JPH03264581A

JPH03264581A - インドール誘導体

Info

Publication number: JPH03264581A
Application number: JP6390990A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Watanabe; 渡邉　好文; Hiroyuki Kakui; 確井　博幸; Shozo Kobayashi; 祥三小林; Toshiro Shibano; 芝野　俊郎
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1991-11-25
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: JP2860688B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、強いセロトニン２受容体拮抗作用を有し、セ
ロトニン２受容体に関する各種疾患の予防や治療、例え
ば虚血性心疾患、脳血管障害等の循環器系疾患の予防ま
たは治療、うつ病、精神分裂症等の精神病の治療等に用
いられる医薬品として有用な新規インドール誘導体また
はその塩に関する。

〔従来の技術〕

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれており
、トロンボキサンＡ２やＡＤＰ、コラーゲンなどによる
血小板の刺激に際して放出され、これらの血小板凝集物
質や血管収縮物質と協力的に働いて強い血小板凝集や血
管収縮を引き起こす。

とりわけセロトニンの血管収縮作用は強力である。

セロトニンは血管及び血小板等にあるセロトニン受容体
を介して作用することが知られている。セロトニン受容
体にはセロトニン１受容体とセロトニン２受容体等が存
在するが、心筋梗塞のように冠血管の内皮細胞が損傷を
受けた場合などには、セロトニンはセロトニン２受容体
を介して血管の収縮や血栓形成の促進を引き起こし、心
筋や脳などの器官に対して血液の供給を減少、または途
絶させる１つの要因となる。また、動脈硬化などの病変
がある場合にはセロトニンの血管収縮作用がより強く働
くことも知られている。現在、このような点に注目し、
セロトニン２受容体拮抗薬を心臓や脳の虚血性心患用薬
とする試みが進みつつある。

既知のセロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物とし
ては、医療に使われているものとしてケタンセリンが、
また、まだ実際に医療に使われてはいないものとしてリ
タンセリン、イリンダロンなどが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明はセロトニン２受容体に対し強力な拮抗作用を有
する新規化合物を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行な
った結果、下記新規インドール誘導体が経口投与におい
ても強いセロトニン２受容体拮抗作用を有することを見
いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子、低級
アルキル基もしくは低級アルコキシル基で置換されてい
てもよいフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アル
キル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低
級アルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基も
しくはアラルキル基を示し、Ｑは炭素数２〜８の直鎖又
は分岐状のアルキレン基を示し、Ｈｅｔは次の一般式（
ｎ）〜（Ｖ）Ｒ’ 〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシル基を示し、Ｒ２（式中、Ａはト
リアシロン環又はトリアジンジオン環との接合部の窒素
原子のほかに１個又は２個のへテロ原子を含んでいても
よく、１個又は複数個の二重結合を含んでいてもよい５
〜７員環を示し、ｎは３〜６の整数を示し、ｍは１〜３
の整数を示す。）のいずれかで表わされる置換基を示す。但し、Ｈａｔが
式（Ｖ）で示される基であり、かつＲ３が置換されてい
てもよいフェニル基又はアラルキル基である場合を除く
。〕で表わされるインドール誘導体及びその塩を提供するも
のである。

本発明において、低級アルキル基は直鎮状、分岐状のい
ずれをも意味し、その例としては、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等の炭素数１〜７のものが挙げられる。低級
アルコキシル基は直鎮状、分岐状のいずれをも意味し、
その例としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポ
キシル基、ブトキシル基等の炭素数ｌ〜７のものが挙げ
られる。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。アラルキル基と
してはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基
、フェニルブチル基、ジフェニルメチル基、ジフェニル
エチル基、ジフェニルプロピル基、トリフェニルメチル
基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられ
る。また、式（ｎ）又は（Ｉ）における環Ａのへテロ原
子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げら
れる。

また、本発明インドール誘導体（Ｉ）の塩としては、塩
酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スル
ホン酸：または酒石酸、マレイン酸、フマール酸、りん
ご酸、しゅろ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸に
よる酸付加塩などが挙げられる。

本発明のインドール誘導体（Ｉ）は、例えば下記反応式
に従って製造される。

３（ＶＩ）（■）（■）（ＩＸ）（Ｘ）塩基（Ｉ）（式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ＡＳｎ及びｍは前記
と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホ
ニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。

）すなわち、化合物（ＶＩ）と、化合物（■）〜（Ｘ）の
いずれかとを、塩基の存在下、溶媒中で室温〜溶媒の沸
点の温度にて反応させることにより、本発明インドール
誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応において、アルキルスルホニルオキシ基としては
例えばメタンスルホニルオキシ基等が、アリールスルホ
ニルオキシ基としては例えばトルエンスルホニルオキシ
基等が使用される。また、塩基としては例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が、溶媒と
してはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ベンゼン等が使用される。また、必要に応じ
てヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカ
リを存在せしめて反応を行ってもよい。

