CN101270110A - 新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以右化学结构通式的新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及制备方法与应用。本发明的化合物对ACAT1/ACAT2有很强的抑制活性，大多数化合物对所选酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制活性均较强。本发明化合物可以用制备抗动脉粥样硬化的药物组合。更进一步地，其可以作为心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、急性冠状综合症、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄等疾病的预防药或治疗剂。其还可以作为调节皮脂腺机能、抑制皮脂过度生成的治疗剂，用于治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、皮质类固醇导致的痤疮样损害等疾病。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类ACAT酶抑制活性化合物，以及它们的制备方法与应用。
背景技术：
动脉粥样硬化早已经成为发达国家居民的主要死亡原因。随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，该病也已经成为我国主要死亡原因。
目前市场上用于治疗动脉粥样硬化的药物，如降血脂和抗血小板药物存在一些缺陷：第一、阻断正常的生理运行所需物质的功能，长期使用会影响机体正常运行。第二，这类药物对肝脏，肾脏功能造成较大的伤害，长期使用会造成疾病。
胆固醇酯在血管大面积的蓄积会产生动脉粥样化病变，形成富脂斑，富脂斑的破坏会形成血栓、产生冠状动脉腔管的堵塞，从而导致急性冠状动综合症、心绞痛、心肌梗塞等疾病。动脉粥样化病变形成的斑块在颈动脉和脑内血管形成则会导致脑梗塞或脑中风。因此这些疾病和动脉粥样硬化、高脂血症紧密相关。近年来的研究发现，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)可酯化胆固醇，研究表明，如果能特异性地抑制动脉壁的ACAT活性，将可能直接阻断动脉粥样硬化症的发生。已有的研究表明酰胺类，脲类及苯基咪唑类物质有ACAT抑制作用。(参见文献Nissen S.E./Tuzcu E.M./BrewerH B.et al，NEW ENGL.MED.2006 354/12，1)
另外，已有文献报道ACAT抑制剂可以抑制皮脂腺皮脂生成，其可以作为调节皮脂腺机能、抑制皮脂过度生成的治疗剂，用于治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、皮质类固醇导致的痤疮样损害等疾病。(参见文献丁德荣，沈竞康，ACAT抑制剂的研究进展，中国新药杂志2005年第14卷第4期)
本发明的化合物，以及其对ACAT酶抑制活性未见报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类具有良好抗酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶活性的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，及其制备方法与应用。
本发明提供的一类磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其结构如通式所示：
其中M是羟基或甲氧基；优选的是甲氧基
其中Y选自i或ii或iii：
i.卤素，优选氯；
ii.酯基，为甲酯基或乙酯基，优选乙酯基；
iii.取代氨基，是单取代氨基或多取代氨基，取代基选自a，b，c或d：
a.杂环或取代杂环，杂环为常见的五元或六元杂环，为哌啶、嘧啶或丙内酰胺，杂环上取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素，为F、Cl、Br或I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基氨基；
b.带杂环或取代杂环的1～4个碳原子的脂肪链，为吡啶乙基、苯丙酰基、呋喃甲酰基或四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为a)卤素，F、Cl、Br或I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
c.取代苯基，取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
d.带苯环或取代苯环的1～4个碳原子的脂肪链，为苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基或二苯甲基；取代基为(a)卤素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、或异戊基。
上述的氧杂蒽酮类化合物，其中的Y为哌啶基，2-甲氧基-N-甲基乙胺基，(S)-1-苯基乙胺基，2-(2-甲氧基苯基)乙胺基，4-三氟甲基苄胺基，N1，N1，N2-三甲基乙胺-1，2-二胺基，1-苄基乙胺基，4-氯-2-甲基-苄胺基，环丙胺基，3，5-二甲基苄胺基，2-苯氧基乙胺基，3-(N，N-二乙基甲酰胺基)哌啶基，环丙胺基，3-甲酸乙酯基哌啶基，4-(2-呋喃甲酰基)-1-哌嗪基，二甲基胺基，2-甲基苄胺基，4-(N，N-二甲基乙酰胺基)-1-哌嗪基，3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙胺基，2-甲乙酰胺乙胺基，2-(2，3-二甲基苯基)乙胺基，4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶基，3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙烷-1-胺基，(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基，萘-2-胺基，二乙基胺，N1，N1，2-三甲基-1，2-二胺-2丙胺基，4-氟苄胺基，甲基哌嗪基，4-甲基磺酰基苄胺基，二苯基-2-甲胺基，2-苯基-1-丙胺基，4-(1-甲基-4-氯苯基)哌嗪基，4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基，2-咪唑-1-乙胺基，4-(3-甲基苯基)哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，2-(3-嘧啶基)乙胺基，2-(4-嘧啶基)乙胺基，4-苯基哌啶基，双(2-二甲氧基)乙胺基，(R)-1-苯基乙胺基，3-(二甲基胺基)吡咯基，α-甲基苄胺基3，3-二苯基丙胺基2-乙氧基乙胺基，3-三氟甲基苄胺基，间氟苄胺基，1-(2-(5-甲基)吡嗪基)甲胺基，二苯基甲胺基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺基，苯胺基，胺基乙酸乙酯基或2-氟苄胺基。