CN102838579B

CN102838579B - 一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法

Info

Publication number: CN102838579B
Application number: CN201110166538.6A
Authority: CN
Inventors: 李鹏辉; 高小惠; 张伟
Original assignee: Kunming Pharmaceutical Corp
Current assignee: Kun Yao Group Plc
Priority date: 2011-06-20
Filing date: 2011-06-20
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2031-06-20
Also published as: CN102838579A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法。本发明所述制备方法通过两步即可合成1,3,6,7-四羟基双苯吡酮，合成路线短、合成步骤少，两步即可合成1,3,6,7-四羟基双苯吡酮，操作简便，易于控制，制备的1,3,6,7-四羟基双苯吡酮纯度高，可广泛应用于工业生产。

Description

一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法。

背景技术

1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，又名芒果苷元，英文名为Norathyriol，是存在于百合科植物知母，漆树科芒果树、扁桃树的叶、果实和树皮，水龙骨科植物光石韦等的生物活性成分芒果苷的苷元，化学结构式如式I所示：

现代药理学研究表明，芒果苷元作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的强效抑制剂，具有显著的降低动物血糖作用、降尿酸作用、抗痛风作用以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用。芒果苷元还具有抗炎、抗抑郁、抗肿瘤、抗高血压、抗氧化等多种生理活性(吕冬，张昊，等.芒果苷元及其制备纯化方法和应用，CN200810196777.4；徐琛，何凤霞，等.芒果苷元对PTP1B的抑制活性及其应用，CN，Appl.200910184185.5；叶小利，李学刚.降血压药物3-烷氧基-芒果苷、合成及应用，CN200910104184.5；邓家刚，袁叶飞，水溶性芒果苷单钠盐的制备方法及其应用，CN200610115172.9)。

此外，芒果苷元还是合成具有天然活性的芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的重要活性中间体。药理研究发现，芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物具有降血尿酸、抗糖尿病、抗肿瘤、抗肥胖、抗病毒、抗菌等活性以及防治高尿酸血症和痛风的新用途(李玲，陈植和.芒果苷类化合物的新用途，CN200810058019.6；李好文，邓家刚，邓静，芒果苷国外研究进展，广西中医学院学报，2003，6(4)：62-66；邓家刚，覃骊兰.芒果苷近五年研究进展，长春中医药大学学报，2008，24(4)：463-464；叶小利，李学刚.降血压药物3-烷氧基-芒果苷、合成及应用，CN200910104184.5)。因此，无论从芒果苷元本身的药理活性上还是从其用途上来说，芒果苷元都具有及其重要的作用。

芒果苷元在植物中分布较少，目前，芒果苷元基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到，如中国专利CN200810196777.4公开了芒果苷元及其制备纯化方法和应用，但是芒果叶和扁桃叶中芒果苷元的含量很少，采用这种提取纯化方法获得的芒果苷元的总量少，且不易得，不能满足目前研究和生产的需要，极大限制了其在生物医药领域的开发利用。因此采用化学合成法制备大量的芒果苷元具有重要意义。

目前，化学合成芒果苷元多采用Masao Fujita等发表的文章中记载的合成芒果苷元的方法(Masao Fujita，Takao Inoue，Chem.Pharm.Bull，28(8)，2482-2486，1980)，但该合成方法合成路线长、选择性差，且芒果苷元收率极低，仅7％左右，不能广泛应用于芒果苷元的制备。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在合成路线长的缺陷，提供一种合成路线短的制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法，包括：

步骤1、在70～80℃下，以化合物A和化合物B为催化剂，式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物；

步骤2、式IV所示化合物进行完全脱甲基反应，生成1，3，6，7-四羟基双苯吡酮；

其中，化合物A为三氯化铝、三氯化铁、三氯化锑、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌，化合物B为三氯氧磷、三氟化硼乙醚、三氯化磷或五氧化二磷，式II中的X为-Cl、-Br、-I或-OH，式II和式IV中的R为-H或-CH₃。

本发明所述制备方法以式II所示化合物与式III所示化合物为原料制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，其中，所述式II所示化合物为2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、2-碘-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸或2-羟基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，所述式III所示化合物为1，3，5-三甲氧基苯。

本发明所述制备方法步骤1在70～80℃下，以化合物A和B为催化剂，反应生成式IV所示化合物，其中，以化合物A即三氯化铝、三氯化铁、三氯化锑、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌为催化剂，催化式II所示化合物的羧基与式III所示化合物1，3，5-三甲氧基苯苯环上的氢缩合；以化合物B即三氯氧磷、三氟化硼乙醚、三氯化磷或五氧化二磷为催化剂，催化式II所示化合物取代基“-X”与式III所示化合物1，3，5-三甲氧基苯苯环上甲氧基缩合，反应方程式如下：

