JPS6377875A - ヘテロ環式置換インドリノン、その製法並びにこれを含有する心臓−及び循環系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアル
キル基金表わし、Ｒ２はカルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカルボ
ニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ１とＲ１はそれ
らに結合しているＣ−原子と一緒になってラクトンを形
成し、−ＮＨ−ＣＨＩ−１−ＣＨ２−０−１−０−ＣＨ
，−１−ＣＩ（窃−８−１−３−ＣＨ２−を表わし、こ
こでＲ３は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキ
ル基を表わすか又は人は直接結合を表わし、Ｂはメチレ
ン基）ＣＲ，Ｒ，又はイミノ基）Ｎ−Ｒ，を表わし、こ
こで４、Ｒ５及びＲ６は水素原子又はアルキル基を表わ
す〕の新規のへテロ環式置換インドリノン、その互変異
性体、その無機又は有機酸との生理学的認容性の塩、そ
の製法、この化合物を含有する医薬品並びにその中間体
に関する。

一般式■の化合物は少なくとも１個の不斉Ｃ−原子を有
する。本発明の目的物は光学活性形及びこの化合物のラ
セミ混合物でもある。

従来の技術 式中のＲ１が前記のものを表わし、Ｒｇが水素又はメチ
ル基を表わすか又はＲ１とＲ２が一緒になってシクロプ
ロパン環を形成し、Ａ−Ｂが−ＣＨ５−Ｃ’Ｈ−又は−
Ｃ’Ｈ−ｃ−を表わす場合の一般弐■の化合物の陽性変
力作用は、欧州特許出願公開筒１５５７９８号、同第１
６１９１８号及び同第１７８８７６号明細書から既に公
知である。

発明を達成するｔめの手段 ところで、意外にも、式中のＲ，及びＡ−Ｂが本発明の
定義によるものを表わす一般式Ｉの化合物も同様に優れ
ｔ心臓機能を高める作用を有することを発見した。更に
本発明の一般式■の化合物は血圧降下作用をし、かつ／
又は微小循環を改善し、血小板機能に影響する。

Ｒ工がアルキル基又はヒドロキシアルキル基である場合
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアル
キル基殊にメチル、エチル又ハプロビル及びヒドロキシ
メチルが有利である。

Ｒ２がアルコΦジカルボニル基、ヒドロキシアルキル基
又はアルキルカルボニルオキシアルキル基を表わす場合
は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基はＣ−原子１〜６個を
有するのが有利である。有利な基はメトキシカルざニル
、エトキシカルボニル、１−プロピルオキシカルボニル
、ｔ−ブチロキシカルボニル、ヒドロキシメチル又はメ
チルカルボキシメチル基である。

Ｒ１とＲ２が一緒になってラクトン環を形成する場合は
、４．５又は６負の環殊にγ−ブチロラクトン環が有利
である。

Ａ−Ｂが前記の基であり、ここでＲ３がアルキル基又は
ヒドロキシアルキル基である場合、炭素原子数１〜３の
アルキル殊にメチルが有利である。

人が直接結合で、Ｂが基）ＣＲ４Ｒ５又は）ＮＲ，で６
　’）　％　Ｒ４−Ｒ６はアルキル基である場合、Ｃ−
原子数１〜３のアルキル基殊にメチルが有利である。

特に一般式Ｉ中でＲ１がメチル、エチル又はプロピル基
ｆｃ表わし、Ｒ１がメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、１−プロピルオキシカルぜニル、ｔ−ブチロキ
シカルざニル、ヒドロキシメチル又はメチルカルボキシ
メチル基を表わすか又はＲ１とＲ２がそれらが結合して
いるＣ−原子と一緒になって、γ−ブチロラクトン環を
形成し、Ａ−Ｂが基−Ｃ’Ｈ，−Ｃ’）！ｌ−１−ＣＨ
−ＣＨ−１−ＨＮ−ＣＨ２−を表わすか又はＡが直接結
合でＢが基−Ｃ（ＣＨ３）２−　ｔ−表わす化合物が特
に有利である。

一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法で製造できる。し
かしながら、次の反応式１−＠に示す方法が特に有利で
ある。

反応式ａに記載のように、一般式Ｉの化合物の１部分は
、ケトカルボン酸誘導体■〜Ｖとヒドラジンヒトレート
との反応によシ製造することができる。これには、式中
のＲ１及びＲ２が前記のものを表わし、Ａ−Ｂが基−Ｎ
Ｈ−ＣＨ２−であり）であす、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前
記のものである一般式Ｉの化合物が該当するう一般式■
〜■の化合物中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記のも
のを表わし、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基例えばメ
チル又はエチル又はフェニル基金表わす。