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法选自(a)或(b)；
(a)当M为甲氧基时，包括以下反应路线：
(b)当M为羟基时，包括以下反应路线：
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
当R为甲基时，
(1)制备2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)
2，4，5-三甲氧基苯甲酸在氯化亚砜存在条件下加热回流4小时生成2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)。
(2)制备(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮(IV)
2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯与1，3，5-三甲氧基苯在无水三氯化铝存在条件下，室温反应48小时，生成(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮(IV)。
(3)制备1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(V)
(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮和四丁基氢氧化胺在水和吡啶中100℃回流反应10小时生成1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(V)。
(4)制备1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮(VI)
1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮溶解于10ml二氯甲烷中，滴加磺酰氯在室温条件下反应30分钟生成1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮(VI)。
(5)制备目标化合物(VII)
1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮与过量取代胺在1，4-二氧六环中室温反应1小时，生成目标化合物。
当R为羟基时，
(6)制备目标化合物(VIII)
1，3，6，7-四甲氧基-4-取代磺酰胺-氧杂蒽酮溶于乙氰，在50℃条件下加入三氯化铝，反应5小时，生成目标化合物(VIII)。
本发明合成的部分优选化合物(具有以下通式)的化学结构、产率、熔点和核磁数据如表1所示。
本发明的化合物通过药理实验证明对ACAT1/ACAT2酶有良好的抑制作用，可用于制备新的抗动脉粥样硬化药物。更进一步地，其可以作为心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、急性冠状综合症、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄等疾病的预防药或治疗剂。其还可以作为调节皮脂腺机能、抑制皮脂过度生成的治疗剂，用于治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、皮质类固醇导致的痤疮样损害等疾病。
上述药物可以按照常规方法制成本领域已知的任何一种制剂，如口服片剂、胶囊、口服液、注射液、凝胶、霜剂、洗剂、溶液、软膏、胶冻、糊剂、油膏等。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
根据(a)反应路线合成目标化合物。
(1)制备2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)
将2，4，5-三甲氧基苯甲酸250g(1.179mol)置于1000三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加300ml氯化亚砜，滴加完毕后慢慢加热至回流，继续反应4～5小时。反应完毕，于该反应中加入150ml甲苯，蒸馏氯化亚砜和甲苯的共沸物。至无液体蒸出，冷却有白绿色固体产生，减压干燥后的粗品。用甲醇重结晶得2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯237g，收率87.45％，熔点：133-138℃。
(2)制备(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮(IV)
将2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯25g(0.11mol)与1，3，5-三甲氧基苯20g(0.12mmol)置于有300ml乙醚的500ml三颈瓶中搅拌得悬浮液体。冰浴搅拌条件下缓缓加入60g三氯化铝。完毕，室温反应48小时。停止反应，将反应液倒入冰水和浓盐酸的混合物中，搅拌下除去乙醚，用400ml甲苯份分3次提取后，合并甲苯提取液，无水硫酸钠干燥，蒸馏回收甲苯得到油状产物。加入甲醇后析出黄色固体，过滤得粗品。乙醇重结晶得(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮31.4g，收率90.22％，熔点：167-169℃。
(3)制备1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(V)
