CN102584773B - 一种制备芒果苷元的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，公开了一种制备芒果苷元的方法。本发明所述方法包括步骤1、2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯进行付克酰化反应，生成具有式IV结构的化合物；步骤2、式IV化合物进行选择性脱甲基反应，生成具有式V结构的化合物；步骤3、式V化合物进行环合反应，生成具有式VI结构的化合物；步骤4、式VI化合物进行完全脱甲基反应，生成芒果苷元。本发明制备芒果苷元的方法提高了芒果苷元的合成收率，具有原料价廉易得，合成步骤少，操作简便，易于控制，产品纯度高的特点，可广泛应用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种制备芒果苷元的方法。
背景技术
芒果苷元，学名为1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，英文名为Norathyriol，是存在于芒果叶和扁桃叶中的药理活性成分芒果苷的苷元，化学结构式如式I所示：
现代药理学研究表明，芒果苷元作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的强效抑制剂，具有显著的降低动物血糖作用、降尿酸作用、抗痛风作用以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用。此外，芒果苷元还是合成天然活性芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的重要中间体，芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的药理学研究结果表明其具有对血管紧张素转换酶抑制活性，有成为抗高血压药物应用前景。因此，无论从芒果苷元本身的药理活性上还是从其用途上来说，芒果苷元都具有及其重要的作用。
目前，芒果苷元的获得基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到，如中国专利CN200810196777.4公开了芒果苷元及其制备纯化方法和应用，但是芒果叶和扁桃叶中芒果苷元和芒果苷含量很少，这种提取纯化方法的芒果苷元制备量远不能满足目前以及将来的需要，因此采用化学合成法制备大量的芒果苷元具有重要意义。有文献报道了一种合成芒果苷元的化学合成方法，但该方法合成收率极低，只有7％左右，且合成原料来源非常受限，使得化学合成法不能广泛应用与芒果苷元的制备中。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备芒果苷元的方法，使得该方法采用化学合成工艺制备芒果苷元，并且提高芒果苷元的合成收率。
本发明所述一种制备芒果苷元的方法，包括：
步骤1、2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯进行付克酰化反应，生成具有式IV结构的化合物；
步骤2、式IV化合物进行选择性脱甲基反应，生成具有式V结构的化合物；
步骤3、式V化合物进行环合反应，生成具有式VI结构的化合物；
步骤4、式VI化合物进行完全脱甲基反应，生成芒果苷元；
其中，式IV和式V中的X为卤素。
本发明以2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯为原料合成芒果苷元，其中所述2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸优选为2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸或2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸；步骤1所述付克酰化反应、步骤2所述选择性脱甲基反应和步骤4所述完全脱甲基反应的反应溶剂均为烃类溶剂或卤代烃类溶剂，所述烃类溶剂优选为石油醚、环己烷、苯或甲苯，卤代烃类溶剂优选为氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯。此外，步骤2所述选择性脱甲基反应还能够以乙酸乙酯或乙腈为溶剂。
步骤1的付克酰化反应以氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟化硼、无水三氯化铝或无水氟化氢为催化剂，将如式II结构的2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸上的羧基与如式III结构的1，3，5-三甲氧基苯苯环上的氢缩合，生成具有式IV结构的芳酮类化合物。其中，反应温度为80-120℃，催化剂的用量至少是合成原料总用量的2倍，用量以摩尔计。反应方程式如下：
步骤2中，式IV化合物在0-80℃以及催化剂催化下选择性脱去羰基邻位的一个甲基制得具有式V结构的化合物，其中式IV化合物与作为催化剂的三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝的摩尔比为1∶1-1.25，反应方程式如下：
