PT750614E

PT750614E - Derivados de amino-quinazolinilo que possuem actividade antagonista alfa

Info

Publication number: PT750614E
Application number: PT95911342T
Authority: PT
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta; Rodolfo Testa; Carlo Boi
Original assignee: Recordati Chem Pharm
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 2001-10-31
Also published as: DK0750614T3; ZA952208B; TW416951B; WO1995025726A1; EP0750614A1; EP0750614B1; ES2158938T3; DE69521037T2; JP3683911B2; GR3036443T3; ITMI940506A1; ATE201400T1; JPH09511238A; IT1270993B; ITMI940506A0; AU1894895A; IL113024A; DE69521037D1; US5798362A; IL113024A0

Description

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ΕΡ 0 750 614 /PT

DESCRIÇÃO “Derivados de amino-quinazolinilo que possuem actividade antagonista a”

Este invento refere-se a derivados de 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina que possuem actividade antagonista a, suas misturas isoméricas, enantiómeros, sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas que os contenham.

Entre os derivados de quinazolina já conhecidos, em particular os que compreendem na sua estrutura o grupo piperazino, muitos apresentam uma actividade anti-hipertensora ou hipotensora, tanto sistémica como intra-ocular, e também uma actividade reguladora na biossíntese do colesterol.

Por exemplo, em U.S. 3,511,836 descrevem-se derivados de quinazolina que possuem actividade anti-hipertensora. Em particular, entre os compostos descritos é utilizada na prática a l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanilcarbonil)piperazina (Prazosina) para este tipo de terapia.

Em U.S. 4,026,894 são descritos outros compostos estruturalmente relacionados com o anterior, e entre eles é utilizada a l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetra-hidro-2-furanil)carbonil]piperazina (Terazosina) como agente hipotensor e na terapia da hiperplasia benigna da próstata (BPH).

Contudo, no tratamento terapêutico com os compostos anteriormente referidos, foram observados alguns efeitos secundários indesejados, tais como cefaleia, sonolência, astenia, náusea, palpitação. Em alguns casos também foram observados efeitos posturais, junto com os sintomas habituais associados à diminuição de pressão, i.e. vertigem e tontura.

Como tal, continua a ser desejado o desenvolvimento de substâncias que, embora activas terapeuticamente contra as desordens acima referidas, exibam efeitos secundários menos marcados.

Em USP 5,110,927 são descritos análogos de prazosina substituídos na posição 4 do anel de piperazinilo por uma ampla variedade de substituintes, tais como fenilaminotiocarbonilo, resíduos cinamoílo ou biciclooctadienocarbonilo, bem como pelos grupos 2-feniletilcarbonilo, fenoximetilcarbonilo, 2-naftilcarbonilo ou fenilaminocarbonilo.

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EP 0 750 614 /PT 2

Em GB-A-2,068,961 e em EP-A-28031 são divulgadas 4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolinas anti-hipertensoras substituídas na posição 2 por um anel piperazinilo ou homopiperazinilo substituído, e são divulgadas em particular as 2-piperazinil-quinazolinas substituídas na posição 4 do anel piperazinilo com um resíduo fenilalquilcarbonilo ou fenoxialquilcarbonilo (GB-A-2,068,961), ou com um resíduo fenilaminocarbonilo opcionalmente substituído (EP-A-28031).

Em USP 4,062,844 referem-se 4-amino-2-(l-piperazinil)-6,7-dimetoxi-quinazolinas anti-hipertensoras substituídas na posição 4 no anel piperazinilo por uma ampla gama de grupos tais como grupos fenilcarbonilo, alquiloxicarbonilo. (fenoxi não substituído)carbonilo ou dialquilaminocarbonilo.

Outros compostos anti-hipertensores conhecidos são as 4-amino-6,7-dimetoxi-quinazolinas substituídas na posição 2 do anel quinazolino por uma variedade de resíduos N-metilaminoalquilo, entre os quais o grupo N-metil-difenil-4,4-n-butilamino (FR-A-2389614), ou por grupos hidroxiacilo, tal como o grupo 4-(2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-ilo (EP-A-225866).

Verificou-se, e é um objecto do presente invento, que ao modificar os substituintes no anel piperazino são obtidos novos derivados, que exibem uma boa afinidade para os adreno-receptores a, e menor toxicidade quando comparados com os compostos conhecidos.

Os compostos de acordo com o presente invento possuem a fórmula geral (I)

em que B representa um dos seguintes grupos:

86 770 ΕΡ 0 750 614/PT em que: A é escolhido no grupo de: uma ligação química, -CO-, em que -CO- é representado de modo a mostrar que o lado esquerdo está ligado ao anel heterocíclico e o lado direito está ligado à cadeia alquilo; R, e R2, iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono; n é 0 ou 1; m está compreendido entre 0 e 4; e R representa um grupo ariloxi substituído com um ou mais grupos seleccionados entre alcoxi e alquilo linear ou ramificado, possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, e -N(R4)R5, em que R4 e R5, iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro, H, um alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, benziloxicarbonilo, metanossulfonilo, benziloxicarbonilglicinoílo; desde que quando m = n = 0, R seja diferente de -N(R4)R5;

O invento inclui também os enantiómeros, os diastereoisómeros, N-óxidos e sais de adição destes compostos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos de acordo com o presente invento são em particular os referidos nas reivindicações dependentes.

Os compostos do invento foram testados de modo a mostrar o seu interesse como substâncias possuindo uma actividade potencialmente terapêutica. Em particular, foi determinada a actividade antagonista em adreno-receptores a,, e provou-se que a actividade está presente tanto in vivo como in vitro. Os testes de toxicidade sugerem uma presença minoritária de efeitos secundários indesejáveis.

Para além disso, para alguns compostos de acordo com o invento, observou-se uma boa selectividade para a sublinha adrenérgica a)B, em relação às sublinhas a1A e a1D.