将(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮34.8g(0.1mol)置于1000ml三颈瓶中，室温下加入225ml水，300ml吡啶，50ml四丁基氢氧化胺后加热至100℃，回流反应10小时。停止反应后用浓盐酸调节溶液PH至弱酸性，用1000ml二氯甲烷分3次萃取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得黄色固体粗品。粗品经甲醇重结晶得白色固体，即1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮27.4g，收率86.43％，熔点201.1-203.3℃。
(4)制备1，3，6，7-四甲氧基4-磺酰氯-氧杂蒽酮(VI)
将1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮3.3g(0.011mol)置于100ml干燥茄形瓶子中，加入10ml二氯甲烷溶解，于室温条件下缓慢滴加磺酰氯20ml，室温条件下反应30分钟。反应停止后，将反应液缓缓倒入冰水中。用800ml乙酸乙酯分4次萃取，合并乙酸乙酯提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯得到黄色固体粗品。粗品经乙酸乙酯重结晶得浅黄色固体3.4g，收率82.13％。熔点177.7-209.1(分解)。
1HNMR(CDC 13)3.968(3H，s，xanthone OCH3)4.00(3H，s，xanthone OCH3)4.11-4.13(6H，d，xanthone OCH3)6.386(1H，s，xanthone)6.948(1H，s，xanthone)7.559(1H，s，xanthone)
13CNMR(CDC 13)163.1(C-1)90.3(C-2)167.1(C-3)114.5(C-4)157(C-4a)(C-4a)98.8(C-5)150.2(C-6)155.4(C-7)105.4(C-8)148(C-8a)174.2(C-9)108.5(C-9a)116.2(C-10a)
(5)制备N-环丙胺-1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰胺-氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul环丙胺，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得N-环丙胺-1，3，6，7-四甲基-4-磺酰胺-氧杂蒽酮0.37g，收率64.91％熔点：219℃(分解)。
实施例2
根据反应合成路线(b)合成目标化合物
(6)制备N-环丙胺-1-羟基-3，6，7-三甲氧基-4-磺酰胺-氧杂蒽酮
将N-环丙胺-1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰胺-氧杂蒽酮0.218g(0.0005mol)置于配有温度计、搅拌器的100ml干燥三颈瓶中，加入20ml乙氰，外部用油浴加热至50℃，搅拌下缓缓加入三氯化铝2g(0.0015mol)，加入完毕后，继续搅拌5小时。反应完毕后，将反应夜，慢慢倒入100ml 2％的盐酸溶液中。溶液用400ml乙酸乙酯分四次萃取，合并乙酸乙酯萃取液体，无水硫酸钠干燥。蒸去乙酸乙酯，得到谈黄色固体粗品。粗品经柱层析(展开剂石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，最后得N-环丙胺-1-羟基-3，6，7-三甲氧基-4-磺酰胺-氧杂蒽酮0.101g，收率46.97％熔点＞250℃。
实施例3制备4-(2S，3R)-2，6-二甲基吗菲林磺酰基-1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul (2S，3R)-2，6-二甲基吗菲林，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品于少量丙酮洗涤，有白色不溶固体，过滤得4-(2S，3R)-2，6-二甲基吗菲林磺酰基-1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮0.57g，收率89.1％熔点：＞250℃。
实施例4：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰甲酯-氧杂蒽酮
向配有温度计、滴液漏斗、搅拌器的100ml三颈瓶中加入25ml乙醇，外部用冰水冷却，开动搅拌，把1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)，在10℃以下慢慢加入，使悬浮于甲醇中。然后使温度降到0℃，在强烈搅拌下滴入0.15g(0.0013mol)35％的氢氧化钠溶液。注意反应温度不得超过10℃。滴加完毕后，继续搅拌3小时。然后用乙酸中和过剩的氢氧化钠，停止搅拌，分出酯层，冷却得白色结晶1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰甲酯-氧杂蒽酮0.27g，收率50.66％.熔点：＞250℃。
实施例5：制备1，3，6，7-四甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-4-磺酰胺-氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul 4-三氟甲基苄胺，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品于少量丙酮洗涤，有白色不溶固体，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-4-磺酰胺-氧杂蒽酮0.47g，收率65.28％熔点：187.6-188.7℃。
实施例6：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基)-杂氧蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul 2-甲氧基苯基哌嗪，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。粗品用乙酸乙酯洗涤，有白色不溶固体，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基)-杂氧蒽酮0.49g，收率66.12％熔点：171-173℃。
