CN103570660B - 一种制备灯盏花乙素苷元的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药领域，公开了一种灯盏花乙素苷元的制备方法。该方法以5,6,7,4’-四甲氧基黄酮为原料，经脱甲基化、酰化及水解三步反应步骤制得高纯度的灯盏花乙素苷元，所得化合物结构经核磁共振和高效液相确证，与植物提取灯盏花乙素苷元一致。本发明所述制备方法具有合成成本低，路线短、反应收率高、产品易于纯化，可实现工业化生产等特点，具有良好的工业应用前景。

Description

一种制备灯盏花乙素苷元的方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种制备灯盏花乙素苷元的方法。
背景技术
灯盏花乙素苷元，又叫野黄芩苷元，野黄芩素，金黄紫碱(Scutellarein，CAS：529-53-3，分子式C15H10O6，分子量：286.24)，其结构式如式(Ⅰ)所示：
灯盏花乙素对缺血性脑血管病、冠心病、高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性蛛网膜炎及其后遗症具有非常明确的疗效，灯盏花乙素可以通过灯盏花乙素苷元发挥药效。最新的药理研究显示灯盏花乙素体内活性代谢产物为灯盏花乙素苷元及该苷元的葡萄糖醛酸化、硫酸酯化、甲基化等结合物。
灯盏花乙素可经过灯盏花乙素苷元酰化羟基保护，糖苷化、去酰化等步骤合成。在申请号为200410033687.5，200910087672.X，200910087673.4，公开了采用半合成的方法，从灯盏花素水解去糖苷后得到灯盏花乙素苷元的方法。
在以化学合成法制备灯盏花乙素已有的文献和公开的专利分别为：何正有，刘君焱等，一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法(CN101538298A，CN101538299A)；杨健等，一种制备灯盏花乙素的方法(CN101941999A)；崔建梅等，Total synthesis of scutellarin-7-O-Glucuronide，Journal of Asian Natural Products Reasearch 2005,7(4)：655-660；崔建梅等《天然产物研究与开发》，2003，15，3，255-258)，公开了涉及化学合成灯盏花乙素苷元的方法，但是提及的方法获得的灯盏花乙素苷元仅作为工艺中间体，纯度约60～85％，产生的杂质由于与灯盏花乙素苷元色谱行为十分接近，加上灯盏花乙素苷元理化性质现实十分不稳定，溶解性很差，在碱性和强氧化条件下很难通过简单的重结晶或者柱层析的方法工业化获得高纯度(含量大于98％)的灯盏花乙素苷元。
综上所述，目前关于高纯度灯盏花乙素苷元工业化合成的报道非常不利于工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中灯盏花乙素苷元纯度低，难以工业化生产的不足，本发明提供了一种简便且高收率、高纯度，可工业化生产的制备灯盏花乙素苷元的新方法。
将结构式如式(Ⅲ)所示的5,6,7,4’-四甲氧基黄酮脱甲基得到灯盏花乙素苷元粗品，将该粗品进行乙酰化羟基保护得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，式(Ⅱ)所示结构的化合物经过酸或碱水解，得到灯盏花乙素苷元待精制品，并经过简单的精制，得到高纯度式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元。
本发明具有方法简便、反应条件温和试药试剂价廉，避免其他脱甲基反应因高温等原因导致黄酮母核开环异构化，后期分离纯化困难。以及获得的灯盏花乙素苷元纯度高，工艺可放大工业化生产的特点，具体包括如下步骤：
步骤1：结构式如式(Ⅲ)所示的5,6,7,4’-四甲氧基黄酮与脱甲基试剂在溶剂中进行脱甲基化反应，获得式(Ⅰ)所示化合物粗品，含(Ⅰ)50％～95％；
作为优选，步骤(1)的反应时间为3～20小时。反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种，脱甲基试剂为三溴化硼、无水三氯化铝。其中，反应温度在以三溴化硼为脱甲基试剂时控制在0～30℃，无水三氯化铝为脱甲基试剂时控制在30～200℃。脱甲基化试剂的用量按摩尔比相对于5,6,7,4’-四甲氧基黄酮为1∶1～50∶1。
步骤2：式(Ⅰ)所示化合物粗品在吡啶作为溶剂和催化剂条件下与醋酐在加热回流下进行酰化反应，获得式(Ⅱ)所示化合物；作为优选，步骤(2)的水解反应温度为-10℃～40℃，反应时间为1～20小时。
步骤3：式(Ⅱ)所示化合物在酸或碱水解反应，制得式(Ⅰ)所示化合物待精制品；
