JP2660016B2 - 治療用薬剤 - Google Patents

治療用薬剤

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JP2660016B2 JP63247281A JP24728188A JP2660016B2 JP 2660016 B2 JP2660016 B2 JP 2660016B2 JP 63247281 A JP63247281 A JP 63247281A JP 24728188 A JP24728188 A JP 24728188A JP 2660016 B2 JP2660016 B2 JP 2660016B2
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はジヒドロピリジン類に関する。さらに詳細に
は、本発明は、人間や動物におけるアレルギー性疾患お
よび炎症性疾患の治療に有効なある特定の４−アリール
−５−カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン類に関す
る。
（従来の技術） 1,4−ジヒドロピリジン類の多くは、従来より抗虚血
薬および抗高血圧薬として知られている。これらの化合
物はカルシウムが細胞中に入り込むのを抑制することが
でき、従って種々の心臓疾患の治療および予防に有効、
すなわち抗高血圧薬として効果がある。（例えばEP−Ａ
−100189を参照）しかしながら、本発明の化合物は血小
板活性化因子に対する強力で選択的な拮抗剤であり、全
くことなる分野（すなわち、喘息のようなアレルギー性
疾患および関節炎のような炎症性疾患の治療）において
臨床治療用として有用である。
血小板活性化因子（PAF）（１−０−アルキル−２−
アセチル−sn−グリセリル−３−ホスホリルコリン）は
エーテル燐脂質であり、1979年にその構造が初めて解明
された。PAFは炎症を起こす前の多くの細胞、血小板、
および腎臓から造り出され、放出され、そして相互作用
する。PAFは、強力な血小板凝集作用に加えて、直接ま
たは他の強力なメディエイタ（例えば、トロンボキサン
A2やロイコトリエンなど）の放出によって導き出される
広範囲の生物学的活性を示す。生体外において、PAFは
好中球の運動と凝集、並びに組織に損傷を与える酵素と
酸素ラジカルの好中球からの放出を促す。こうした活性
により、炎症反応およびアレルギー反応においてPAFが
重要な役割を果たし、この活性が生体内におけるPAFの
作用に寄与することとなる。従って皮内PAFは、痛みを
伴った炎症反応、炎症性細胞の蓄積、および血管透過性
の増大を引き起こし、これはアレルゲンに暴露された後
に起こるアレルギー性スキン反応に相当する。同様に、
PAFの気管内（intratracheal）投与によって、喘息の際
にアレルゲンによって引き起こされる急性気管支収縮お
よび慢性炎症反応によく似た状態にすることができる。
従って、PAFの作用に拮抗する薬物、つまりPAFによるメ
ディエイタの放出を防ぐ薬物は、喘息、関節炎、鼻炎、
気管支炎、および蕁麻疹のような、種々のアレルギー
性、炎症性、および過分泌性疾患の治療に対して臨床面
の有効性を示すであろう。
上記の点に加えて、PAFは他の多くの内科疾患にも関
与していると考えられる。すなわち、循環系の冠血栓
（全身性の低血圧症が現れることを特徴とする）、肺性
高血圧症、および肺血管透過性の増大等に関しては、PA
Fを注入することによってこれらによく似た症状をつく
り出すことができる。この点は、エンドトキシンを注入
することによって循環PAFレベルが増大するという事実
と相まって、PAFがある形態の冠血栓における主たるメ
ディエイタとなっていることを示している。20〜200pmo
l kg-1min-1の投与量でPAFをラットに静脈内注射する
と、胃粘膜にひどい出血性びらんが生じる。従ってPAF
は、その内因性放出がある形態の胃潰瘍形成の基礎とな
るか、あるいは原因となりうるような、最も強力な胃潰
瘍誘発剤であると言える。乾癬は、皮膚傷害を特徴とす
る炎症性および増殖性疾患である。PAFは炎症を起こす
可能性のある物質で、乾癬患者のかさぶたから単離され
ており、従ってPAFが乾癬疾患において何らかの役割を
果たしていることがわかる。そして最後に心臓血管疾患
において、PAFが異常病態生理学的な役割を果たしてい
る可能性を示す証拠が次々と見出されつつある。すなわ
ち、アンギナ患者に関する最近の研究から、心房のペー
シングの間にPAFが放出されることが明らかとなってい
る。PAFを豚に冠動脈内注入すると冠動脈疾患が長引
き、またモルモットの心臓に注入すると局所的短絡およ
び虚血を誘発する。さらに、PAFは腸間膜に形成させた
血管において、外来的に投与されても、また内因的に放
出されても血栓の形成を開始することが明らかとなって
いる。さらに最近では、動物モデルの脳卒中にて引き起
こされる脳虚血において、PAFが何らかの役割を果たし
ていることがわかっている。
従って本発明の化合物は、PAFの作用に拮抗すること
のできる能力があることにより、上記疾患のいずれの治
療に対しても効能があるものと思われる。
発明者らのヨーロッパ特許出願EP−Ａ−258033および
EP−Ａ−266989では、PAFの拮抗薬として４−アリール
−５−カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン類を開示
している。
（発明の構成） 本発明によれば、 という式（Ｉ）の化合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アル
キル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
シ、フルオロ（C1−C4）アルコキシ、C1−C4アルキルチ
オ、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、およびシアノからなる群から独立して選ば
れる１つ以上の置換基によって置換されたフェニル、ま
たはジオキソラン環と縮合したフェニルであり； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アル
キルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
−C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN,C3−C7シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1
−C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルは
C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、
アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立し
て選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており； ＺはC1−C6アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、および−NR4R5からなる群から選ばれ
るものであり、このときR4とR5はそれぞれ独立していて
ＨもしくはC1−C6アルキルであり、あるいはR4とR5が合
わさってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジニル、もしくはＮ−（C1−C4アルキル）ピペラジニ
ルとなっており； Ｙは1,4−フェニレンもしくはピリジン−2,5−ジイル
であり；そして Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしく
は６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環
は必要に応じてベンゼン環と縮合していても、あるいは
また１つ以上の窒素原子を含有した別の５員もしくは６
員の芳香族複素環と縮合していてもよく、前記各複素環
の少なくとも１つは必要に応じて酸素原子もしくはイオ
ウ原子を含み、また必要に応じてC1−C4アルキル、C1−
C4アルコキシ、ハロゲン、CF3、およびCNからなる群か
ら独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換され
ている）および医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合
物の塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、 という（I a）の化合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アル
キル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシアノからな
る群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置
換されたフェニルであり； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アル
キルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
−C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN,C3−C7シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1
−C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルは
C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、
アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ
る１つ以上の置換基によって置換されており； R3はC1−C6アルキルもしくはアリール（C1−C4）アル
キルであり； Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員
の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベン
ゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素
原子を含有した別の６員の芳香族複素環と縮合していて
もよく、また必要に応じてC1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、ハロゲン、CF3、およびCNからなる群から選ば
れる１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）
および医薬用として許容しうる式（I a）の化合物の塩
が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、上記式（I a）の
化合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アル
キル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホニル、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシアノからな
る群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換された
フェニル； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アル
キルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
−C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN,C3−C7シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1
−C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルは
C3−C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、
アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ
る１つ以上の置換基によって置換されており； R3はC1−C6アルキルもしくはアリール（C1−C4）アル
キルであり；そして Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員
の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベン
ゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素
原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族複素環と
縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つは酸
素原子もしくはイオウ原子を含み、また必要に応じてC1
−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、CF3、お
よびCNからなる群から選ばれる１つ以上の置換基によっ
て置換されていてもよい）および医薬用として許容しう
る式（I a）の化合物の塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、 という式（I b）の化合物 （式中、 式中、R,R1,およびR2およびＸは上記に定めた通りで
あり;R4およびR5はそれぞれ独立していてＨもしくはC1
−C6アルキルであるか、あるいはR4とR5がこれら２つの
基が結合している窒素原子と合わさってピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−
（C1−C4アルキル）ピペラジニルとなっている）が提供
される。
明細書に記載の用語の定義に関して、“ハロゲン”と
いう用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを
表す。炭素数が３以上のアルキル基およびアルコキシ
基、並びにC4アルカノイル基は直鎖であっても枝分かれ
鎖であってもよい。
R1とＺの定義において使用されている“アリール”と
いう用語は、フェニル、またはハロゲン、トリフルオロ
メチル、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコキ
シ、（C1−C4アルコキシ）カルボニル、スルファモイ
ル、およびCNからなる群から独立して選ばれる１つ以上
（好ましくは１つまたは２つ）の置換基によって置換さ
れているフェニルを表す。
R1の定義において使用される“ヘテロアリール”とい
う用語は、N,O,およびＳからなる群から独立して選ばれ
る１つ以上のヘテロ原子を含有した５員もしくは６員の
芳香族複素環基を表し、このとき複素環は必要に応じて
ベンゼン環と縮合していても、あるいはまた複素環およ
び縮合ベンゼン環の少なくとも１つがC1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシおよびハロからなる群から独立して選
ばれる１つ以上の置換基により必要に応じて置換されて
いてもよい。
好適なヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、およびイミ
ダゾリル等があり、これらはいずれも必要に応じてベン
ゼン環と縮合していても、また複素環および縮合ベンゼ
ン環が必要に応じてC1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、またはハロゲンによって置換されていてもよい。従
ってヘテロアリールとしてのR1の特定の例としては、ピ
リド−２−イル、４−および６−メチルピリド−２−イ
ル、チアゾール−２−イル、４−および５−メチルチア
ゾール−２−イル、５−メチルチアジアゾール−２−イ
ル、５−メチルオキサジアゾール−３−イル、５−メチ
ルイソオキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−２
−イル、５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル、
および１−メチルイミダゾール−２−イル等がある。
好ましくは、R2はＨであり、R1はH,C1−C4アルキル、
ピリジル（最も好ましくは２−ピリジル）、チアゾリル
（最も好ましくは２−チアゾリル）、または１−（フェ
ニル）エチルである。
本発明の好ましい態様においては、Ｚはエトキシ、メ
トキシ、またはハロゲンで環置換されたベンジルオキシ
である（すなわち、R3がエチル、メチル、またはハロゲ
ンで環置換されたベンジルである）。Ｒは好ましくは２
−クロロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニ
ル、2,4−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、
または1,3−ベンゾジオキソール−４−イルである。
Ｘは必要に応じて１つもしくは２つのC1−C4アルキル
基で置換された1,2,4−トリアゾリル基、または必要に
応じて最大３つまでのC1−C4アルキル基で置換された、
あるいは必要に応じて１つのC1−C4アルキル基もしくは
CF3基で置換されたイミダゾリル基であってもよく、さ
らにＸはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環
と縮合していてもよく、そしてこれらの環は少なくとも
１つのC1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキシ基で置
換されていてもよい。またこれとは別に、Ｘは必要に応
じて１〜３つのC1−C4アルキル基またはCF3基で置換さ
れたピリジル基であってもよい。
またこれとは別に、Ｘは必要に応じて最大２つまでの
C1−C4アルキル基で置換されたオキサゾリル基もしくは
チアゾリル基、または必要に応じて１つのC1−C4アルキ
ル基もしくはCF3基で置換されたイミダゾリル基であっ
ても良く、さらにこのイミダゾリル基はオキサゾリル環
もしくはチアゾリル環と縮合していてもよい。
Ｘは、さらに好ましくは、２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベ
ンズイミダゾール−１−イル、２−メチルベンズイミダ
ゾール−１−イル、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル、２−ブチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル、２−メチルイミダゾ［4,5−
ｂ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダゾ［1,2−
ａ］ピリド−３−イル、２−エチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル、７−メトキシ−２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｄ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダ
ゾ［4,5−ｃ］ピリド−３−イル、2,4,6−トリメチルイ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル、2,4−ジメチルイ
ミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−
イル、2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−イル、４
−メチルイミダゾール−１−イル、２−メチルピリド−
３−イル、2,6−ジメチルピリド−３−イル、3,5−ジメ
チル−1,2,4−トリアゾール−１−イル、４−メチルオ
キサゾール−５−イル、2,4−ジメチルチアゾール−５
−イル、６−メチルイミダゾ［1,2−ｂ］チアゾール−
５−イル、または４−メチルチアゾール−５−イルであ
る。
特に好ましい個々の化合物としては、４−（２−クロ
ロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エトキシカルボニ
ル−６−メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−
（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン;4−（２−ク
ロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エトキシカルボ
ニル−６−メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ
［1,2−ａ］ピリド−３−イル）フェニル］−５−［Ｎ
−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン;4−（２−
クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エトキシカル
ボニル−６−メチル−２−［４−（2,4,6−トリメチル
イミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−
５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン；
および４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−
３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［２−（２
−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ピリ
ド−５−イル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモ
イル］ピリジンなどがある。
他の特に好ましい個々の化合物としては、後述の実施
例においてその合成法を記載した化合物がある。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を含
み、従って１対以上の対の鏡像異性体として存在する
が、こうした個々の異性体の対は、物理的方法（例え
ば、出発化合物、その適切な塩、またはその誘導体に対
する分別結晶やクロマトグラフィー）によって分離する
ことができる。またこれとは別に、本発明の化合物を合
成するのに使用される前駆体の対応する光学異性体を使
用して、特定の異性体を合成することができる。本発明
は、分離されようとされまいと、式（Ｉ）の化合物の鏡
像異性体を全て含む。
医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
は、無毒の酸付加塩を形成するような酸から作製される
塩（例えば、塩酸塩、臭化水酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩
など）である。
ＺがC1−C6アルコキシまたはアリール（C1−C4）アル
コキシであるような本発明の化合物は、ハンチの合成法
により、以下のような反応式に従って合成することがで
きる： 式中、R,R1,R2,R3,YおよびＸは前述にて定めた通りで
ある。
代表的な方法によれば、アミノクロトンアミド（I
I）、ケトエステル（III）、およびアルデヒドを、反応
が実質的に終了するまで（通常は24時間以下）適切な有
機溶媒（例えば、エタノールのようなC1−C4アルカノー
ル）中にて、60〜130℃（好ましくは還流下）で加熱す
る。溶液を中性にするために、必要に応じて酢酸のよう
な低級アルカン酸を少量存在させる。こうして得られる
式（Ｉ）の生成物は、従来法（例えば、分配、最結晶、
またはクロマトグラフィーなど）によって単離・精製す
ることができる。
これとは別の方法によれば、アルデヒドとやや過剰の
式（III）ケトエステルとを、例えばイソプロピルアル
コールのような適切な有機溶媒中、触媒としてピペリジ
ンを存在させて室温で48時間撹拌することによって反応
させ、式（IV）の中間体化合物を生成させる： 必要であれば、例えば、反応混合物から溶媒を蒸発除
去して油状物とし、得られた油状物を水ですりつぶし、
過した後酢酸エチルから再結晶して精製することによ
って、この中間体化合物を分離することができる。次い
で、例えば、アルコール性溶媒中60〜130℃（好ましく
は還流下）で、式（IV）の化合物とアミノ−クロトンア
ミド（II）とを加熱することによって反応させて式
（Ｉ）の化合物を生成させる。このようにして得た化合
物は従来法によって分離することができる。
式（III）のケトエステルは公知の化合物であるか、
あるいは以下のような方法によって合成することのでき
る化合物である： （ｉ） 式（III）のケトエステルは、“S.M.ハンニッ
ク,Y.キシ,J.Org.Chem.,1983,48,3833"による方法を若
干変形したブレース（Blaise）反応により、次のような
反応シーケンスに従って合成することができる： テトラヒドロフランのような不活性溶媒中に亜鉛粉末
と適切なブロモアセテートを懸濁させて得られる懸濁液
に、窒素気流下でシアノ化合物を加える。還流下でさら
にブロモアセテートを加え、冷却してから炭酸カリウム
水溶液を加える。過した後、過を希釈塩酸とともに
数時間還流することによって、あるいはジクロロメタン
のような溶媒中にてトリフルオロ酢酸の20％水溶液とと
もに撹拌することによって加水分解させる。
次いで反応混合物を中和した後、式（III）のケトエ
ステルを単離し、従来法（例えば、分配、再結晶、また
はクロマトグラフィー）によって精製する。
シアノ化合物は公知の化合物であるか、あるいは前述
の文献による公知の方法によって合成することができる
化合物である： 式（III）のある特定のケトエステルを合成するため
の別の方法としては、ゴールドバーグおよびクライゼン
によるエステル縮合があり、次のような反応シーケンス
に従って合成される： ｐ−ブロモアセトフェノンは対応するフッ素化合物、
塩素化合物、またはヨウ素化合物で置き換えてもよく、
臭化第二銅／臭化第一銅触媒を本反応シーケンスの最初
の段階で加えてもよい。
典型的な方法によれば、化合物XH,p−ブロモアセトフ
ェノン、銅ブロンズ、臭化第一銅、および無水炭酸カリ
ウムからなる混合物を、乾燥したＮ−メチルピロリジノ
ンのような溶媒中にて、不活性雰囲気下で最大８時間加
熱する。次いで溶媒を除去してから中間体ケトンを単離
し、従来法によって精製する。
テトラヒドロフランのような乾燥溶媒中に水素化ナト
リウムを懸濁して得られる懸濁液に、窒素雰囲気下で中
間体ケトンを加える。適切なジアルキルカーボネートを
加え、この混合物を約18時間還流する。またこれとは別
に、ジアルキルカーボネート自体を溶媒として使用する
こともできる。式（III）のケトエステルを単離し、従
来法によって精製する。
アミノ−クロトンアミド（II）は公知の化合物である
か、あるいは従来法（例えば、ケトアミドとアンモニア
とを反応させる）によって合成することができる化合物
である。
同様に、アルデヒドRCHOも公知の化合物である、ある
いは前述の文献による公知の方法で合成することのでき
る化合物である。
ＺがC1−C6アルコキシまたはアリール（C1−C4）アル
コキシであるような式（Ｉ）の化合物を作製する別の方
法によれば、式（Ｖ）のカルボン酸をアンモニアもしく
は式NHR1R2のアミン（このとき、R,R1,R2,R3,X,および
Ｙは前述にて定めた通りである）と反応させる： 典型的な方法によれば、2,4,6−トリ−イソプロピル
ベンゼンスルホニルクロライドと４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジンを仕込んだジクロロメタン溶液に式
（Ｖ）の化合物を加えて室温で撹拌し、次いでこの溶液
にアンモニアまたはアミンを加える。こうして得られる
式（Ｉ）の化合物は、溶媒を蒸発除去し、酸水溶液によ
り抽出し、水相を中和し、ジクロロメタンにより水相か
ら抽出し、そして抽出物のフラッシュクロマトグラフィ
ーを行うことによって分離することができる。
式（Ｖ）の化合物は式（VI）の化合物の加水分解によ
って得ることができる： 加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液やジオキサンの
ような溶媒を使用して行うことができる。式（VI）の化
合物は、式（III）の適切なケトエステル、式RCHOのア
ルデヒド、および２−シアノエチル−３−アミノ−２−
ブテノエート（２−cyanoethyl−３−aminobut−２−en
oate）を使用して、ハンチ合成により作製することがで
きる。
上述した式（VI）の化合物を使用して式（Ｉ）の化合
物を合成すると、式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体
を得ることができる。ハンチの合成法では、化合物（V
I）の（＋）異性体と（−）異性体の混合物が得られる
が、これらは塩を形成させることによって、分割するこ
とができる。ある一つの方法によれば、式（VI）の未分
割シアノエチルエステルをメタノールのようなアルコー
ル性溶媒の高温溶液に溶解し、４−（2,4−ジクロロフ
ェニル）−5,5−ジメチル−２−ヒドロキシ−1,3,2−ジ
オキサホスホリナン−２−オキシドの適切な光学異性体
で処理してジアステレオマーの塩の溶液を形成させる
（W.デン・ヘーベ,H.ウィンバーグ,J.Org.Chem.（198
5）50,4508に記載の方法）。塩の分別再結晶を行うと、
ある１つのジアステレオシアノエチルエステル塩が得ら
れる。遊離のシアノエチルエステルは、上記エステル塩
を炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって
回収することができる。
分割されたシアノエチルエステルは、上述した方法に
よって式（Ｉ）の分割された化合物に変化させることが
できる。
ＺがOHまたは−NR4R5であるような式（Ｉ）の化合物
は、単純な化学変換反応によって得られる。従って、例
えば、Ｚがベンジルオキシの式（Ｉ）の化合物に従来の
接触水素化反応を施して、ＺがOHの対応する化合物を生
成させることができる。酸生成物または酸塩化物のよう
な誘導体は、適切な条件下でアンモニアもしくはアミン
R4R5NHと反応させることによってＺが−NR4R5の対応す
る化合物に変化させることができる。これらの変換反応
を起こさせるための好適な試薬および反応条件は当技術
者には公知であろう。
本発明の化合物の有効性は、生体外においてPAFの血
小板凝集作用を抑制する能力があるという点で明らかで
ある。試験は次のように行われる： ウサギまたは人間から血液サンプルを0.1容量のエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム緩衝液中に採り、15分
間遠心分離にかけ血小板の多い血漿を得る。血漿をさら
に遠心分離にかけて血小板のペレットを作製し、このペ
レットを緩衝液（4mM KH2PO4,6mM Na2HPO4,100mM Na
Cl,0.1％グルコース，および0.1％牛血清アルブミン;pH
7.25）で洗浄し、そして最後に再び緩衝液中に懸濁させ
て２×108血小板/mlの濃度にする。サンプル（0.5ml）
をパトンアグレゴメーター（Patonaggregometer）中に
て、ビヒクル単独またはビヒクル中に試験すべき特定の
化合物を含有させて、撹拌しながら37℃で２分間予備イ
ンキュベーションを行う。PAFを十分な濃度（10-8〜10
-9モル／）となるよう加えて、試験化合物が存在しな
い状態で最大凝集レスポンスが得られるようにし、そし
て溶液の光透過度の増加を追跡して調べることによって
血小板の凝集の程度を測定する。試験化合物をある範囲
の濃度で存在させて本実験を繰り返し、レスポンスをそ
の最大値の50％にまで減少させるのに必要な化合物の濃
度をIC50値として記録する。
式（Ｉ）の化合物の有効性は、マウスにPAFを注入し
たときにマウスが致死に至るのを阻止することができる
という能力によって、生体内においても実証される。PA
F（50μg/kg）とDL−プロプラノロール（5mg/kg）の混
合物を0.9％w/vの塩化ナトリウム溶液中に溶かし、これ
を尾の静脈からマウスに注入（0.2ml）する。試験すべ
き化合物は、PAF/プロプラノロールを注入する直前に尾
の静脈に注入するか、あるいは胃管栄養法により２時間
前に経口投与する。５匹のマウス群に対して数回投与し
て化合物の試験を行い、死亡率が50％に減少するときの
投与量をPD50値として記録する。
麻酔をかけたモルモットに対し、PAFによって誘発さ
れる気管支収縮を減少させることができるか否かについ
ても、本発明の化合物を試験する。この試験において
は、気道抵抗および肺動的コンプライアンスは、気道圧
力と経胸膜圧力の記録値並びに１回呼吸量の計算値から
算出される。これによりPAF（100ng/kg）によって気管
支収縮が引き起こされるか否かが決定される。PAFを最
初に投与してから１時間後に試験すべき化合物を投与
し、本試験を繰り返す。PAFによって誘発される気管支
収縮を減少させることができるという本発明の化合物の
能力を比率（ratio）として記録する。
治療用として使用するために、式（Ｉ）の化合物は通
常、意図する投与経路および標準的な医薬仕様を考慮し
て選定された医薬用キャリヤーと混合して考慮される。
例えば、澱粉や乳糖のような賦形剤を含有したタブレッ
トの形態で、あるいは単独もしくは賦形剤と混合してカ
プセルすなわち卵状の形態で、または風味剤や着色剤を
含有したエリキシルもしくはサスペンジョンの形態で、
式（Ｉ）の化合物を経口投与することができる。さらに
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、例えば、静脈注射、
筋肉注射、または皮下注射によって投与することができ
る。非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は殺菌処理し
て水溶液の形態で使用するのが最もよく、このとき本水
溶液は溶液を血と等張性にするための他の物質、例えば
十分な塩またはグルコースを含有してもよい。
アレルギー性気管支疾患および関節炎の治療処置並び
に予防処置のため人間に投与する場合、本化合物の経口
投与は、平均的な成人患者（70kg）に対して通常２〜10
00mg/日の範囲で行われる。従って典型的な成人患者の
場合、個々のタブレットまたはカプセルには、医薬用と
して許容しうる適切なビヒクルもしくはキャリヤーとと
もに、１〜500mgの活性化合物が含有されている。静脈
注射の場合の投与量は、通常必要に応じて１回の投与当
たり１〜10mgの範囲内である。アレルギー性気管支疾患
の治療に対しては、ネブライザーまたはエアゾールによ
り吸入が好ましい薬物投与経路である。本経路による投
与量は、必要に応じて１回の投与当たり0.1〜50mgの範
囲内である。実際に使用する場合、医師が個々の患者に
最も適した投与量を決めるが、年令、体重、および個々
の患者の反応の仕方によって投与量が変わる。上記の投
