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得式II所示化合物；
2)式II所示化合物在无水碳酸钾存在条件下与对甲氧基苯甲酰氯进行苯甲酰化成酯反应后，在相转移催化剂作用下发生Baker-Venkaraman重排获得式III所示化合物；
3)式III所示化合物在酸性催化剂存在的条件下进行环合反应，获得式IV所示化合物；
4)式IV所示化合物在隔氧及酸性催化剂存在条件下加热脱甲氧基后，加入醋酐以及碱性催化剂在80℃～150℃进行乙酰化反应，获得式V所示化合物；
5)式V所示化合物与苄基卤化物在无水碳酸钾催化下发生烃化反应，获得式VI所示化合物；
6)式VI所示化合物在氢化催化剂催化下与氢气进行氢解脱苄反应，获得式VII所示化合物；
7)式VII所示化合物的羟基氧原子在催化剂存在下与α-溴代葡醛酸甲酯发生烃化成苷反应，获得式VIII所示化合物；
8)式VIII所示化合物在隔氧条件下进行碱水解反应后用酸中和，制得式I所示化合物。
其中：优选地，步骤1)所述乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐或乙酰氯，所述路易斯酸为三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水四氯化钛或多聚磷酸，反应溶剂为乙酸、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间为1～3小时。
优选地，步骤2)所述相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵、三甲基苄基溴化铵、正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵，反应溶剂为丙酮或丁酮，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间在10～30小时。
优选地，步骤3)所述酸性催化剂为醋酸、稀硫酸或磷酸，反应溶剂为醋酸、乙醇或乙酸乙酯，反应温度在60℃～80℃之间，反应时间为2～5小时。
优选地，步骤4)中脱甲基反应所述酸性催化剂为盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸醋酸溶液，反应温度在100℃～180℃之间，反应时间为6～10小时；乙酰化反应中所述碱性催化剂为醋酸钠或吡啶，反应时间为4～6小时。
优选地，步骤5)所述苄基卤化物为苄氯或苄溴，反应溶剂为丙酮或丁酮，反应温度为40～70℃之间，反应时间在5～10小时。
优选地，步骤6)所述氢化催化剂为钯碳催化剂或兰尼镍催化剂，反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙醇、异丙醇、甲酸或乙酸，反应温度为10～70℃之间，反应时间在5～20小时。
优选地，其中步骤7)所述催化剂为氧化银、碳酸银、或氧化汞，反应溶剂为喹啉、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或乙酰胺，反应温度为0℃～50℃之间，反应时间在1～3小时之间。
优选地，步骤8)所用碱是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇甲醚，反应温度为-10℃～50℃；中和反应用酸为醋酸、甲酸、盐酸、稀硫酸或磷酸。
与现有技术相比，本发明所述灯盏花乙素的制备方法进行了重大改进，可以实现灯盏花乙素的工业化生产，其优点在于：
1、产率高，8步反应摩尔总收率达到20％以上。
2、产品纯度高，经HPLC检测可达98％以上。
3、各步骤反应原料来源丰富，价格低廉。
4、工艺简单，产物分离纯化处理简便。
附图说明
图1是本发明所述灯盏花乙素的制备方法的工艺路线图；
图2是本发明实施例1对化合物1HPLC检测的色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
结构式如式I至VIII所示的化合物，简称化合物I至VIII，如结构式如式V所示的化合物，简称化合物V，依此类推。
实施例各步骤中反应产物的量不影响其他步骤的使用，如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时，可以多次制备以满足其他步骤所需的量。
实施例1：
步骤1：化合物II的制备
称取18.4g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基苯酚置于反应容器中，加入约30ml醋酸酐，室温搅拌下缓慢加入BF3溶液10ml，然后缓慢加热至40℃反应3小时(TLC检查原料已反应完全)。
