JP4422800B2 - 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は新規な置換ピラゾール誘導体、その製造法及び薬剤、特に心臓血管障害の処置のための薬剤としてのその使用に関する。
１−ベンジル−３−（置換ヘテロアリール）−縮合ピラゾール誘導体が血小板凝集を阻害することはすでに開示されている（ＥＰ ６６７ ３４５ Ａ１を参照されたい）。
本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する飽和もしくは芳香族５−もしくは６−員複素環を示し、それは窒素原子を介して結合していることができそしてそれは場合によりアミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニルあるいはそれ自身がヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより又は式−ＯＲ⁴の基により置換されていることができる炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で３回同一に又は異なって置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁴は炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又は式−ＳｉＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷の基を示し、
ここで
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一もしくは異なり、炭素数が６〜１０のアリール又は炭素数が最高で６のアルキルを示し、
ならびに／あるいは式

又は−Ｓ（Ｏ）_c−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されており、
ここで
ａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１、２もしくは３の数を示し、
Ｒ⁸は水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ｃは１もしくは２の数を示し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で１０の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより又はそれ自身がハロゲンにより置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができるか、あるいは
場合によりハロゲンにより置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールを示すか、あるいは
炭素数が３〜７のシクロアルキルを示すか、あるいは
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は窒素原子と一緒になって５−〜７−員の飽和複素環を形成し、それは場合によりさらなる酸素原子又は基−ＮＲ¹¹を含有することができ、ここで
Ｒ¹¹は水素、炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は式

の基を示すかあるいはベンジル又はフェニルを示し、ここで環系は場合によりハロゲンにより置換されていることができ、
Ｒ²及びＲ³は二重結合を含んでＮ、Ｓ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する６−員の飽和もしくは芳香族複素環を形成し、それは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又はそれぞれ炭素数が最高で６であり、それ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ
ならびに／あるいは複素環は場合により式−ＮＲ¹²Ｒ¹³又は−Ｓ（Ｏ）_c’ＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’の基により置換されていることができ、ここで
Ｒ¹²及びＲ¹³は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
Ｒ¹²は水素を示し、
Ｒ¹³はホルミルを示し、
ｃ’、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は上記のｃ、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、これらと同一又は異なっており、
ならびに／あるいは複素環は場合によりフェニルにより置換されていることができ、それ自身はハロゲンにより又はそれぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより最高で２回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは複素環は場合により式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の基により置換されていることができ、ここで
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一又は異なり、水素、フェニル又は炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ＡはＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは６−員の芳香族もしくは飽和複素環又はフェニルを示し、そのそれぞれは場合によりアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル又は炭素数が最高で６であり、それ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは式−（ＣＯ）_d−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷の基により置換されており、
ここで
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は同一又は異なり、水素、フェニル、ベンジル又はそれぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルを示す］
の新規な置換ピラゾール誘導体ならびにその異性体及び塩に関する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その塩の形態で存在することもできる。本明細書では一般に有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩を挙げることができる。
本発明の範囲内では生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。
生理学的に許容され得る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属もしくはアンモニウム塩であることもできる。特に好ましいものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩ならびにまたアンモニア、あるいは有機アミン類、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
本発明の化合物は像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）として、あるいは像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在することができる。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体も既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
本発明の範囲内で複素環は、上記の置換基に依存して、一般に飽和もしくは芳香族５−もしくは６−員複素環を示し、それはＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を含有していることができ、窒素原子の場合、これを介して結合していることもできる。挙げることができる例は：オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びテトラヒドロピラニルが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ¹がピリミジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル又はモルホリニルを示し、それらのそれぞれは場合によりアミノ、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素、フェニル又はそれ自身がヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより又は式−ＯＲ⁴の基により置換されていることができる炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁴は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、
ならびに／あるいは式

又は−Ｓ（Ｏ）_c−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されており、
ここで
ａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１、２もしくは３の数を示し、
Ｒ⁸は水素又は炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ｃは１もしくは２の数を示し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はナフチルもしくはフェニルにより置換されていることができ、それ自身はフッ素もしくは塩素により置換されていることができるか、あるいは
フェニル又はナフチルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素又は塩素により置換されていることができるか、あるいは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は窒素原子と一緒になってモルホリン環又は式

の基を形成し、ここで
Ｒ¹¹は水素、メチル又は式

の基を示すかあるいはベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合によりフッ素又は塩素により置換されていることができ、
Ｒ²及びＲ³が二重結合を含んでピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル環を形成し、そのそれぞれは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アジド、フッ素、塩素、臭素又はそれ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるそれぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の複素環は場合により式−ＮＲ¹²Ｒ¹³又は−Ｓ（Ｏ）_c’ＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’の基により置換されていることができ、ここで
Ｒ¹²及びＲ¹³は同一又は異なり、水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは
Ｒ¹²は水素を示し、
Ｒ¹³はホルミルを示し、
ｃ’、Ｒ⁹’及びＲ¹⁰’は上記のｃ、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の意味を有し、これらと同一又は異なっており、
ならびに／あるいは上記の複素環は場合によりフェニルにより置換されていることができ、それ自身はフッ素、塩素、臭素又はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていることができ、
ならびに／あるいは上記の複素環は場合により式