化合物１１ｋｌａて、ｌ１ｌ−Ｉ　ｂにかつＩＶｔ＝Ｉ
　ｃに変換するのは、溶剤例えばエタノール、インゾロ
パノール又はインゾロパノール／水のようす混合物中で
、ヒドラジンヒトレート１〜５モルの存在で有利にヒド
ラジンヒトレート１〜２モルと用い、室温〜溶剤又は溶
剤混合物の沸点の温度で行なうのが有利である。

式中のＲ１、Ｒ２が前記のものを表わし、Ａ−Ｂが基−
ＣＨａ−ＣＨＲ３−を表わす一般式■の化合物（式ＩＣ
）は、引続き、所望によシ酸化して式中のＡ−Ｂが基−
ＣＩ（−ＣＲ３−ｔ−表わす一般式■の化合物（式■ｄ
）にすることができる。

このことは、臭素化／脱臭化水素又は貴金属触媒使用脱
水素又は温石又はｍ−ニトロペンゾールスルホン酸を用
いる酸化により行なわれる（　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　１７　、２７３　（１９７４）参照〕。

／”　’ 反応式すに示されているように、一般式Ｉの化合物の１
部分は、塩基の存在で一般式Ｖ又は■のヒドラシトとイ
ソシアネート）■又は／１０デンカルボン酸ＸＩとの反
応で製造することができる。これは、式中のＲ１、Ｒ２
が前記のもので、Ａ−Ｂが基−ＣＨ２０−（式Ｉｆ）又
は基−ＣＨ２−８−（式１ｇ）を表わすか又はＡが直接
結合でＢがイミノ基＞ＮＲ６（式１ｅ）ｆ−表わすよう
な一般ソ 式■の化合物に該当する。一般式％ＩＩのインシアネー
ト中でＲ６は前記のものを表わす。一般式へ１のハロゲ
ン酢酸中のＨａｌば、／’％Ｏデン原テンえば塩素、臭
素又は沃素有利に塩素を表わし、Ｒ８はハロゲン例えば
塩素又はアルコキシ基有利にメトキシ又はエトキシ全表
わす。

一般式１ｅ及びＩｆの化合物の合皮は有利に２工程で実
施する。

第１工穐で一役式Ｖのヒドラジドを一般式〜■のインシ
アネート又は一般式％１１のｌＳロデテンルボン酸と反
応させ、しかも、不活性浴剤例えばドルオール又はジオ
キサン中で、塩基例えば炭酸カリウムの存在で反応させ
るのが有利である。

双方の場合に、中間体としてゾアシルヒドラソンが得ら
れ、これは双極性の非プロトン溶剤例えばジメチルホル
ムアミド中で塩基例えば水素化ナトリウムと又はアルカ
リ金属炭（’ｆ［とアセトン中で反応させる。この工程
は、約１００℃の高めた温度で実施するのが有利でちり
、直接、一般式ＩＱもしくはｉｆの化合物が得られる。

一般式■のチオヒドラジドを一般式１ｇの化合物に変じ
ること（は、１工程で実施するのが有利である。この場
合、一般式〜］のノ）ロテンカルボン酸の活性誘導体例
えばメチル−又（はエチルエステルを使用するのが有利
である。この反応は水溶液中、室温で、塩基例えば水酸
化ナトリウムの存在で実施するのが有利である。

反応式Ｃ どｒ／）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｔｈ）式中のＲ１、Ｒ１は前記のものを表わし、Ａ−
Ｂは基−３−ＣＨ，−を表わす一般式Ｉの化合物（式Ｉ
ｈ）は、一般式■の化合物とエチルチオカルバゼート又
はメチルチオカルバゼートとの反応により製造するのが
有利である。この反応は、有機酸剤有利にアセトニトリ
ル又はエタノール中、高めた温度有利に浴剤の沸点で実
施する。

反応式ｄ 式中のＲ１、Ｒ２が前記のものを表わし、Ａ−Ｂが基−
０−ＣＨａ−全表わす一般式■の化合物（式Ｉｉ）は、
一般式Ｘ（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ）は前記のもの金表わ
す）のヒドラジノンの閉環によシ製造する。

この閉環を、塩基例えばナトリウムメチレ−トの存在で
、溶剤例えばエタノール中で室温で実施するのが有利で
ある。

反応式θ 式中のＲ１及びＲ２が前記のものを表わし、Ａ−Ｂが基
−ＣＨ２−ＮＨ−を表わす一般式■の化合物（式１ｋ）
は、一般式■（式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす
）のイミノエーテルから、ヒドラジンヒトレートとの反
応により製造する。