将上述反应液稍微自然冷却，加入100ml乙酸乙酯搅拌后冰箱中放置过夜，过滤得到析出的黄色固体。将该黄色固体中加入100ml水和10ml乙醇胺，充分搅拌1～2小时，然后用乙酸乙酯萃取产物两次，每次80ml。合并萃取液，水洗一次后无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸去溶剂得化合物II，为浅黄色油状物，将其冷藏后可固化，干燥称重，收率：84％。1HNMR(CDCl3)：δ13.43(s，1H)，δ6.22(s，1H)，δ3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，δ3.76(s，3H).δ2.63(s，3H)。
步骤2：化合物III的制备
称取15.2g(0.10mol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸置于250ml反应瓶中，加入40ml二氯甲烷、15ml SOCl2(氯化亚砜)及2～5滴DMF(N，N～二甲基甲酰胺)混合，搅拌并加热至35～45℃左右反应至原料完全溶解，然后继续反应1～2小时后减压蒸除所有溶剂和剩余的SOCl2，，即制备得对甲氧基苯甲酰氯粗品(固化为浅土黄色固体)。
在上述对甲氧基苯甲酰氯固体粗品的反应瓶中进行加入100～150ml干燥丙酮和11.3g(0.05mol)化合物II、1.0g正四丁基溴化铵以及10.0g无水碳酸钾，此反应混合物加热至40℃回流反应30小时(TLC检查原料已反应完全)。
然后将上述反应液冷却，加入150ml水，用100ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，用稀盐酸和水分别洗一次后用无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂得化合物III，为浅黄色固体，干燥称重，收率；80％，熔点：114～117℃，1HNMR(CDCl3)：δ12.89(s，active H)，δ7.95(d，2H)，δ7.26(s，1H)，δ6.96(d，2H)，δ6.23(s，1H)，δ3.88(s，6H)，δ3.76(s，3H)，δ3.71(s，3H)。
步骤3：化合物IV的制备
称取5.4g(即0.015mol)化合物III置于反应瓶中，加入20ml醋酸，混合物加热至60℃搅拌反应5小时(TLC检查原料已反应完全)。
将反应液放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取两次(60ml×2)，合并萃取液，用水、半饱和碳酸钠水溶液和水各60ml分别洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得化合物IV，为类白色结晶性固体，干燥称重，收率；85％，mp：158～160℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.82～7.84(d，2H)，δ7.00～7.02(d，2H)，δ6.81(s，1H)，δ6.59(s，1H)，δ4.00(s，3H)，δ3.99(s，3H)，δ3.93(s，3H)，δ3.89(s，3H)。
步骤4：化合物V的制备
称取4.0g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中，加入5.0g盐酸吡啶。混匀后加热至180℃在氮气保护下反应6小时。
将反应液冷至约80℃，加入12ml醋酸酐和2g醋酸钠，在氮气保护下将其加热维持在80℃搅拌反应6小时，渐析出白色丝状固体。
反应毕，加入50ml甲醇，搅拌，过滤得化合物V，为白色丝状固体，干燥称重。粗品收率：85％，该粗品可用乙醇重结晶。m.p.：230～232℃，1HNMR(CDCl3)：δ7.88(d，2H，J＝10.9Hz)，δ7.49(s，1H)，δ7.26(d，2H，J＝10.8Hz)，δ6.62(s，1H)，δ2.44(s，3H)，δ2.35(s，3H)，δ2.34(s，3H)。
步骤5：化合物VI的制备
称取4.74g(0.01mol)化合物V置于反应瓶中，加入250ml分析纯干燥丙酮，12.0g无水碳酸钾，4.5ml苄氯后在70℃回流搅拌反应约5小时，经TLC检查原料已经完全消失。
将反应液放冷，加入100mlCH2Cl2和50ml水搅拌分液，分出有机相，水相用50ml CH2Cl2在萃取一次，合并有机相，稀醋酸和水各洗一次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂得化合物VI，为浅黄色固体，干燥称重，收率：86％。粗品可用乙醇重结晶。M.p.：189～190℃.1HNMR(CDCl3)：δ7.85(d，2H，J＝10.8Hz)，δ7.36～7.40(m，5H)，δ7.24(d，2H，J＝11.0Hz)，δ6.99(s，1H)，δ6.56(s，1H)，δ5.20(s，2H)，δ2.45(s，3H)，δ2.34(s，3H)，δ2.30(s，3H)。
步骤6：化合物VII的制备。
称取5.0g(0.01mol)化合物VI置于反应瓶中，加入250ml碳酸二甲酯搅拌溶解，然后加入0.5g 10％钯碳催化剂。先用N2置换反应瓶中空气，然后又用H2置换N2，该反应混合物在在10℃下搅拌20小时(TLC检查原料已经完全消失)。