与量は平均的なケースの１つの例であるが、より高い投
与量範囲もしくはより低い投与量範囲の方が好ましいよ
うなそれぞれのケースがあることは当然であり、こうし
た投与量範囲も本発明の範囲内である。
従って更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化
合物もしくは医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物
の塩、および医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキ
ャリヤーからなる医薬用組成物を提供する。
さらに本発明は、医薬用、特に人間のアレルギー性疾
患および炎症性疾患を治療するための医薬用として、式
（Ｉ）の化合物または医薬用として許容しうる式（Ｉ）
の化合物の塩を含む。
以下の実施例により、式（Ｉ）の化合物の合成につい
て説明する。
実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エ
トキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２−メチ
ルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］
−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン ４′−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１
−イル）ベンゾイルアセテート（475mg,1.47mmol）,N−
（２−ピリジル）−３−アミノクロトンアミド（260mg,
1.47mmol）、および２−クロロベンズアルデヒド（207m
g,1.47mmol）を無水エタノールに溶解し、本混合物を窒
素雰囲気下で８時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧
で溶媒を蒸発除去した。フラッシュ・クロマトグラフィ
ー（５％ジエチルアミン／エチルアセテートおよびメタ
ノールを使用してグラジエント溶離）により残留物を精
製し、生成物を含んだフラクションを濃縮した。さら
に、固体生成物をジエチルエーテル／エチルアセテート
ですりつぶして生成し、これを過した後減圧乾燥する
と表記化合物が得られた（280mg,収率31％,m.p.226−22
8℃）。
元素分析（％） 実測値:C,66.86;H,4.76;N,13.72 計算値:C,66.50;H,4.92;N,13.68 （半水化物に対する計算値） 実施例２〜28 適切なアルデヒド、適切な４′−置換ベンゾイル酢酸
エステル、および適切なＮ−置換クロトンアミドを使用
し、実施例１に記載の方法に従って、一般式（I a）の
化合物を合成した： これらの化合物を第１表に示す。
＊ 半水化物として算出； 1/4イソプロピルアルコール1/2H2O溶媒和物として算
出； △ 3/4H2Oとして算出； ＋ 水和物として算出； ＋＋ 1/4EtOAcとして算出； １混合物に対する1 H NMR（CDCl3）.0.96（3H,t,J7Hz）,0.97（3H,t,J7H
z）,1.44（2H,d,J7Hz）,1.45（2H,d,J7Hz）,2.26（3H,
s）,2.34（3H,s）,2.61（6H,s）,3.90（4H,m）,5.08（2
H,m）,5.45（1H,s）,5.48（1H,s）,5.74（1H,s）,5.76
（1H,s）,6.03（2H,s）,7.03−7.69（32H,complex）,8.
39（2H,d,J7Hz）,9.09（2H,s）． 1.00（3H,t,J7Hz）,2.47（3H,s）,2.61（3H,s）,3.97
（2H,m）,5.23（1H,s）,6.42（2H,s）,7.03（1H,d,J6H
z）,7.10（1H,d,J5Hz）,7.42（2H,d,J7Hz）,7.60（2H,
d,J7Hz）,7.66（4H,m）,7.90（1H,s）,8.19（1H,d,J7H
z）,8.24（1H,d,J6Hz）,8.29（1H,d,J5Hz）,9.04（1H,
s）． ＊＊ 1H NMR（CDCl3）:1.00（3H,t,J7Hz）,2.31（3H,
s）,3.93（2H,m）,5.63（1H,s）,5.99（1H,s）,7.02（1
H,dd,J6and7Hz）,7.21（2H,m）,7.28−7.37（3H,m）,7.
51（2H,d,J9Hz）,7.63（1H,m）,7.66（2H,d,J9Hz）,8.1
5（2H,m）,8.28（1H,m）,8.55（1H,d,J6Hz）,9.31（1H,
br s）． φ 5/4H2Oとして算出。
実施例29 ４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−２−
［４−（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−３−エトキシカルボニル−６−メチル
−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン （ａ） エチル２−［４′−（3,5−ジメチル−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］−３−（２′−
クロロフェニル）プロペノエート エチル−４′（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ベンゾイルアセテート（618mg,2.15mmo
l）、２−クロロベンズアルデヒド（302mg,2.15mmo
l）、およびピペリジン（２滴）をイソプロパノール（1
0ml）に溶解し、本混合物を室温で72時間撹拌した。混
合物の揮発性成分を蒸発除去し、残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）によっ
て精製すると表記化合物が得られた（600mg,収率68
％）。
（ｂ） ４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−２−［４−（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）フェニル］−３−エトキシカルボニル−６−
メチル−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピ
リジン 工程（ａ）からの生成物（566mg,1.38mmol）およびＮ
−（２−ピリジル）−３−アミノクロトンアミド（245m
g,1.38mmol）をエタノール（10ml）に溶解し、本混合物
を窒素雰囲気下で８時間加熱還流した。溶媒を除去し、
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（２％ジエチ
ルアミン／酢酸エチルの混合溶媒で溶離させる）により
精製すると表記化合物が白色固体として得られた（50m
g,収率６％，融点130℃）。
元素分析値％ 実測値:C,63.36;H,5.43;N,13.96 計算値:C,63.42:H,5.01;N,14.32 ４′−（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンゾイルアセテートの代わりにエチル４′−
（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）
ベンゾイルアセテートを使用して、本方法によっても実
施例１の化合物を作製した。本方法で得られた生成物の
分析値は、実施例１で得られた生成物の分析値と同じで
あった。
実施例30 ４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エ
トキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（４−メチ
ルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５−［Ｎ−
（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン エチル４′−（４−メチルオキサゾール−５−イル）
ベンゾイルアセテート（260mg,1.0mmol）、Ｎ−（２−
ピリジル）−３−アミノクロトンアミド（160mg1.1mmo
l）、および２−クロロベンズアルデヒド（160mg,1.1mm
ol）を１滴の酢酸を含有したエタノール（10ml）に溶解
し、本混合物を窒素雰囲気下で16時間加熱還流した。溶
液を冷却し、揮発性成分を減圧で蒸発除去した。シリカ
ゲルを使用したクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離
させる）により残留物を精製すると淡黄色油状物が得ら
れた。この油状物を無水ジエチルエーテルで擦りつぶす
と表記化合物が白色固体として得られた（24mg,収率５
％，融点176−179℃）。
元素分析値％ 実測値:C,66.56;H,5.22;N,9.29 計算値:C,66.90;H,5.42;N,9.46 （半エーテル化物として） 実施例31〜33 ２−クロロベンズアルデヒドと適切な４′−置換ベン
ゾイルアセテートを使用し、実施例30の方法に従ってさ
らに以下の化学式の化合物を合成した。
合成した化合物を第２表に示す。
実施例34 （ａ） （±）−４−（２−クロロフェニル）−５−
（２−シアノエトキシカルボニル）−1,4−ジヒドロ−
３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２
−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル］フェ
ニル）ピリジン エチル４′（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル）ベンゾイルアセテート（7.50mg,23.1mmo
l）、２−クロロベンズアルデヒド（3.255g,23.1mmo
l）、および２−シアノエチル３−アミノブト−２−エ
ノエート（２−cyanoethyl ３−aminobut−２−enoat
e）（3.557g,23.1mmol）をエタノール（60ml）に溶解
し、本混合物を実施例１に記載したように反応させた。
フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ジエチ
ルアミン（19:1）混合溶媒で溶離させる）により粗製物
を精製した後、エーテルで擦りつぶすと表記化合物がオ
フホワイト色の固体として得られた（5.875g,収率44
％，融点177−179℃）」 元素分析値％ 実測値:C,65.59;H,4.81:N,11.89 C32H28ClN5O4 C,66.03;H,4.85;N,12.03 （ｂ） ４−（2,4−ジクロロフェニル）−5,5−ジメチ
ル−２−ヒドロキシ−1,3,2−ジオキサホスホリナン−
２−オキシド使用による塩経由分割 上記のように合成した（±）−シアノエチルエステル
（2.340g,4.02mmol）を20mlの加温メタノールに溶か
し、本溶液を（−）−４−（2,4−ジクロロフェニル）
−5,5−ジメチル−２−ヒドロキシ−1,3,2−ジオキサホ
スホリナン−２−オキシド（1.250g,4.02mmol）（W.デ
ン・ヘーベ,H.ウィンバーグ,J.Org.Chem.,（1985），5
0,4508）で処理してジアステレオマーの塩の溶液を形成
させた。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで擦り
つぶした後冷却することによって結晶化させた。
こうして得られた塩をメタノール／トルエン混合溶媒
から再結晶すると（−）−シアノエチルエステル塩（20
7mg）が得られた。母液を減圧で濃縮し、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶すると、さらに350m
gの（−）−ジアノエチルエステル塩が得られた。（融
点141−144℃，▲［α］25 436▼＝−36.9゜）（ｃ＝0.5
2,エタノール）。1 H NMR（500MHz,CDCl3）によると、ジアステレオマー
比率は92％であった。
元素分析値％ 実測値:C,56.91;H,4.70;N.7.72 C43H41Cl3N5O8P.H2O C,56.68;H.4.76;N,7.69％ この塩の塩基（Na2CO3）で処理してからジクロロメタ
ンで抽出すると、（−）−シアノエチルエステル遊離塩
基が得られた（271mg,融点177−179℃（EtOAc），）▲
［α］25 589▼＝−38.2゜）（ｃ＝0.28,エタノール）。
元素分析値％ 実測値:C,65.75;H,4.86;N.12.02 C32H28ClN5O4 C,66.03;H,4.85;N,12.03 同様の手順で、（±）−シアノエチルエステル（3.49
2g,6.0mmol）を（＋）−４−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−5,5−ジメチル−２−ヒドロキシ−1,3,2−ジオキ
サホスホリナン−２−オキシド（1.866g,6.0mmol）で処
理し、得られた塩をメタノール／トルエン混合溶媒か
ら、次いでジクロロメタン／酢酸エチル混合溶媒から再
結晶すると、光学的に純粋な（＋）−シアノエチルエス
テル塩が得られた（2.30g）。この塩を上記したように
処理すると（＋）−シアノエチルエステル遊離塩基（73
5mg）が得られた（酢酸エチルから再結晶した後の融点,
177−179℃，▲［α］25 589▼＝＋38.9゜）（ｃ＝0.27,
エタノール）。
元素分析値％ 実測:C,66.02;H,4.94;N,12.20 （ｃ） （−）−４−（２−クロロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−
［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）フェニル］ピリジン−５−カルボン酸 上記工程（ｂ）からの（−）−シアノエチルエステル
（271mg,0.566mmol）、および水酸化ナトリウム水溶液
（2.54ml,0.55M,1.40mmol）をジオキサン（7.5ml）に溶
解し、本混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌し
た。塩酸（1.40ml,1M,1.40mmol）を滴下し、減圧で混合
物を濃縮した。得られた黄色固体を水中に懸濁させて
過し、減圧乾燥すると、表記化合物が得られた（200mg,
収率80％）。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）0.8（3H,t,J7Hz）,2.28（3
H,s）,2.50（3H,s）,2.71（2H,q,J7Hz）,5.37（1H,s）,
7.11（1H,d,J6Hd）,7.15（1H,m）,7.28（2H,m）,7.49
（1H,m）,7.53（2H,d,J8Hz）,7.63（2H,d,J8Hz）,8.34
（1H,d,J6Hz）,8.93（1H,s）,90.9（1H,s）． （＋）−４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−
（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル］
フェニル）ピリジン−５−カルボン酸 （−）−５−カルボン酸について説明した上記方法に
従って、上記工程（ｂ）からの（＋）−シアノエチルエ
ステル（531mg,0.90mmol）を（＋）−５−カルボン酸に
変化させた。生成物は黄色固体であった（340mg,収率71
％，▲［α］25 589▼＝＋96.9゜）（ｃ＝0.295,エタノ
ール）。
（ｂ） （＋）−４−（２−クロロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−
［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）フェニル）−５−（Ｎ−［２−ピリジル］カルバ
モイル）ピリジン 上記のように合成した（−）−５−カルボン酸（200m
g,0.378mmol）を、窒素雰囲気下、室温で乾燥ジクロロ
メタン（10ml）中に懸濁させた。４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン（115mg,0.945mmol）を加え、次いで
2,4,6−トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルクロラ
イド（286mg,0.945mmol）を加え、そして得られた混合
物を室温で2 1/2時間撹拌して黄色溶液を形成させた。
２−アミノピリジン（355mg,3.78mmol）を加え、混合物
をさらに4 1/2時間撹拌した。減圧して溶液を濃縮し、
残留物を0.1規定塩酸に溶解した後、エーテル（30ml）
で洗浄した。重炭酸塩の飽和水溶液を加えることによっ
て溶液を塩基性にし、生成物をジクロロメタン（４×30
ml）中に抽出した。抽出液を合わせて無水MgSO4で乾燥
し、減圧して濃縮し、そしてフラッシュ・クロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ジエチルアミン（19:1）混合溶媒
で溶離させる）で精製すると黄色のガム状物（105mg）
が得られた。本物質をエーテル中に懸濁し、超音波処理
して粉末を形成させた。この粉末を過し減圧乾燥した
（融点233−225℃，▲［α］25 589▼＝＋（62.0゜）
（ｃ＝0.25,エタノール）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）1.02（3H,t,J7Hz）,2.32（3H,
s）,2.63（3H,s）,3.94（2H,q,J7Hz）,5.65（1H,s）,5.