优选的，本发明所述制备方法步骤1所述式II所示化合物所述与化合物A的摩尔比为1∶0.8～1.5。

优选的，本发明所述制备方法步骤1所述式II所示化合物与化合物B的摩尔比为1∶30～35。

本发明所述制备方法步骤2式IV所示化合物进行完全脱甲基反应，生成式I所示化合物1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，反应方程式如下：

由于要脱去全部甲基，因此要求脱甲基试剂过量，不同脱甲基试剂脱甲基能力不一样，因此反应温度也不一样，根据所选脱甲基试剂不同，反应温度在0～200℃之间不等。

本发明制备方法所述脱甲基试剂优选为氢碘酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、三溴化铝、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、盐酸吡啶、三氟乙酸或9-溴-9-硼双环壬烷。氢碘酸或氢溴酸脱甲基能力比较强，它们一般需用其饱和溶液(其饱和溶液是将溴化氢或碘化氢气体溶于水或醋酸中后成为氢溴酸或氢碘酸，前者质量浓度为48％，后者为质量浓度56％)，在100℃左右即可脱甲基，用量应在式IV化合物用量的10～20倍或以上，用量以摩尔计；三氟化硼·乙醚、三溴化硼和三氯化硼是很强的脱甲基化试剂，在0℃或更低一点的温度就可以脱甲基，因此反应温度要求不高，用量应在式IV化合物用量的1～1.2倍，用量以摩尔计；三氯化铝和三溴化铝的反应温度为室温到90℃，用量应在式IV化合物用量的1～1.2倍，用量以摩尔计；盐酸吡啶常温下为固体，其一般温度下不能脱甲基，而在190～200℃下可以有很强的脱甲基能力，此时其为溶液状态且在沸腾，用量应在式IV化合物用量的10～100倍或以上，用量以摩尔计；三氟乙酸的反应温度为室温，用量应为式IV化合物用量的7～10倍，用量以摩尔计；9-溴-9-硼双环壬烷的反应温度为70～90℃，用量应为式IV化合物用量的5～10倍，用量以摩尔计。

本发明所述制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法通过两步即可合成1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，合成路线短、合成步骤少，操作简便，易于控制。通过核磁共振检测，证明本发明所述方法最终制备的化合物其结构与1，3，6，7-四羟基双苯吡酮结构一致，并且合成收率可达55％～75％，与现有合成收率相比有了显著的提高。所制得的芒果苷元经HPLC法检测，纯度达到96％以上，品质较高。此外，本发明所述制备方法原料价廉易得，制备的1，3，6，7-四羟基双苯吡酮纯度高，可广泛应用于工业生产。

具体实施方式

本发明公开了一种制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明，实施例中所用原料及试剂均为市售产品，所合成化合物收率计算公式为：实际反应生成量/理论反应生成量×100％

实施例1：本发明所述方法制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮

称取2.166g(10mmol)2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸和2.018g(12mmol)1，3，5-三甲氧基苯投入到50mL单口圆底烧瓶中，再依次加入无水氯化锌1.363g(10mmol)和三氯氧磷28.9ml(310mmol)，开启磁力搅拌，75℃下加热反应约3h后，将反应液放冷。向反应液中加入30mL水和20mL二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层后的水层用20mL二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂得1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮粗品，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮纯品1.015g，收率39％。核磁共振结果为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.42(1H，s)，6.85(1H，s)，6.52(1H，s)，6.43(1H，s)，3.98(s，3H)，3.96(6H，s)，3.92(3H，s)。

用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸或2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸分别和1，3，5-三甲氧基苯进行该步反应均得到1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮，核磁鉴定结构一致。

称取3.16g(10mmol)1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮置于250mL单口圆底烧瓶中，再加入醋酐100mL，开启磁力搅拌，搅拌下加入氢碘酸(含量为47％，相对密度为1.5，42.7mL)，反应混合物加热回流约3h后冷却至室温。将反应液倒入700mL饱和亚硫酸氢钠溶液中，用600mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，乙醇溶液重结晶，干燥后得到浅黄色结晶1.46g，收率56％，核磁共振检测结果为：1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.46(1H，s)，9.74-11.23(3H，br)，7.32(1H，s)，6.79(1H，s)，6.34(1H，s)，6.17(1H，s)，与1，3，6，7-四羟基双苯吡酮结构一致。经HPLC法检验，纯度达98％以上。

实施例2：本发明所述方法制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮

称取2.026g(10mmol)2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸和2.018g(12mmol)1，3，5-三甲氧基苯投入到50mL单口圆底烧瓶中，再依次加入无水氯化锌1.363g(10mmol)和三氯氧磷28.9ml(310mmol)，开启磁力搅拌，75℃下加热反应约3h后，将反应液放冷。向反应液中加入30mL水和20mL二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层后的水层用20mL二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂得6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮粗品，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮纯品0.871g，收率35％。核磁共振结果为：1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.49(1H，s)，6.89(1H，s)，6.53(1H，s)，6.43(1H，s)，5.64(1H，s)，3.99(s，3H)，3.96(3H，s)，3.93(3H，s)。