作为优选，反应溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。
所用碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，碱的用量按摩尔比相对于化合物(Ⅱ)为约0.1∶1～50∶1。
所用的酸为硫酸、盐酸中的一种或两种，酸的用量按摩尔比相对于化合物(Ⅱ)为约0.1∶1～50∶1。
步骤4：式(Ⅰ)所示化合物待精制品用1～3个碳原子的脂肪族醇作为溶剂，加入乙酸回流，过滤，用对应的脂肪族醇洗涤滤饼，减压干燥，即得高纯度灯盏花乙素苷元。
作为优选，乙酸加入量为脂肪族醇体积百分比为0～10％，回流时间为1～10小时。减压干燥为在60℃以下减压干燥。
与现有制备工艺相比，本发明所述的灯盏花乙素苷元的制备方法具有以下优点：
(1)避免其他脱甲基反应因高温等原因导致黄酮母核开环异构化，后期分离纯化困难。
(2)采用低成本的化工原料或医药中间体，可全合成高纯度灯盏花乙素苷元，工艺可工业化生产。
(3)采用灯盏花乙素苷元粗品进行乙酰化羟基保护，扩大了杂质与乙酰化灯盏花乙素苷元(Ⅱ)的极性，可通过简单的重结晶获得高纯度的乙酰化灯盏花乙素苷元。再将高纯度的乙酰化灯盏花乙素苷元酸或碱水解，可获得高纯度灯盏花乙素。
(4)根本解决了从(Ⅲ)脱甲基后直接重结晶获得高纯度灯盏花乙素苷元收率极低的问题，按照新工艺可达到总收率大于60％。
附图说明
图1为灯盏花乙素苷元粗品HPLC色谱图。
图2为本发明所述高纯度灯盏花乙素苷元HPLC色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种制备灯盏花乙素苷元的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。下面具体描述灯盏花乙素苷元的制备方法，其中，结构式如式(Ⅰ)至(Ⅲ)所示的化合物，简称化合物(Ⅰ)至(Ⅲ)。
制备实施例
1、化合物(Ⅰ)粗品的制备
取15.0g化合物(Ⅲ)溶解在300mL三氯甲烷中，体系降温到约0℃。搅拌下缓慢滴加三溴化硼(21mL)和三氯甲烷(150mL)配成的混合溶液，滴加过程中保持内温在30℃以下。滴加完后搅拌过夜(约18小时)。第二天，将体系温度降到约15℃，缓慢滴加50mL水淬灭反应，反应体系温度保持温度在15-25℃，淬灭结束后，体系中再滴加400mL水稀释。加完水后自然升到室温，继续搅拌1小时。过滤(或离心)，得到较粘的黄色的粗品，干燥得12.4g化合物(Ⅰ)粗品，色谱图见图1，纯度85.0％，收率98.4％。
2、化合物(Ⅰ)粗品的制备
取290g无水三氯化铝加入在400mL吡啶中，升温至120℃，加入15.0g化合物(Ⅲ)后搅拌反应45分钟，停止反应。待反应温度降至90℃，将反应液倒入250ml水：甲醇(1：1)的混合溶液中，继续搅拌约一小时后过滤，滤饼用40mL乙醇洗涤，干燥得10.0g化合物(Ⅰ)粗品(色谱纯度82.0％)，收率65.0％。
3、化合物(Ⅰ)粗品的制备
取15.0g化合物(Ⅲ)溶解在500mL二氯甲烷中，体系降温到约4℃。搅拌下缓慢滴加三溴化硼(15mL)和二氯甲烷(200mL)配成的混合溶液，滴加过程中保持内温在0℃。滴加完后搅拌过夜(约20小时)。第二天，将体系温度达到约15℃，缓慢滴加40mL水淬灭反应，反应体系温度保持温度在15-25℃，淬灭结束后，体系中再滴加400mL水稀释。加完水后自然升到室温，继续搅拌1小时。过滤(或离心)，得到较粘的黄色的粗品，干燥得13g化合物(Ⅰ)粗品(色谱纯度84.0％)，收率99％。
4、化合物(Ⅰ)粗品的制备
取290g无水三氯化铝加入在400mL二甲基甲酰胺中，升温至190℃，加入15.0g化合物(Ⅲ)后搅拌反应30分钟，停止反应。待反应温度降至50℃，将反应液倒入300mL水的溶液中，继续搅拌约2小时后过滤，滤饼用40mL甲醇洗涤，干燥得9.0g化合物(Ⅰ)粗品(色谱纯度90.0％)，收率70.0％。
5、化合物(Ⅱ)的制备
10g化合物(Ⅰ)粗品溶解于70ml吡啶中，室温搅拌下缓慢加入50mL醋酐，加热至120℃回流反应约9小时，TLC检测反应已完全，将反应液冷至约70℃时，加入90ml乙酸乙酯，渐渐有大量白色固体析出。继续搅拌1小时并冷却至室温，于冰箱中静置过夜。过滤，得到类白色固体，滤饼干燥得后用乙醇重结晶得到13g类白色的化合物(Ⅱ)，色谱图见图2，色谱纯度90.0％以上，收率为78％。
1H NMR(400MHz,)ppm:7.86～7.88(d,J＝8.8Hz,2H,H-a anda’),7.25-7.27(d,J＝6.0Hz,2H,H-b and b’),7.49(s,1H,H-A),6.62(s,1H,H-B),2.34～2.44(s,12H,4CH3).