94（1H,br s）,7.03（1H,dd,J5および7Hz）,7.15（1H,
d,J6Hz）,7.20（1H,t,J8Hz）,7.33（2H,m）,7.45（2H,
d,J8Hz）,7.68（4H,m）,8.09（1H,br,s）,8.19（1H,d,J
8Hz）,8.29（1H,d,J5Hz）,8.38（1H,d,J6Hz）,9.09（1
H,s） 同じ方法に従って、（＋）−５−カルボン酸（250mg,
0.473mmol）を（−）−５−［Ｎ−（２−ピリジル）ア
ミド（76mg）に変化させた（融点217−219℃，▲［α］
25 589▼＝−55.3゜）（ｃ＝0.215,エタノール）。
実施例35 ４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エ
トキシカルボニル−６−メチル−２−［２−（２−メチ
ルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−５
−イル−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピ
リジン エチル２−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル）ピリド−５−オイルアセテート（324mg,1.
0nnol）、３−アミノ−Ｎ−（２−ピリジル）−ブト−
２−エンアミド（３−amino−Ｎ−（２−pyridyl）−bu
t−２−enamide）（178mg,1.0mmol）、および２−クロ
ロベンズアルデヒド（140mg,1.0mmol）をエタノール（4
ml）に溶解し、本混合物を窒素雰囲気下で５時間加熱還
流した。溶液を冷却し、減圧で濃縮た。残留物をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
（6:1）混合溶媒で溶離させる）で精製し、次いで溶離
した生成物をエーテル／酢酸エチル（3:1）混合溶媒中
に懸濁させ、これを45分間超音波処理した。オフホワイ
ト色の固体生成物を過し、減圧乾燥すると表記化合物
が得られた（140mg,収率23％，融点242−243℃）。
元素分析値％ 実測値:C,64.11;H,4.56;N,15.52 C33H28ClN7O3.3/4H2O:C,63.96;H,4.79;N,15.82 以下に記載する合成は式（Ｉ）の化合物を合成するの
に有用な中間体化合物に関するものである。
合成１ エチル４′−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイルアセテート 活性化亜鉛粉末（994mg,15.2mmol）を乾燥THF（10m
l）中に懸濁させて得た懸濁液を窒素雰囲気下で10分間
超音波処理した後、ブロモ酢酸エチルを３滴加えた。混
合物を10分間加熱還流した後、１−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチルベンズイミダゾール（708mg,3.04mmo
l）を少しずつ加えた。還流しながら、ブロモ酢酸エチ
ル（1.35ml,12.1mmol）を乾燥THF（4ml）に溶解した溶
液を１時間で滴下し、さらに10分間還流した後、混合物
を室温まで冷却してTHF（19.5ml）で希釈した。炭酸カ
リウムの50％水溶液（4ml）を加え、混合物を30分か激
しく撹拌した。アルボセル（Arbocel）（登録商標）
過助剤を通して有機溶媒を過し、無機塩と過パッド
をTHF（90ml）で洗浄した。合わせた有機溶液に希薄塩
酸（10ml）を加え、この二相混合物を室温で14時間撹拌
した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和
し、減圧で濃縮した。残留物を塩水とジクロロメタンと
で分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮すると黄色油状物が得られた。この粗製物をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（Et2O/EtOAc,1:1）で精
製することによって、表記化合物を淡黄色固体として得
た（526mg）。1 H NMR（CDCl3）:1.33（3H,t,J7Hz）,2.59（3H,s）,4.
1（2H,s）,4.29（2H,q,J7Hz）,7.15−7.35（3H,m）,7.5
6（2H,d,J9Hz）,7.79（1H,d,J8Hz）,8.20（2H,d,J9Hz） 合成２〜20 さらに、合成１の一般法に従って、対応するニトリル
から式（III）のケトエステルを合成した。しかしなが
ら、加水分解工程においては、粗製物をジクロロメタン
に溶かした溶液とトリフルオロ酢酸の20％水溶液からな
る二相混合物を室温で15〜20分間撹拌した。
合成した化合物を第３表に示す。
合成21 エチル４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベン
ゾイルアセテート （ａ） ４′−（４−メチルイミダゾール−１−イル）
アセトフェノン ４′−フルオロアセトフェノン（13.8g,100mmol）、
４−メチルイミダゾール（8.2g,100ml）、および炭酸カ
リウム（20.7g,150mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド
（190ml）中で混合し、本混合物を150℃で23時間加熱し
た。殆どの溶媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチ
ルと塩水とで分配した。有機層を塩水で洗浄し（３×
）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去
すると粘稠な固体が得られ、これをフラッシュ・クロマ
トグラフィー（５％ジエチルアミン／酢酸エチルの混合
溶媒で溶離させる）で精製した。酢酸エチル／ヘキサン
混合溶媒から再結晶して表記化合物を得た（4g,収率20
％，融点100℃）。
（ｂ） 表記のケトエステル 水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液の0.44g−乾燥
ヘキサンで洗浄）をジエチルカーボネート（12ml）中に
懸濁させて還流し、これに（ａ）の生成物（2g,10mmo
l）を徐々に加えた。１時間加熱還流した後、さらに水
素化ナトリウム（500mg）を加えて２時間還流した。エ
タノールを加えて過剰の水素化ナトリウムを分解し、混
合物から溶媒を蒸発除去した。残留物を必要最小限の2M
塩酸中に溶解してから、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液とで分配した。有機層抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去するとガム状物が得ら
れた。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エ
チルで溶離させる）により精製すると、表記化合物が白
色固体として得られた（400mg,収率15％）。1 H NMR（CDCl3）:1.30（3H,t,J＝6Hz）,2.33（3H,s）,
4.05（2H,s）,4.25（2H,q,J＝6Hz）,7.11（1H,s）,7.52
（2H,d,J＝9Hz）,7.90（1H,s）,8.11（2H,d,J＝9Hz） 合成22 エチル４−（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）ベンゾイルアセテート 合成21の手順に従って行った。但し、４−メチルイミ
ダゾールの代わりに適切な量の3,5−ジメチル−1,2,4−
トリアゾールを使用した。工程（ａ）では、４′−（3,
5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−イル）アセト
フェノンが42％の収率で、また工程（ｂ）では、エチル
４−（3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）ベンゾイルアセテートが63％の収率で得られた。
表記ケトエステルの1HNMR（CDCl3）:1.30（3H,t,J＝H
z）,2.47および2.60（それぞれ3H,s）,4.02（2H,s）,4.
25（2H,q,J＝Hz）,7.66および8.11（それぞれ2H,d,J＝9
Hz） 合成23 エチル４′−（１−ベンズイミダゾリル）ベンゾイルア
セテート （ａ） ４′（１−ベンズイミダゾリル）アセトフェノ
ン ｐ−ブロモアセトフェノン（3.98g,20mmol）、ベンズ
イミダゾール（4.72g,40mmol）、銅ブロンズ（copper
bronze）（1.27g,20mmol）無水炭酸カリウム（5.52g,40
mmol）、および臭化第一銅（290mg,2mmol）をＮ−メチ
ルピロリドン（60ml）中にて混合し、窒素雰囲気下で、
160℃で８時間加熱した。減圧にて殆どの溶媒を蒸発除
去し、残留物をジクロロメタン（500ml）と2N水酸化ナ
トリウム（200ml）で希釈した。有機層を水（300ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮すると、
暗褐色の油状物が得られた。これをフラッシュ・クロマ
トグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）で精製する
と、４′−（１−ベンズイミダゾリル）アセトフェノン
が淡黄色固体として得られた（3.085g,融点133−135
℃）。1 H NMR（CDCl3）:2.73（3H,s）,7.46（2H,m）,7.65（1
H,m）,7.69（2H,d,J8Hz）,7.94（1H,m）,8.21（1H,s）,
8.23（2H,d,J8Hz） （ｂ） エチル４′−（１−ベンズイミダゾリル）ベン
ゾイルアセテート 表記化合物は米国特許第4,353,905号に記載の方法に
従って合成した。水素化ナトリウム（132mg,鉱油中80％
分散,4.4mmol）を乾燥ペンタンで洗浄し、これを窒素雰
囲気下で乾燥THF（10ml）中に懸濁しておき、４′−
（１−ベンズイミダゾリル）アセトフェノン（944mg,4.