Os resultados anteriores confirmam a utilização potencial de tais compostos no tratamento de desordens relacionadas com uma hiperactividade do sistema adrenérgico a, tal como por exemplo hipertensão arterial, hiperplasia benigna da próstata, pressão intra-ocular elevada e hipercolesterolemia.

Como tal, um aspecto adicional do presente invento está representado por composições farmacêuticas em que o princípio activo é um composto de fórmula (I), ou um seu enantiómero, diastereoisómero, N-óxido ou sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com excipientes, eluentes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis. 86 770

ΕΡ 0 750 614/PT 5 Síntese dos compostos de acordo com o invento

Genericamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados por condensação de uma 2-haloquinazolina de fórmula II

em que X é um átomo de halogéneo, com um derivado amino de fórmula III (III)

B — H em que B é qualquer um dos grupos anteriores B, - B5, tal como anteriormente definidos, excluindo o caso de B, quando R é o grupo -N(R4)R5, em que R4 e R5 são, ambos ou independentemente, H ou alquilo. A condensação referida pode ser realizada em solventes polares possuindo elevados pontos de ebulição (por exemplo álcool isoamílico, DMF) a 120°C sob refluxo, tal como mostrado nos Exemplos 1, 22 e 30-33.

Os compostos em que B representa o grupo B, podem também ser preparados por condensação do derivado de quinazolina de fórmula IV I 1

CH-tO

(XV)

rr, ! 1 i 86 770

ΕΡ 0 750 614/PT 6 com ácidos carboxílicos de fórmula V: ; Ri HOOC——c- ' f

; I ; R? em que R, R„ R,, n e m são como definidos anteriormente, ou com derivados reactivos de tais ácidos, como por exemplo os cloretos correspondentes.

As condensações referidas são realizadas na presença de uma gente de condensação (por exemplo Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida) e um agente promotor (por exemplo 4-dimetilaminopiridina) num solvente aprótico e/ou clorado (por exemplo DMF, CHC1,) a 07+140°C como se mostra nos Exemplos 3-6, 11, 12 e 23-27. Quando são utilizados derivados reactivos dos ácidos, as reacções são realizadas a 0°/+80°C na presença de uma amina terciária (por exemplo trietilamina) ou outro aceitador do ácido formado.

Outro processo de preparação, mostrado no Exemplo de Referência 10. é a reacção do derivado de quinazolina de fórmula IV com aminas de fórmula VI

rv r. r ; 1 1Λ* i n ί rr, ív: em que R, R„ R2, n e m são tal como definidos anteriormente, na presença de Ν,Ν’-carbonildiimidazolo num solvente aprótico (por exemplo tetra-hidrofurano) a 07+50°C.

Os compostos em que R é um grupo -N(R4)R5, em que R_, e R5 são respectivamente H, podem ser preparados por hidrólise dos correspondentes compostos em que R4 ou R5 são o grupo COOCH2C0H5.

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Tais reacções, mostradas nos Exemplos 7 ou 8, sào realizadas em solventes próticos (por exemplo ácido acético) na presença de um ácido forte (por exemplo ácido bromídrico) a 0°/+40°C, tal como descrito por T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, pp. 335, Wiley Interscience (1991), ou de acordo com outros processos aí descritos.

Os compostos em que R é um grupo -N(R4)R5, em que R4 e R5 são respectivamente H e um grupo metanossulfonilo, podem ser preparados através de acilação dos compostos correspondentes com cloreto de metanossulfonilo, em que R4 = Rs = Η. A reacção (Exemplo 9) é realizada em solventes apróticos (por exemplo piridina) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) a 0°/+40°C.

Preparação detalhada dos intermediários

Cloridrato de l-(2-fenoxi-2-metilpropionilk>iperazina (Intermediário I) A uma solução de 17,2 g de piridina anidra em 50 ml de EtOH a 95% e 22 ml de H,0, são adicionados gota a gota 3,37 g de HBr a 48% em cerca de 10 min, e depois à temperatura ambiente e durante cerca de 40 min, uma solução em 70 ml de THF de 9,93 g de cloreto de 2-fenoxi-2-metilpropionilo (preparada de acordo com Buli. Soc. Chim. Fr., 1956, 776-783). A suspensão é agitada durante 2 h à mesma temperatura e 3 h sob refluxo, diluída com 130 ml de THF, arrefecida, e os sais de piperazina precipitados são removidos por filtração. O filtrado é evaporado até à secura, o resíduo é ressuspenso com 120 ml de H-,0 e 35 ml de HC1 2N, e extractado com Et20; a fase aquosa é tratada com 40 ml de NaOH conc. e extractada com Et20 (4x50 ml). A fase etérea, seca, é tratada com HC1 em Et30 cerca de 3N e o precipitado é recolhido por filtração e cristalizado a partir de EtOH para dar 5,98 g (42%) do composto pretendido; p.f.: 236-238°C.

Cloridrato hidratado de l-f2-metil-2-(2-metoxifenoxi)propioninpiperazina (Intermediário II) A uma solução em ebulição de 10,5 g de ácido 2-(2-metoxifenoxi)-2-metilpropiónico, preparada de acordo com Gazz. Chim. It., 93, 335-338 (1963), em 50 ml de CHC13 anidro, são adicionados gota a gota 5,4 ml de SOC1, em 20 ml de CHC13 anidro durante cerca de 30 min, e a solução é mantida em refluxo durante 2 h. E utilizado o resíduo obtido por evaporação até à secura do solvente, em vez de cloreto de 2-fenoxi-2-metilpropionilo, para preparar os compostos pretendidos de acordo com o processo descrito