０また、本発明のインドール誘導体（１）は、下記反応式
に従って製造することもできる。

３（ＸＩ）（ＸＩ［）（Ｘｌｌｒ）（ＸＩＶ）（ＸＶ）Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’、Ｑ、Ａ、ｎ及びｍは前記と
同じ意味を示す。）すなわち、化合物（ＸＩ）と、化合物（ＸＩ［）〜（Ｘ
Ｖ）のいずれかとを、トリフェニルホスフィン及びアゾ
ジカルボン酸アルキルエステルの存在下、溶媒中で０℃
〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより、本
発明インドール誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応において、溶媒としては例えばテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、Ｎ−メチルピ
ロリドン等が使用される。

かくして得られたインドール誘導体（Ｉ）は、必要に応
じて常法により酸付加塩に変換させ、自体公知の手段、
例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により単離
することができる。

〔作用及び発明の効果〕

５Ｄ−３ＬＣ雄性ラツトから頚動脈放血致死後脚部大動
脈を摘出し、幅５ｍ＋ｎのリング標本としてマグヌエエ２ス装置に懸垂（張力１ｇ）した。張力はＦＤ−ピックア
ップを介し、ポリグラフを用いて記録した。

栄養液にはタレブスーヘンセライト　（Ｋｒｅｂｓ−ｆ
ｌｅｎｓｅｌｉｔｅ　）栄養液を用い、９５％酸素ガス
と５％炭酸ガスの混合ガスを通気し、３７℃に保温した
。９０分間の標本安定化後に塩化カリウム６０ｍＭで血
管を収縮させた。塩化カリウムを洗浄した６０分後にセ
ロトニンを累積的に添加してその収縮高を測定した。さ
らに標本の洗浄安定化後に後記実施例で得られた本発明
化合物の０．０１〜１０μＭを添加し、セロトニンに対
する血管の収縮高を測定し、その値からｐＡ２値を算出
した。

してポリグラフレコーダーに血圧を記録した。被検化合
物を投与した６０分後にセロトニン（３００μｇ／ｋｇ
）を静注して昇圧反応を観察した。精製水を投与した対
照群の昇圧反応と被検化合物の投与群の昇圧反応より抑
制率を算出した。

試験例１及び２の結果を表１に示す。

表　　　　１ＳＤ−３ＬＣ雄性ラツトに、後記実施例で得られた本発
明化合物１０ｍｇ／ｋｇを精製水に溶解して経口投与し
た。３０分後にウレタン（Ｉｇ／ｋｇ、腹腔内投与）と
α−クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を用
いて麻酔した。頚動脈にポリエチレンカニユーレを挿入
し、圧トランスジューサーを介３４その結果、本発明のインドール誘導体は非常に強力なセ
ロトニン２受容体拮抗作用を有し、その強さは既知のセ
ロトニン拮抗薬のケタンセリンよりも優れていることが
分かる。

従って、本発明のインドール誘導体は循環器系疾患、精
神病等に対する医薬品の有効成分として有用である。

〔実施例〕以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。

５、６．７．８−テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾ
ロ［４，３−ａ〕　ピリジン−３（２Ｈ）−オン６１．
０ｇ、１−ブロモ−２−クロロエタン１６４ｇ及び無水
炭酸カリウム９０．８　ｇをアセトニトリル５００ｍ１
中で８時間加熱還流した。不溶物をろ太径、溶媒を減圧
留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
２００ｇ）に付し、クロロホルムとエタノールの混液（
２０：１）で溶出した。イソプロピルエーテルとエーテ
ルの混液で結晶化し、ろ取扱、表題化合物の無色結晶５
９．８ｇ（収率６７．６％）を得た。ｍｐ４６−４９℃
。

Ｉ　Ｒｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７００．
１５８０．１４９５゜１４３５、１４１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　１．７−２．１（４
Ｈ，ｍ）、　２．６８（２ｔｌ、　ｔ）、　３．６２　
（２）１．　ｔ）、　３．７７　（２Ｈ，ｔ）。

４．０７　（２）１．　ｔ）２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール４３．２ｇ
、尿素２４．９　ｇを２００℃に３時間加熱攪拌した。

冷却後、ジクロロメタン４００ｍ１を加えて反応混合物
を溶解し、トリエチルアミン７５ｍ１を加え、水冷攪拌
下、トシルクロリド９４．９　ｇを加えて４．５時間攪
拌した。反応液に１規定塩酸を加えて洗浄、水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去した。析出した結晶をろ取し、表題
化合物の無色針状晶８２．８ｇ（収率７０％）を得た。

ｍｐＨ１５６１１２℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ａｍ−’：３２３６．　３０９
６．　１６９６゜１５９８、　１５００．　１４６２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ：　２．４４　（３１（
、ｓ）、　　３．４３（６ｆｔ、　　ｍ）、　　３．９
　（ＩＨ，ｂ）、　　４．１５　　（２Ｈ，ｔ）。