0mmol）を乾燥THF（20ml）中に溶かした溶液を懸濁液に
滴下した。本混合物を室温で１時間撹拌した後、ジエチ
ルカーボネート（1.21ml,10mmol）を加えた。本混合物
を18時間還流してから冷却し、そして過した。得られ
た固体を水中に懸濁し、酢酸で酸性にし、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後
濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン（4:1）混合溶媒で溶離させ
る）で精製すると、４′−（１−ベンズイミダゾリル）
ベンゾイルアセテートが無色固体として得られた（449m
g,融点69−71℃）。1 H NMR（CDCl3）:1.32（3H,t,J6Hz）,4.08（2H,s）,4.
28（2H,q,J6Hz）7.41（2H,m）,7.63（1H,m）,7.71（2H,
m）,7.94（1H,m）,8.22（3H,m） メチル４′−（イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
アセテートは米国特許第4,353,905号に記載の方法に従
って合成した。
合成24 １−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンズイミダ
ゾール （ａ） Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニ
リン “V.P.チェルネツキー,A.I.キプリアノフ,Zh.Obsch.K
him,1956,26,3465"に記載の方法に従って、２−フルオ
ロニトロベンゼン（14.0g,100mmol）、ｐ−ヨードアニ
リン（10.95g,50mmol）、およびトリエチルアミン（13.
9ml,100mmol）の混合物を42時間加熱還流した。混合物
を冷却して酢酸エチル（300ml）で希釈し、水（100m
l）、2N水酸化ナトリウム（100ml）、および塩水（100m
l）で逐次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから再結
晶すると、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ニトロア
ニリンが明橙色の針状結晶として得られた（10.03g,融
点171−172℃）。
（ｂ） Ｎ−（４−ヨードフェニル）−1,2−ジアミノ
ベンゼン “Chem.Abs.,1962,57,9840a"に記載の方法に従い、
（４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリンをエタノ
ール（500ml）中に懸濁させた懸濁液に、亜ジチオン酸
ナトリウム（85％,24.74g,121mmol）を水（120ml）中に
溶かした溶液を加えた。混合物を45分間加熱還流した後
冷却し、300mlの希薄アンモニア水溶液で処理して、減
圧で濃縮した。得られた白色スラリーを200mlの希薄ア
ンモニア水溶液で処理し、過してから水（200ml）洗
浄した。この固体を真空デシケーター中で室温で乾燥す
ると、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−1,2−ジアミノベ
ンゼン（8.91g,融点122−123℃）が得られ、これは光に
さらされると徐々に黒変した。1 H NMR（CDCl3）:3.81（2H,br,s）,5.21（1H,br,s）,
6.54（2H,d,J8Hz）,6.82（2H,m）,7.09（2H,m）,7.48
（2H,d,J8Hz） （ｃ） １−（５−ヨードフェニル）−２−メチルベン
ズイミダゾール Ｎ−（４−ヨードフェニル）−1,2−ジアミノベンゼ
ン（6.812g,22.0mmol）を無水エタノール（30ml）中に
懸濁させた懸濁液に、エチルアセトイミデータ塩酸塩
（ethyl acetimidate hydrochloride）（6.757g,54.9
mmol）を室温で加えた。２時間後、50mlの氷冷した2N水
酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチル（２
×100ml）中に抽出した。抽出液を水（３×100ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮すると、
１−（４−ヨードフェニル）−２−メチルベンズイミダ
ゾールが白色固体として得られた（6.695g,融点136−13
7℃）。1 H NMR（CDCl3）:2.55（3H,s）,7.14（1H,d,J8Hz）,7.
17（2H,d,J8Hz）,7.25（1H,t,J8Hz）,7.31（1H,t,J8H
z）,7.93（1H,d,J8Hz）,7.95（2H,d,J8Hz） （ｄ） １−（４−シアノフェニル）−２−メチルベン
ズイミダゾール １−（４−ヨードフェニル）−２−メチルベンズイミ
ダゾール（5.184g,15.5mmol）および酢酸パラジウム（I
I）（170mg）をN,N′−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒド
ロ−２−ピリミドン（15ml）中にて混合した混合物に、
シアン化第一銅（8.323g,93mmol）を加え、得られた溶
液を窒素雰囲気下、100℃で15分間加熱した。混合物を
冷却し、アンモニア飽和水溶液（150ml）中に注ぎ、振
とうして銅塩を溶解させた。混合物をエーテル（３×15
0ml）で抽出し、合わせた抽出液を水（３×150ml）およ
び塩水（150ml）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧で濃縮すると、１−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチルベンズイミダゾールが白色固体として
得られた（941mg）。1 H NMR（CDCl3）:2.58（3h,s）,7.17（1H,d,J8Hz）,7.
27（1H,t,J8Hz）7.34（1H,t,J8Hz）,7.58（2H,d,J8H
z）,7.79（1H,d,J8Hz）,7.79（1H,d,J8Hz）,7.95（2H,
d,J8Hz） 合成25 ４−（４−シアノフェニル）−3,5−ジメチル−1,2,4−
トリアゾール ｐ−シアノチオアセトアニリド（J.Pharm.Soc.Jpn.,1
952,72,739に記載の方法に従って合成）（5.43mg,30.9m
mol）をTHF（50ml）に溶かした溶液に、ヒドラジン水和
物（1.64ml,34mmol）を室温で滴下した。30分後、減圧
で溶液を濃縮し、座一残留物をトリエチルオルトアセテ
ート（40ml）で処理した。混合物を80℃で30分加熱した
後冷却し、過剰の試薬を減圧で除去した。残留物を氷冷
した希薄アンモニア水溶液（100ml）で処理し、生成物
を過した後、水で洗浄してから減圧で乾燥した。表記
のトリアゾールはオフホワイト色の固体であった（4.85
g,融点＞230℃）。1 H NMR（CDCl3）:2.32（6H,s）,7.42（2H,d,J8Hz）,7.
92（2H,d,J8Hz） 合成26 １−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリジン （ａ） Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３
−ニトロピリジン J.C.S.Perkin Trans.I,1979,135,に記載の方法に従
い、４−クロロ−３−ニトロピリジン（9.26g,58.4mmo
l）をエタノール（200ml）に溶かした溶液に、ｐ−シア
ノアニリン（6.894g,58.4mmol）を加え、本混合物を室
温で18時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を500mlの氷
冷希薄アンモニア水溶液中に注ぎ、そして過した。固
体を150mlの沸騰エタノールで処理してから氷冷し、
過すると、Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−
３−ニトロピリジンが明黄色粉末として得られた（12.1
5g,融点210−211℃）。1 H NMR（CDCl3）:7.15（1H,d,J6Hz）,7.45（2H,d,J9H
z）,7.79（2H,d,J9Hz）,8.43（1H,d,J6Hz）,9.36（1H,
s）,9.80（1H,br,s） （ｂ） ３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）ア
ミノピリジン Pharm.Heiv.Acta,1975,50,188.,に記載の方法に従
い、2N塩酸（35ml）、水（150ml）、およびエタノール
（75ml）からなる混合物中にＮ−（４−シアノフェニ
ル）−４−アミノ−３−ニトロピリジン（12.0g,50mmo
l）を懸濁させた懸濁液に、二塩化スズ二水和物（56.4
g,250mmol）を加え、混合物を窒素雰囲気下で10分間加
熱還流した。混合物を氷で冷却し、氷冷した2N水酸化ナ
トリウム水溶液（400ml）中に注ぎ込み、そして過し
た。クリーム色の固体を2N水酸化ナトリウム水溶液と水
で洗浄し、次いで真空デシケーター中で乾燥した。生成
物である３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）ア
ミノピリジン（9.31g）は、光および空気にさらされる
と赤褐色に変化した。1 H NMR（CDCl3）:3.52（2H,br,s）,6.04（1H,br,s）7.
03（2H,d,J9Hz）,7.59（2H,d,J9Hz）,8.07（1H,m）,8.2
0（1H,s） （ｃ） １−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミノピ
リジン（9.31g,44.3mmol）、トリエチル−オルトアセテ
ート（40ml）、および無水酢酸（30ml）からなる混合物
を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した後、冷却し、減圧
で濃縮した。褐色の残留物を1M塩酸に溶解し、酢酸エチ
ル（200ml）で洗浄した。飽和アンモニア水溶液で水層
を塩基性にし、ジクロロメタン（３×200ml）で抽出し
た。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして濃縮すると、１−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジンが褐色
固体として6.5g得られた。1 H NMR（CDCl3）:2.61（3h,s）,7.13（1H,d,J6Hz）,7.
58（2H,d,J9Hz）,7.98（2H,d,J9Hz）,8.45（1H,d,J6H
z）,9.11（1H,s） 合成27 １−（４−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル
イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミノピ
リジン（420mg,2.0mmol）（上述のように合成）、トリ
フルオロアセトアルデヒド水和物（232mg,2.0mmol）、
およびメタ重亜硫酸ソーダ（475mg,2.5mmol）をN,N−ジ
メチルアセトアミド（10ml）中にて混合し、本混合物を
16時間加熱還流した。混合物を冷却した後、酢酸エチル
（200ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50m
l）および水（５×50ml）で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離させ
る）で精製すると、１−（４−シアノフェニル）−２−
トリフルオロメチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジンが337
mg得られた。1 H NMR（CDCl3）:7.17（1H,d,J5Hz）,7.63（2H,d,J8H
z）,7.99（2H,d,J8Hz）8.62（1H,d,J5Hz）,9.35（1H,
s） 合成28 ２−ブチル−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［4,
5−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミノピ
リジン（合成26（ｂ））（1.26g,6.0mmol）と無水バレ
リアン酸（10ml）の混合物を、窒素雰囲気下で16時間加
熱還流した。混合物を冷却した後、2N水酸化ナトリウム
水溶液（100ml）中に注ぎ込み、15分間静置した。溶液
をジクロロメタン（３×70ml）で抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥してから、減圧で濃縮した。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタ
ノール（9:1）混合溶媒で溶離させる）により精製する
と、表記化合物が褐色固体として947mg得られた。1 H NMR（CDCl3）:0.93（3H,t,J8Hz）,1.4（2H,p,J8H
z）,1.86（2H,p,J8Hz）,2.84（2H,d,J8Hz）,7.10（1H,
d,J5Hz）,7.56（2H,d,J8Hz）,7.97（2H,d,J8Hz）,8.46
（1H,d,J5Hz）,9.13（1H,s） 合成29 １−（４−シアノフェニル）−２−エチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４′−シアノフェニル）アミノピ
リジン（合成26（ｂ））（2.00g,9.5mmol）と無水プロ
ピオン酸（12.2ml,95mmol）の混合物を、窒素雰囲気下
で17時間加熱還流した。混合物を過剰の重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタン（３×150m
l）中に抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で濃縮した後、残留物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒で
溶離させる）により精製すると、表記化合物が褐色固体
として得られた（510mg,収率22％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:1.45（3H,t,J7Hz）,2.87（2
H,q,J7Hz）,7.10（1H,d,J5Hz）,7.55（2H,d,J8Hz）,7.9
6（2H,d,J8Hz）,8.44（1H,d,J5Hz）,9.13（1H,s） 合成30 ９−（４−シアノフェニル）−６−メトキシ−８−メチ
ルプリン （ａ） ５−アミノ−６−クロロ−４−（４−シアノフ
ェニル）アミノピリミジン ５−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン（7.00g,42.7m
mol）および４−アミノベンゾニトリル（5.04g,42.7mmo
l）をｎ−ブタノール（130ml）に溶かした溶液を、16時
間加熱還流した。混合物を冷却した後、析出した固体を
過して除き、ジクロロメタン（500ml）と重炭酸ナト
リウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮すると表記化合物が得ら
れた（6.31g,収率60％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:7.72（2H,d,J8Hz）,7.99
（2H,d,J8Hz）,8.02（1H,s） （ｂ） ４−（アセチル−［４−シアノフェニル］アミ
ノ）−６−クロロ−５−ジアセチルアミノピリミジン ５−アミノ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニ
ル）アミノピリミジン（6.31g,25.7mmol）と無水酢酸
（105ml）の混合物を120℃で６時間加熱した後、20℃で
16時間静置した。過剰の試薬を減圧で除去し、残留物を
メタノールから再結晶すると、表記化合物が白色固体と
して得られた（4.62g,収率51％）。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:2.15（3H,s）,2.38（6H,
s）,7.40（2H,d,J8Hz）,7.80（2H,d,J8Hz）,8.87（1H,
s） （ｃ） ６−クロロ−９−（４−シアノフェニル）−８
−メチルプリン ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−シアノフェニル］ア
ミノ）−６−クロロ−５−（N,N′−ジアセチルアミ
ノ）ピリミジン（2.50g,6.73mmol）を、240℃、50mmHg
で２時間加熱した。溶融液を冷却し、フラッシュ・クロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（3:1）
混合溶媒で溶離させる）により精製すると、表記化合物
が得られた（1.10g,収率61％）。
（ｄ） ９−（４−シアノフェニル）−６−メトキシ−
８−メチルプリン 金属ナトリウム（160mg,6.96mmol）を、水素の発生が
止むまで、窒素雰囲気下で乾燥メタノール（5ml）と反
応させた。６−クロロ−９−（４−シアノフェニル）−
８−メチルプリン（1.03g,3.82mmol）を少しずつ加え、
生成したスラリーを90分加熱還流した。減圧で溶媒を除
去し、残留したガム状物をジクロロメタン（50ml）に溶
解した。溶液を塩水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして減圧で濃縮すると表記化合物が得ら
れた（840mg,収率83％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3:2.63（3H,s）,4.26（3H,s）,7.