减压蒸去溶剂，残余物用乙二醇甲醚重结晶得化合物VII，为浅黄色结晶性固体，干燥称重，收率：95％.M.p.：234～236℃。1HNMR(CDCl3)：δ12.90(s，1H，active)，δ7.91(d，2H，J＝8.75Hz)，δ7.28(d，2H，J＝8.75Hz)，δ6.96(s，1H)，δ6.70(s，1H)，δ2.35～2.37(m，9H)。
步骤7：化合物VIII的制备
称取0.4g化合物VII置于反应瓶中，加入0.6g溴化葡醛酸甲酯、0.4g氧化银和5ml喹啉。该混合物在0℃搅拌反应3小时，经TLC硅胶薄层层析检查原料已经完全消失。加入100ml CH2Cl2，过滤，滤液用稀硫酸洗去喹啉后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去绝大部分溶剂后加入50ml乙醇后室温放置使充分析出固体，过滤收集固体，少许乙醇洗，即得化合物VIII，为白色结晶性固体，干燥称重，收率：75％.m.p.：290～292℃。1HNMR(CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.6Hz)，δ7.27(d，2H，J＝8.6Hz)，δ7.04(s，1H)，δ6.59(s，1H)，δ5.29～5.39(m，4H)，δ4.34(d，2H，J＝8.85Hz)，δ3.77(s，3H)，δ2.43(s，3H)，δ2.35(s，3H)，δ2.31(s，3H)，δ2.06～2.07(m，9H)。
步骤8：化合物I即灯盏花乙素的制备
称取0.3g(0.0004mol)化合物VIII置于反应瓶中，加入15ml甲醇，在N2下冰浴冷至-5℃，然后在隔氧条件下搅拌并缓缓滴加2.5M NaOH液20ml，约1小时滴完。反应混合物继续在50℃左右搅拌0.5小时后保持该温度下开始缓缓滴加2MHCl约20ml，0.5～1小时滴完，渐渐有浅黄色固体析出。
将上述反应混合物缓缓升温至室温，继续搅拌0.5小时，加入100ml蒸馏水，搅拌，稍作放置后过滤，收集得浅黄色固体，即化合物I，少许50％乙醇洗后，干燥称重，收率：80％.M.p.：＞300℃。1HNMR(DMSO)：δ10.38(s，1H，active)，δ8.61(s，1H，active)，δ7.92(d，2H，J＝8.75Hz)，δ6.98(s，1H)，δ6.93(d，2H，J＝8.75Hz)，δ6.82(s，1H)，δ5.20～5.44(br，3H)，δ5.21(d，1H，J＝7.5Hz)，δ4.04(d，2H，J＝9.6Hz)，δ3.37(m，3H)。
将上述化合物1进行HPLC检测，HPLC色谱图见附图2。其中定量方法可根据色谱图中主成分峰与杂质峰的面积百分比进行归一化确定主成分灯盏花乙素的含量，检测得到灯盏花乙素的纯度大于98.0％。
| 波峰 | 响应值 | 峰下面积 | 峰高 | 面积％ |
| 1 | 7.484 | 2423233 | 136255 | 98.001 |
| 2 | 11.437 | 24513 | 1083 | 1.099 |
| 总计 | 2447746 | 137337 | 100 |
通过以上8个步骤的反应，制得灯盏花乙素，总产率为84％×80％×85％×85％×86％×95％×75％×80％＝23.8％。
实施例2：
步骤1：化合物II的制备
称取18.4g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基苯酚置于反应容器中，加入约30ml醋酸，室温搅拌下缓慢加入多聚磷酸50g，然后缓慢加热至80℃反应1小时(TLC检查原料已反应完全)。
搅拌下将上述反应液趁热倒入150ml冰冷水中，然后用乙酸乙酯萃取产物两次，每次100ml。合并萃取液，水洗一次后无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸去溶剂得化合物II，为浅黄色油状物，将其冷藏后可固化，干燥称重，收率：85％。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤2：化合物III的制备
称取15.2g(0.10mol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸置于反应瓶中，加入40ml二氯甲烷、15ml SOCl2(氯化亚砜)及2～5滴DMF(N，N～二甲基甲酰胺)混合，搅拌并加热至35～45℃左右反应至原料完全溶解，然后继续反应1～2小时后减压蒸除所有溶剂和剩余的SOCl2，即制备得对甲氧基苯甲酰氯粗品(固化为浅土黄色固体)。
在上述对甲氧基苯甲酰氯固体粗品的反应瓶中进行加入100～150ml干燥丁酮和11.3g(0.05mol)化合物II、1.0三甲基苄基氯化铵以及10.0g无水碳酸钾，此反应混合物加热至80℃回流反应10小时(TLC检查原料已反应完全)。