86 770 ΕΡ 0 750 614/PT para o Intermediário I. Após cristalização a partir de metiletilcetona, são obtidos 6,3 g (34%) do Intermediário II; p.f.: 95-98°C. Ácido 2-metoxi-6-isopropilfenoxiacético (Intermediário III) A uma mistura de 20 g de NaOH em gotas, 30 ml de H-,0, 1,1 g de cloreto de trietilbenzilamónio, 8,4 g de 2-isopropil-6-metoxifenoi (preparado de acordo com Tetr. Lett., 38, 1397-1404 (1982)) e 40 ml de tolueno, é adicionada gota a gota durante cerca de 15 min uma solução de 11,1 ml de bromoacetato de etilo em 10 ml de tolueno, a temperatura ambiente. A mistura é agitada vigorosamente à mesma temperatura durante 2 h e depois durante 2 h a 60°-65°C e durante 6,5 h sob refluxo. Durante este último passo é adicionada uma solução de 6 ml de bromoacetato de etilo em 10 ml de tolueno. No final, a mistura é diluída com 250 ml de H20, a fase aquosa é separada e tratada com HC1 conc.; o precipitado emulsionado é extractado com Et:0 (3x50 ml) e a fase orgânica é lavada com água. Outra extracção é realizada com 40 ml de Na,C03 a 20% ou a solução ligeiramente alcalina é tratada com HC1 conc. e extractada com Et:0 (3x40 ml). Os extractos de éter são reunidos em conjunto e o solvente é evaporado para originar 8 g (72%) do composto pretendido; p.e.: 190°C/93,3 Pa (0,7 mm Hg).

Acido 2-(2-metoxi-6-isopropilfenoxi)propiónico (Intermediário IV)

Este composto é preparado tal como descrito de acordo com o processo dado para o Intermediário III, mas utilizando 2-bromopropionato de etilo em vez de bromoacetato de etilo. O composto pretendido é isolado (rendimento 81%) e p.e.: 165-170°C/93,3 Pa (0,7 mm Hg).

Preparação detalhada dos compostos finais Exemplo de Referência 1

Dicloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-(4-benzil-l-piperazinil)quinazolina, hemi-hidrato

Uma mistura de 4,8 g de 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina (preparada de acordo com J. Med. Chem., 20, 146-149 (1977)) e 4,2 g de N-benzilpiperazina a 95% em 120 ml de álcool isoamílico é agitada sob refluxo durante 4 h e depois arrefecida. O precipitado é

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recolhido por filtração e suspenso em 150 ml de água e 150 ml de CHC13 e a mistura é tratada com NaOH a 30%. A fase orgânica é separada enquanto que a fase aquosa é extractada uma vez mais com CHC13 (2x50 ml); os extractos orgânicos são reunidos, lavados com H,0 (2x30 ml), secos sobre Na,S04 anidro e o solvente é eliminado. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna de SiCX eluindo com CHCl3/MeOH 100:3 e as fracções contendo a base pura são reunidas e evaporadas até à secura. O resíduo é dissolvido em EtOH e a solução tratada com HC1 4N em EtOH até à completa precipitação do sal, o qual é recolhido por filtração e cristalizado a partir de MeCN/H:0 7:3, dando 2,6 g (56%) do composto pretendido; p.f: 265-267°C.

Exemplo de Referência 3

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(2.2-difenilacetil)-l-piperazinil1-

quinazolina«0,75H-,Q 2,9 g de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(l-piperazinil)quinazolina (preparada de acordo com J. Med. Chem., 20, 146-149 (1977)) são adicionados em pequenas porções, em cerca de 10 min e à temperatura ambiente, a uma solução de 4,2 g de diciclo-hexilcarbodiimida a 97% e 0.12 g de 4-dimetilaminopiridina em 60 ml de CHC13. A mistura é agitada durante 10 min à mesma temperatura, adicionam-se 2,55 g de ácido 2,2-difenilacétíco e agita-se de novo durante 6 h. O resíduo obtido após evaporação do solvente é purificado por cromatografia instantânea em coluna de SiO: eluindo com CHCl/MeOH 100:2. As fracções contendo a base pura são reunidas, os solventes são evaporados, o resíduo é dissolvido em EtOH a 95% quente, e a solução é tratada com HC1 cerca de 4N em EtOH. O sal que cristaliza por arrefecimento da solução é recolhido por filtração e recristalizado a partir de EtOH a 90% para dar 3,2 g (60%) do composto pretendido: p.f.: 282-283°C.

Exemplo de Referência 4

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-[4-(3.3-difenilpropionil)-l-piperazinil1- quinazolina Método a)

Uma solução de 7,92 g de ácido 3,3-difenilpropiónico em 10 ml de DMF anidra é adicionada, gota a gota durante 15 min e a temperatura ambiente, a uma suspensão de 5,8 g de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(l-piperazinil)quinazolina, 8,42 g de ciclo-hexilcarbodiimida a 97% e 0,37 g de 4-dimetilaminopiridina em 20 ml de DMF anidra. A solução límpida assim obtida é agitada à mesma temperatura durante 5 h e forma-se um precipitado (diciclo-hexilureia) que é removido por filtração. O solvente é evaporado até à secura sob vácuo e o

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ΕΡ 0 750 614 /PT 10 resíduo vítreo resultante é filtrado após tratamento com 500 ml de Et20. O composto em bruto é purificado por cromatografia instantânea em coluna de Si02 eluindo com CHCl,/MeOH 100:2. As fracções contendo a base pura são reunidas, os solventes são evaporados até à secura, o resíduo é suspenso em EtOH quente e a suspensão é tratada com HC1 cerca de 4N em EtOH, até dissolução completa.