6、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
4.5g(10mmol)化合物(Ⅱ)中加入100ml丙酮和100ml水的混合溶剂，-10℃缓慢滴加10％的氢氧化钾水溶液85ml，搅拌反应约两小时后，经TLC监测反应已完全。-7℃下缓缓向反应液中滴加2mol/L盐酸水溶液中和反应液至pH为2～3，持续搅拌1小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用1％的乙酸乙醇溶液重结晶得到2.7g高纯度化合物(Ⅰ)(色谱纯度98.7％)。收率95％。
1H NMR(400MHz,)ppm:7.88～7.90(d,J＝8.8Hz,2H,H-aand a’),6.88-6.90(d,J＝8.8Hz,2H,H-b and b’),6.73(s,1H,H-A),6.55(s,1H,H-B).
7、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
4.5g(10mmol)化合物(Ⅱ)中加入80ml二氯甲烷，在0℃下缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液10ml，搅拌反应约3小时后，经TLC监测反应已完全。0℃下缓缓向反应液中滴加2mol/L盐酸水溶液中和反应液至pH为2～3，持续搅拌1小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用10％乙酸乙醇重结晶得到3.0g高纯度化合物(Ⅰ)(色谱纯度98.0％)。收率97％。
8、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
4.5g(10mmol)化合物(Ⅱ)中加入50ml二甲基甲酰胺，在-4℃下缓慢滴加2mol/L的氢氧化锂水溶液40ml，搅拌反应约4小时后，经TLC监测反应已完全。0℃下缓缓向反应液中滴加1mol/L盐酸水溶液中和反应液至pH为2～3，持续搅拌1小时并逐渐升至室温，反应液中渐渐有黄色固体析出。室温下静置过夜，过滤，滤饼用适量水和丙酮洗，干燥后用乙醇重结晶得到2.5g高纯度化合物(Ⅰ)(色谱纯度98.3％)。收率95％。
9、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
取64g化合物(Ⅱ)悬浮在1000mL无水甲醇中，搅拌下滴加入10mL浓硫酸，加热回流反应约三小时完全。并保持回流过夜(20小时)反应液从乳白色逐渐变成黄色，固体先全部溶解而后又有大量黄色固体析出；第二天，停止搅拌和加热，冷却至室温，在室温下静置5小时后过滤，滤饼用200mL无水甲醇洗涤，干燥得37g黄色的高纯度化合物(Ⅰ)产品(色谱纯度99.0％左右)。收率92.3％。
10、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
取64g化合物(Ⅱ)悬浮在700mL无水乙醇中，搅拌下滴加入20mL浓盐酸，加热体系至回流，并保持回流过夜(20小时)反应液从乳白色逐渐变成黄色，固体先全部溶解而后又有大量黄色固体析出；第二天，停止搅拌和加热，冷却至室温，在室温下静置5小时后过滤，滤饼用300mL无水乙醇洗涤，干燥后用10％乙酸乙醇重结晶得36g黄色的高纯度化合物(Ⅰ)产品(色谱纯度98.7％左右)。收率91.7％。
11、本发明所述高纯度化合物(Ⅰ)的制备
取64g化合物(Ⅱ)悬浮在500mL异丙醇中，搅拌下滴加入10mL浓硫酸，加热体系至回流，并保持回流过夜(20小时)反应液从乳白色逐渐变成黄色，固体先全部溶解而后又有大量黄色固体析出；第二天，停止搅拌和加热，冷却至室温，在室温下静置5小时后过滤，滤饼用100mL异丙醇洗涤，干燥后用2％乙酸异丙醇重结晶得40g黄色的高纯度化合物(Ⅰ)产品(色谱纯度98.8％左右)。收率94％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种制备灯盏花乙素苷元的方法，包括以下步骤：
步骤1：结构式如式(Ⅲ)所示的5,6,7,4’-四甲氧基黄酮与脱甲基试剂在溶剂中进行脱甲基化反应，获得式(Ⅰ)所示化合物粗品；所述脱甲基试剂为三溴化硼，脱甲基化反应温度在0～30℃；
步骤2：式(Ⅰ)所示化合物粗品在吡啶作为溶剂和催化剂条件下与醋酐在加热回流下进行酰化反应，获得式(Ⅱ)所示化合物；
步骤3：式(Ⅱ)所示化合物在酸或碱水解反应，制得式(Ⅰ)所示化合物待精制品；
步骤4：式(Ⅰ)所示化合物待精制品用1～3个碳原子的脂肪族醇作为溶剂，加入乙酸回流，过滤，用对应的脂肪族醇洗涤滤饼，减压干燥，即得灯盏花乙素苷元；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)脱甲基化试剂的用量按摩尔比相对于5,6,7,4’-四甲氧基黄酮为1∶1～50∶1，反应时间为3～20小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的水解反应温度为-10℃～80℃，反应时间为1～20小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)反应溶剂为丙酮、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)用碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种，碱的用量按摩尔比相对于化合物(Ⅱ)为0.1∶1～50∶1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所用的酸为硫酸、盐酸中的一种或两种，酸的用量按摩尔比相对于化合物(Ⅱ)为0.1∶1～50∶1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)乙酸加入量为脂肪族醇体积百分比为0～10％，回流时间为1～10小时。
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