この反応は溶剤例えばエタノール中で、溶剤の沸点まで
の温度で実施するのが有利である。

一般式Ｉの化合物は、後続して、一般式■の他の化合物
に変じることもできる。

このことは、一般式ＩＯ化合物（式中のＲ１及びＡ−Ｂ
は前記のものを表わし、Ｒ２はエステル基を表わす）の
化合物を還元して一般式Ｉの化合物（式中Ｒ２はヒドロ
キシメチル基を表わす）にすることに該当する。この還
元は有利に不活性酸剤中のリチウムアルミニウムヒ＋ｙ
リドによυ実施する。

このことは、更に、一般式■の化合物（式中Ｒ１及びＡ
−Ｂは前記のものを表わし、Ｒ２はヒドロキシアルキル
基を表わす）ヲエステル化して、一般式Ｉ（式中Ｒ２は
アルキル力ルポニルオΦジアルキル基を表わす）の化合
物にすることに該当する。

更に、これは、一般式Ｉ（式中Ｒ１及びＡ−Ｂは前記の
ものを表わし、Ｒ２はカルｄぐキシル基？表わす）の化
合物全エステル化して式中の−がアルコキシカルボニル
基である一般式Ｉの化合物にすることに該当する。前記
のエステル化は、文献に公知の方法で実施される。

更に、これは、式中のＲ１及びＡ−Ｂは前記のものを表
わし、Ｒ２はアルコキシカルボニル基全表わす一般式Ｉ
の化合物の加水分解及びアルコール分解によう、式中の
Ｒ２がカルヴキシル基を表わす一般式■の化合物にする
（醸化）か又はＲ２がアルコキシカルボニル基の化合物
にする（エステル交換）に該当する。鹸化及びエステル
交遺は文献に公知の方法で実施される。

反応式＆　”−８に必要な出発化合物■、ＩＩＩ、ＩＶ
、Ｖ、　Ｖｌ、ＩＸ及び■は、同様に、新規でちり、本
発明の目的物である。

これらの製造は、酸ノ・ロブニド又は同無水物と一般式
Ｖ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のオキシイ
ンドールとの間のフリーデル−クラフト−反応を介して
行なう。

一般式■の化合物は、文献公知であるか又は、文献公知
の方法で製造できる（　Ｒ，Ｍ、　Ａｃｈｅｓｏｎ等に
よるＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ｐｅｒｋｉｎ　１．
１９７９　ｒ５９５参照）。

一般式店の化合物とエステルクロリド：Ｒ，０ＯＣ−Ｒ
，Ｒ，Ｃ−ＣＯＣｌ との反応により、一般式■の化合物が得られ、エステル
クロリド Ｒ７００Ｃ−Ｃ’Ｉ（２−ＣＨＲ３−ＣＯＣ’ｔとの反
応で一般式■の化合物が得られ、ノーロテン酢酸クロリ
ドとの反応で、一般式■の化合物が得られ、アセチルク
ロリドとの反応で、一般式ｘｍ の化合物が得られる。

このフリーデル−クラフト−反応は、溶剤例えば二硫化
炭素、塩化メチレン、ゾクσル二タン又はニトロペンゾ
ール中、過剰のルイス酸例えば塩化アルミニウム又は臭
化アルミニウムの存在で、０〜１５０℃の温度で、有利
に溶剤の沸点で、又は、大過剰（〜１０モルまで）の塩
化アルミニウムの存在で、ジメチルホルムアミド中、０
〜１５０℃の温度で実施する。

出発物質として必要な一般式Ｈの化合物は、２工程で、
一般式■の化合物から入手される。

（■） 化合物■とウロトロピンとの反応及び引続く酸性加水分
解により、α−アミノケトンが（Ｉ　ラれ、これを、ク
ロルヤ酸エステルを用いてＮ−原子の所でアシル化する
と、一般式Ｈの化合物が得られる（欧州特許出願公開第
８０２９６号参照）。

残シの出発物質として必要な化合物は、一般式Ｘ１ｌｌ
の化合物から入手される。

こうして、一般式Ｘ１ｌｒの化合物にハロホルムを反応
させ、この際、次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩によジア
セチル基を酸化して酸にし、引続きヒドラゾンヒトレー
トと反応させることによシ、一般式Ｖの化合物が得られ
る。