Após arrefecimento, o sal cristalizado é recolhido por filtração e recristalizado a partir de MeCN/H20 8:2, dando 5.9 g (55%) do produto desejado; p.fi: 239-240°C. Método b)

Uma solução de 4,4 g de cloreto de 3,3-difenilpropionilo (preparado de acordo com Coll. Czech. Chem. Commun., 25, 736-742 (1960) [CA 54, 13055h (1960)] em 30 ml de CHC13 isento de EtOH é adicionada gota a gota, a temperatura ambiente em cerca de 15 min, a uma solução de 5,2 g de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(l-piperazinil)quinazolina e 2,8 ml de Et3N em 50 ml de DMF anidra. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 6 h, os solventes evaporados até à secura sob vácuo, 0 resíduo dissolvido em 150 ml de CHC1, e a solução lavada com NaHC03 a 2,5% e H20, e depois seca sobre Na-jSO., anidro. O processo é continuado tal como descrito anteriormente para 0 método a), e são obtidos 4,3 g (43%) do composto desejado.

Exemplo 5

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2--i4-r3-benziloxicarbonilamino)propionill-l- piperazinillquinazolina. hemi-hidrato

Este composto é preparado de acordo com 0 Exemplo de Referência 3, mas é utilizado ácido 3-(benziloxicarbonilamino)propiónico em vez de ácido 2,2-difenilacético, e a agitação é mantida durante 5 h. A purificação do produto em bruto é realizada por cromatografia instantânea em coluna de SiO: eluindo com CH2Cl2/MeOH 100:5. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH a 99%. Rendimento: 63%; p.fi: 166-168°C.

Exemplo 6

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-14-r(4-benziloxicarbonilamino)butiriri-l-piperazinill quinazolina» 1,5H,0

Este composto é preparado tal como descrito no Exemplo 5, utilizando ácido 4-(benziloxicarbonilamino)butírico em vez de ácido 3-(benziloxicarbonilamino)propiónico. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH e funde a 160-169°C. Rendimento:

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ΕΡ 0 750 614/PT 11 83%.

Exemplo 7

Dibromidrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(3-aminopropionil)-l-DÍperazinil'|- quinazolina»l,75H,0 São adicionados gota a gota, em cerca de 10 min, 20 ml de uma solução de HBr a 30% em AcOH a uma solução de 4,95 g do composto preparado no Exemplo 5 sob a forma de base (preparada de acordo com métodos conhecidos) em 20 ml de AcOH. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 2 h e depois diluída com 800 ml de Et,0. O precipitado que é recolhido por filtração é cristalizado a partir de EtOH/H;0 4,5:1, dando 4,7 g (85%) do composto desejado; p.f.: 217°C.

Exemplo 8

Dibromidrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-[4-(4-aminobutiril)-1 -pjperazinill-

quinazolina»0,25H,Q

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 7, mas utilizando o composto preparado no Exemplo 6 sob a forma da sua base (preparada de acordo com métodos conhecidos). O composto em bruto é cristalizado a partir de MeOH e funde a 272-274°C. Rendimento: 84%.

Exemplo 9

Cloridrato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-14-[Y4-metilsulfonilamino)butirin-l- piperazinill quinazolina A uma suspensão de 5,3 g do composto preparado no Exemplo 8 em 50 ml de piridina anidra são adicionados gota a gota 5,6 ml de Et3N a temperatura ambiente e, após 15 min, são adicionados 2 ml de cloreto de metanossulfonilo à mesma temperatura e em cerca de 10 min. Após 1 h de agitação, a mistura é vertida em 700 ml de Et20 e o precipitado, recolhido por filtração, é dissolvido em 250 ml de H,0 e adiciona-se carbonato de sódio à solução. A base em bruto é extractada com clorofórmio e o resíduo, obtido por evaporação do solvente, é filtrado após tratamento com 250 ml de Et-,Ο. O sólido é purificado por cromatografia instantânea em coluna de Si02 eluindo num gradiente CH2Cl2/MeOH de 100:5 para 100:10. As ffacções contendo a base pura são reunidas, os solventes são evaporados e o resíduo suspenso em EtOH quente a 99%; a adição de HC1 4N em EtOH dá uma solução límpida a partir da qual, por arrefecimento, cristaliza o cloridrato. Outra cristalização a partir

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EP 0 750 614 /PT 12 de EtOH a 95% dá 2,1 g (43%) do composto desejado; p.f.: 231-233°C.

Exemplo de Referência 10 Dicloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-14-f(2-dimetiIaminoetil)aminocarbonin-l-piperazinili quinazolina. tetra-hidrato A uma suspensão de 4,52 g de Ν,Ν’-carbonildiimidazolo em 30 ml de THF anidro é adicionada gota a gota uma solução de 2,48 g de Ν,Ν’-dimetiletilenodiamina a 97% em 10 ml de THF anidro e, após 15 min de agitação a temperatura ambiente, é-lhe adicionada gota a gota uma solução de 5,8 g de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(l-piperazinil)quinazolina em 250 ml de CHCl, anidro, em cerca de 15 min. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 24 h, adicionam-se 2,3 g de Ν,Ν’-carbonilimidazolo e agita-se durante 48 h, após o que os solventes são evaporados até à secura. O resíduo oleoso é purificado por cromatografia instantânea em coluna de Si02 eluindo com CHC1,/NH;. 3N em MeOH 100:10 e depois em coluna de AhO, eluindo com CHCl3/MeOH 100:10. As fracções contendo o produto puro são reunidas, os solventes evaporados, o resíduo dissolvido em EtOH e a solução tratada com HC1 4N em EtOH. A solução é evaporada até à secura e o cloridrato em bruto é cristalizado a partir de EtOH-AcOEt 2:1 para dar 5,5 g (50%) do composto desejado; p.f.: 206-210°C.

Exemplo 11

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-14-f(2-benziloxicarbonilamino)acetill-l- piperazinill quinazolina

Este composto é preparado como descrito no Exemplo 5, mas utilizando N-benziloxicarbonilglicina em vez de ácido 3-(benziloxicarbonilamino)propiónico, e agitando a mistura durante 7 h. A purificação do composto em bruto é realizada por cromatografia instantânea em coluna de Si02 eluindo com uma mistura de CHClfMeOH 100:3. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH/H-,0 2:1. Rendimento: 79%: p.f.: 263-265°C.

