CN105237503B - 一种制备黄芩素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备抗病毒和抗菌消炎药物黄芩素的方法，该方法以苯酚为起始原料，经过溴代、甲氧基取代、付克酰化、醇醛缩合反应制得关键查尔酮中间体；该关键中间体再经氧化环合及脱除甲基反应即可制得高纯度的黄芩素；该新方法所使用原料试剂均价廉易得，合成步骤少，反应操作简单方便，易于生产控制，产物收率高，纯度好，适宜于黄芩素的生产应用。

Description

一种制备黄芩素的方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，即一种制备常用抗病毒和抗菌消炎药物和药效活性成分黄芩素的方法。
背景技术
黄芩素，又名黄芩苷元，英文名:Baicalein, 化学名为：5,6,7-三羟基黄酮。黄芩素是中药黄芩（Scutellaria baicalensis George）、木蝴蝶（Oroxylum indicum）中的重要药效活性成分，具有显著的抗氧化、抗炎、抗变态反应、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性，其结构修饰的衍生物也显示了较好的生物活性及药用前景（Wang, Yu-nong; Jin, Ye-zhi; Dong, Ying-ying; Wu, Ying; Hao, Yu. Research development of Scutellariabaicalensis and its extracts against influenza virus infection, XiandaiShengwuyixue Jinzhan (2014), 14(27), 5365-5369; Yun, Bao-yi; Zhou, Lei; Xie,Kun-peng; Wang, Ye-ju; Xie, Ming-jie. Antibacterial activity and mechanism ofbaicalein, Yaoxue Xuebao (2012), 47(12), 1587-1592；Kim, Kyun Ha; Park, Young-Don; Park, Heejin; Moon, Keum-Ok; Ha, Ki-Tae; Baek, Nam-In; Park, Cheon-Seok;Joo, Myungsoo; Cha, Jaeho. Synthesis and biological evaluation of a novelbaicalein glycoside as an anti-inflammatory agent, European Journal ofPharmacology (2014), 744, 147-156; 等等）。
目前，临床治疗使用的黄芩素是从天然或人工栽培的药用植物黄芩或木蝴蝶中提取分离得到的。由于黄芩素在原药材中含量一般均很低，通常都采用直接酸水解、热裂解、酶催化水解等方法将来源较为广泛的黄芩苷制备成黄芩素（Dong, Li-Li; Fu, Yu-Jie;Zu, Yuan-Gang; Luo, Meng; Wang, Wei; Li, Chun-Ying; Mu, Pan-Song. An enhancedpreparation and purification of the major antioxidants baicalein and wogoninfrom Scutellariae radix, Food Chemistry (2012), 133(2), 430-436）。
由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地降低成本，并有利于提高药物质量，因此也受到国内外药学工作者的重视。2003年，中国台湾学者李安荣等报道的以3,4,5-三甲氧基苯酚为原料，通过与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后，再经氧化环合与脱甲基等四步反应合成得到了黄芩素（Huang, HWen-Hsin; Chien, Pei-Yu; Yang, Ching-Huey;Lee, An-Rong. Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensisGeorgi. Chemical & Pharmaceutical Bulletin（2003）, 51（3）, 339-340; Huang, Wen-Hsin; Yang, Ching-Huey; Chien, Pei-Yu; Lee, An-Rong. Synthesis of 5,6,7-trimethoxyflavone as a key intermediate for the preparation of baicalein.Chinese Pharmaceutical Journal（Taipei, Taiwan）（2003）, 55（2）, 101-107）。该法效率较高，基本具备生产应用的潜力，但是其合成原料来源均多受限，难以生产应用。2014年，Xu, Bei-hua等以间苯三酚为起始原料，经过乙酰化、酯缩合反应制得白杨素，然后再进行Ebls氧化得到黄芩素（Xu, Bei-hua; Zhou, Hui-yan; Wo, Lian-qun. Synthesis ofbaicalein, Guangzhou Huagong (2014), 42(9), 68-69, 73），但是该法制备工艺要求的技术条件较高，甚至较苛刻，多步反应收率却很低，只适合实验室制备时应用，完全不适合生产应用。另外，同年Jing, Linlin等以白杨素为原料，经甲基化、溴代、甲氧基取代、脱甲基以及重排反应制备得到黄芩素（Jing, Linlin; Fan, Xiaofei; Ma, Huiping; Fan,Pengcheng; Jia, Zhengping. Convenient synthesis of baicalein, Zhongguo YiyaoGongye Zazhi (2014), 45(10), 916-918），但是由于白杨素来源也很有限，且其价格较高，因此该法制备黄芩素的效率与成本也颇高。