の基により置換されていることができ、ここで
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は水素又は炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ａがチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、モルホリニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルコキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はそれ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で２回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは式−（ＣＯ）_d−ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷の基により置換されており、
ここで
ｄは０又は１の数を示し、
Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ベンジル又はそれぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアシルを示す
化合物ならびにその異性体及び塩である。
本発明の一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ¹がイミダゾリル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルを示し、それらのそれぞれは場合によりホルミル、フッ素、塩素、アミノ、メルカプチル、シアノ、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル又はそれ自身がヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アジド、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより置換されていることができる炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは式

又は−Ｓ（Ｏ）_c−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されており、
ここで
ａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、０、１もしくは２の数を示し、
Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、
ｃは１もしくは２の数を示し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合によりフェニル又はナフチルにより置換されていることができるか、あるいは
フェニル又はナフチルを示し、そのそれぞれは場合によりフッ素又は塩素により置換されていることができるか、あるいは
シクロプロピル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は窒素原子と一緒になってモルホリン環又は式

の基を形成し、ここで
Ｒ¹¹は水素、メチル又は式

の基を示すかあるいはベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合により塩素により置換されていることができ、
Ｒ²及びＲ³が二重結合を含んでピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル環を形成し、そのそれぞれは場合によりホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素又はそれ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
ならびに／あるいは複素環は場合によりアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノにより又は式−ＮＨ−ＣＨＯもしくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂の基により及び／又はフェニルにより置換されていることができ、
それ自身は式−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₃の基により置換されていることができ、
Ａがテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジル、チエニル又はピリジルを示し、そのそれぞれは場合によりホルミル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はそれ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができる炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で２回同一にもしくは異なって置換されていることができる
化合物ならびにその異性体及び塩である。
本発明の一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
Ａがフェニル、ピリミジルあるいはフッ素−置換フェニル又はピリミジルを示す
化合物ならびにその異性体及び塩である。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、その方法は上記のＲ²及びＲ³のもとに挙げた複素環の種々の意味に依存して、［Ａ］一般式（ＩＩ）
Ｒ¹−Ｄ （ＩＩ）
［式中、
Ｒ¹は上記で示した意味を有し、
Ｄは式

の基を示し、
ここで
Ｒ¹⁸はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示す］
の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
Ａ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＮＨ₂ （ＩＩＩ）
［式中、
Ａは上記で示した意味を有する］
の化合物と反応させることにより一般式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）

［式中、
Ａ及びＲ¹は上記で示した意味を有する］
の化合物に転化し、
一般式（ＩＶａ）の化合物の場合には、次いでカルボン酸、ニトリル、ホルムアミド又はグアニジニウム塩を用いて環化し、
一般式（ＩＶ）の化合物の場合には、次いで酸の存在下及び適宜マイクロ波下で、１，３−ジカルボニル誘導体、その塩、互変異性体、エノールエーテルもしくはエナミンを用いて環化するか、
あるいは
［Ｂ］Ｒ²及びＲ³が一緒になってピラジン環を形成する場合、一般式（ＩＶ）の化合物を最初にニトロソ化により一般式（Ｖ）

［式中、
Ａ及びＲ¹は上記で示した意味を有する］
の化合物に転化し、
第２段階で、還元により一般式（ＶＩ）

［式中、
Ａ及びＲ¹は上記で示した意味を有する］
の化合物を製造し、
最後に、１，２−ジカルボニル化合物、好ましくはグリオキサール水溶液を用いて環化するか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）

［式中、
Ａ¹、Ｒ²及びＲ³は上記で示した意味を有し、
Ｌは式−ＳｎＲ¹⁹Ｒ²⁰Ｒ²¹、ＺｎＲ²²の基、ヨウ素、臭素又はトリフレートを示し、
ここで
Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は同一又は異なり、炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ²²はハロゲンを示す］
の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ¹−Ｔ （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ¹は上記で示した意味を有し、
Ｌ＝ＳｎＲ¹⁹Ｒ²⁰Ｒ²¹又はＺｎＲ²²の場合、
Ｔはトリフレート又はハロゲン、好ましくは臭素を示し、
Ｌ＝ヨウ素、臭素又はトリフレートの場合、
Ｔは式ＳｎＲ¹⁹’Ｒ²⁰’Ｒ²¹’、ＺｎＲ²²’又はＢＲ²³’Ｒ²⁴’の基を示し、
ここで
Ｒ¹⁹’、Ｒ²⁰’、Ｒ²¹’及びＲ²²’は上記で示したＲ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²の意味を有し、それらと同一又は異なり、
Ｒ²³’及びＲ²⁴’は同一又は異なり、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ又はそれぞれ炭素数が最高で５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又はアルコキシを示すかあるいは一緒になって５−もしくは６−員の炭素環式環を形成する］
の化合物と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下においてパラジウム−触媒反応において反応させるか、
［Ｄ］Ｒ¹＝

であり、
ここで
Ｒ²⁵は場合によりハロゲンで置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す場合、
一般式（ＩＸ）

［式中、
Ａ、Ｒ²及びＲ³は上記で示した意味を有する］
の化合物をＮａＯＣＯ−ＣＨ₃／Ｎ−メチルピロリジンの系中で直接又は式（Ｘ）

［式中、
Ｒ²⁵は上記で示した意味を有する］
の化合物との反応により一般式（Ｉａ）

［式中、
Ｒ²、Ｒ³、Ａ及びＲ²⁵は上記で示した意味を有する］
の化合物に転化し、
次いで、メタノール中における水酸化カリウムの作用によりアセチル基を除去するか、
あるいは
最初に、一般式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物の反応により一般式（ＸＩ）