63（2H,d,J8Hz）,7.95（2H,d,J8Hz）,8.52（1H,s） 合成31 ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリジン （ａ） ２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン 3,4−ジアミノピリジン（20.0g,183mmol）と無水酢酸
（360ml）の混合物を100℃で16時間加熱した。過剰の試
薬を減圧で除去し、フラッシュ・クロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール（3:1）混合溶媒で溶離させ
る）により残留物を精製した。生成物は褐色固体であっ
た（15.5g,収率64％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:2.68（3H,s）,7.58（1H,
d,J6Hz）,8.31（1H,d,J6Hz）,8.80（1H,s） （ｂ） ２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−Ｎ
−オキシド Chem.Pharm.Bull.，12,866（1964）に記載の方法に従
い、２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（5.65g,4
2.5mmol）を30％過酸化水素水溶液（15ml）と氷酢酸に
溶かした溶液を60℃で６日間撹拌した。揮発性物質を減
圧で除去し、残留物をエタノールに溶解し、そして固体
無水炭酸カリウムで処理した。固体物を別し、エタノ
ールで洗浄し、そして液を減圧で濃縮した。粗製物を
フラッシュ・クロマトグラフィー（アセトン中、水10〜
30％の混合溶媒系で溶離させる）で精製した。生成物を
含有したフラクションを減圧で濃縮し、イソプロパノー
ル／トルエン（1:1）混合溶媒（200ml）に再び溶解し、
再度溶媒を蒸発除去すると、表記化合物が吸湿性固体と
して得られた（2.94g,収率46％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:2.69（3H,s）,7.69（2H,
d,J6Hz）,8.23（1H,d,J6Hz）,8.72（1H,s） （ｃ） ３−（４−シアノフエニル）−２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリジン ２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキ
シド（2.06g,13.8mmol）、４−フルオロベンゾニトリル
（16.7g,13.8mmol）、および無水炭酸カリウム（13.8gm
mol）を乾燥ジメチルホルムアミド（35ml）中にて混合
した混合物を、窒素雰囲気下、140℃で16時間加熱し
た。混合物を過した後、液を減圧で濃縮すると、１
−および３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミ
ダゾ−［4,5−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキシドの混合物を
得られた。
本混合物を氷酢酸（40ml）に溶解し、鉄粉（1.16g,2
0.7mmol）を加えた。本混合物を100℃で30分間加熱した
後冷却し、アルバセル過助剤を通して過した。液
を減圧で濃縮して残留物をジクロロメタン（150ml）に
溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。この
粗製物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル
／メタノール（9:1）混合溶媒で溶離させる）により精
製すると、３つのフラクションが得られた。最初に溶離
されたのは３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（415mg,13％）であった。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:2.64（3H,s）,7.62（2H,d,J8
Hz）,7.70（1H,d,J5Hz）,7.98（2H,d,J8Hz）,8.52（1H,
d,J5Hz）,8.59（1H,s） ２番目に溶離されたのは３−および１−（４−シアノ
フェニル）−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン
の混合物（410mg,13％）であり、３番目に溶離されたの
は１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［4,5−ｃ］ピリジン（350mg,11％）であった。
合成32 １−（４−シアノフェニル）−2,4,6−トリメチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリジン （ａ） 2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリドン 2,6−ジメチル−４−ピリドン（Chem.Abs.,84,4811x,
（1976））（52.56g,0.427mmol）を50℃にて水（100m
l）に溶解し、発煙硝酸（40ml）を滴下した。本混合物
を45分間氷中にて冷却し、淡黄褐色の結晶を別し、少
量の水で洗浄した後、減圧乾燥すると2,6−ジメチル−
４−ピリドン硝酸塩が得られた（46.79g,収率59％）。
発煙硫酸（23ml）と発煙硝酸（31ml）の混合物に本物質
を室温で少しずつ加えた後、本混合物を100℃に加熱
し、5 1/2時間100℃に保持した。本混合物を氷中に注ぎ
込み、炭酸カリウム飽和水溶液で中和した。析出した淡
黄色固体を別し、ソックスレー抽出器中に入れ、沸騰
イソプロパノールで抽出した。減圧でイソプロパノール
を除去すると、表記化合物が得られた（26.5g,収率63
％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:2.38（3H,s）,2.45（3H,
s）,6.39（1H,s） （ｂ） ４−クロロ−2,6−ジメチル−３−ニトロピリ
ジン “薬学雑誌，87,387（1967）”に記載の方法に従い、
2,6−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリドン（11.23g,6
6.8mmol）とオキシ塩化リン（57ml）の混合物を1 1/2時
間加熱還流した。過剰の試薬を減圧除去し、残留物をジ
クロロメタン（150ml）に溶解した。本溶液を重炭酸ナ
トリウム希薄水溶液で、水層のpHが７になるまで処理し
た後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して減圧で濃縮すると、淡黄色固体が得られた（9.8g,
収率79％）。注意：本化合物は皮膚刺激性が強いようで
ある。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:2.58（3H,s）,2.61（3H,s）,
7.22（1H,s） （ｃ） ４−（４−シアノフェニル）アミノ−2,6−ジ
メチル−３−ニトロピリジン ４−クロロ−2,6−ジメチル−３−ニトロピリジン
（9.80g,52.5mmol）と４−アミノベンゾニトリル（6.20
g,52.5mmol）をエタノール（160ml）に溶かした溶液
を、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残留
物をジクロロメタン（200ml）に溶解し、そして重炭酸
ナトリウム飽和水溶液（100ml）で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮するとガム状物
が得られた。これにエーテル（100ml）を加えて結晶化
させ、そして５分間超音波処理した。得られた黄色固体
を別し、減圧乾燥した（9.80g,収率70％，融点171−1
72℃）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:2.49（3H,s）,2.76（3H,s）,
6.96（1H,s）,7.35（2H,d,J8Hz）,7.74（2H,d,J8Hz）,
8.69（1H,br,s） （ｄ） ３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）アミ
ノ−2,6−ジメチルピリジン ジクロロメタン（20ml）とエタノール（100ml）の混
合物に４−（４−シアノフェニル）アミノ−2,6−ジメ
チル−３−ニトロピリジン（5.00g,18.6mmol）を溶かし
た溶液に、活性炭担持10％パラジウム（500mg）上に
て、圧力を138kPa（20p.s.i.）、温度20℃で３時間水素
化した。触媒を過して除き、減圧で液から溶媒を除
去すると、表記化合物が褐色固体として得られた（4.20
g,収率94％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:2.39（3H,s）,2.62（3H,
s）,6.98（1H,s）,7.11（2H,d,J8Hz）,7.62（2H,d,J8H
z） （ｅ） １−（４−シアノフェニル）−2,4,6−トリメ
チルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）アミノ−2,
6−ジメチルピリジン（4.20g,17.6mmol）、無水酢酸（1
2.6ml）、および酢酸（12.6ml）からなる混合物を、100
℃で16時間撹拌した。過剰の試薬を減圧で除去し、残留
したガム状物を水に溶解し、そして濃厚アンモニア水溶
液を加えることによって本溶液を塩基性にした。析出し
た白色固体を別して減圧乾燥すると、表記化合物が得
られた（4.06g,収率88％，融点260−262℃）。1 H NMR（30MHz,CDCl3）:2.60（3H,s）,2.65（3H,s）,
2.90（3H,s）,6.81（1H,s）,7.55（2H,d,J8Hz）,7.96
（2H,d,J8Hz） 元素分析値％ 実測値:C,73.57;H,5.37;N,21.53 C16H14N4:C,73.26;H,5.38;N,21.36 合成33 （１′Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−アミノ
−ブト−２−エンアミド （１′Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−ケト
ブタンアミド（J.Chem.Eng.Data.,1954,29,229）（4.20
g,20.5mmol）を室温でエタノール（20ml）に溶解した。
本溶液中にアンモニアガスを６時間吹き込んだ。減圧で
溶媒を除去すると、表記化合物が金色がかった褐色油状
物として得られ（4.00g,収率95％）、本物質はさらに精
製しなくても、直接ハンチ反応に使用することができ
た。
合成34 ４−（2,4−ジメチルイミダゾール−１−イル）ベンゾ
ニトリル ４−フルオロベンゾニトリル（3g,25mmol）、2,4−ジ
メチルイミダゾリウムクロライド（3g,25mmol）および
炭酸カリウム（7.2g,52mmol）をジメチルホルムアミド
（50ml）中にて混合した混合物を140℃で46時間加熱し
た。殆どの溶媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチ
ルと塩水との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を蒸発除去すると、黄色固体が得られ
た。これをヘキサン／エーテル混合溶媒から再結晶する
と、淡黄色固体が得られた（2.6g,収率57％）。1 H NMR,CDCl3（特に（inter alia）:2.25および2.41
（それぞれ3H,s）,6.78（1H,s）,7.43および7.80（それ
ぞれ2H,d,J9Hz） 合成35 ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニト
リル 合成34に記載の手順に従って合成した。但し、2,4−
ジメチルイミダゾリウムクロライドの代わりに25mmolの
２−メチルイミダゾリウムクロライドを使用した。表記
のニトリル化合物が22％の収率で得られた。1 H NMR,CDCl3（特に）:2.44（3H,s）,7.09および7.48
（それぞれ2H,d,J＝9Hz）,7.84（2H,d,J＝8Hz） 合成36 ４−（2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンゾニトリル 合成34に記載の手順に従って合成した。但し、2,4−
ジメチルイミダゾリウムクロライドの代わりに25mmolの
2,4,5−トリメチルイミダゾリウムクロライドを使用し
た。表記のニトリル化合物が７％の収率で得られた。1 H NMR,CDCl3（特に）:1.96,2.18および2.33（それぞ
れ3H,s）,7.34および7.84（それぞれ2H,d,J＝9Hz） 合成37 ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルピリジン ４−ブロモベンゾニトリル（2.81g,15.4mmol）を無水
テトラヒドロフラン（100ml）中に溶かした溶液を撹拌
しておき、これにｔ−ブチルリチウム（ペンタン中1.8
モル濃度）（18.1ml,32.6mmol）を、窒素雰囲気下、−6
0±５℃で滴下した。
この温度で20分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラ
ン（55ml）中に乾燥塩化亜鉛（4.62g,33.8mmol）を溶か
した溶液をカニューレで加え、撹拌しながら10分以上か
けて＋10℃に加温し、このときテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（0.5g,0.43mmol）と３−ブ
ロモ−２−メチルピリジン（3.19g,18.5mmol）を加え
た。こうして得られた赤色透明溶液を5.5時間撹拌しな
がら加熱還流した。
周囲温度に冷却し、反応混合物を減圧で約50mlまで濃
縮し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（8g）と
炭酸ナトリウム（10g）を水（500ml）中に溶かした溶液
と塩化メチレン（300ml）との間で残留物を分配した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
で濃縮すると暗色油状物が得られた。
この油状物をメルク60キーゼルゲル（Kieselgel）
（登録商標）でクロマトグラフ処理し、エーテル／ヘキ
サン混合溶媒においてエーテルを０％→100％に変えて
溶離させた。生成物を含有したフラクションを合わせ、
減圧で濃縮すると、表記化合物が油状物として得られ
（0.6g,収率20％）、これは静置後固化した。1 H NMR,CDCl3）特に:2.52（3H,s）,7.26（1H,m）,7.48
（2H,d,J＝9Hz）,7.53（1H,m）,7.78（2H,d,J＝9Hz）,
8.58（1H,m） 合成38 ３−（４−シアノフェニル）−2,6−ジメチルピリジン
の合成 削りくず状のマグネシウム（0.8g,33mmol）とヨウ素
の単結晶を無水テトラヒドロフラン（15ml）中に懸濁さ
せた液を撹拌しておき、３−ブロモ−2,6−ジメチルピ
リジン（5.58g,30mmol）を無水テトラヒドロフラン（20
ml）に溶かした溶液を、窒素雰囲気下にて、還流温度で
この懸濁液に加えた。さらに１時間、還流しながら撹拌
を続けた。
周囲温度に冷却し、乾燥塩化亜鉛（4.1g,30mmol）を
無水テトラヒドロフラン（40ml）に溶かした溶液をカニ
ューレにより反応混合物に加え、次いでテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（0.2g,17mmol）を、そ
して４−ブロモベゾニトリル（2.34g,13mmol）を無水テ
トラヒドロフラン（5ml）に溶かした溶液を加えた。本
反応混合物を１時間撹拌還流した。
周囲温度に冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム塩（8g）および炭酸ナトリウム（10g）を水（500m
l）に溶かした溶液と塩化メチレン（200ml）との間で反
応混合物を分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧で濃縮すると油状物が得られた。
メルク60キーゼルゲルを使用して本油状物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィー処理し、エーテル／ヘキサン／
ジエチルアミン（25:75:2）混合溶媒で溶離させた。生
成物を含有したフラクションを合わせ、これを約10mlに
濃縮した。析出物を物し、エーテルで洗浄し、そして
風乾すると表記化合物が得られた（1.2g,収率44％）。1 H NMR,（CDCl3）特に:2.50および2.6（それぞれ3H,
s）,7.12および7.43（それぞれ1H,d,J＝8Hz）,7.47およ
び7.77（それぞれ2H,d,J＝9Hz） 合成39 ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルオキサゾール ホルムアミド（0.6ml,15mmol）と４−（１−ブロモ−
２−オキソブロビル）ベンゾニトリル（0.8g,3.4mmol）
の二相混合物を、撹拌しながら120℃で２時間加熱し
た。冷却後、ジクロロメタン（15ml）と重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液（10ml）を加え、有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒を除去すると、
非晶質の黄色固体が0.4g得られた。これをシリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶離させる）で精
製すると、表記化合物が淡黄色固体として得られた（0.