步骤3的环合反应以醇类溶剂或非酸性极性溶剂为溶剂、以有机碱化合物与铜粉、氧化铜、铜盐、亚铜盐中任意一种的混合物、无机碱化合物与铜粉、氧化铜、铜盐、亚铜盐中任意一种的混合物、无机碱化合物或有机碱化合物为催化剂，将式V化合物上的羟基与卤素缩合生成具有式VI结构的化合物，其中反应温度为80-150℃，所述醇类溶剂优选为乙醇、正丙醇或异丙醇，所述非酸性极性溶剂优选为二甲基甲酰胺、乙酰胺或水。当环合反应以氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等无机碱化合物为催化剂时，式V化合物与催化剂的摩尔比为1∶2-5；当环合反应以吡啶等有机碱化合物为催化剂时需用量较大，应在式V化合物用量的10-20倍以上为宜，用量以摩尔或重量计；当环合反应以上述两类催化剂中任意一种与铜粉、氧化铜、铜盐、亚铜盐中任意一种的混合物为催化剂时，无机碱化合物或有机碱化合物用量为其单独使用时的用量，而铜粉、氧化铜、铜盐或亚铜盐得用量为整个混合物总重的1-10％，额外添加铜粉、氧化铜、铜盐或亚铜盐是为了使反应速度加快。反应方程式如下：
步骤4将式VI化合物以盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝为脱甲基试剂，完全脱甲基生成具有式I结构的化合物，即芒果苷元。反应方程式如下：
由于要脱去全部甲基，因此要求脱甲基试剂过量且多些，不同脱甲基试剂脱甲基能力不一样，因此反应温度也不一样。本发明所述脱甲基试剂优选为盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝。盐酸吡啶常温下为固体，其一般温度下不能脱甲基，而在190-200℃下可以有很强的脱甲基能力，此时其为溶液状态且在沸腾，用量应在式VI化合物用量的10-100倍或以上，用量以摩尔计；氢碘酸或氢溴酸脱甲基能力比较强，它们一般需用其饱和溶液(其饱和溶液是将溴化氢或碘化氢气体溶于水或醋酸中后成为氢溴酸或氢碘酸，前者质量浓度为48％，后者为质量56％)，在100℃左右即可脱甲基，用量应在式VI化合物用量的10-20倍或以上，用量以摩尔计；无水三氯化铝的反应温度为室温到90℃，用量应在式VI化合物用量的1-1.2倍，用量以摩尔计；三氯化硼和三溴化硼是很强的脱甲基化试剂，在0℃或更低一点的温度就可以脱甲基，因此反应温度要求不高，用量应在式VI化合物用量的1-1.2倍，用量以摩尔计。
本发明制备芒果苷元的方法提高了芒果苷元的合成收率，具有原料价廉易得，合成步骤少，操作简便，易于控制，产品纯度高的特点，可广泛应用于工业生产。
具体实施方式
本发明公开了一种制备芒果苷元的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
依照本发明，所述一种制备芒果苷元的方法包括：
步骤1、2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸与1，3，5-三甲氧基苯进行付克酰化反应，生成具有式IV结构的化合物；
步骤2、式IV化合物进行选择性脱甲基反应，生成具有式V结构的化合物；
步骤3、式V化合物进行环合反应，生成具有式VI结构的化合物；
步骤4、式VI化合物进行完全脱甲基反应，生成芒果苷元；
其中，式IV和式V中的X为卤素。
其中，所述2-卤代-4，5-二甲氧基苯甲酸优选为2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸或2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸。
其中，步骤1所述付克酰化反应、步骤2所述选择性脱甲基反应和步骤4所述完全脱甲基反应的溶剂为烃类溶剂或卤代烃类溶剂。
其中，步骤1所述付克酰化反应的催化剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟化硼、无水三氯化铝或无水氟化氢，反应温度为80-120℃。
步骤2所述选择性脱甲基反应的催化剂为三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝。
其中，步骤3所述环合反应的溶剂为醇类溶剂或非酸性极性溶剂，反应温度为80-150℃。
步骤3所述环合反应的催化剂为步有机碱化合物与铜粉、氧化铜、铜盐、亚铜盐中任意一种的混合物、无机碱化合物与铜粉、氧化铜、铜盐、亚铜盐中任意一种的混合物、无机碱化合物或有机碱化合物。。
步骤4所述完全脱甲基反应的脱甲基试剂为盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝。
本发明所述方法最终制备的化合物通过核磁共振检测，证明其结构与芒果苷元结构一致，并且合成收率经检测达到85％左右，与现有合成收率相比有了显著的提高，所制得的芒果苷元经HPLC法检测，纯度达到95％以上，品质较高。
此外，式IV化合物、式V化合物和式VI化合物的收率也较高，为70-80％。
下面结合实施例，进一步阐述本发明，实施例中所用原料及试剂均为市售产品，所合成化合物收率计算公式为：实际反应生成量/理论反应生成量×100％
实施例1：本发明所述方法制备芒果苷元
称取5.04g(0.02mol)2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸和3.40g(0.02mol)1，3，5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，搅拌下加入2ml无水氟化氢以及20ml溶剂氯仿。将该混合物加热至80℃下搅拌反应10h后放冷，加入50ml水和30ml氯仿，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml氯仿再萃取一次，合并两次所得的有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得具有式IV结构的化合物5.7g，收率为70％，其中式IV中X为Cl，以IV-Cl表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.30(s，1H)，δ6.80(s，1H)，δ6.12(s，2H)，δ3.90(s，3H)，δ3.87(s，3H)，δ3.85(s，3H)，δ3.69(s，6H)。