ＣＸｍ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（Ｖｌ） この化合物から、更に、硫黄伝達試薬との反応により、
同様に出発物質として必要な一般式■の化合物が得られ
る。

化合物Ｘ■の次亜塩素酸塩酸化により得られるカルボン
酸は、一般式Ｍのイミノエーテルの製造にも役立つ。こ
れは、トリアルキルオキソニウム塩を用いるアミドのア
ルキル化により行なう（ＰＦＴｒｓｔのＯ：ｃｏｎｉｕ
ｍ　Ｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｄｓｔｒｙ
。

１２８〜１３８頁、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　ｊ　
９７．１０照）。

これとは反対に、一般式ｘ■の化合物を温和な酸化剤有
利にヨードベンゾ−ルーツアセテートを用いて酸化する
と、α−ヒドロキ７ヶトンを得ることができ、これをア
ルキルカルバゼートと反応させて出発化合物として必要
な一般式Ｘの化合物に変換することができる（欧州特許
出願公開第８０２９６号明細書参照）。

（ＸｌｌＦ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）更に、
得られる一般式Ｉの化合物を引続き所望の場合には無機
又は有機酸とのその生理学的に認容性の酸付加塩に変じ
ることができる。この九めの酸としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸、フマール酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸
がこれに該当する。

前記のように、一般式Ｉの新規化合物、その互変異性体
及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、長い作用時間
で優れｔ薬物学的特性、殊に、血圧降下性及び／又は１
場性−変力作用を有し、かつ／又に血小板機能に影響し
、微細循環全改善する。

医薬品の製造の念めに、一般式■の物質を公知方法で、
適当な医薬担持物質、芳香剤、矯味剤及び色素と混合し
、例えば錠剤又は糖衣丸として成形するか又は適当な助
剤の添加のもとに例えば水又は油中例えばオリーブ油中
に懸濁又は溶解させる。

本発明による一般式■の新規物質及びその塩は、液状又
は固体形で経腸又は非経腸にょ夛適用することができる
。注射媒体として有利に、水が使用され、これは、注射
液の場合は慣用の添加物例えば安定剤、溶剤又は緩衝剤
を含有する。

このような添加物は例えば酒石酸−及びクエン酸緩衝剤
、エタノール、錯形成剤（例えばエチレンシアミンテト
ラ酢酸及びその無害な塩）及び粘度調節のための高分子
量ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキサイド）であ
る。固体担持剤は、例えばデンプン、乳糖、マンニット
、メチルセルロース、タルク、高分散性荘酸、高分子脂
肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、１Ｊｉ
１酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び
植物油及び固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレン
グリコール）である。

経口適用に好適な適用剤は、所望により矯味−及び甘味
剤を含有していてよい。

本発明の化合物は、通常は、体重７５ゆに対し１日１０
〜５００叩の量で適用する。作用物５！ｔ５〜２００グ
を有する錠剤１〜２錠を１日当シ２〜３回投与するのが
有利でちる。錠剤は、遅延されていてよく、この際は、
１日当少作用物！１０〜５００すを含有する錠剤１〜２
棉１回のみを投与すべきである。作用物質は、１日１〜
８回の注射もしくは長時間注入により与えることができ
、この際は、通例５〜２００．ｍり７１日で充分である
。

試験報告 体重３５０〜４５０ｇの准スプレーグーダウレイラッテ
をバルビッール酸塩の腹腔内注射によシ麻酔し、次のよ
うな実験のｔめの装置を装備し次： 圧力測定カテーテル（Ｍｉｌｌｅｒ　Ｍｉｋｒｏｔｉｐ
　／直径０．５ｍｍ）を、右頚動脈を通って左心室に挿
入した。左心室内の圧力をこのカテーテル全通して連続
的に記録しｔｏこのマイクロチップからの信号を電気的
に微分し、（ｄｐ／ｄｔ　）　ｓｏ　−６０１）Ｉｇの
圧力での圧力一時間凹線の傾斜−を変力作用の尺度とし
て採用し九〇試験物質の静脈内注射のｔめに、ポリプロ
ピレンカテーテルを頚動脈内に連結しｔｏ 更に、動脈血圧の直接測定の九めに、ポリプロピレンカ
テーテルを大腿動脈を通って腹大動脈に挿入した。

ＥＣＧを腹腔内挿入電極で追跡しｔ０ 動物の調整及び全試験期間の間に、電気的に加熱され定
温にされ九手術台上にラッテを固定しｔｏ 方　　法 試談物質を静脈注射で、１回の注射当り１〜／体重１ｋ
ｌ？の注射量で導入した。各１０　ｍｉｎの間隔で、試
験物質の０．０１から３０■の増加量を静脈内注射し九
。こうして、試験物質に関する測定パラメータの適用量
効果曲線を得之。