29g,収率47％，融点120−121℃）。
合成40 ５−（４−シアノフェニル）−６−メチルイミダゾ［2,
1−ｂ］チアゾール ２−アミノチアゾールをｎ−ブタノール（3ml）を溶
かした溶液を高温（110℃）に撹拌しておき、４−（１
−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（1g,4
mmol）をｎ−ブタノール（3ml）に溶かした溶液をこの
高温溶液に加えた。２時間還流した後、トリエチルアミ
ン（0.5ml,4mmol）を加え、さらに２時間加熱を続け
た。揮発性物質を蒸発除去し、シリカゲルにより残留物
をクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘキサン／ジ
エチルアミン（5:14:1）混合溶媒で溶離させる）する
と、オフホワイト色の固体が得られた（0.34g,収率35
％、融点88−91℃）。
合成41 ５−（４−シアノフェニル）−2,4−ジメチルチアゾー
ル ４−（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニト
リル（0.9g,3.83mmol）をトルエン（2ml）に溶かした溶
液をチオアセトアミド（0.6g,8mmol）で処理し、次いで
ピリジン（0.45ml）で処理した。混合物を100℃で１時
間加温し、酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去すると黄
色油状物が得られた。シリカゲルによりクロマトグラフ
ィー処理（エーテル／ジクロロメタン（5:95）混合溶媒
で溶離させる）すると、淡黄色油状物が得られ、これを
再結晶した（0.52g,収率64％，融点108−110℃）。
合成42 ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾール （ａ） ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチア
ゾール−２−チオール アンモニウムジチオカルバメート（2.2g,0.02mmol）
を無水エタノール（20ml）中に懸濁させた液を撹拌して
おき、４−（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾ
ニトリル（4.64g,0.02mmol）を無水エタノール（20ml）
に溶かした溶液を周囲温度でこの懸濁液に加え、本反応
混合物をさらに24時間撹拌した。反応混合物を水（50m
l）で希釈し、大部分のエタノールを減圧で蒸発除去
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後過し、液を減圧で
濃縮した。残留物をエタノールで擦りつぶし、これを
過すると表記化合物が得られた（1.2g,収率26％）。
（ｂ） ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチア
ゾール （ａ）の生成物（1.2g,5mmol）を無水エタノール（12
0ml）に溶かした溶液にラネーニッケル（1g）を加え、
本反応混合物をオートクレーブ中に、80℃で18時間加熱
した。周囲温度に冷却した後、反応混合物にさらにラネ
ーニッケル（1g）を加え、オートクレーブ中、80℃でさ
らに６時間加熱した。アルボセル過助剤を通して反応
混合物を過し、液から溶媒を蒸発除去した。残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィー（メルク60キーゼル
ゲル−酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（25:75:
2）混合溶媒）によって精製すると、表記化合物がガム
状物として得られ（0.36g,収率35％）、これは静置後固
化し、合成19に直接使用することができた。
合成43 エチル２−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）ピリド−５−オイル アセテート （ａ） ４−クロロ−１−（５−エトキシカルボニルピ
リド−２−イル）−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピ
リジン ４−クロロ−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジ
ン（C.A．79,105515fに記載；但し、Chem.Pharm.Bull，
12（８）866−872（1964）に記載の方法によって合成）
（3.34g,20mmol）およびエチル６−クロロニコチネート
（3.71g,26.2mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（42m
l）に溶解した。炭酸カリウム（2.76g,20mmol）を加
え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、
減圧で溶媒を除去し、そして粗製物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）により精製
した。生成物を含有したフラクションの溶媒を蒸発除去
し、得られた泡状物をエーテルと共に擦りつぶした。固
体物を過し、減圧乾燥すると、表記化合物が黄色固体
として得られた（3.2g,収率51％）。1 H NMR（300MHz,CDCl3）:1.47（3H,t,J6Hz）,2.84（3
H,s）,4.56（2H,q,J6Hz）,7.38（1H,d,J4Hz）,7.59（1
H,d,J6Hz）,8.25（1H,d,J4Hz）,8.63（1H,d,J6Hz）,9.3
6（1H,s） （ｂ） １−（５−エトキシカルボニルピリド−２−イ
ル）−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン ４−クロロ−１−（５−エトキシカルボニルピリド−
２−イル）−２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン
をエタノール（100ml）に溶かした溶液を、活性炭担持3
0％パラジウム（3g）および酸化マグネシウム（0.8g）
上にて、圧力50p.s.i.（345kPa）で30時間水素化した。
アルボセル過助剤を通して混合物を過し、過ケー
クを沸騰エタノール（６×50ml）で洗浄した。液を減
圧で濃縮すると、表記化合物が白色泡状物として得られ
た（2.75g,収率96％）。1 H NMR（300MHz,MeOH−d4）:1.51（3H,t,J6Hz）,2.83
（3H,s）,4.53（2H,q,J6Hz）,7.70（1H,d,J4Hz）,7.92
（1H,d,J6Hz）,8.43（1H,d,J4Hz）,8.72（1H,d,J6Hz）,
8.97（1H,k）,9.32（1H,s） （ｃ） ６−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸 １−（５−エトキシカルボニルピリド−２−イル）−
２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（2.75g,9.75m
mol）をエタノール（15ml）に溶解し、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液（5.8ml）を加えた。本混合物を室温で３日
間撹拌し、減圧で溶媒を除去した。残留物を希塩酸で中
和（pH6）し、生成した析出物を別し、これを減圧で
乾燥すると、表記化合物が白色固体として得られた（1.