实施例7：制备(S)-1，3，6，7-四甲氧基-N-(1-苯乙基)-4-磺酰胺-氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul(S)-1-苯基乙胺，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得(S)-1，3，6，7-四甲氧基-N-(1-苯乙基)-4-磺酰胺-氧杂蒽酮0.41g，收率63.22％熔点201.1-203.3℃。
实施例8：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基哌啶-1-磺酰基)-杂氧蒽酮。
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul(S)-1-苯基乙胺，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基哌啶-1-磺酰基)-杂氧蒽酮0.51g，收率，72.78％熔点144-146℃。
实施例9：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(苯氧基)磺酰胺氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul苯氧基胺，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(苯氧基)磺酰胺氧杂蒽酮0.54g，收率，85.72％熔点217-218℃。
实施例10：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul哌啶，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基哌啶-1-磺酰基)-杂氧蒽酮0.47，收率，77.05％熔点184-186℃。
实施例11：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基-5，6-二氢哌啶基-1-磺酰基)-杂氧蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul 4-苯基-5，6-二氢哌啶，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基-5，6-二氢哌啶基-1-磺酰基)-杂氧蒽酮0.38，收率，55.07％熔点183-185℃。
实施例12：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(3-苯基-1-哌嗪基)磺酰基)氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul 3-苯基-1-哌嗪，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(3-苯基-1-哌嗪基)磺酰基)氧杂蒽酮0.43，收率，58.90％熔点144-145℃。
实施例13：制备1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)磺酰基氧杂蒽酮
将1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮0.55g(0.0013mol)置于100ml干燥的茄形中，加入20ml 1，4-二氧六环后搅拌，使原料充分悬浮于1，4-二氧六环中，室温下慢慢滴加100ul 3-苯基-1-哌嗪，反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用250ml二氯甲烷分4次萃取，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品溶于少量二氯甲烷，滴加乙醚，有白色固体析出，过滤得1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)磺酰基氧杂蒽酮0.48，收率，68.37％熔点225-226℃。
本发明的实施不限于以上实施例，其余目标化合物以不同的醇，取代的胺为合成原料，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的氧杂蒽酮类衍生物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例14：药理实验
本发明的化合物具有ACAT酶抑制活性，其药理实验如下：
(一)实验方法：
按照Rudel等人类似的方法(Identification of ACAT1-andACAT2-specific inhibitors using a novel，cell-based fluorescenceassay，Journal of Lipid Research，Volume 45，2004)，使用一种细胞水平上的荧光方法来检测化合物对ACAT的抑制活性。
1、仪器和试剂
WALLAC Victor2 (PerkinElmer)，NBD-cholesterol(Sigma)，HepG2肝癌细胞系由地奥制药集团药物筛选中心提供。(也可以选择购自西格玛公司)
2、ACAT抑制活性检测方法
NBD-cholesterol是一种新型的荧光底物，NBD赋予胆固醇以荧光特性却不影响胆固醇的吸收和体内代谢功能。NBD-cholesterol还有一种非常重要的特性：NBD-cholesterol的荧光强度取决于它所处的环境，当处于一种极性的环境时NBD-cholesterol几乎不发出荧光或发出极弱的荧光，而当处于一种非极性的环境时NBD-cholesterol就可以发出很强的荧光。NBD-cholesterol本身是一种极性分子，但当它被吸收进入细胞内，在ACAT的催化下生成相应的胆固醇酯，就由一种极性分子变成了非极性分子，并聚集成脂小粒，形成一种非极性的环境。这就提供了一种检测ACAT活性的十分简便的方法。胆固醇合成和代谢主要在肝脏中进行。本实验选择HepG2作为供筛选细胞，并通过RTPCR等方法检测了HepG2细胞ACAT的表达水平。