［式中、
Ｒ²、Ｒ³、Ａ及びＲ²⁵は上記で示した意味を有する］
の化合物を製造し、
さらなる段階において、水酸化カリウムの作用によりヒドロキシメチル化合物を製造し、
−Ｓ（Ｏ）_cＮＲ⁹Ｒ¹⁰及び−Ｓ（Ｏ）_c’ＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’の基の場合、一般式（Ｉ）の非置換化合物から出発して、最初にチオニルクロリドとそして第２段階で適したアミンと反応させ、
適宜、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び／又はＡのもとに挙げた置換基を通常の方法に従って、好ましくは塩素化、接触水素化、還元、酸化、保護基の除去及び／又は求核置換により変化させるか又は導入する
ことを特徴とする。
Ｒ²及びＲ³のもとに挙げた複素環は、他の既知の複素環式合成に従って一般式（ＩＩ）の適切に置換された化合物の反応により導入することもできる。
本発明の方法は例えば以下の反応式により例示することができる：

この場合に該方法の各段階に適した溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。
これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジオキサン、アルコール類、例えばメタノール及びエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン又はトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル又はヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンが特に好ましい。
本発明の方法のために用いられる塩基は一般に無機もしくは有機塩基であることができる。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムあるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドあるいは有機アミン類（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）−アミン類）、例えばトリエチルアミンあるいは複素環、例えば１．４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれる。塩基としてナトリウムなどのアルカリ金属及び水素化ナトリウムなどのその水素化物を用いることもできる。炭酸ナトリウム及びカリウム、トリエチルアミンならびに水素化ナトリウムが好ましい。
塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに対して１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルの量で用いられる。
反応は一般に０℃〜１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲内で行われる。
常圧、加圧もしくは減圧において反応を行うことができる（例えば０．５〜５バール）。一般に反応は常圧で行われる。
環化のために適した酸は一般にプロトン酸である。これらには好ましくは無機酸、例えば塩酸又は硫酸あるいは場合によりフッ素、塩素及び／又は臭素により置換されていることができる炭素数が１〜６の有機カルボン酸、例えば酢酸、三フッ化酢酸、三塩化酢酸又はプロピオン酸あるいはＣ₁−Ｃ₄−アルキル基又はアリール基を有するスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸が含まれる。
接触水素化は一般に水中又は不活性有機溶媒、例えばアルコール類、エーテル類もしくはハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物中で水素を用い、Ｒａｎｅｙニッケル、パラジウム、獣炭担持パラジウム又は白金などの触媒を用いてあるいは不活性溶媒中で、適宜触媒の存在下に、水素化物もしくはボランを用いて行うことができる。
塩素化は一般に通常の塩素化剤、例えばＰＣｌ₃、ＰＣｌ₅、ＰＯＣｌ₃又は元素塩素を用いて行われる。ＰＯＣｌ₃が本発明の範囲内で好ましい。
式−Ｓ（Ｏ）_cＮＲ⁹Ｒ¹⁰及び−Ｓ（Ｏ）_c’ＮＲ⁹’Ｒ¹⁰’の基が存在する場合、対応する非置換化合物を最初にチオニルクロリドと反応させる。さらなる段階において、上記のエーテル類の１つ、好ましくはジオキサン中においてアミンとの反応を行う。ｃ＝２の場合、次いで通常の方法に従って酸化を行う。反応は０℃〜７０℃の温度範囲内及び常圧において行われる。
求核置換及びＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応は通常の公開されている方法に従って行われる。
還元は一般に還元剤を用いて、好ましくはカルボニルからヒドロキシル化合物への還元に適した還元剤を用いて行われる。この場合、不活性溶媒中で、適宜トリアルキルボランの存在下に、金属水素化物又は錯体金属水素化物を用いる還元が特に適している。好ましくは還元は錯体金属水素化物、例えばホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素化亜鉛、リチウムトリアルキルボロハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド又は水素化リチウムアルミニウムを用いて行われる。ジイソブチルアルミニウムハイドライド及びホウ水素化ナトリウムを用いる還元が特別に好ましい。
還元剤は一般に還元されるべき化合物の１モルに対して１モル〜６モル、好ましくは１モル〜４モルの量で用いられる。
還元は一般に、ＤＩＢＡＨの場合は−７８℃〜＋５０℃、好ましくは−７８℃〜０℃の温度範囲内、ＮａＢＨ₄の場合は０℃から室温において行われる。
還元は一般に常圧で行われるが、加圧又は減圧で行うこともできる。
一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか又は通常の方法により製造することができる［このために：Ｊ．Ｈｒｏｍａｔｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９７６．１０７．２３３を参照されたい）。
一般式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物はいくつかの場合には既知であり、上記の通りに製造することができる。
この場合、方法［Ｃ］のために適した溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらにはエーテル類、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジオキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又は石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル又はヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。溶媒の混合物を用いることも可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンが特に好ましい。
反応は一般に０℃〜１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲内で行われる。
常圧、加圧又は減圧において反応を行うことができる（例えば０．５〜５バール）。一般に反応は常圧で行われる。
本発明の範囲内で適したパラジウム化合物は一般にＰｄＣｌ₂（Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）₂、パラジウムビスジベンジリデンアセトン（Ｐｄ（ｄｂａ）₂）、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂）又はＰｄ（Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）₄である。Ｐｄ（Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）₄が好ましい。
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるか又は通常の方法により製造することができる。
一般式（ＶＩＩ）の化合物はいくつかの場合には既知であるかあるいは錫の場合、それは新規であり、その場合は例えば一般式（ＸＩＩ）