測定データから回帰計Ｘを用いて、陽性の変力作用（ｄ
ｐ／ｄｔ　）ａｏ　ｆ、得る友めの等位適用量（＊ｑｕ
ｉｐｏｔｅｎｔ　ｄｏｓｅｓ　）　ｆｃ計算し’ｆｔｏ
ｆｔ的に、この物質の作用ｆ！：得る之めの基準として
、最大効果を得友（ｄｐ／ｄｔ　）ａｏの最大増加及び
その相応する投与量を測定し九〇次表に、等位適用量（
ＥＤｌ、５ｍ　ｌ　−５ｍＨｇ／ｓｅｃの（ｄｐ／ａｔ
　）６ｏの増加をも友らす適用量ηｙ／に１ｉ＋）及び
量大効果（ＷｍａＸ＝　（ｄｐ／ｄｔ）、０の最大増加
）を示す。

表 例１　　０．０４９　　　２．７　０．３例に記載の化
合物以外に、次の化合物及び互変異性体も本発明の意味
で有利である。

５−（２，３，４，５−テトラヒダロー３−オキソ−ピ
リダゾン−６−イル）−３−ｔ−ブチルオキシ−カルざ
ニル−３−メチル−ｊＨ−インドリン−２−オン、５−
（２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダ
ゾン−６−イｋ）−３−ヒドロキシメチル−６−メチル
−１Ｈ−インドリン−２−オン、５−（２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−オキソーピリダ’）７−６−イに
’）−”＞−メチル−カルボニル−オキシメチル−３−
メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン、５’−（２，３
，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダゾン−６
−イル）スピロ〔テトラヒドロ−フラン−２−オン−３
゜３′−インドリン−２′−オン〕、５−（５−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピリダ
ゾン−６−イル）−３−メチル−３−エトキシカルボニ
ル−ＩＨ−インドリン−２−オン、５−（５−ヒドロキ
シメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ
−ピリダゾン−６−イル）−３−メチル−３−エトキシ
カルボニル−１Ｈ−インドリン−２−オン、５−（２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−６Ｈ−１，３，４−オキソ
ジアジンー５−イル）−３−エトキシ−カルボニル−３
−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン、５−（２，３
，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−６−イル）−３−エトキシカルボニル−３−
メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン、５−（３，４−
ジヒドロ−２）（−４１４−ジメチル−３−オキソ−ピ
リダゾ−ルー５−イル）−３−エトキシカルボニル−３
−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン。

本発明の有利な前駆物’Ｉｖ（一般式■、■、■、Ｖ、
Ｖｌ、ｘ、ｘ及びＸＩ）ｉ、例に記載のもの以外に次の
ものである： ５−（エトキシカルボニルアミノ−アセチル）−３−エ
トキシカルボニル−３−メチル−インドリン−２−オン
、５−（２−エトキンカルボニル−２−メチル−プロピ
オニル）−３−エトキシカルビニル−３−メチル−イン
ドリン−２−オン、５−（３−エトキシカルどニル−２
−ヒドロキシメチル−プロピオニル）−３−二トキシカ
ルボニル−３−メチル−インドリン−２−オン、５−ヒ
Ｐラゾノカルボニルー３−エトキシカルビニル−３−メ
チル−インドリン−２−オン、５−ヒドラジノカル♂ニ
ル−６−ニトキシカルポニルー３−メチル−インドリン
−２−オン、５−ヒｒラジノチオ力ルボニルー３−エト
キシカルボニル−３−メチル−インｒＩＪンー２−オン
、５−（ヒドロキシアセチル−エトキシカルざニルヒド
ラゾン）−３−エトキシカルビニル−３−メチル−イン
ドリン−２−オン、５−（３−メトキシカルざニル−プ
ロピオニル）−３−メトキシカルざニル−３−メチル−
インドリン−２−オン、５−（３−メトキシカルボニル
−フロピオニル）−３−エトキシカルボニル−３−プロ
ピル−インドリン−２−オン、５−（３−メトキシカル
ボニル−プロピオニル）−３−イソプロピルオキシカル
ボニル−３−メチル−インドリ／−２−オン、５−（３
−メトキシカルボニル−プロピオニル）−３−ｔ−ブチ
ロキシカルざニル−３−メチル−インドリン−２−オン
、５−クロルメチルカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−３−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン、５−（
エトキシ力ルポニルーエトキシ力ルポニルメチルイミン
）−３−エトキシカルボニル−３−メチル−１Ｈ−イン
ドリン−２−オン。