本人研究小组在对黄芩素类化合物的化学合成制备方法及工艺进行的较长时间广泛研究的基础上，以全新的制备方法与工艺路线，实现了对其高效的化学合成。该新的合成方法工艺所使用的原料试剂价廉易得，各步反应收率高，易于操作，安全，制备黄芩素的总收率达56%左右（均以起始原料苯酚计）。鉴于黄芩素的极高药用价值，该新合成方法与工艺将具有很高的工业应用价值和经济价值。
发明内容
本发明提供了一种制备抗病毒和抗菌消炎药物黄芩素的方法。该方法以苯酚为起始原料，经过以下式所示的5-6步反应操作实现黄芩素化学合成制备。
。
本发明方法按如下步骤进行：
（1）原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3，
；
（2）化合物3在甲醇钠甲醇溶液中和亚铜盐催化下进行甲氧基取代反应制得化合物4，
；
（3）化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5，
；
（4）化合物5与苯甲醛在酸或碱催化下缩合脱水，制得化合物6，
；
（5）化合物6在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7，
；
（6）化合物7经脱甲基反应制备得到化合物1，即黄芩素，
。
所述步骤（1）中溴代反应所用反应溶剂是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；溴化剂是单质溴、无机溴盐溴化钠、溴化钾或溴化胺在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生，反应时间2-8小时。
所述步骤（2）中的亚铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、或氯化铜、溴化铜中一个与甲醇钠反应产生，反应温度为80-120℃，反应时间3-8小时。
所述步骤（3）中乙酰化试剂为醋酸或醋酐，路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反应温度为50-90℃，反应时间6-36小时。
所述步骤（4）在酸性条件下进行时，反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸或醋酐，缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸、醋酐中的一种，反应温度30-120℃，反应时间6-24小时；在碱性条件下进行时，反应溶剂为甲醇、乙醇或水，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温，反应时间12-36小时。6、所属步骤（5）所述氧化环合反应的反应温度为100-180℃，反应时间6-12小时。
所述步骤（5）氧化环合反应在碘/二甲亚砜体系中进行，反应温度为100-180℃，反应时间6-24小时。
所述步骤（6）中脱甲基试剂是盐酸吡啶、溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝，反应需在隔氧条件下进行；使用盐酸吡啶时，反应温度为160-200℃，反应时间6-10小时；使用溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝的二氯甲烷溶液时，反应温度为30-120℃，反应时间6-24小时。
所述步骤（3）和（4）可以在酸性条件下一锅煮制备即得到化合物6。
。
本发明方法中化合物4与肉桂酸在路易斯酸催化条件下反应可直接制得化合物6，反应所使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反应温度为50-90℃，反应时间6-36小时。
本发明方法的优点和技术效果：该新的合成方法工艺制备用原料试剂价廉易得，各步反应收率高，易于操作，安全，制备黄芩素的总收率达56%左右（均以起始原料苯酚计），明显优于现有的其它制备黄芩素的方法与工艺。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，实施例中方法如无特殊说明均为常规方法，使用的试剂如无特殊说明均为常规试剂。
实施例1：本黄芩素的制备方法如下：
（1）化合物3的合成：称取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圆底烧瓶中，加入300ml甲醇和130ml市售质量百分比浓度为47%的氢溴酸，然后在室温搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml，控制滴加速度使反应液温度不超过40℃，约1-2小时加完。加毕，继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠，数分钟后即过滤，滤饼用少量甲醇洗净，压干，在70-80℃干燥得白色粉末状固体，即化合物3；称重：82.0g，收率：98%。1HNMR（DMSO）: δ9.92(s, 1H),δ7.46(s, 2H)。