用2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、2-碘-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸或2-羟基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸分别和1，3，5-三甲氧基苯进行该步反应均得到6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮，核磁鉴定结构一致。

称取3.02g(10mmol)6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮置于250mL单口圆底烧瓶中，再加入醋酐100mL，开启磁力搅拌，搅拌下加入氢碘酸(含量为47％，相对密度为1.5，42.7mL)，反应混合物加热回流约3h后冷却至室温。将反应液倒入700mL饱和亚硫酸氢钠溶液中，用600mL乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，乙醇溶液重结晶，干燥后得到浅黄色结晶1.46g，收率56％，核磁共振检测结果为：1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.46(1H，s)，9.74-11.23(3H，br)，7.32(1H，s)，6.79(1H，s)，6.34(1H，s)，6.17(1H，s)，与1，3，6，7-四羟基双苯吡酮结构一致。经HPLC法检验，纯度达97％以上。

实施例3：本发明所述方法制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮

称取4.332g(20mmol)2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸和4.036g(24mmol)1，3，5-三甲氧基苯投入到150mL单口圆底烧瓶中，再依次加入无水氯化铝3.467g(26mmol)和三氯氧磷63.6mL(682mmol)，开启磁力搅拌，80℃下加热反应约4h后，将反应液放冷。向反应液中加入70mL水和50mL氯仿，充分搅拌后静置，分出有机层后的水层50mL氯仿萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂得1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮粗品，经重结晶得1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮纯品1.613g，收率31％，为白色结晶。

称取3.16g(10mmol)1，3，6，7-四甲氧基双苯吡酮置于250mL单口圆底烧瓶中，再加入二氯甲烷70mL，开启磁力搅拌。冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸(7.98g，70mmol，7eq.)。室温下反应约4h，冰浴搅拌下向反应液中滴加饱和NaHCO₃至反应液为弱酸性。用100mL氯仿萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，乙醇溶液重结晶，干燥后得到浅黄色结晶1.85g，收率71％。核磁共振检测结果为：1H-MR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.46(1H，s)，9.74-11.23(3H，br)，7.32(1H，s)，6.79(1H，s)，6.34(1H，s)，6.17(1H，s)，与1，3，6，7-四羟基双苯吡酮结构一致。经HPLC法检验，纯度达97％以上。

实施例4：本发明所述方法制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮

称取2.026g(10mmol)2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸和2.018g(12mmol)1，3，5-三甲氧基苯投入到50mL单口圆底烧瓶中，再依次加入无水氯化锌1.363g(10mmol)和三氟化硼·乙醚20mL(331mmol)，开启磁力搅拌，75℃下加热反应2h后，将反应液放冷。向反应液中加入40mL水和25mL二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层后的水层用25mL二氯甲烷萃取4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂得6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮粗品，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮纯品1.067g，收率41％。

500mL单口圆底烧瓶中加入乙腈290mL，搅拌下加入无水三溴化铝(120mmol，32g)，待充分溶解后再加入3.02g(10mmol)6-羟基-1，3，7-三甲氧基双苯吡酮，70℃加热反应18h。反应液倒入3N盐酸溶液中，65℃继续搅拌反应0.5h。低温静置5h，有大量固体析出。过滤得到沉淀，甲醇溶液重结晶，干燥后得浅黄色结晶1.95g，收率75％，核磁共振检测结果为：1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：13.46(1H，s)，9.74-11.23(3H，br)，7.32(1H，s)，6.79(1H，s)，6.34(1H，s)，6.17(1H，s)，与1，3，6，7-四羟基双苯吡酮结构一致。经HPLC法检验，纯度达96％以上。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法，其特征在于，包括：

步骤2、式IV所示化合物进行完全脱甲基反应，生成1,3,6,7-四羟基双苯吡酮；

其中，化合物A为三氯化铝、三氯化铁、三氯化锑、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌，化合物B为三氯氧磷、三氟化硼乙醚、三氯化磷或五氧化二磷，式II中的X为-Cl、-Br、-I或-OH，式II和式IV中的R为-H或-CH₃；所述式II所示化合物与化合物A的摩尔比为1:0.8～1.5；所述式II所示化合物与化合物B的摩尔比为1:30～35。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述完全脱甲基反应的脱甲基试剂为氢碘酸、氢溴酸、三氟化硼乙醚、三溴化铝、三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、盐酸吡啶、三氟乙酸或9-溴-9-硼双环壬烷。