実施例 例　　１ ５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
リダゾ／−６−イル）−３−エトキシ−カルボニル−３
−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン エタノール５　Ｑ　ｒｎｌ中の３−エトキシカルざニル
−３−メチル−５−（３−メトキンカルボニル−プロピ
オニル）−１Ｈ−インドリン−２−オン２．４９　（７
，２ｍモル）に、ヒドラジンヒトレート０．３４友１　
（７，２ｍモル）を添加し、１昼皮加熱還流させる。冷
却後に濾過する。融点２７４〜２７６°Ｃの表題化合物
１．４　ｇ（理論量の６２％）が単離される。

出発物質を、次の方法で腹造する： ３−エトキシカルボニルー３−メチル−５−（６−メド
キシカルポニループロビオニル）−ｕ化アルミニウム１
２．１５’（８５ｍモル）及び二硫化炭素４Ｑｒｎｌの
混合物に、１５〜２０６Ｃで、３−メトキシカルボニル
−プロピオニルクロリド３，４ｒｎｌ（２７ｍモル）を
、かつ引続き二硫化炭素１０ｄ及びジクロルメタン５ゴ
中の３−エトキシカルボニル−５−メチルオキシインド
ール５−Ｏｇ（２３ｍモル）の溶液を滴加する。

室温で２０時間撹拌し、溶剤′ｔ−頌瀉除去し、樹脂状
残分を氷で分解させ、ジクロルメタンで抽出する。

シリカゾルでのクロマトグラフィ（溶離剤、ジクロルメ
タン／メタノール９９：１）により、未反応の３−エト
キシカルボニル−３−メチル−オキシインドール２．４
１１と共に、融点１０７〜１０９℃の表題化合物２．９
　、！ｉ＋　（理論量の３８％）が得られる。

例　　２ 例１の記載と同様な方法で、融点２７２〜２７３℃（メ
タノールから）の５−（２，３゜４．５−テトラヒドロ
−３−オキソ−ピリダゾン−６−イル）−３−メトキシ
−カルボニル−３−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オ
ンが５８％の収率で得られる。

出発物質である融点１４８〜１５０°Ｃの３−メトキシ
カルボニル−３−メチル−５−（３−メトキシカルどニ
ル−プロピオニル）−１Ｈ−インドリン−２−オンは、
例１の前１駆物貰と同様に、３−メトキシカルボニル−
３−メチル−オキシインドールから得られる（収率理論
量の４５％）。

例　　６ ５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−ピ
リダシ／−６−イル）−３−インゾロピル−オキシカル
ボニル−６−メチル−１Ｈ−インドリン−２−オン イソゾロパノール６３　ｍｌ中のナトリウム１．Ｏｙの
溶液に、５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オ
キソ−ピリダジン−６−イル）−３−エトキシカルボニ
ル−３−メチル−１ａ−インドリン−２−オン（例１の
化合物）３．２ｐ（１０ｍモル）を加え、１時間加熱４
流させ、エタノール性塩化水素溶液の添加により醗性に
し、真空中で濃縮し、残分を水及びジクロルメタン中に
入れ、？１１過し、有機相を濃縮し、濾過残分を集め、
シリカゾルのクロマトグラフィにかける（溶離剤１．１
．１−）ジクロルエタン／イソプロパツール９：１）。

［相］点２９０〜２９１℃（ジエチルエーテルから）の
表題化合物１．８．１理論１の５５％）が単雅される。

例　　４ ５−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダゾン−６
−イル）−３−エトキシカルボニル−６−メチル−１Ｈ
−インドリン−２−オンジオキサ／３００ｄ中の５−（
２，３，４゜５−テトラヒドロ−６−オキソ−ぎりダゾ
ンー６−イル）−３−二トキシカルボニル−３−メチル
−１Ｈ−インドリン−２−オン（例１の化合物）　２．
０１　（６，３ｍモ／Ｌ’　）の溶液を温石３４１と共
に９０℃で４８時間攪拌する。濾過し、ジクロルメタン
及びメタノールで後洗し、濾液を濃縮し、エーテルと操
する。融点２８９〜２９１℃の表題化合物０，８　、Ｆ
　（、理論値の４１％）が残る。