然后将上述反应液冷却，加入150ml水，用100ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，用稀盐酸和水分别洗一次后用无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂即得化合物III，为浅黄色黄色固体，干燥称重，收率；83.5％，熔点：114～117℃，1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤3：化合物IV的制备
称取5.4g(即0.015mol)化合物III置于反应瓶中，加入20ml乙醇和0.5ml硫酸，混合物加热至80℃搅拌反应2小时(TLC检查原料已反应完全)。
将反应液放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取两次(60ml×2)，合并萃取液，用水、半饱和碳酸钠水溶液和水各60ml分别洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂即得化合物IV，为类白色结晶性固体，干燥称重，收率；75％，mp：158～160℃。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤4：化合物V的制备
称取4.0g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中，加入50ml氢碘酸醋酸溶液。混匀后加热至100℃在氮气保护下反应15小时(TLC检查原料已反应完全)。
减压蒸去大部分溶剂，加入12ml醋酸酐和10ml吡啶，在氮气保护下将其加热维持在150℃搅拌反应4小时后放冷，渐析出白色丝状固体，加入50ml甲醇，搅拌，过滤即得化合物V，为白色丝状固体，干燥称重。粗品收率：72％，该粗品可用乙醇重结晶。m.p.：230～232℃，1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤5：化合物VI的制备
称取4.74g(0.01mol)化合物V置于反应瓶中，加入250ml分析纯干燥丁酮，12.0g无水碳酸钾，4.5ml苄溴后在40℃回流搅拌反应约10小时，经TLC检查原料已经完全消失。
将反应液放冷，加入100mlCH2Cl2和50ml水搅拌分液，分出有机相，水相用50ml CH2Cl2在萃取一次，合并有机相，稀醋酸和水各洗一次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂得化合物VI，为浅棕色固体粗品，干燥称重，粗品收率：80％。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤6：化合物VII的制备。
称取5.0g(0.01mol)化合物VI置于反应瓶中，加入250ml乙醇搅拌使溶解，然后加入1.0g W-2型兰尼镍(Raney nickel)催化剂。先用N2置换反应瓶中空气，然后又用H2置换N2，该反应混合物在70℃下搅拌5小时(TLC检查原料已经完全消失)。
减压蒸去溶剂，残余物用乙二醇甲醚重结晶得化合物VII，为浅黄色固体，干燥称重，收率：90％.1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤7：化合物VIII的制备
称取4.0g化合物VII置于反应瓶中，加入6.0g溴化葡醛酸甲酯、2.0g黄色氧化汞和50ml DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。该混合物在50℃搅拌反应1小时，经TLC硅胶薄层层析检查原料已经完全消失。加入800mlCH2Cl2，过滤，滤液用水洗两次后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去绝大部分溶剂后加入500ml乙醇后室温放置使充分析出固体，过滤，少许乙醇洗得化合物VIII，为白色固体，干燥称重，收率：85％.。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤8：化合物I即灯盏花乙素的制备
称取3.0g(0.004mol)化合物VIII置于反应瓶中，加入150ml乙醇，在N2下冰浴冷至0℃，然后在隔氧条件下搅拌并缓缓滴加5.0M NaOH液100ml，约1小时滴完。反应混合物继续在-10℃左右搅拌1小时后保持该温度下开始缓缓滴加6MHCl约65ml，0.5～1小时滴完，渐渐有浅黄色固体析出。
将上述反应混合物缓缓升温至室温，继续搅拌0.5小时，加入500ml蒸馏水，搅拌，稍作放置后过滤，收集得浅黄色固体，即化合物I，少许50％乙醇洗后，干燥称重，收率：90％.。1HNMR(DMSO)：同前。
如实施例1所述对化合物1进行HPLC检测，结果显示灯盏花乙素的纯度达98％以上。
通过以上8个步骤的反应，制得灯盏花乙素，总产率为85％×83.5％×75％×72％×80％×90％×85％×90％＝21.1％。
实施例3：
步骤1：化合物II的制备