70g,収率69％）。1 H NMR（300MHz,DMSO−d6）:2.70（3H,s）,7.58（1H,
d,J4Hz）,7.93（1H,d,J6Hz）,8.36（1H,d,J4Hz）,8.58
（1H,d,J6Hz）,8.96（1H,s）,9.18（1H,s） （ｄ） エチル２−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］
ピリド−１−イル）ピリド−５−オイル アセテート ６−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）ピリジン−３−カルボン酸（50mg）を乾燥ジクロ
ロメタン（1ml）中に懸濁し、この懸濁液に塩化オキサ
リル（29mg）と、N,N−ジメチルホルムアミド（1.5mg）
を加えた。本混合物を室温で１時間超音波処理して、塩
化６−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）ピリド−３−オイルのジクロロメタン中懸濁液を
生成させた。
マロン酸エチルカリウム（57mg）を乾燥テトラヒドロ
フラン（1ml）中に懸濁し、THF中2M濃度の塩化イソプロ
ピルマグネシウム溶液（170μ）を加えた。この懸濁
液を0.5時間超音波処理して、均一な溶液にした。塩化
６−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）ピリド−３−オイルのジクロロメタン中懸濁液に、
撹拌しながらこの溶液を加えた。本混合物を室温で0.5
時間撹拌した。次いで混合物を1N塩酸中に注ぎ込んで15
分間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH8に調節
した。ジクロロメタン（２×10ml）で抽出し、抽出液を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒
を除去すると、表記化合物が淡赤色の油状物として得ら
れた（40mg,収率63％）（エノールおよびケト互変異性
体の1:1混合物）。1 H NMR CDCl3:1.40（3H,m）,2.78および2.80（3H,2x
s）,4.10（1H,s）,4.30（2H,m）,5.80（1/2H,s）,7.40
（1H,m）,7.57（1/2H,d,J＝5Hz）,7.62（1/2H,d,J＝5H
z）,8.37（1/2H,d,J＝5Hz）,8.42（1H,m）,8.57（1/2H,
d,J＝5Hz）,9.10（1 1/2H,s）,9.25（1/2H,s）,12.87
（1/2H,d,Br） 合成44 ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルイミダゾ［1,
2−ａ］ピリジン （ａ） ４−（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベン
ゾニトリル ４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルをジクロ
ロメタン（85ml）に溶かした溶液に、臭素（5.28g）を
ジクロロメタン（80ml）に溶かした溶液を、25℃にて１
時間で滴下した。滴下終了後、反応混合物を0.5時間撹
拌した。混合物を塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして減圧で溶媒を除去すると、表記化
合物が淡赤色の油状物として得られた（7.55g,収率96
％）。1 H NMR（CDCl3）:2.41（s,3H）,5.24（s,1H）,7.61
（d,J＝4Hz,2H）,7.72（d,J＝4Hz,2H） （ｂ） ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルイミ
ダゾ［1,2−ａ］ピリジン ２−アミノピリジン（178mg）と４−（１−ブロモ−
２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（450mg）の混合
物をエタノール（2ml）中にて５時間撹拌還流した。ジ
クロロメタン（15ml）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（10ml）を加え、有機層を分離して硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した。残留物をシリカ
ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチ
ルで溶離させる）で精製すると、表記化合物が白色固体
として得られた（180mg,収率41％）。1 H NMR（CDCl3）:2.47（s,3H）,6.84（t,J＝4Hz,1H）,
7.25（d,J＝4Hz,1H）,7.62（d,J＝5Hz,2H）,7.86（d,J
＝4Hz,2H）,8.17（d,J＝4Hz,1H） 合成45 ２−クロロベンジル４′−（２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート エチル４′−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイルアセテート（320mg,1mmol）
と２−クロロベンジルアルコール（710mg,5mmol）をト
ルエン（5ml）中にて混合した混合物を、20時間加熱還
流した。溶媒を蒸発除去し、残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（メタノール／酢酸エチル（1:9）混合
溶媒で溶離させる）により精製すると、無色泡状物が得
られた（300mg,収率72％、融点＜40℃）。0.5H2Oに対す
る分析結果は次の通りである。
元素分析値％ 実測値:C,64.14;H,4.38;N,9.55 半水和物として:C,64.41;H,4.47:N,9.80 合成46 ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジン （ａ） Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−アミノ−３
−ニトロピリジン ｐ−シアノアニリン（2.36g）と２−クロロ−３−ニ
トロピリジン（3.17g）をエタノール（60ml）中にて混
合した混合物を、３日間加熱還流した。生成した固体物
を別し、ジクロロメタン（50ml）と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（30ml）との間で分配した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮すると黄色固体が得られ、こ
れを酢酸エチルから再結晶した。収量2.70g。1 H NMR（CDCl3）:7.03（1H,dd,J4Hzおよび8Hz）,7.69
（2H,d,J9Hz）,7.92（2H,d,J9Hz）,8.59（1H,d,J4Hz）,
8.62（1H,d,J8Hz）,10.39（1H,br,s） 合成26の（ｂ）と（ｃ）に類似の方法で、本生成物を
３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジンに変化させた。
（ｂ） ３−アミノ−２−（４−シアノフェニル）アミ
ノピリジン1 H NMR（CDCl3）:6.92（1H,dd,J4Hzおよび8Hz）,7.19
（1H,d,J8Hz）,7.45（2H,d,J9Hz）,7.58（2H,d,J9Hz）,
7.69（1H,d,J4Hz） （ｃ） ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン1 H NMR（CDCl3）:2.66（3H,s）,7.31（1H,dd,J5Hzおよ
び8Hz）,7.66（2H,d,J9Hz）,7.94（2H,d,J9Hz）,8.07
（1H,d,J8Hz）,8.34（1H,d,J5Hz）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/22 Ｃ０７Ｄ 277/22 401/10 ２３５ 401/10 ２３５ ２４９ ２４９ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ １０８ １０８Ａ 473/30 473/30 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ // Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＦ ＡＢＵ ＡＢＵ 31/52 ＡＢＧ 31/52 ＡＢＧ (72)発明者 ジョン・スティール イギリス国ケント州サンドウィッチ，サ ンダウン・リーズ 11

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
    シ、フルオロ（C1−C4）アルコキシ、C1−C4アルキルチ
    オ、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフル
    オロメチル、およびシアノからなる群から独立して選ば
    れる１つ以上の置換基によって置換されたフェニル、ま
    たはジオキソラン環と縮合したフェニルであり； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アルキ
    ルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
    ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
    −C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
    ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN、C3−C7シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1−
    C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルはC3
    −C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、ア
    リール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
    選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており； ＺはC1−C6アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
    シ、ヒドロキシ、および−NR4R5からなる群から選ばれ
    るものであり、このときR4とR5はそれぞれ独立していて
    ＨもしくはC1−C6アルキルであり、あるいはR4とR5が合
    わさってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
    ラジニル、もしくはＮ−（C1−C4アルキル）ピペラジニ
    ルとなっており； Ｙは1,4−フェニレンもしくはピリジン−2,5−ジイルで
    あり；そして Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは
    ６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は
    ベンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の
    窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族複素
    環と縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つ
    は必要に応じて酸素原子もしくはイオウ原子を含み、ま
    た必要に応じてC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハ
    ロゲン、CF3、およびCNからなる群から独立して選ばれ
    る１つ以上の置換基によって置換されている）で表され
    る化合物および医薬用として許容しうる式（１）の化合
    物の塩であって、 このとき “アリール”がフェニル、またはハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
    キシ、（C1−C4アルコキシ）カルボニル、スルファモイ
    ル、およびCNからなる群から選ばれる１つ以上の置換基
    によって置換されているフェニルを表し； R1の定義における“ヘテロアリール”がＮ、Ｏ、および
    Ｓからなる群から独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原
    子を含有した５員もしくは６員の芳香族複素環基を表
    し、このとき複素環は必要に応じてベンゼン環と縮合し
    ていても、あるいはまた複素環および縮合ベンゼン環の
    少なくとも１つがC1−C4アルコキシおよびハロからなる
    群から独立して選ばれる１つ以上の置換基により必要に
    応じて置換されていてもよく；そして “ハロゲン”がフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨ
    ードを表すような、式（Ｉ）の化合物および医薬用とし
    て許容しうる式（Ｉ）の化合物の塩。
  2. 【請求項２】式（I a） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
    シ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホニル、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシアノからな
    る群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置
    換されたフェニル； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アルキ
    ルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
    ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
    −C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
    ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN、C3−C7シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1−
    C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルはC3
    −C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、ア
    リール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
    選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており； R3はC1−C6アルキルもしくはアリール（C1−C4）アルキ
    ルであり； Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員の
    芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベンゼ
    ン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素原
    子を含有した別の６員の芳香族複素環と縮合していても
    よく、また必要に応じてC1−C4アルキル、C1−C4アルコ
    キシ、ハロゲン、CF3、およびCNからなる群から選ばれ
    る１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）で
    表される請求項第１項に記載の化合物および医薬用とし
    て許容しうる式（I a）の化合物の塩。
  3. 【請求項３】式（I a） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシ、アリール（C1−C4）アルコキ
    シ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルホニル、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシアノからな
    る群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置
    換されたフェニル； R1とR2はそれぞれ独立していてＨもしくはC1−C6アルキ
    ルであるか、あるいはR1とR2が合わさってピロリジニ
    ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（C1
    −C4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（C2−C4ア
    ルカノイル）−ピペラジニルとなっており；または R2がＨもしくはC1−C4アルキルで、R1がCN、C3−C7シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1−
    C4アルキルであって、このときR1のC1−C4アルキルはC3
    −C7シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、ア
    リール、およびヘテロアリールからなる群から独立して
    選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており； R3はC1−C6アルキルもしくはアリール（C1−C4）アルキ
    ルであり； Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは
    ６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は
    ベンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の
    窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族複素
    環と縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つ
    は酸素原子もしくはイオウ原子を含み、また必要に応じ
    てC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、C
    F3、およびCNからなる群から選ばれる１つ以上の置換基
    によって置換されていてもよい）で表される請求項第１
    項に記載の化合物および医薬用として許容しうる式（I
    a）の化合物の塩。
  4. 【請求項４】式（I b） （式中、Ｒ、R1、およびR2は請求項第３項に定めた通り
    であり;R4およびR5はそれぞれ独立していてＨもしくはC
    1−C6アルキルであるか、あるいはR4とR5は両者が結合
    している窒素原子と合わさってピロリジニル、ピペリジ
    ノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−（C1−C4
    アルキル）ピペラジニルとなっており；そしてＸは請求
    項第２項または第３項に定めた通りである）で表される
    請求項第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚがエトキシ、メトキシ、またはハロゲン
    によって環置換されたベンジルオキシである、請求項第
    １項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが２−クロロフェニル、２−トリフルオ
    ロメトキシフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、４−
    シアノフェニル、または1,3−ベンゾジオキソール−４
    −イルである、請求項１〜５項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】R1がピリド−２−イル、４−もしくは６−
    メチルピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、４−
    もしくは５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチル
    チアジアゾール−２−イル、５−メチルオキサジアゾー
    ル−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イ
    ル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−エトキシベンゾ
    チアゾール−２−イル、また１−メチルイミダゾール−
    ２−イルである、請求項１〜６項のいずれか１項に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】R2がＨであり、R1がＨ、C1−C4アルキル、
    ピリジル、チアゾリル、または１−（フェニル）エチル
    である、請求項第１〜６項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｘが必要に応じて最高２つまでのC1−C4ア
    ルキル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリ
    ル基であるか、または必要に応じてC1−C4アルキル基も
    しくはCF3基で置換されていてオキサゾリル環もしくは
    チアゾリル環と縮合したイミダゾリル基である、請求項
    第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが必要に応じて１つもしくは２つのC1
    −C4アルキル基で置換された1,2,4−トリアゾリル基、
    または必要に応じて最高３つまでのC1−C4アルキル基で
    置換されたイミダゾリル基あるいは必要に応じてC1−C4
    アルキル基もしくはCF3基で置換されていて少なくとも
    １つのC1−C4アルキル基もしくはC1−C4アルコキシ基で
    置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジル環も
    しくはピリミジン環と縮合したイミダゾリル基、または
    必要に応じてC1−C4アルキル基もしくはCF3基で置換さ
    れたピリジル基である、請求項第１〜８項のいずれか１
    項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピ
    リド−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベンズイミ
    ダゾール−１−イル、２−メチルベンズイミダゾール−
    １−イル、3,5−ジメチル−1,2,4−トリアゾール−４−
    イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピ
    リド−１−イル、２−ブチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリ
    ド−１−イル、２−メチルイミダゾ［4,5−ｂ］ピリド
    −３−イル、２−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピリド−
    ３−イル、２−エチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１
    −イル、７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［4,5−
    ｄ］ピリミド−３−イル、２−メチルイミダゾ［4,5−
    ｃ］ピリド−３−イル、2,4,6−トリメチルイミダゾ
    ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル、2,4−ジメチルイミダゾ
    ール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、
    2,4,5−トリメチルイミダゾール−１−イル、４−メチ
    ルイミダゾール−１−イル、２−メチルピリド−３−イ
    ル、2,6−ジメチルピリド−３−イル、3,5−ジメチル−
    1,2,4−トリアゾール−１−イル、４−メチルオキサゾ
    ール−５−イル、2,4−ジメチルチアゾール−５−イ
    ル、６−メチルイミダゾ［1,2−ｂ］チアゾール−５−
    イル、または４−メチルチアゾール−５−イルである、
    請求項第９項または10項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】４−（２−クロロフェニル）−1,4−ジ
    ヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−
    ［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
    イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバ
    モイル］ピリジン、４−（２−クロロフェニル）−1,4
    −ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２
    −［４−（２−メチルイミダゾ［1,2−ａ］ピリド−３
    −イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カル
    バモイル］ピリジン、４−（２−クロロフェニル）−1,
    4−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−
    ２−［４−（2,4,6−トリメチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピ
    リド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジ
    ル）カルバモイル］ピリジン、または４−（２−クロロ
    フェニル）−1,4−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル
    −６−メチル−２−［２−（２−メチルイミダゾ［4,5
    −ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−５−イル］−５−
    ［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジンであ
    る、請求項第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】請求項第１〜12項のいずれか１項に記載
    の化合物の分割された光学異性体。
  14. 【請求項１４】式（IV） （式中、Ｙは1,4−フェニレンもしくはピリジン−2,5−
    ジイルであり;R、R3およびＸは請求項第２項または３項
    に定めた通りである）で表される化合物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2396738C (en) * 1990-11-30 2006-08-29 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
IL139811A0 (en) * 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1181296A1 (en) * 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CA2774959C (en) * 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
JP2007500747A (ja) 2003-05-15 2007-01-18 ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｔ細胞媒介性疾患の処置
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
ATE20064T1 (de) 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

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