［式中、
Ｒ²、Ｒ³及びＡは上記で示した意味を有し、
Ｌ¹はトリフレート又はハロゲン、好ましくはヨウ素を示す］
の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）
（ＳｎＲ¹⁹Ｒ²⁰Ｒ²¹）₂ （ＸＩＩＩ）
［式中、
Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹は上記で示した意味を有する］
の化合物と、パラジウム触媒反応を用いて上記の通りに反応させることにより製造することができる。
一般式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知であるかあるいは通常の方法により製造することができる。
本発明の方法［Ｄ］は上記の塩基の１つを用い、好ましくはＮ−メチルピロリドン中で、１００℃〜２００℃の温度範囲内、好ましくは１５０℃において行われる。
一般式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は既知であるか又は通常の方法により製造することができる。
一般式（Ｉａ）及び（ＸＩ）の化合物は新規であり、上記の通りに製造することができる。
誘導化反応の経過中に典型的保護基が用いられる場合、その除去は一般に上記のアルコールの１つ及び／又はＴＨＦ又はアセトン、好ましくはメタノール／ＴＨＦ中で、塩酸又は三フッ化酢酸又はトルエンスルホン酸の存在下に、０℃〜７０℃の温度範囲内、好ましくは室温及び常圧において行われる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期し得ない価値のある範囲の薬理学的作用を示す。
一般式（Ｉ）の化合物は血管緊張低下／血小板凝集の阻害ならびに血圧降下及び又冠状動脈血流の増加に導く。これらの作用は可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激及び細胞内ｃＧＭＰ増加に媒介される。さらに本発明の化合物はｃＧＭＰ量を増加させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮−由来弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸又はフェニルヒドラジン誘導体の作用を向上させる。
従って心臓血管障害の処置、例えば高血圧及び心不全、安定及び不安定狭心症、末梢及び心臓血管障害、不整脈の処置、血栓塞栓性障害及び虚血、例えば心筋梗塞、発作、一過性及び虚血性発作、末梢循環障害の処置、血栓崩壊治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、バイパス形成の後などの再狭窄の予防ならびに又動脈硬化及び泌尿生殖器系の障害、例えば前立腺肥大、勃起機能障害及び失禁の処置のための薬剤において本発明の化合物を用いることができる。
本発明はさらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物と有機ナイトレート及びＮＯドナーとの組み合わせを含む。
本発明の範囲内において有機ナイトレート及びＮＯドナーは一般にＮＯもしくはＮＯ化学種の放出を介してその治療的作用を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミン及びＳＩＮ−１が好ましい。
本発明はさらにサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組み合わせを含む。これらは特にホスホジエステラーゼ１、２及び５の阻害剤である；Ｂｅａｖｏ ａｎｄ Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ（１９９０）ＴｉＰＳ １１ ｐ．１５０〜１５５に従う命名。本発明の化合物の作用はこれらの阻害剤により効力を増し、所望の薬理学的効果が増加する。
心臓血管性作用を決定するために以下の研究を行った：血管由来の細胞への試験管内研究においてグアニル酸シクラーゼ−依存性ｃＧＭＰ生成への流入（ｉｎｆｌｕｘ）をＮＯドナーを用いて及び用いずに調べた。コラーゲンを用いて刺激されたヒトの血小板につき抗凝集性が示された。フェニレフリンを用いて予備収縮されたウサギ大動脈輪において血管弛緩作用が決定された。血圧降下作用（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ）を麻酔されたラットにおいて研究した。
一次内皮細胞における可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激
コラーゲナーゼ溶液を用いて処理することにより一次内皮細胞をウサギ大動脈から単離した。次いで密集に達するまで細胞を培地中で３７℃／５％ＣＯ₂において培養した。研究のために、細胞を継代培養し、２４−穴細胞培養プレート中に接種し、密集（〜２ｘ１０⁵細胞／穴）に達するまで継代培養した。内皮グアニル酸シクラーゼの刺激のために、培地を吸引し、細胞をリンゲル液で１回洗浄した。リンゲル液を除去した後、ＮＯドナー（ニトロプルシドナトリウム、ＳＮＰ、１μモル）を含む又は含まない刺激緩衝液中で３７℃／５％ＣＯ₂において１０分間細胞をインキュベーションした。これに続き、試験物質（最終的濃度１μモル）をピペットにより細胞に加え、それらをさらに１０分間インキュベーションした。インキュベーション時間の終了の後、緩衝液を吸引し、４℃における冷停止緩衝液を細胞に加えた。次いで細胞を〜２０℃において１６時間ライシスした。次いで細胞内ｃＧＭＰを含有する上澄み液を除去し、ｃＧＭＰ−ＳＰＡ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｕｃｈｌｅｒ，Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）を用いてｃＧＭＰ濃度を決定した。