例　　５ ５−（’２，３，４．５−テトラヒドロー３−オキソ−
ぎりダジンー６−イル）−３−プロピル−３−エトキシ
カルビニル−ＩＨ−イン）Ｉ　１７例１の記載と同様な
方法で、融点１９０〜１９２℃（エーテルから）の表題
化合物が、３５％の収率で得られる。

出発物質である３−エトキシカルボニル−３−プロピル
−５−（３−メトヤシカルボニル−プロピオニル）−１
Ｈ−インドリン−２−オンは、次のようにして製造でき
る： ａ）　　１−ヨードプロパン３３ｍ１中の２−（２−二
トロフェニル）−マロン酸ゾエチルエステル４８ｇ（０
，１７モル）の溶液にエタノール６　Ｑ　Ｏｍｌ中のナ
トリウム５．３ｐの溶液を加え、１昼夜加熱還流させ、
濃縮し、水？加え、エーテルで抽出する。抽出物のむ”
ｐＨの後に、徂生１１ｉ１１１トして２−（２−ニトロ
フェニル）−２−ｆロピルーマロン酸ジエチルエステル
４８ｇ（理論量の８８％）が得られる。

ｂ）　　ａ）で得九化合物４Ｂ、Ｆｔ−エタノール８０
０ｍ１中に溶かし、ラネーニッケル１２ｇ上で水素圧４
バールで水素化する。濾過し、濃縮し、シリカゾルのク
ロマトグラフィにかける。１．１．１−トリクロルエタ
ンを用いて融点９１〜９３℃（リグロインから）の３−
エトキシカルボニル−３−プロピル−１Ｈ−インドリン
−２−オン２０．１１１を溶離させる。