称取3.93g(0.01mol)IV-Cl投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml氯仿搅拌溶解，将混合物冰浴冷却至0℃左右后缓缓向其中加入1.60g(0.012mol)无水三氯化铝后继续保温搅拌30min后升至室温下再搅拌反应2h后加入50ml5％稀盐酸和30ml氯仿，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml氯仿再萃取一次，合并两次所得的有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得化合物具有式V结构的化合物3.3g，收率为82.2％，其中式V中X为Cl，以V-Cl表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ6.83(s，1H)，δ6.80(s，1H)，δ6.14(s，1H)，δ5.85(s，1H)，δ3.91(s，3H)，δ3.87(s，3H)，δ3.85(s，3H)，δ3.46(s，3H)。
称取3.82g(0.01mol)V-Cl投入到100ml三颈反应瓶中，加入50ml水和1.04g(0.02mol)固体氢氧化钠。将该混合物搅拌加热至80℃下反应20h后放冷室温，过滤，滤饼分别用少许清水和稀醋酸洗后重结晶得式VI化合物2.2g，收率为70％，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.65(s，1H)，δ6.82(s，1H)，δ6.47(s，1H)，δ6.34(s，1H)，δ3.99(s，3H)，δ3.97(s，6H)，δ3.91(s，3H)。
称取3.16g(0.01mol)式VI化合物，投入到250ml三颈反应瓶中，加入17g盐酸吡啶。用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至190℃搅拌反应4-5h后将混合物放冷至室温，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，用少许水洗后干燥，固体经重结晶后得式I化合物，干燥得2.17g，收率为83.4％。
式I化合物核磁共振结果为1HNMR(DMSO)：δ13.15(s，1H)，δ9.60-10.79(br，3H)，δ7.35(s，1H)，δ6.84(s，1H)，δ6.31(s，1H)，δ6.13(s，1H)，与芒果苷元结构一致。经HPLC法检验，纯度达95％以上。表明本发明所述方法能够合成芒果苷元，且极大地提高了合成收率，品质较高。
实施例2：本发明所述方法制备芒果苷元
称取5.22g(0.02mol)2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸和3.40g(0.02mol)1，3，5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，搅拌下加入5.0g五氧化二磷以及20ml溶剂三氯乙烯。将该混合物加热至120℃下搅拌反应10h后放冷，加入50ml水和30ml二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并两次所得的有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得具有式IV结构的化合物5.8g，收率为71％，其中式IV中X为Br，以IV-Br表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.26(s，1H)，δ7.01(s，1H)，δ6.13(s，2H)，δ3.91(s，3H)，δ3.85(s，6H)，δ3.70(s，6H)。
称取4.11g(0.01mol)IV-Br投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，将混合物冰浴冷却至0℃左右后缓缓向其中加入1M的三氯化硼溶液12ml，约1h滴加完。继续保温搅拌30min后加入50ml水和30ml二氯甲烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并两次所得的有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得化合物具有式V结构的化合物3.2g，收率为80％，其中式V中X为Br，以V-Br表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.00(s，1H)，δ6.77(s，1H)，δ6.14(s，1H)，δ5.85(s，1H)，δ3.92(s，3H)，δ3.86(s，3H)，δ3.85(s，3H)，δ3.46(s，3H)。
称取4.00g(0.01mol)V-Br投入到100ml三颈反应瓶中，加入50ml水和1.12g(0.02mol)固体氢氧化钾。将该混合物搅拌加热至100℃下反应20h后放冷室温，过滤，滤饼分别用少许清水和稀醋酸洗后重结晶得式VI化合物2.4g，收率为76％，，其核磁共振结果同实施例1。
称取3.16g(0.01mol)式VI化合物，投入到250ml三颈反应瓶中，加20ml氯仿，加入13.4g(0.10mol)无水三氯化铝。用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至60℃搅拌反应6-8h后将混合物放冷至室温，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，用少许水洗后干燥，固体经重结晶后得式I化合物，干燥得2.2g，收率为85％。