試験管内における血管弛緩作用
ウサギを首への一撃により麻痺させ（ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ）、放血させた。大動脈を取り出し、粘着組織を除去し、１．５ｍｍの幅の輪に分割し、以下の組成（ミリモル）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４．８；ＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ：１；ＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ：１．４；ＫＨ₂ＰＯ₄：１．２；ＮａＨＣＯ₃：２５；グルコース：１０の３７℃における温かい、が通気された炭素源（ｃａｒｂｏｇｅｎ ａｅｒａｔｅｄ）Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む５ｍｌの器官浴中に予備張力下でそれぞれに移した。
Ｓｔａｔｈａｍ ＵＣ２細胞を用いて収縮性を検出し、増幅し、Ａ／Ｄコンバータ（ＤＡＳ−１８０２ ＨＣ，Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｕｎｉｃｈ）を用いてデジタル化し、線形記録計に並列に記録した。収縮を生ぜしめるために、フェニレフリンを増加する濃度において累積的に浴に加える。
何回かの標準サイクルの後、それぞれのもう一回の経過において、それぞれの場合に用量を増加させて研究されるべき物質を調べ、収縮の高さを最後の予備経過で達成された収縮の高さと比較する。これから標準の高さの値を５０％減少させるのに必要な濃度（ＩＣ₅₀）を算出する。標準的投与容積は５μｌであり、浴溶液におけるＤＭＳＯの割合は０．１％に相当する。

麻酔されたラットにおける血圧測定
３００〜３５０ｇの体重を有する雄のＷｉｓｔａｒラットをチオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔する。気管切開の後、血圧測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入する。試験されるべき物質をＴｙｌｏｓｅ溶液中の懸濁液として胃管を用いて種々の用量で経口的に投与する。

試験管内における血小板凝集の阻害
血小板凝集−阻害作用の決定のために、両方の性の健康な被験者からの血液を用いた。抗凝血物質として、９部の血液を１部の３．８％濃度クエン酸ナトリウム水溶液に混合した。遠心を用い、血小板に富むクエン酸塩血漿（ｃｉｔｒａｔｅ ｐｌａｓｍａ）（ＰＲＰ）をこの血液から得た

この研究のために、４４５μｌのＰＲＰ及び５μｌの活性化合物溶液を水浴中で３７℃において予備インキュベーションした。次いで比濁分析法により濁度計において３７℃で血小板凝集を決定した（Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１６８，１７８−１９５，１９６３）。この目的のために、予備インキュベーションされた試料を５０μｌのコラーゲン、凝集−誘導剤で処理し、光学濃度における変化を決定した。定量的評価のために、最大凝集応答を決定し、これから標準と比較した阻害パーセンテージを算出した。
本発明で記載する化合物はＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患の抑制のための活性化合物でもある。特定的には、それは認識欠乏（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ）の除去、学習及び記憶力の向上ならびにアルツハイマー病の処置のために適している。それは不安、緊張及び抑鬱状態などの中枢神経系の障害、中枢神経系−関連性的不能ならびに睡眠障害の処置ならびに又食品、お茶、コーヒー、アルコール、タバコ及び常習性薬物摂取の病理学的障害の調節にも適している。
さらに、これらの活性化合物は脳血液循環の調節にも適しており、かくして片頭痛の抑制のための有効な薬剤である。
それは脳梗塞（脳卒中）の後遺症、例えば発作、脳虚血及び頭蓋脳損傷の予防及び抑制にも適している。本発明の化合物を痛みの状態の抑制に用いることもできる。
本発明は、無毒性不活性な製薬学的に許容され得る賦形剤に加えて、１種もしくはそれより多い本発明の化合物を含むか、あるいは１種もしくはそれより多い本発明の活性化合物から成る製薬学的調剤ならびにこれらの調剤の製造法を含む。
活性化合物は場合により上記の１種もしくはそれより多い賦形剤中にそして又マイクロカプセル封入された形態で存在することができる。
治療的に活性な化合物は混合物全体の約０．１〜９９．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調剤中に存在しなければならない。
本発明の化合物に加え、上記の製薬学的調剤はさらに別の製薬学的活性化合物を含有することもできる。
一般に、所望の結果を達成するために、活性化合物を２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜数回の個別の投薬の形態で投与するのが人間の医学及び獣医学の両方において有利であることが証明された。個別の投薬は活性化合物を好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で含有する。
略字
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅ＝エタノール
ＥＡ＝酢酸エチル
Ｔ＝トルエン
Ｐｈ＝フェニル
以下の表においてＲ_fの欄の下の溶媒の略字の後の数字は重量部を示す。
出発化合物
実施例ＩＡ
５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−ピラゾール

４４．１ｇ（８１７ミリモル）のナトリウムメトキシドを撹拌しながら１．３ｌのエタノール中の７９．５ｇ（４０８ミリモル）のベンジルヒドラジン二塩酸塩の溶液に加える。１５分後、６７．４ｇ（４０８ミリモル）の２−シアノメチルカルボニル−５−ヒドロキシメチルフランを加え、混合物を還流下で３時間撹拌する。冷却後、１ｌの水を加え、エタノール部分を真空中で蒸発させ、沈殿する結晶を吸引濾過する。水及び次いでエーテルで洗浄した後、沈殿をＰ₂Ｏ₅上で乾燥する。１６３℃の融点を有する９１ｇ（理論値の８３％）の生成物が得られる。
表１Ａに示す化合物を類似して製造した：