称取18.4g(0.1mol)3，4，5-三甲氧基苯酚置于反应容器中，加入约30ml乙酰氯，室温搅拌下缓慢加入无水四氯化钛50g，然后缓慢加热至60℃反应2小时(TLC检查原料已反应完全)。
搅拌下将上述反应液趁热倒入150ml冰冷水中，然后用乙酸乙酯萃取产物两次，每次100ml。合并萃取液，水洗一次后无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸去溶剂得化合物II，为浅黄色油状物，将其冷藏后可固化，干燥称重，收率：88％。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤2：化合物III的制备
称取15.2g(0.10mol)3，4，5-三甲氧基苯甲酸置于反应瓶中，加入40ml二氯甲烷、15ml SOCl2(氯化亚砜)及2～5滴DMF(N，N～二甲基甲酰胺)混合，搅拌并加热至35～45℃左右反应至原料完全溶解，然后继续反应1～2小时后减压蒸除所有溶剂和剩余的SOCl2，即制备得对甲氧基苯甲酰氯粗品(固化为浅土黄色固体)。
在上述对甲氧基苯甲酰氯固体粗品的反应瓶中进行加入100～150ml干燥丁酮和11.3g(0.05mol)化合物II、1.0三甲基苄基溴化铵以及10.0g无水碳酸钾，此反应混合物加热至60℃回流反应20小时(TLC检查原料已反应完全)。
然后将上述反应液冷却，加入150ml水，用100ml×2乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液，用稀盐酸和水分别洗一次后用无水硫酸钠干燥、过滤，减压蒸除溶剂即得化合物III，为浅黄色黄色固体，干燥称重，收率；85％，熔点：114～117℃，1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤3：化合物IV的制备
称取5.4g(即0.015mol)化合物III置于反应瓶中，加入20ml乙酸乙酯和0.5ml磷酸，混合物加热至70℃搅拌反应4小时(TLC检查原料已反应完全)。
将反应液放冷后加入水，用乙酸乙酯萃取两次(60ml×2)，合并萃取液，用水、半饱和碳酸钠水溶液和水各60ml分别洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂即得化合物IV，为类白色结晶性固体，干燥称重，收率；74％，mp：158～160℃。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤4：化合物V的制备
称取4.0g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中，加入50ml氢溴酸溶液。混匀后加热至120℃在氮气保护下反应10小时(TLC检查原料已反应完全)。
减压蒸去大部分溶剂，加入12ml醋酸酐和10ml吡啶，在氮气保护下将其加热维持在150℃搅拌反应4小时后放冷，渐析出白色丝状固体，加入50ml甲醇，搅拌，过滤即得化合物V，为白色丝状固体，干燥称重。粗品收率：75％，该粗品可用乙醇重结晶。m.p.：230～232℃，1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤5：化合物VI的制备
称取4.74g(0.01mol)化合物V置于反应瓶中，加入250ml分析纯干燥丁酮，12.0g无水碳酸钾，4.5ml苄溴后在60℃回流搅拌反应约8小时，经TLC检查原料已经完全消失。
将反应液放冷，加入100mlCH2Cl2和50ml水搅拌分液，分出有机相，水相用50ml CH2Cl2在萃取一次，合并有机相，稀醋酸和水各洗一次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂得化合物VI，为浅棕色固体粗品，干燥称重，粗品收率：82％。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤6：化合物VII的制备。
称取5.0g(0.01mol)化合物VI置于反应瓶中，加入250ml异丙醇搅拌使溶解，然后加入1.0g 5％钯碳催化剂。先用N2置换反应瓶中空气，然后又用H2置换N2，该反应混合物在30℃下搅拌10小时(TLC检查原料已经完全消失)。
减压蒸去溶剂，残余物用乙二醇甲醚重结晶得化合物VII，为浅黄色固体，干燥称重，收率：90％.1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤7：化合物VIII的制备
称取4.0g化合物VII置于反应瓶中，加入6.0g溴化葡醛酸甲酯、2.0g碳酸银和50ml吡啶。该混合物在30℃搅拌反应2小时，经TLC硅胶薄层层析检查原料已经完全消失。加入800ml CH2Cl2，过滤，滤液用水洗两次后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去绝大部分溶剂后加入500ml乙醇后室温放置使充分析出固体，过滤，少许乙醇洗得化合物VIII，为白色固体，干燥称重，收率：80％.。1HNMR(CDCl3)：同前。