７Ｊ４　（２Ｈ，ｄ）、　　７．７９　（２１（、ｄ）
金属ナトリウム０．８３　ｇと無水エタノール４０ｍ１
から調製したソジウム・エトキサイドのエタノール溶液
に、氷冷下２−アミノ−３，４，５，６−チトラヒドロ
ピリジン塩酸塩４．８ｇを加えて室温で３０分攪拌した
。不溶物をろ太径、ろ液を減圧乾固した。残渣にテトラ
ヒドロフラン３０ｍ１を加えて懸濁し、水冷攪拌下フェ
ノキシ力ルポニルイソシアナー）　５．９　ｇを１０分
間で滴下した。−夜室温に放置して析出した結晶をろ取
扱、１．４ｇを得た。

更に、ろ液を減圧乾固して残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１００ｇ）に付し、５％メタノール含
有クロロホルムで溶出後、結晶２、０４　ｇを得た。先
の結晶と合わせ、表題化合物の無色結晶３．４４ｇ（収
率５７％）を得た。

ｍｐ１８５−１８７℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌａ　）δ：　１．６−１．９（
ｔｆｌ、　ｍ）、　２．６５（２Ｈ，ｔ）、　３．６４
　（２）１．　ｔ）、　１１．３９（ＬＨ，ｂ）Ｉ　Ｒ
ｖ　ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４５０．３２０
０．３０７０゜１７００、１５９０．１４９０．１４４
０．１３９０元素分析　ＣＪ９Ｎ３０□として計算値（％”）　　：　Ｃ，５０，３０；　Ｈ，５，４
３；　Ｎ、　２５．１４実験値（％’）　　：　Ｃ，５
０，３７；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、　２４．９１４−［
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３
−イルコピペリジン塩酸塩１．１ｇ。

２−（２−クロロエチル）　−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，２，４−）リアゾロ［４，３−ａｌ　ピリ
ジン−７３（２Ｈ）−オン０．６７ｇ、炭酸カリウム１．１１ｇ
及びヨウ化ナトリウム０．３ｇをジメチルホルムアミド
２０ｍ１中に混合し、８０℃にて２１時間加熱攪拌した
。冷後、減圧濃縮して得られる残渣を酢酸エチルにて抽
出し、抽出液を水洗乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して得られる油
状物を、エタノールに溶解し、濃塩酸０．２ｍｌを加え
て減圧濃縮した。

得られる粉末をアセトンより再結晶して融点２３４−２
３７℃の表題化合物の無色結晶０，６９ｇを得た。

実施例２〜１７実施例１と同様にして本発明化合物２〜１７を得た。

ジメチルホルムアミド１０ｍ１に１−（ヒドロキシエチ
ル）　　−４−［１−（４−フルオロフェニル）−ＩＨ
−インドール−３−イルコピペリジン０．８６ｇ、　　
６，７，８．９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１゜２
−ａ〕−１，３，５−１−リアジン−２，４（３Ｈ）ジ
オン０．４３　ｇ及びトリフェニルフォスフイン０、７
３　ｇを加えて攪拌した。ジエチルアゾジ力ルポキシレ
ー）０．４９ｇとジメチルホルムアミド５ｍｌよりなる
溶液を滴下し、室温にて２０分間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製した。３％メタノール含有クロロホルムにて溶
出し、目的物を含む溶出液を集め、減圧濃縮して表題化
合物の遊離塩基の淡黄色油状物０．８１ｇ（収率６５％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ：　１．７−２．４　（１０
）１．　ｍ）、　２．６３．０　（５Ｈ，ｍ）、　３．
１　（２１（、ｍ）、　３．８　（２１（、ｍ）。

４．１２　（２ｔｌ、　ｔ）、　７．０−７．７　（９
Ｈ，ｍ）得られた遊離塩基をアセトンとエタノールの混
液に溶解し、濃塩酸０．３ｍｌを加えて減圧濃縮した。

９０残渣をアセトン−エタノールの混液より再結晶し、表題
化合物の結晶０．３８　ｇを得た。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ａｍ−’：３４２０．２９３０
．２４７０゜１７７０、１７３０．１６１０．１５８０
．１５１５本発明化合物１〜１８の構造式、融点、元素
分析及び　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表２に示す。

以下余白１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシル基を示し、Ｒ＾２は水素原子
、低級アルキル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基
もしくは低級アルコキシル基で置換されていてもよいフ
ェニル基を示し、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、
又はハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコ
キシル基で置換されていてもよいフェニル基もしくはア
ラルキル基を示し、Ｑは炭素数２〜８の直鎖又は分岐状
のアルキレン基を示し、Ｈｅｔは次の一般式（II）〜（
Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ａはトリアゾロン環又はトリアジンジオン環と
の接合部の窒素原子のほかに１個又は２個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、１個又は複数個の二重結合を含ん
でいてもよい５〜７員環を示し、ｎは３〜６の整数を示
し、ｍは１〜３の整数を示す。）のいずれかで表わされる置換基を示す。但し、Ｈｅｔが
式（Ｖ）で示される基であり、かつＲ＾３が置換されて
いてもよいフェニル基又はアラルキル基である場合を除
く。〕で表わされるインドール誘導体及びその塩。