実施例５Ａ
５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−４−ニトロソ−ピラゾール

１０ｇ（３４．８ミリモル）の５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−ピラゾールを最初に６６ｍｌのエタノールと２６．７ｍｌの５％濃度塩酸水溶液の混合物中に導入し、５分かけて２６．４ｍｌの１５％濃度亜硝酸エチルのエタノール性溶液で処理し、室温で１時間撹拌する。深い紫色の反応溶液を炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空中で蒸発させた後、８ｇの残留物が得られ、それを直接さらに反応させることができる（Ｒ_f＝０．１７、Ｔ１Ｅ１、ＳｉＯ₂）。
実施例６Ａ
４，５−ジアミノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−ピラゾール

実施例５Ａからの化合物（８ｇ）をエタノールに溶解し、０．５ｇの５％濃度パラジウムカーボンで処理し、Ｐａｒｒ装置において２バールの水素圧で１５分間水素化する。溶液をキーゼルグールを介して吸引濾過し、次のバッチに用いる（Ｒ_f＝０．２１、Ｔ１Ｅ１、ＳｉＯ₂）。
実施例７Ａ
３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−ピラゾール

これは特許Ｆｒ．１４０３３７２（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６５，６３，１４８７１ａ）に記載されている方法と類似して得た。
実施例８Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン

３２ｇの３−アミノ−２−（２−フルオロベンジル）−ピラゾールを１．５ｌのジオキサンに溶解し、３１．４５ｇのジメチルアミノアクロレインで処理する。混合物を５０℃に温め、次いで１６．６５ｇの三フッ化酢酸を加える。混合物を６０時間煮沸し、次いで溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。トルエン→トルエン／酢酸エチル ９：１を用いて溶離させた後、０．６９（ＳｉＯ₂、Ｔ₁Ｅ₁）のＲ_fを有する１７．３ｇ（理論値の４６．３％）の表題化合物が得られる。
実施例９Ａ
３−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン

８ｇ（３５．２ミリモル）の１−（２−フルオロベンジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジンを２８４ｍｌのクロロホルムに溶解し、室温で１４ｇ（８７．３ミリモル）の臭素を用いてゆっくりと処理する。混合物を終夜撹拌し、次いでさらに１．２ｍｌの臭素を滴下する。２時間後、反応を停止させ、真空中で蒸発させる。残留物を２０ｍｌの酢酸エチルで処理し、結晶化させる。結晶をエーテルで洗浄した後、０．２（ＳｉＯ₂、トルエン）のＲ_fを有する７．５ｇ（理論値の７０％）の表題化合物が得られる。
実施例１０Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−３−トリメチルスタンニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン

１．２２ｇ（４ミリモル）の３−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジンを２００ｍｌのジオキサンにアルゴン下で溶解し、４．５ｇ（１３．７４ミリモル）のヘキサメチルジスタンナン及び１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理する。混合物を１００℃で終夜撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、真空中で蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。トルエンを用いて溶離させた後、０．０７４（ＳｉＯ₂、トルエン）のＲ_fを有する１．４ｇ（理論値の８９．７％）の表題化合物が得られる。
実施例１１Ａ

５００ｍｇの１−（２−フルオロベンジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１．８４ミリモル）を１０ｍｌのメチレンクロリドに部分的に溶解し、４００ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３ミリモル）を加える。混合物を室温で１０分間撹拌し（完全な溶液）、次いで５ｍｌのメチレンクロリド中の２６０ｍｇの１，１−ジクロロ−３−アミノ−ブテ−１−エン（１．８４ミリモル）を滴下する。
約３時間後、混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製する（溶媒：シクロヘキサン／ＥＡ １：１）。３４０ｍｇ（４７％）の１−（２−フルオロベンジル）−３−（１，１−ジクロロブテ−１−エン−３−イル−アミド）ピラゾロ［３，４］ピリジンが得られる、Ｒ_f０．３５（シクロヘキサン：ＥＡ ２：１）。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：４１７（２７，［Ｍ＋Ｎａ］^-）；４１５（４２，［Ｍ＋Ｎａ］⁺）；３９５（６０，［Ｍ＋Ｈ］⁺）；３９３（１００，［Ｍ＋Ｈ］^-）。
製造実施例
実施例１
１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン

実施例６Ａからの粗バッチ（２００ｍｌのエタノール中の８ｇ）を４．６１ｇの４０％濃度グリオキサル水溶液で処理し、室温で１０時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発させ、トルエン／酢酸エチル混合物を用いてＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかける。エーテルを用いて結晶化した後、１９４℃の融点を有する０．５７ｇ（理論値の７．６％）の表題化合物が得られる。
実施例２
１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−フリル）−６−ヒドロキシピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

７ｇ（２７．２ミリモル）の５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−フリル）ピラゾール、３．９４ｇ（２７．３ミリモル）の３−エトキシアクリル酸エチル及び１．９６ｍｌ（２７．３ミリモル）の三フッ化酢酸を緊密に混合し、マイクロ波オーブン中で２分間反応させる。混合物を５００ｍｌの水中の１０ｇのＫ₂ＨＰＯ₄の溶液に加え、５００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ₄を用いて有機相を乾燥した後、３０ｇのシリカゲルを加え、混合物を真空中で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラム上でトルエン−酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。第１の画分をエーテルを用いて結晶化させ、２５０℃の融点を有する１．８ｇ（理論値の２１．４％）の表題化合物を得る。
表１に挙げる化合物を実施例２の方法と類似して製造した：