ACAT抑制活性测定的具体方案：接种HepG2细胞于96孔板，20000个/孔，37℃培养过夜，吸弃培养基，每孔先加入160ul新鲜的低糖DMEM培养基，空白对照和阴性对照空中加入20ulPBS，受试空加入预先配制好的待测样品20ul，37℃再培养1小时，空白组加入20ulPBS，其余各孔加入预先配制好的底物NBD-cholesterol 20ul，终浓度为2ug/ml，37℃培养过夜，PBS洗3次，使用WALLAC Victor2测定荧光值，激发波长为485nm，发射波长为535nm，根据荧光值计算抑制率，抑制率＝(阴性-样品)/(阴性-空白)。
(二)部分优选化合物的实验结果：
表2部分优选化合物的ACAT酶抑制率
其中化合物1为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基-1-哌啶基)磺酰基-氧杂蒽酮(即实施例8制备的化合物)。
其中化合物2为1，3，6，7-四甲氧基-4-(苯氧基)磺酰胺基-氧杂蒽酮(即实施例9制备的化合物)。
其中化合物3为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-(3，3-二苯基丙基)磺酰胺基)-氧杂蒽酮。
其中化合物4为1，3，6，7-四甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-氧杂蒽酮(即实施例10制备的化合物)。
其中化合物5为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-磺酰甲基-1-苄基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物6为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-(联苯-2-甲基)磺酰胺基)-氧杂蒽酮。
其中化合物7为1，3，6，7-四甲氧基-N，N-二(2-甲氧乙基)-4-磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物8为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-(3-乙氧丙基)-磺酰胺基)-氧杂蒽酮。
其中化合物9为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-3-三氟甲基)磺酰苄胺)-氧杂蒽酮(即实施例5制备的化合物)。
其中化合物10为1，3，6，7-四甲氧基-4-N-(3-氟-1-苄基)磺酰胺基-氧杂蒽酮
其中化合物11为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-二苯甲基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物12为1，3，6.7-四甲氧基-4-N-(3，4-二甲基苯乙基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物13为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基-5，6-二氢哌啶-1-磺酰基)-杂氧蒽酮(即实施例11制备的化合物)。
其中化合物14为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-甲基-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-丙基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物15为4-(2S，3R)-2，6-二甲基吗菲林磺酰基-1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(即实施例3制备的化合物)。
其中化合物16为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-2-萘基磺酰胺)-氧杂蒽酮。
其中化合物17为1，3，6，7-四甲氧基-4-(1-(N-二甲基)-2-甲基-磺酰丙胺基)-氧杂蒽酮。
其中化合物18为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-氟-1-苄基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物19为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪)磺酰基-氧杂蒽酮。
其中化合物20为1，3，6，7-四甲氧基-4-(2-苯基丙基)磺酰胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物21为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基)-杂氧蒽酮(即实施例6制备的化合物)。
其中化合物22为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-乙酯甲酸基-1-哌嗪基)-氧杂蒽酮。
其中化合物23为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(3-苯基-1-哌嗪)磺酰基)氧杂蒽酮(即实施例12制备的化合物)。
其中化合物24为1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)磺酰基氧杂蒽酮(即实施例13制备的化合物)。
其中化合物25为1，3，6，7-四甲氧基-4-(2-嘧啶基)乙胺基-氧杂蒽酮。
其中化合物26为1，3，6，7-四甲氧基-4-((R)-1-苯乙胺基)-氧杂蒽酮。
其中化合物27为1，3，6，7-四甲氧基-4-(3-(N，N-二甲基乙胺)吡咯基-1-磺酰基)-氧杂蒽酮。
其中化合物28为1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-甲酰乙酯基)磺酰胺基)-氧杂蒽酮。
上述结果表示，本发明提供的化合物具有较好的ACAT抑制活性，绝大多数化合物的体外活性，其中特别是化合物13，14，21，23，24对ACAT酶有较强的抑制活性，该类化合物可用于制备包括抗动脉粥样硬化在内的，可能与ACAT抑制作有关的疾病的治疗药物。
Claims (9)