（2）化合物4的合成：称取84.0g（1.5mol）甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中，先后加入200ml甲醇和50ml DMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，5.0g（0.05mol）氯化亚铜后将该混合物缓缓加热至90-100℃下搅拌反应5-6小时，放冷至室温，用稀硫酸中和至pH值约5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，少许饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶，即化合物4，干燥称重：41.5g，收率：90%； 1HNMR（DMSO）: δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H), δ3.88(s, 6H),δ3.86(s, 3H)。
（3）化合物5的合成：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和25ml乙酸酐，然后室温搅拌下缓缓加入市售三氟化硼的乙醚溶液约40ml；将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时；放冷，滴加入水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物5），干燥称重:37.5g，粗品收率： 83.0%。 1HNMR（DMSO）: δ8.31(s, 1H), δ6.31(s, 1H), δ3.91(s, 3H), δ3.87(s,3H), δ3.86(s, 3H), δ2.58(s, 3H)。
（4）化合物6的合成（法一:从化合物5制备）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml氯仿，50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热60℃回流反应约36小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：43.0g，收率；91.3%。1HNMR（DMSO）：δ8.66（s, 1H）, δ8.00(d, 1H), δ7.99(d, 1H), δ7.69-7.00(d,2H), δ7.55-7.59(m, 3H), δ6.65(s, 1H), δ3.92(s, 3H), δ3.85(s, 6H), δ3.83(s,3H)；
化合物6的合成（法二: 从化合物4经过化合物5一锅煮制备）：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml氯仿和60ml醋酐，然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约3-4ml。将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约36小时；放冷至室温，然后加入21.2g（0.20mol）苯甲醛、20ml醋酐，将混合物搅拌下继续缓缓加热升温蒸除氯仿，然后将残余反应混合物加热至120℃回流反应约8-9小时；稍放冷，加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物7，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：56.0g，收率；89.0%。1HNMR（DMSO）：同上。
化合物6的合成（法三：由化合物5在碱性条件下，克莱森缩合法）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml 工业甲醇，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钾约50g（约0.09mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时；以冰醋酸中和反应液，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物7，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：42.5g，收率；90%。1HNMR（DMSO）：同上。
化合物6的合成（法四：由化合物4直接制得）：称取37.0g（0.20mol）化合物4与27.2g（0.20mol）肉桂酸置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷，20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热约90℃回流反应约8小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90～100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：56.5g，收率；90.0%。1HNMR（DMSO）：同上。
（5）化合物7的合成：称取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中，加入1.0g碘以及80ml DMSO，混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷，加入冰水中，剧烈搅拌后放置数小时，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7，为类白色结晶，干燥称重：27.0g，收率: 90.0%。 1HNMR（DMSO）: δ10.39(s, 1H), δ7.96-7.97(d, 2H), δ7.52-7.56(m, 3H), δ6.83(s,1H), δ6.72(s,1H), δ3.99(s, 3H), δ3.93(s, 3H)。