実施例５
４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

２ｇ（７．１ミリモル）の５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−フリル）ピラゾール及び３０ｍｌのホルムアミドを最初に１００℃及び次いで１９５℃で３時間撹拌する。冷却すると結晶化する材料を吸引濾過し、冷ホルムアミドで洗浄し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、溶液を水で洗浄する。有機相の乾燥及び蒸発の後、１９０℃の融点を有する２．１３ｇ（理論値の９７％）の表題化合物が得られる。Ｒ_f＝０．０７（Ｔ１Ｅ１）。
表２に挙げる化合物が類似の方法で、例えば２−プロピルオキシフェニルニトリル、ベンゾニトリル又は炭酸水素グアニジニウムから得られる：

実施例１０
１−ベンジル−３−（２−フリル）−４−ヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

６．１４ｇ（２３．２ミリモル）の５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−（２−フリル）ピラゾール（Ｒ_f＝０．６）を１００ｍｌのギ酸中で３．７５時間煮沸する。次いでそのバッチを真空中で蒸発させる。残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルと共に振ることにより抽出する。不溶性部分を吸引濾過し、５．１ｇの目標化合物（融点＝２４２℃、Ｒ_f＝０．３、ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル＝１：１）を得る。有機相を蒸発させることによりさらなる量を単離することができる。
実施例１１
１−ベンジル−４−クロロ−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

６．６ｇの１−ベンジル−３−（２−フリル）−４−ヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを１００ｍｌのＰＯＣｌ₃中で１２時間煮沸する。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＫ₂ＨＰＯ₄水溶液と一緒に撹拌し、混合物を酢酸エチルで抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、回転蒸発器中で濃縮した後、７．４７ｇの固体が得られ、それを次の段階のために直接反応させることができる（Ｒ_f＝０．８、ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル＝１：１）。
実施例１２
１−ベンジル−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

５．８１ｇの１−ベンジル−４−クロロ−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジンを４５０ｍｌのジオキサンに溶解し、２．６１ｍｌのトリエチルアミンを加えた後にＰａｒｒ装置中で３バールの水素圧において、４ｇのカーボン担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂を用いて５時間水素化する。キーゼルグールを介した濾過、蒸発及びクロマトグラフィーの後に２．２６ｇの黄色がかった結晶が得られる（融点＝１０６℃、Ｒ_f＝０．２、トルエン／酢酸エチル＝４：１）。
実施例１３
１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン

２．６９ｇ（１０ミリモル）の５−アミノ−１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）ピラゾール及び１．４ｇのマロンアルデヒド水和物ナトリウム塩を１００ｍｌのジオキサン中で１００℃において３０分間撹拌し、５．５時間かけて１．９ｍｌの三フッ化酢酸でゆっくりと処理する。混合物を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、混合物をＫ₂ＨＰＯ₄溶液と一緒に振ることにより抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、回転蒸発器において真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。１０４℃の融点を有する２００ｍｇ（理論値の６．６％）の結晶が得られる。
表３に挙げる化合物を上記の方法と類似して製造する：

実施例２０
３−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジン

１．４ｇ（３．５９ミリモル）の１−（２−フルオロベンジル）−３−トリメチルスタンニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジンをトルエン中でアルゴン下に、０．５１ｇ（３．５８ミリモル）の２−クロロ−４，５−ジメチルピリミジン及び０．２ｇ（０．２８ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムと一緒に終夜煮沸する。３ｇのシリカゲルを加え、溶媒を真空中で蒸発させる。次いで残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル混合物を用いて溶離させる。１６７℃の融点及び０．０８のＲ_f（ＳｉＯ₂、Ｔ４Ｅ）を有する０．３４ｇ（理論値の２８．４％）の表題化合物が得られる。
表４に示す実施例を類似の方法で製造した。

実施例２２
１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

０．７４ｍｌのＰＯＣｌ₃を０℃において０．６４ｍｌのＤＭＦに加える。固化する混合物を室温とし、１４ｍｌの１，２−ジクロロエタンを加える。この溶液に１４ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の２ｇの１−ベンジル−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｒ_f＝０．４５、ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル＝１：１）の溶液を１５℃で滴下し、次いでそれを８０℃に温める。４時間後、バッチ全体を１．５ｍｌのＰＯＣｌ₃及び１．３ｍｌのＤＭＦから調製されたさらなるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬に滴下し、８０℃で２４時間撹拌する。次いで混合物を５０％のＫ₂ＨＰＯ₄水溶液に加え、撹拌しながら短時間７５℃に加熱する。酢酸エチルを用いる抽出、有機相の乾燥、回転蒸発器における蒸発及びＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーの後、０．６ｇ（理論値の２７％）の油が得られる（Ｒ_f＝０．３、ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル＝１：１）。
表５からの実施例を上記の方法と類似して製造する。

実施例３３
１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン

０．６ｇ（１．９７ミリモル）の１−ベンジル−３−（５−ホルミル−２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｒ_f＝０．６５、ＳｉＯ₂、酢酸エチル）を室温において十分に撹拌しながら２０ｍｌの１−プロパノール中で６０ｍｇのＮａＢＨ₄を用いて処理する。１５分後、５０ｍｌの水及び２．５ｍｌの氷酢酸を加える。回転蒸発器において部分的に濃縮した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、トルエンを加えた後に回転蒸発器において濃縮する。ＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーの後、７４．８ｍｇ（理論値の１２．４％）の生成物が得られる（融点１６５℃、Ｒ_f＝０．４３、ＳｉＯ₂、酢酸エチル）。
表６に示す化合物を実施例３３の方法と類似して製造する：