1、一类磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其结构如通式所示：
其中M是羟基或甲氧基；
其中Y选自i或ii或iii：
i.卤素；
ii.酯基，为甲酯基或乙酯基；
iii.取代氨基，是单取代氨基或多取代氨基，取代基选自a，b，c或d：
a.杂环或取代杂环，杂环为哌啶、嘧啶或丙内酰胺，杂环上取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基氨基；
b.带杂环或取代杂环的1～4个碳原子的脂肪链，为吡啶乙基、苯丙酰基、呋喃甲酰基或四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为a)卤素；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
c.取代苯基，取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
d.带苯环或取代苯环的1～4个碳原子的脂肪链，为苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基或二苯甲基；取代基为(a)卤素；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；
其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基或异戊基。
2、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其特征在于其中的Y是氯。
3、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其特征在于其中的Y选自以下任意基团：
哌啶基、2-甲氧基-N-甲基乙胺基、(S)-1-苯基乙胺基、2-(2-甲氧基苯基)乙胺基、4-三氟甲基苄胺基、N1，N1，N2-三甲基乙胺-1，2-二胺基、1-苄基乙胺基、4-氯-2-甲基-苄胺基、环丙胺基、3，5-二甲基苄胺基、2-苯氧基乙胺基、3-(N，N-二乙基甲酰胺基)哌啶基、环丙胺基、3-甲酸乙酯基哌啶基、4-(2-呋喃甲酰基)-1-哌嗪基、二甲基胺基、2-甲基苄胺基、4-(N，N-二甲基乙酰胺基)-1-哌嗪基、3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙胺基、2-甲乙酰胺乙胺基、2-(2，3-二甲基苯基)乙胺基、4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶基、3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙烷-1-胺基、(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基、萘-2-胺基、二乙基胺、N1，N1，2-三甲基-1，2-二胺-2丙胺基、4-氟苄胺基、甲基哌嗪基、4-甲基磺酰基苄胺基、二苯基-2-甲胺基、2-苯基-1-丙胺基、4-(1-甲基-4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、2-咪唑-1-乙胺基、4-(3-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、2-(3-嘧啶基)乙胺基、2-(4-嘧啶基)乙胺基、4-苯基哌啶基、双(2-二甲氧基)乙胺基、(R)-1-苯基乙胺基、3-(二甲基胺基)吡咯基、α-甲基苄胺基3，3-二苯基丙胺基2-乙氧基乙胺基、3-三氟甲基苄胺基、间氟苄胺基、1-(2-(5-甲基)吡嗪基)甲胺基、二苯基甲胺基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺基、苯胺基、胺基乙酸乙酯基或2-氟苄胺基。
4、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其特征在于它们是1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-苯基-5，6-二氢哌啶-1-磺酰基)-杂氧蒽酮、1，3，6，7-四甲氧基-4-(N-甲基-N-(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-丙基)磺酰胺基-氧杂蒽酮、1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-磺酰基)-杂氧蒽酮、1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(3-苯基-1-哌嗪)磺酰基)氧杂蒽酮或1，3，6，7-四甲氧基-4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)磺酰基氧杂蒽酮。
5、一种如权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物的制备方法，其特征在于该方法选自(a)或(b)：
(a)当M为甲氧基时，
(b)当M为羟基时，
6、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物在制备抗酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶的药物中的应用。
7、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物在制备治疗或预防动脉粥样硬化性疾病的药物中的应用。
8、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物在制备治疗或预防心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、急性冠状综合症、PTCA或支架放置后冠状动脉再狭窄的药物中的应用。
9、根据权利要求1所述的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物在治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出或皮质类固醇导致的痤疮样损害的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20110504 |