Ｃ）例１の前駆物質と同様にして、ｂ）に記載の中間体
から８４％の収率で、３−エトキシカルボニル−３−プ
ロピル−５−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）
−１Ｈ−インドリン−２−オンが油状物として得られる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿
   ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
   −Ｏ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＿２
   −を表わし、ここでＲ＿３は水素原子、アルキル基又は
   ヒドロキシアルキル基を表わすか又はＡは直接結合を表
   わし、Ｂはメチレン基＞ＣＲ＿４Ｒ＿５又はイミノ基＞
   Ｎ−Ｒ＿６を表わし、ここでＲ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６
   は水素原子又はアルキル基を表わす〕のヘテロ環式置換
   インドリノン、その互変異性体、その無機又は有機酸と
   の生理学的認容性の塩。 ２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−
   ＣＨ＿２−を表わし、ここでＲ＿３は水素原子、アルキ
   ル基又はヒドロキシアルキル基を表わすか又はＡは直接
   結合を表わし、Ｂはメチレン基＞ＣＲ＿４Ｒ＿５を表わ
   し、ここでＲ＿４、Ｒ＿５は水素原子又はアルキル基を
   表わす〕のヘテロ環式置換インドリノン、その互変異性
   体、その無機又は有機酸との生理学的認容性の塩を製造
   するため、式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中Ａ−Ｂ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わし
   、Ｒ＿７は水素原子、フェニル基又は低級アルキル基を
   表わす〕の化合物をアルコールの存在又は不存在下にヒ
   ドラジンもしくはヒドラジンヒドレートと反応させ、所
   望の場合には、得られた I 式の化合物を他の I 式の化
   合物に変じ、かつ場合により、得られた化合物を生理学
   的に認容性の塩に変じることを特徴とする、ヘテロ環式
   置換インドリノン、その互変異性体、その無機又は有機
   酸との生理学的に認容性の塩の製法。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基−ＣＨ＿２−Ｏ−又は−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−を表わす〕のヘテロ環式置換インドリノン、
   その互変異性体又はその無機又は有機酸との生理学的に
   認容性の塩を製造するため、式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中Ｂは酸素又は硫黄を表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は
   前記のものを表わす〕の化合物を塩基の存在で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは−ＣＨ＿２−基を表わし、Ｈａｌはハロゲン
   原子を表わし、Ｒ＿８はハロゲン原子又は低級アルコキ
   シ基を表わす〕の化合物と反応させ、所望の場合には得
   られた I 式の化合物を他の I 式の化合物に変じ、かつ
   場合により得られた化合物を生理学的に認容性の塩に変
   じることを特徴とする、ヘテロ環式置換インドリノン、
   その互変異性体又はその無機又は有機酸との生理学的に
   認容性の塩の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａは直接結合を表わし、Ｂはイミノ基＞
   Ｎ−Ｒ＿６を表わし、ここでＲ＿６は水素原子又はアル
   キル基を表わす〕のヘテロ環式置換インドリノン、その
   互変異性体、その無機又は有機酸との生理学的認容性の
   塩を製造するため、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わす〕の化合
   物を塩基の存在で、式： Ｒ＿６−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 〔式中Ｒ＿６は水素原子又はアルキル基を表わす〕のイ
   ソシアネートと反応させ、所望の場合には、得られた
   I 式の化合物を他の I 式の化合物に変じ、場合により
   、得られた化合物をその生理学的に認容性の塩に変じる
   ことを特徴とする、ヘテロ環式置換インドリノン、その
   互変異性体、又はその無機又は有機酸との生理学的に認
   容性の塩の製法。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基−Ｓ−ＣＨ＿２−を表わす〕
   のヘテロ環式置換インドリノン、その互変異性体又はそ
   の無機又は有機酸との生理学的に認容性の塩を製造する
   ために、式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わし、Ｈａｌ
   はハロゲン原子を表わす〕の化合物を有機溶剤の存在で
   アルキルチオカルバゼートと反応させ、更に所望の場合
   には、得られた I 式の化合物を他の I 式の化合物に変
   じ、かつ場合により得られた化合物をその生理学的に認
   容性の塩に変じることを特徴とする、ヘテロ環式置換イ
   ンドリノン、その互変異性体、その無機又は有機酸との
   生理学的に認容性の塩の製法。 ６、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基−Ｏ−ＣＨ＿２−を表わす〕
   のヘテロ環式置換インドリノン、その互変異性体又はそ
   の無機又は有機酸との生理学的に認容性の塩を製造する
   ため、式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わし、Ｒ＿７
   は水素原子、フェニル基又は低級アルキル基を表わす〕
   の化合物を塩基の存在で閉環し、更に所望の場合には、
   得られた I 式の化合物を他の I 式の化合物に変じ、か
   つ場合により、得られた化合物を生理学的に認容性の塩
   に変じることを特徴とするヘテロ環式置換インドリノン
   、その互変異性体又はその無機又は有機酸との生理学的
   に認容性の塩の製法。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基−ＣＨ＿２−ＮＨ−を表わす
   〕のヘテロ環式置換インドリノン、その互変異性体又は
   その無機又は有機酸との生理学的に認容性の塩を製造す
   るために、Ｘ I 式：▲数式、化学式、表等があります
   ▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わし、Ｒ＿７
   は水素原子、フェニル基又は低級アルキル基を表わす〕
   の化合物をアルコール存在でヒドラジンヒドレートと反
   応させ、更に、所望の場合には、得られた I 式の化合
   物を他の I 式の化合物に変じ、かつ場合により、得ら
   れた化合物を生理学的に認容性の塩に変じることを特徴
   とする、ヘテロ環式置換インドリノン、その互変異性体
   又はその生理学的に認容性の塩の製法。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ａ−Ｂは基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿
   ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、
   −Ｏ−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＿２
   −を表わし、ここでＲ＿３は水素原子、アルキル基又は
   ヒドロキシアルキル基を表わすか又はＡは直接結合を表
   わし、Ｂはメチレン基＞ＣＲ＿４Ｒ＿５又はイミノ基＞
   Ｎ−Ｒ＿６を表わし、ここでＲ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６
   は水素原子又はアルキル基を表わす〕のヘテロ環式置換
   インドリノン、その互変異性体、その無機又は有機酸の
   生理学的認容性の塩少なくとも１種を慣用の担持剤及び
   助剤と共に含有する心臓−及び循環系疾患の治療剤。 ９、一般式ＸIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらが結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ｒ＿７は水素、フェニル又は低級アルキ
   ル基を表わし、Ａ−Ｂは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−ＮＨ−ＣＨ＿２を表わすか又はＡ
   は直接結合でＢはメチレン基ＣＲ＿４Ｒ＿５を表わし、
   ここでＲ＾３は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子又はア
   ルキル基を表わす〕の化合物。 １０、一般式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ｂは酸素又は硫黄を表わす〕の化合物。 １１、一般式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす〕の化合
   物。 １２、一般式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｘ〕 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ｒ＿７は水素、フェニル又は低級アルキ
   ル基を表わす〕の化合物。 １３、一般式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子、アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２はカルボキシル基、アルコキ
   シカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルカ
   ルボニルオキシアルキル基を表わすか又はＲ＿１とＲ＿
   ２はそれらに結合しているＣ−原子と一緒になってラク
   トンを形成し、Ｒ＿７は水素、フェニル又は低級アルキ
   ル基を表わす〕の化合物。