式I化合物核磁共振结果同实施例1，与芒果苷元标准品结构一致。经HPLC法检验，纯度达95％以上。表明本发明所述方法能够合成芒果苷元，且极大地提高了合成收率，品质较高。
实施例3：本发明所述方法制备芒果苷元
称取5.40g(0.02mol)2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸和3.40g(0.02mol)1，3，5-三甲氧基苯投入到100ml三颈反应瓶中，搅拌下加入2.0ml三氯氧磷以及20ml溶剂1，2-二氯乙烷。将该混合物加热至120℃下搅拌反应10h后放冷，加入50ml水和30ml 1，2-二氯乙烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml1，2-二氯乙烷再萃取一次，合并有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得具有式IV结构的化合物5.9g，收率为72％，其中式IV中X为I，以IV-I表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.25(s，1H)，δ6.99(s，1H)，δ6.11(s，2H)，δ3.91(s，3H)，δ3.85(s，3H)，δ3.84(s，3H)，δ3.71(s，6H)。
称取4.29g(0.01mol)IV-I投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，将混合物冰浴冷却至0℃左右后开始向其中滴加1M的三溴化硼12ml，约1h滴加完。继续保温搅拌30min后加入50ml水和30ml 1，2-二氯乙烷，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用1，2-二氯乙烷50ml再萃取一次，合并有机层，分别用水、半饱和碳酸氢钠水容液洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得固体，再经重结晶得化合物具有式V结构的化合物3.16g，收率为79％，其中式V中X为I，以V-I表示，其核磁共振结果为1HNMR(CDCl3)：δ7.13(s，1H)，δ6.87(s，1H)，δ6.15(s，1H)，δ5.86(s，1H)，δ3.92(s，3H)，δ3.86(s，6H)，δ3.45(s，3H)。
称取4.18g(0.01mol)V-I投入到100ml三颈反应瓶中，加入20ml吡啶。将该混合物搅拌加热至100℃下反应20h后放冷室温，加入50ml水，充分搅拌后过滤，滤饼分别用少许清水和稀醋酸洗后重结晶得式VI化合物2.47g，收率为78.2％，其核磁共振结果同实施例1。
称取3.16g(0.01mol)式VI化合物，投入到250ml三颈反应瓶中，加入20ml氢溴酸饱和水溶液。用氮气置换瓶内空气后将混合物加热至120℃搅拌反应8-9h后将混合物放冷至室温，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，收集固体，用少许水洗后干燥，固体经重结晶后得式I化合物，干燥得2.31g，收率为88.8％。
式I化合物核磁共振结果同实施例1，与芒果苷元标准品结构一致。经HPLC法检验，纯度达95％以上。表明本发明所述方法能够合成芒果苷元，且极大地提高了合成收率，品质较高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种制备芒果苷元的方法，其特征在于，包括：
步骤1、2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸与1,3,5-三甲氧基苯进行付克酰化反应，生成具有式Ⅳ结构的化合物；所述付克酰化反应的催化剂为氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟化硼、无水三氯化铝或无水氟化氢；
步骤2、式Ⅳ化合物进行选择性脱甲基反应，生成具有式Ⅴ结构的化合物；
步骤3、式Ⅴ化合物进行环合反应，生成具有式Ⅵ结构的化合物；所述环合反应的催化剂为吡啶；
步骤4、式Ⅵ化合物进行完全脱甲基反应，生成芒果苷元；
其中，式Ⅳ和式Ⅴ中的X为卤素。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述2-卤代-4,5-二甲氧基苯甲酸为2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸或2-碘-4,5-二甲氧基苯甲酸。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述付克酰化反应、步骤2所述选择性脱甲基反应和步骤4所述完全脱甲基反应的溶剂为烃类溶剂或卤代烃类溶剂。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述选择性脱甲基反应的催化剂为三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3所述环合反应的溶剂为醇类溶剂或非酸性极性溶剂。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤4所述完全脱甲基反应的脱甲基试剂为盐酸吡啶、氢溴酸、氢碘酸、三氯化硼、三溴化硼或无水三氯化铝。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述付克酰化反应的温度为80-120℃。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3所述环合反应的温度为80-150℃。
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