Exemplo 12

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2- !4-(2-r2-benziloxicarbonilamino)acetiIamino1- acetill-l-piperazinili quinazolina. hemi-hidrato

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 5, mas utilizando N-benziloxicarbonilaminoacetilglicina em vez de ácido 3-(benziloxicarbo- 86 770

ΕΡ 0 750 614/PT nilamino)propiónico e DMF como solvente reaccional. O composto em bruto é purificado por cromatografía instantânea em coluna de SiO: eluindo com uma mistura de CHCl3/MeOH 100:5. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH/H-,0 2:1. Rendimento: 60%; p.f.: 246-248°C.

Exemplo 22

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-l4-r2-12-metoxifenoxi)-2-metilpropionil1-l-piperazinillquinazolina

Este composto é preparado tal como descrito no Exemplo de Referência 1, mas o Intermediário II é utilizado em vez de N-benzilpiperazina, mantendo o refluxo durante 5 h e utilizando um gradiente de AcOEt/MeOH de 100:0 para 100:10 como mistura eluidora. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH a 80%. Rendimento: 57%; p.f.: 288°C (dec).

Exemplo 23

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-[4-(2-metoxifenoxiacetin-l-piperazinil1- quinazolina

Este composto é preparado tal como descrito no Exemplo de Referência 3, mas é utilizado ácido 2-metoxifenoxiacético em vez de ácido 2,2-difenilacético e a agitação é mantida durante 5 h. O resíduo, obtido após purificação em coluna, é cristalizado a partir de dioxano, suspenso em EtOH a 85% e acidificado com HC1 cerca de 4N em EtOH. O cloridrato, recolhido por filtração, é cristalizado a partir de H-.0/DMF 2:1 para dar o composto desejado. Rendimento: 61%; p.f.: 263-265°C.

Exemplo 24

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2--i4-r(2-metoxi-6-isopropilfenoxi)acetil1-l- piperazinillauinazolina A uma solução em ebulição de 6 g do Intermediário III em 30 ml de CC14, são adicionados gota a gota 3,6 ml de SOCl; e a mistura é agitada sob refluxo durante 2 h. O resíduo oleoso, obtido por evaporação da mistura reaccional, é feito reagir com 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(l-piperazinil)quinazolina, em vez de cloreto de 3,3-difenilpropionilo, de modo a obter o produto desejado, tal como descrito no Exemplo de Referência 4 (Método b), agitando durante 2 h. A purificação é realizada por cromatografía em coluna utilizando CHCfi/MeOH 100:3 como mistura eluente. O composto desejado é cristalizado a partir de

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EtOH. Rendimento: 45%; p.f.: 252-254°C.

Exemplo 25

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2- {4-Γ(2-isopropil-5-metilfenoxi~)acetill-1 -piperazinillquinazolina»0,25H,Q

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 5, mas é utilizado ácido 2-isopropil-5-metilfenoxiacétíco (preparado de acordo com Cesk. Farm., J7, 28-33 (1968) [CA 69, 67041 g (1968)] em vez de ácido 2,2-difenilacético e a agitação é mantida durante 5 h. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH a 95%. Rendimento: 80%; p.f.: 251-253°C.

Exemplo 26

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2- (4-r2-(2-metoxi-6-isopropilfenoxi')propiomll- 1 -piperazinill quinazolina A uma solução em ebulição de 4,8 g do Intermediário IV em 25 ml de CC14, são adicionados gota a gota 3 ml de SOCl2 durante cerca de 15 min e a mistura é mantida sob refluxo durante 3 h. O resíduo oleoso, obtido por evaporação da mistura reaccional, é utilizado em vez de cloreto de 3,3-difenilpropionilo, agitando durante 2 h, de modo a obter o composto desejado, tal como descrito no Exemplo de Referência 4 (Método b). O composto é purificado tal como descrito no Exemplo 25 e o composto desejado é cristalizado a partir de EtOH. Rendimento: 58%; p.f: 227-229°C.

Exemplo 27

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-[4-(2.6-dimetoxifenoxi)acetil-l-piperazinill-

quinazolina«0.25H,Q

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 5. mas é utilizado ácido 2,6-dimetoxifenoxiacético (preparado de acordo com GB 679,676) em vez de ácido 2,2-difenilacético e utilizando CHCl3/MeOH 100:1 como mistura eluente na coluna. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH a 95% e depois a partir de DMF. Rendimento: 21%; p.f.: 258-260°C (dec).

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Exemplo 30 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-n.2,3.4-tetra-hidrobenzorf]isoouinolin-2-il) quinazolina»0.25Etanol

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo de Referência 1, mas utilizando l,2,3,4-tetra-hidrobenzo[f]isoquinolina (preparada de acordo com Indian J. Chem., 1974, 113-116) em vez de N-benzilpiperazina. e mantendo refluxo durante 9 h no escuro e sob azoto. A purificação é realizada por cromatografia instantânea em coluna de Si02 eluindo com um gradiente CH2Cl:/NH3-MeOH 5N de 100:0,5 para 100:1,5. O composto desejado é cristalizado a partir de EtOH a 99%. Rendimento: 30%; p.f.: 177-180°C (dec).

Exemplo 32

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-(4,4-difenil-1 -piperidinil)quinazolina«0.65H,Q

Este composto é preparado de acordo com o Exemplo de Referência 1, mas utilizando 4,4-difenilpiperidina [preparada de acordo com Arzneim.-Forsch., 34, 233-240 (1984)] em vez de N-benzilpiperazina, e mantendo refluxo durante 8 h. A base em bruto é purificada por cristalização a partir de DMF-H;0 (3:1). O composto desejado é cristalizado a partir de DMF-H,0 (1:1). Rendimento: 61%; p.f.: >290°C.