（6）化合物1（即黄芩素）的合成：称取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圆底烧瓶中，加入30.0g盐酸吡啶，混匀，通入氮气后加热至190-200℃下反应6-7小时，稍放冷, 向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，为黄色结晶性固体。 干燥称重：2.40g，收率：89.0%。 1HNMR（DMSO）: δ12.90(s,1H), δ11.40(s, 1H), δ10.47(s, 1H), δ8.00-8.01(d, 2H), δ7.57-7.63(m, 3H), δ6.82(s, 1H). δ6.60(s, 1H)。
实施例2: 本黄芩素的制备方法如下：
（1）化合物3的合成：称取23.5g（0.25mol）苯酚置于1000ml圆底烧瓶中，加入500ml醋酸、80g（0.78mol）溴化钠和20ml（0.40mol）市售98%的浓硫酸，然后在室温剧烈搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml，控制滴加速度使反应液温度不超过45℃，约1-2小时加完；加毕，继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠，数分钟后即过滤，滤饼用少量蒸馏水洗净，压干，在70-80℃干燥得白色粉末状固体，即化合物3。称重：82.0g，收率：99%。1HNMR（DMSO）: 同前实施例1步骤（1）。
（2）化合物4的合成：称取84.0g（1.5mol）甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中，先后加入200ml甲醇和50ml DMF混合溶液，以及81.5g（0.25mol）化合物3，6.35g（0.05mol）氯化铜后将该混合物缓缓加热至100-110℃下搅拌反应3～4小时，放冷至室温后，用稀硫酸中和至pH值约5左右，然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，少许饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶，即化合物4，干燥称重：42.0g，收率：91%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（2）。
（3）化合物5的合成：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于500ml反应瓶中，加入100ml石油醚和25ml醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约20ml；将反应混合物缓缓加热至约90℃下反应约4小时，放冷，加入适量水，缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后，放冷至室温，过滤，收集固体，以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶（即化合物5），干燥称重: 37.5g.粗品收率：83.0%。1HNMR（DMSO）:同实施例1步骤（3）。
（4）化合物6的合成（法一:从化合物5制备）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml二氯乙烷， 20ml醋酸及30ml三氯氧磷，将混合物搅拌下缓缓加热80℃回流反应约18小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：41.0g，收率；87.0%。1HNMR（DMSO）：同实施例1步骤（4）。
化合物6的合成（法二:从化合物4经过化合物5一锅煮制备）：称取37.0g（0.2mol）化合物4置于1000ml反应瓶中，加入300ml二氯乙烷和20ml醋酸，然后室温搅拌下缓缓加入三氯氧磷约30ml；将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时；放冷至室温，然后加入21.2g（0.20mol）苯甲醛、10ml醋酸及约10ml三氯氧磷后，将混合物搅拌下继续缓缓加热至45℃回流反应约18小时。升温蒸除二氯乙烷，然后加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90-100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：50.0g，收率；80.0%。1HNMR（DMSO）：同实施例1步骤（4）。
化合物6的合成（法三：由化合物5在碱性条件下，克莱森缩合法）：称取34.0g（0.15mol）化合物5与16.5g（0.155mol）苯甲醛置于1000ml反应瓶中，加入200ml 水，氮气保护，然后缓缓加入固体氢氧化钠约46g（约0.10mol），将混合物在室温搅拌下反应约30小时；以稀硫酸中和反应液，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：43.5g，收率；92%。1HNMR（DMSO）：同实施例1步骤（4）。
化合物6的合成（法四：由化合物4直接制得）：称取37.0g（0.20mol）化合物4与27.2g（0.20mol）肉桂酸置于1000ml反应瓶中，加入200ml三氯甲烷，80ml三氟化硼乙醚溶液，将混合物搅拌下缓缓加热约60℃回流反应约24小时；升温蒸除大部分溶剂，残余物中加入80%乙醇水溶液，将此混合物加热至90～100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇，放冷，过滤收集固体，用乙醇重结晶即得化合物6，为橙黄色颗粒状结晶，干燥称重：53.5g，收率；85.0%。1HNMR（DMSO）：同上。