步骤8：化合物I即灯盏花乙素的制备
称取3.0g(0.004mol)化合物VIII置于反应瓶中，加入150ml四氢呋喃，在N2下冰浴冷至0℃，然后在隔氧条件下搅拌并缓缓滴加5.0MNaOH液100ml，约1小时滴完。反应混合物继续在10℃左右搅拌2小时后保持该温度下开始缓缓滴加6M甲酸约65ml，0.5～1小时滴完，渐渐有浅黄色固体析出。
将上述反应混合物缓缓升温至室温，继续搅拌0.5小时，加入500ml蒸馏水，搅拌，稍作放置后过滤，收集得浅黄色固体，即化合物I，少许50％乙醇洗后，干燥称重，收率：88％.。1HNMR(DMSO)：同前。
如实施例1所述对化合物1进行HPLC检测，结果显示灯盏花乙素的纯度达98％以上。
通过以上8个步骤的反应，制得灯盏花乙素，总产率为88％×85％×74％×75％×82％×90％×80％×88％＝21.6％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，
包括以下步骤：
1）3,4,5－三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后，酚酯重排获得式Ⅱ所示化合物；
2）式Ⅱ所示化合物在无水碳酸钾存在条件下与对甲氧基苯甲酰氯进行苯甲酰化成酯反应后，在相转移催化剂作用下发生Baker－Venkaraman重排获得式Ⅲ所示化合物；
3）式Ⅲ所示化合物在酸性催化剂存在的条件下进行环合反应，获得式Ⅳ所示化合物；
4）式Ⅳ所示化合物在隔氧及酸性催化剂存在条件下加热脱甲氧基后，加入醋酐以及碱性催化剂在80℃～150℃进行乙酰化反应，获得式Ⅴ所示化合物；
5）式Ⅴ所示化合物与苄基卤化物在无水碳酸钾催化下发生烃化反应，获得式Ⅵ所示化合物；
6）式Ⅵ所示化合物在氢化催化剂催化下与氢气进行氢解脱苄反应，获得式Ⅶ所示化合物；
7）式Ⅶ所示化合物的羟基氧原子在催化剂存在下与α－溴代葡醛酸甲酯发生烃化成苷反应，获得式Ⅷ所示化合物；
8）式Ⅷ所示化合物在隔氧条件下进行碱水解反应后用酸中和，制得式Ⅰ所示化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1）所述乙酰化试剂为乙酸、乙酸酐或乙酰氯，所述路易斯酸为三氟化硼、无水氯化锌、无水三氯化铝、无水四氯化钛或多聚磷酸，反应溶剂为乙酸、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间为1～3小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2）所述相转移催化剂为三甲基苄基氯化铵、三甲基苄基溴化铵、正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵，反应溶剂为丙酮或丁酮，反应温度在40℃～80℃之间，反应时间在10～30小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3）所述酸性催化剂为醋酸、稀硫酸或磷酸，反应溶剂为醋酸、乙醇或乙酸乙酯，反应温度在60℃-80℃之间，反应时间为2～5小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4）中所述酸性催化剂为盐酸吡啶、氢溴酸或氢碘酸醋酸溶液，反应温度在100℃-180℃之间，脱甲氧基反应时间为6-15小时；所述碱性催化剂为醋酸钠或吡啶，乙酰化反应时间为4-6小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤5）所述苄基卤化物为苄氯或苄溴，反应溶剂为丙酮或丁酮，反应温度为40℃～70℃之间，反应时间在5～10小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤6）所述氢化催化剂为钯碳或兰尼镍，反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、四氢呋喃、乙二醇甲醚、乙醇、异丙醇、甲酸或乙酸，反应温度为10℃～70℃之间，反应时间为5～20小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤7）所述催化剂为氧化银、碳酸银或氧化汞，反应溶剂为喹啉、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或乙酰胺，反应温度为0℃-50℃之间，反应时间在1～3小时之间。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤8）采用氢氧化钠或氢氧化钾进行碱水解反应，反应溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇甲醚，反应温度为-10℃～50℃；用醋酸、甲酸、盐酸、稀硫酸或磷酸进行中和反应。
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