Exemplo 33

Cloridrato de 4-amino-6.7-dimetoxi-2-ri-(3.4-dimetoxibenzil)-6.7-dimetoxi-1.2,3.4- tetra-hidroisoquinolin-2-il]quinazolina, hidrato

Uma mistura de 3,6 g de 4-amino-2-cloro-6.7-dimetoxiquinazolina, 5,15 g de 1,2,3,4-tetra-hidropapaverina (preparada de acordo com Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 9, 233-238 (1974)), 2,16 g de iodeto de potássio e 15 ml de DMF anidra é aquecida sob agitação a 120-125°C durante 8 h. A mistura é vertida em 400 ml de H:0 e o precipitado, recolhido por filtração, é purificado por cromatografia instantânea em coluna de SiO, eluindo com CHCl3/MeOH 100:1 e as fracções contendo a base pura são reunidas e evaporadas até à secura. O resíduo é dissolvido em MeOH e a solução tratada com HC1 cerca de 3N em Et,0 até à completa precipitação do sal. que é filtrado e cristalizado a partir de MeOH para dar 6,31 g (70%) do composto desejado; p.f.: 226-230°C.

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Dados farmacológicos

Metodologia A partir de Charles River, Itália, foram obtidos ratos Sprague Dawley macho (Cri: CD' BR) de 175-300 g de peso, ratos macho da linha Okamoto espontaneamente hipertensos, ratinhos Albino Swiss fêmea [Cri: CD-I (ICR) BR] de 20-30 g de peso. Os animais foram alojados com acesso livre a comida e água e mantidos em ciclo forçado claridade-escuridão a 22-24°C até ao dia das experiências.

Toxicidade aguda A toxicidade aguda dos compostos sintetizados foi avaliada em ratinhos Albino Swiss fêmea após administração intraperitoneal e oral. Quatro dosagens escaladas logaritmicamente foram dissolvidas ou suspensas em Methocel® a 0,5% e administradas num volume de 10 ml/kg a grupos de 4 ratinhos/dosagem. A mortalidade foi registada 7 dias após a administração. Análise dos dados: Os valores de LD5o e os seus limites fiduciários foram calculados de acordo com o método de Weil [Biometrics, 8, 249, 1952],

Estudos de ligação ao receptor

Os seguintes estudos de ligação a receptor, bem como os dados experimentais a seguir relatados, estabeleceram os compostos do invento como bloqueadores-a,.

Ligação a pHlPrazosina (receptores-a,)

Foram homogeneizados córtices cerebrais de rato em 50 volumes do peso húmido original de tampão gelado Tris-HCl 50 mM a pH 7,4. Os homogeneizados foram centrifugados a 48000 x g durante 10 minutos, e os peletes foram ressuspensos no mesmo volume de tampão gelado, centrifugados e ressuspensos mais duas vezes. Os peletes finais foram ressuspensos em 100 volumes de tampão Tris-HCl 50 mM (contendo 0,1% de ácido ascórbico e pargilina 10 μΜ) a pH 7,4 e incubados (1 ml/amostra) durante 30 min a 25°C com [•'Hjprazosina 0,35 nM, na ausência ou presença de 5-10 concentrações do composto de substituição a ser testado. Uma ligação não específica foi determinada na presença de prazosina 2 μΜ. As incubações foram terminadas por filtração rápida através de filtros Whatman GF/B, utilizando um aparelho Brandel de colheita celular e os filtros foram lavados com 3x3 ml de tampão gelado. A radioactividade retida nos filtros foi determinada 86 770

ΕΡ 0 750 614/PT 17 por contagem de cintilação líquida.

Adreno-receptores-α, de animal clonado a1A/D), linha bovino a1A macaco) foi A expressão de adreno-receptores a1D de cérebro de rato (previamente celular do músculo liso do hamster sírio DDT1 MF-2 1B e de cérebro (previamente a]C) em células COS-7 (células epiteliais modificadas de rim de realizada transientemente tal como previamente descrito [S. Cotecchia et al., Proc. Natl. Ac aã. Sei. USA, 85, 7159, 1988; D.A. Schwin et al., J. Biol. Chem., 265, 8183, 1990; J.W. Lomasney et al., J. Biol. Chem., 266. 6365, 1991], As células COS-7 foram desenvolvidas como monocamadas em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM), suplementado com glucose 25 mM, 10% de soro de vitelo, 100 unidades/ml de penicilina e 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina.

As células transfectadas do frasco de cultura foram lavadas duas vezes com 5 ml de salino tamponado com fosfato (PBS), riscadas em 2 ml de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, contendo EDTA 5 mM e leupeptina 10 μΜ, e lisadas por ultra-sons. Os lisados celulares foram peletizados a 30000 x g durante 15 min a 4°C e lavados três vezes com 10 ml de Tris-HCl 50 mM gelado, pH 7,4. As membranas foram ressuspensas em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, contendo pargilina 10 μΜ e 0,1% de ácido ascórbico, rapidamente geladas e armazenadas a -70°C até serem utilizadas.

Ensaios de ligação de radioligandos

As membranas foram incubadas em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, contendo pargilina 10 uM e 0,1% de ácido ascórbico, com [3H]prazosina 0,3-0,6 mM na ausência ou presença da droga de substituição a ser testada, na gama de concentrações de 10'4 a 10'13 Μ. O volume de incubação foi de 0,22 ml (35, 35 e 70 μg de proteína/amostra para α1Β, a1A e a1D, respectivamente).

Uma ligação não específica foi determinada na presença de fentolamina 100 μΜ. A mistura reaccional foi incubada durante 30 min a 25°C e depois parada pela adição de tampão Tris-HCl gelado e rápida filtração através de filtros Whatman GF/B de fibra pré-tratada com 0,2% de polietilenimina, utilizando um aparelho Brandel de colheita celular. Os filtros foram depois lavados com 3x3 ml de tampão gelado e a radioactividade retida nos filtros foi contabilizada em 10 ml de Filter Count (Packard) num espectrómetro de cintilação líquida com uma eficácia de contagem de 40%.