（5）化合物7的合成：称取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中，加入1.0g碘以及80ml DMSO，混合物加热至约120℃搅拌反应24小时后放冷，加入冰水中，剧烈搅拌后放置数小时，使充分析出固体，过滤，滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7，为类白色结晶，干燥称重：26.5g，收率: 85.0%。 1HNMR（DMSO）:同实施例1步骤（5）。
（6）化合物1（即黄芩素）的合成：称取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圆底烧瓶中，加入30ml 47%市售氢溴酸，然后在避氧条件下加热至约120-130℃下回流反应12-15小时后蒸出大部分氢溴酸，残余物稍放冷, 向其中缓缓加入适量冰水混合物，析出大量黄色固体，过滤，收集固体，以正丁醇重结晶得化合物1，为黄色结晶性固体。 干燥称重：2.45g，收率：91.0%。 1HNMR（DMSO）: 同实施例1步骤（6）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备黄芩素的方法，其特征在于按如下步骤进行:
（1）原料苯酚在反应溶剂中于室温下经溴代反应制得化合物3，
；
（2）化合物3在甲醇钠甲醇溶液中和亚铜盐催化下进行甲氧基取代反应制得化合物4，
；
（3）化合物4与醋酸或醋酐经付克酰化反应制得化合物5，
；
（4）化合物5与苯甲醛在酸或碱催化下缩合脱水，制得化合物6，
；
（5）化合物6在DMSO中和碘催化下发生选择性脱甲基和氧化环合反应制备得到化合物7，
；
（6）化合物7经脱甲基反应制备得到化合物1，即黄芩素，
；
上述步骤（1）中溴代反应所用反应溶剂是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿，或甲醇、乙醇、醋酸或其与水的混合溶液；溴化剂是由无机溴盐溴化钠、溴化钾或溴化铵在酸性条件下经氧化剂氧化产生、或由双氧水与氢溴酸混合产生，反应时间2-8小时；
上述步骤（2）中的亚铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜，反应温度为80-120℃，反应时间3-8小时。
2.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：步骤（3）以三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种作为催化剂进行反应，反应溶剂是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反应温度为50-90℃，反应时间6-36小时。
3.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：步骤（4）在酸性条件下进行时，反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸或醋酐，缩合剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸、醋酐中的一种，反应温度30-120℃，反应时间6-24小时；在碱性条件下进行时，反应溶剂为甲醇、乙醇或水，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温，反应时间12-36小时。
4.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：步骤（5）反应温度为100-180℃，反应时间6-24小时。
5.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：步骤（6）中脱甲基试剂是盐酸吡啶、溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝，反应需在隔氧条件下进行；使用盐酸吡啶时，反应温度为160-200℃，反应时间6-10小时；使用溴化氢醋酸溶液、溴化氢水溶液或无水三氯化铝时，反应温度为30-120℃，反应时间6-24小时。
6.根据权利要求1所述的制备黄芩素的方法，其特征在于：步骤（3）和（4）在酸性条件下一锅煮制备即得到化合物6。
7.权利要求1所述的的制备黄芩素的方法，其特征在于：化合物4与肉桂酸在路易斯酸催化条件下反应可直接酰化缩合制得化合物6，反应所使用的路易斯酸催化剂是三氟化硼、无水四氯化钛、三氯氧磷、多聚磷酸中的一种，反应溶剂是石油醚、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，反应温度为50-90℃，反应时间6-36小时。
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CN105906599B (zh) * 2016-05-20 2018-10-23 昆明理工大学 一种制备黄芩素的方法
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CN111349068A (zh) * 2020-03-30 2020-06-30 中国药科大学 一种野黄芩素的有机合成方法
CN115197190A (zh) * 2021-04-09 2022-10-18 中国海洋大学 一种新型植物黄酮衍生物及其制备方法和应用
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CN101066961A (zh) * 2007-06-08 2007-11-07 浙江大学 黄酮衍生物及制备和用途
CN101735190B (zh) * 2009-12-14 2012-07-25 昆明理工大学 一种制备黄芩素的方法
CN103936704B (zh) * 2014-04-08 2015-09-30 昆明理工大学 一种制备白杨素的方法

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