実施例４６
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（ピペリジン−１−スルフィニル）フラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジンの製造

ａ）１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−クロロスルフィニルフラン−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの製造

０．８５ｇ（２．８６ミリモル）の１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−フリル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを２０ｍｌのチオニルクロリドと一緒に７０℃で２５分間撹拌する。次いでそのバッチを真空中で蒸発させ、粗形態でさらに反応させる。
ｂ）上記のバッチを３０ｍｌのジオキサン中に取り上げ、０．６ｍｌ（約６ミリモル）のピペリジンで処理し、激しく振り、終夜放置する。それを水に加え、混合物を酢酸エチルと一緒に振ることにより抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて有機相を乾燥した後、それを蒸発させ、残留物をトルエン／酢酸エチル勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。０．４９ｇ（理論値の４０％）の褐色透明の粘性シロップが得られる（Ｒ_f（ＳｉＯ₂；Ｔ１Ｅ１）＝０．３６）。
表７に示す化合物を上記の方法及び実施例４６の方法と類似して製造する。
実施例６７を実施例２０の方法と類似して製造する。

実施例６８
１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−メチル−３−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン

３３０ｍｇの１−（２−フルオロベンジル）−３−（１，１−ジクロロブテ−１−エン−３−イル−アミド）ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン（０．８４ミリモル）、１．７ｍｌのＮａＯＨ １Ｎ（１．６８ミリモル）及び３．３ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンを５０℃で終夜撹拌し、次いで冷ます。混合物を水及び酢酸エチルで処理する。有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。混合物を高真空中で乾燥する。次いで固体をシクロヘキサン／ＥＡ ２：１で処理し、結晶を生成させる。結晶を吸引濾過し、室温でエテールと共に撹拌する。不溶性の不純物を分離する。エーテル性溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製する。５２．１ｍｇ（１８％）の１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−メチル−３−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジンが得られる。融点１４５℃。Ｒ_f：０．０７４（シクロヘキサン：ＥＡ ２：１）。ＭＳ（ＥＳＩ−ＰＯＳＩＴＩＶＥ）：３３９（１００，［Ｍ＋Ｈ］^-）。
実施例６９
１−（２−フルオロベンジル）−３−（４−エチル−３−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン

該化合物を実施例６８の方法と類似して製造する。収率（理論値の５２％）、Ｒ_f０．３３（ヘキサン：ＥＡ １：１）。

Claims (4)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹はイミダゾリル、ピリミジル又はオキサゾリルを示し、これらの基はそれぞれ場合によりホルミル、フッ素、塩素、アミノ、メルカプチル、シアノ、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、又はそれ自身がヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アジド、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより置換されていることができる炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
   ならびに／あるいは式
   

   

   又は−Ｓ（O）ｃ−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により置換されており、
   ここで
   ａ、ｂ及びｂ′は同一もしくは異なり、０、１もしくは２の数を示し、
   Ｒ⁸は水素又はメチルを示し、
   ｃは１もしくは２の数を示し、
   Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一もしくは異なり、水素又は炭素数が最高で９の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、該アルキルは場合によりフェニル又はナフチルにより置換されていることができるか、あるいは
   フェニル又はナフチルを示し、該フェニル及びナフチルはそれぞれ場合によりフッ素又は塩素により置換されていることができるか、あるいは
   シクロプロピル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
   Ｒ⁹及びＲ¹⁰は窒素原子と一緒になってモルホリン環又は式
   

   

   の基を形成し、ここで
   Ｒ¹¹は水素、メチル又は式
   

   

   の基を示すかあるいはベンジルもしくはフェニルを示し、ここで上記式の基、ベンジル又はフェニルは場合により塩素により置換されていることができ、
   Ｒ²及びＲ³は二重結合を含んでピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル環を形成し、該環はそれぞれ場合によりホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシ、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、フッ素、塩素、又はそれ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができるそれぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより最高で３回同一にもしくは異なって置換されていることができ、
   ならびに／あるいは上記のピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル環は場合によりアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノにより又は式−ＮＨ−ＣＨＯもしくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂の基により及び／又はフェニルにより置換されていることができ、該フェニルは式−Ｏ（ＣＨ₂）₂−ＣＨ₃の基により置換されていることができ、
   Ａはテトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジル、チエニル又はピリジルを示し、これらの基はそれぞれ場合によりホルミル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はそれ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていることができる炭素数が最高で３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより最高で２回同一にもしくは異なって置換されていることができる］
   の置換ピラゾール誘導体又はその異性体もしくは塩。
2. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる心臓血管障害、血栓塞栓性障害又は虚血の処置のための薬剤。
3. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を有機ナイトレート又はＮＯドナーと組み合わせて含んでなる心臓血管障害、血栓塞栓性障害又は虚血の処置のための薬剤。
4. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種をサイクリックグアノシン−リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組み合わせて含んでなる心臓血管障害、血栓塞栓性障害又は虚血の処置のための薬剤。