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Análise dos dados

Foi analisada a inibição de ligação específica dos radioligandos por meio das drogas testadas, a fim de estimar o valor IC50, através da utilização do programa Allfit de ajuste de curvas não-lineares [A. DeLean et al., Am. J. Phvsiol., 2351.

Avaliação da actividade anti-hipertensora em despertar crónico de rato cateterizado espontaneamente hipertenso (SH) e da actividade hipotensora no rato normotenso anestesiado

Os ratos SH são preparados cirurgicamente pelo menos 24 horas antes do teste. A operação cirúrgica foi realizada sob neuroleptoanalgesia ou anestesia por barbitúricos; a artéria carótida direita foi exposta e foi introduzido no vaso um cateter adequado em dimensões e material, até ao arco aórtico. O cateter foi ligado ao vaso com fio de sutura adequado e prolongado sob a pele até ao pescoço do animal, onde foi conduzido para o exterior e ligado a um “Swivel”, o que permite a movimentação livre do animal, dentro da sua gaiola, durante o teste. A extremidade do cateter foi ligada a um transdutor de pressão que enviava o sinal para um pré-amplificador de polígrafo.

Para administração endovenosa, foi introduzido durante a operação cirúrgica um segundo cateter, similar ao anteriormente descrito, na veia jugular esquerda e levado para o exterior como cateter arterial. Ambos os cateteres foram cheios com volumes adequados de solução heparinizada, de modo a evitar a coagulação ou formação de trombos, que iriam evitar o registo da onda de pressão ou a administração endovenosa da solução. Cerca de 30 min antes da administração a pressão arterial foi monitorizada, e realizou-se o registo dos parâmetros após administração a tempos diferentes de acordo com o protocolo do teste.

Ratos normotensos foram preparados cirurgicamente no momento do teste, após anestesia com pentobarbital. Foram introduzidos cateteres adequados na artéria carótida esquerda e na veia jugular direita. A extremidade do cateter arterial foi ligada a um transdutor de pressão que envia o sinal a um pré-amplificador de polígrafo. Cerca de 30 min antes da administração a pressão arterial foi monitorizada, e realizou-se o registo dos parâmetros após administração a tempos diferentes de acordo com o protocolo do teste.

Para administração endovenosa o volume administrado foi de 0,5-1 ml/kg, enquanto que para administração oral foi de 5 ml/kg.

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Avaliação dos dados: no que respeita à expressão dos resultados, os dados de pressão foram referidos como percentagem da variação em relação aos valores de base. Com base nestes dados, no máximo do efeito, foi avaliado um DE:5 (como a dosagem que induz um abaixamento de 25% da pressão arterial diastólica) por regressão linear do logaritmo da dosagem contra a resposta.

Resultados

Os compostos preparados nos Exemplos foram testados de acordo com os métodos anteriormente referidos, e comparados com os resultados obtidos com os padrões habituais.

Os resultados são listados: - na Tabela 1, em relação com a afinidade para o receptor a, (|/'H]prazosina) e a sua toxicidade aguda (DL50); - na Tabela 2, em relação com a afinidade exibida para as sublinhas dos receptores clonados α,Α, aIB e a1D. (segue Tabela 1) 20 86 770

ΕΡ 0 750 614/PT

Tabela 1

Exemplo N° [^H]prazosina IC50 nM DL50 mg/kg í.p. P-O- 5 283 300 >3000 6 29 >1000 >3000 7 48 187 >3000 8 47 219 >3000 9 86 >500 -- 11 61 >1000 >3000 12 29 1132 >2000 22 49 435 >3000 23 17 337 >2000 24 28 268 >3000 25 157 346 >3000 26 123 115 1957 27 6 — -- 30 5 — — 32 259 >500 >2000 33 287 884 >3000 prazosina 2 — 1852

Tabela 2

Afinidade para os subtinos de adreno-receptor-α, clonado

Os dados representam os valores de IC50 (nM) e são a média de 2-4 experiências diferentes, cada uma realizada em triplicado, concordantes a menos de 10%.

Composto c*ia clonado cqB clonado cqc clonado Exemplo 24 17,17 1,15 22,93 Exemplo 33 950,03 205,64 1549,23 Prazosina 3,04 2,27 5,08 Terazosina 66,63 71,95 105,63

Lisboa, “8. AGO. 2001

Por RECORDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

Claims

86 770 ΕΡ 0 750 614/PT 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral (I)

em que B representa um dos seguintes grupos:

em que: A é seleccionado entre uma ligação química e -CO-, em que -CO- é representado de modo a mostrar que o lado esquerdo está ligado ao anel heterocíclico e o lado direito está ligado à cadeia alquilo; R, e R2, iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono; n é 0 ou 1; m está compreendido entre 0 e 4; e R é seleccionado a partir do grupo que consiste em ariloxi substituído com um ou mais grupos seleccionados entre alcoxi e alquilo, linear ou ramificado, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, e -N(R4)R5, em que R4 e R5, iguais ou diferentes, representam independentemente um do outro, H, um alquilo linear ou ramificado com I a 4 átomos de carbono, benziloxicarbonilo, metanossulfonilo, benziloxicarbonilglicinoílo; desde que quando m = n = 0, R seja diferente de -N(R4)R5; 86 770

och3 ou um enantiómero, diastereoisómero, N-óxido e sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é (Bl) e A é -CO-. 86 770 ΕΡ 0 750 614/PT 3/7
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Bé(Bl)eAé -NR4R,
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 4-amino-6J-dimetoxi-2-{4-[3-benziloxicarbonilamino)propionil]-l-piperazinil} quinazolina, 4-amino-6,7-dimetoxi-2-14-[4-benziloxicarbonilarnino)butiril]-l-piperazinil} quinazolina, 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(3-aminopropioml)-l-piperazinil]quinazolina. 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(4-aminobutiril)-l-piperazinil]quinazolina, 4-amino-6,7-dimetoxi-2-{4-[4-metilsulfonilamino)butiril]-l-piperazinil} quinazolina, 4-amino-6,7-dirnetoxi-2--|4-[2-(benziloxicarbonilarnino)acetil]-l-piperazinil} quinazolina, e 4-amino-6,7-dimetoxi-2-{4-[2-[2-(benziloxicarbomlamino)acetilamino]acetil]-l-piperazinil} quinazolina.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é (Bl) e R é ariloxi substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, seleccionado a partir do grupo que consiste em: 4-amino-6,7-dimetoxi-2-{4-[2-(2-metoxifenoxi)-2-metilpropionil]-l-piperazinil}quinazolina, 4-amino-6.7-dimetoxi-2-{4-(2-rnetoxifenoxiacetil)-l-piperazinil]quinazolina, 4-amino-6.7-dimetoxi-2-{4-[2-(2-rnetoxi-6-isopropilfenoxi)acetil]-l-piperazinil}quinazolina, 4-amino-6,7-dimetoxi-2-{4-[(2-isopropil-5-metilfenoxi)acetd]-1-piperazinil Jquinazolina, 4-amino-6,7-dimetoxi-2-{4-[2-(2-metoxi-6-isopropilfenoxi)propionil]-l-piperazinil}quinazolina, e 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2,6-dimetoxifenoxi)acetil-l-piperazinil]quinazolina.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, que corresponde a 4-amino-6,7-dimetoxi-2- {4- [2-(2-metoxi-6-i sopropilfenoxi)aceti 1] -1 -piperazini 1} quinazo lina.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1. seleccionado a partir do grupo que consiste em: composto de fórmula (I) em que B é (B3), que corresponde a 4-amino-ó,7-dimetoxi-2-( 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[f]isoquinolin-2-il)quinazolina, composto de fórmula (I) em que B é (B4), que corresponde a 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4,4-difenil-1 -piperidinil)quinazolina, e composto de fórmula (I) em que B é (B5), que corresponde a 4-amino-6,7-dimetoxi-

86 770 ΕΡ 0 750 614/PT 4/7 2-[1-(3,4-dimetoxibenzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il]quinazolina.
9. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapêutica eficaz de pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1 a 8, ou um enantiómero, diastereoisómero, N-óxido ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em combinação com excipientes, eluentes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo coma reivindicação 1, que compreende a condensação de uma 2-haloquinazolina de fórmula (II)

em que X é um átomo de halogéneo, com um derivado amino de fórmula III B — Η (III) em que B é qualquer um dos grupos anteriores B, - B.-, tal como anteriormente definidos, excluindo o caso de B, quando R é -N(R4)RS, em que R4 e Rs são, ambos ou independentemente, H ou alquilo.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10. realizado em solventes polares possuindo elevados pontos de ebulição, a temperaturas compreendidas entre 120°C e a temperatura de refluxo.
12. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que B é Bl, de acordo com a reivindicação 1, que compreende a condensação de um derivado de quinazolina de fórmula IV

86 770 ΕΡ 0 750 614/PT 5/7 com um ácido carboxílico de fórmula V: R HOGC R2

(V) J m em que R, R„ R2, n e m são como definidos anteriormente, ou com um seu derivado reactivo, na presença de um agente de condensação e de um aceitador do ácido formado como agente promotor.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o agente de condensação é diciclo-hexilcarbodiimida e o agente promotor é 4-dimetilaminopiridina.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, realizado num solvente seleccionado entre solventes apróticos e clorados.
15. Processo de acordo com a reivindicação 12, realizado a temperaturas compreendidas entre 0o e 140°C.
16. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que quando é utilizado um derivado reactivo do referido ácido, o agente promotor é uma amina terciária e a condensação é realizada a temperaturas compreendidas entre 0o e 80°C.
17. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que B é Bl, de acordo com a reivindicação 1, que compreende a condensação de um derivado de quinazolina de fórmula IV NHL

86 770 ΕΡ 0 750 614 /PT 6/7 com uma amina de fórmula VI R< I I

K?N· -ΓΊ-5 I I - ! n (VII em que R, R,, R2, nem são tal como definidos anteriormente, na presença de Ν,Ν’-carbonildiimidazolo, num solvente aprótico, a uma temperatura compreendida entre 0o e +50°C.
18. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que B é Bl, de acordo com a reivindicação 1, em que R é -N(R4)R5, em que R4 e R5 são H, que compreende a hidrólise dos correspondentes compostos em que R4 ou R? são o grupo COOCH2C6H5, num solvente prótico, na presença de um ácido forte, a temperaturas compreendidas entre 0o e 40°C.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que o solvente é ácido acético e o ácido forte é ácido bromídrico.
20. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que B é Bl, de acordo com a reivindicação 1, em que R é -N(R4)R5, em que R4 e R5 são H. e um grupo metanossulfonilo, que compreende a acilação dos compostos correspondentes com cloreto de metanossulfonilo, em que R4 = R, = H, em solventes apróticos na presença de uma base, a uma temperatura compreendida entre 0o e 40°C.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que o solvente aprótico é piridina e a base é trietilamina.
22. Composto de fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 a 8, para utilização no tratamento de desordens relacionadas com hiperactividade do sistema adrenérgico alfa.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, em que as referidas desordens são 86 770 ΕΡ 0 750 614/PT 7/7 seleccionadas a partir do grupo que consiste em hipertensão arterial, hiperplasia benigna da próstata, elevada pressão intra-ocular e hipercolesterolemia. Lisboa, -8. ago. mi Por RECORDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY - O AGENTE OFICIAL -