JPH09315973A - 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物 - Google Patents

特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH09315973A
JPH09315973A JP9018645A JP1864597A JPH09315973A JP H09315973 A JPH09315973 A JP H09315973A JP 9018645 A JP9018645 A JP 9018645A JP 1864597 A JP1864597 A JP 1864597A JP H09315973 A JPH09315973 A JP H09315973A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
alkoxy
substituted
pyrid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9018645A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2898256B2 (ja
Inventor
Kelvin Cooper
カルヴィン・クーパー
Michael J Fray
マイケル・ジョナサン・フレイ
Kenneth Richardson
ケネス・リチャードソン
John Steele
ジョン・スティール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878722977A external-priority patent/GB8722977D0/en
Priority claimed from GB888804441A external-priority patent/GB8804441D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of JPH09315973A publication Critical patent/JPH09315973A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2898256B2 publication Critical patent/JP2898256B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 人間や動物におけるアレルギー性疾患および
炎症性疾患の治療に有効な特定の４−アリール−５−カ
ルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン類を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒは置換もしくは未置換のフェニルであるかま
たはジオキソラン環と縮合したフェニル、Ｒ1とＲ2は、
Ｈ，低級アルキルであるか、一緒になって複素環を形成
し、またはＲ2がＨもしくは低級アルキルで、Ｒ1がＣ
Ｎ、低級シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たは置換低級アルキルであり、Ｚは、低級アルコキシ、
アリール低級アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＮＲ4Ｒ5
で、Ｒ4とＲ5はＨもしくは低級アルキルであるか、ある
いはＲ4Ｒ5は一緒になって複素環を形成し、Ｙは１，４
−フェニレンもしくはピリジン−２，５−ジイル、Ｘは
別の芳香族複素環と縮合してもよい置換もしくは未置換
の５〜６員芳香族複素環である。）の特定の化合物を有
効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はジヒドロピリジン類
に関する。さらに詳細には、本発明は、人間や動物にお
けるアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療に有効な
ある特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−
ジヒドロピリジン類に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】１，
４−ジヒドロピリジン類の多くは、従来より抗虚血薬お
よび抗高血圧薬として知られている。これらの化合物は
カルシウムが細胞中に入り込むのを抑制することがで
き、従って種々の心臓疾患の治療および予防に有効、す
なわち抗高血圧薬として効果がある。（例えばＥＰ−Ａ
−１００１８９を参照）しかしながら、本発明の化合物
は血小板活性化因子に対する強力で選択的な拮抗剤であ
り、全くことなる分野（すなわち、喘息のようなアレル
ギー性疾患および関節炎のような炎症性疾患の治療）に
おいて臨床治療用として有用である。
【０００３】血小板活性化因子（ＰＡＦ）（１−０−ア
ルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホ
リルコリン）はエーテル燐脂質であり、１９７９年にそ
の構造が初めて解明された。ＰＡＦは炎症を起こす前の
多くの細胞、血小板、および腎臓から造り出され、放出
され、そして相互作用する。ＰＡＦは、強力な血小板凝
集作用に加えて、直接または他の強力なメディエイタ
（例えば、トロンボキサンＡ2やロイコトリエンなど）
の放出によって導き出される広範囲の生物学的活性を示
す。生体外において、ＰＡＦは好中球の運動と凝集、並
びに組織に損傷を与える酵素と酸素ラジカルの好中球か
らの放出を促す。こうした活性により、炎症反応および
アレルギー反応においてＰＡＦが重要な役割を果たし、
この活性が生体内におけるＰＡＦの作用に寄与すること
となる。従って皮内ＰＡＦは、痛みを伴った炎症反応、
炎症性細胞の蓄積、および血管透過性の増大を引き起こ
し、これはアレルゲンに暴露された後に起こるアレルギ
ー性スキン反応に相当する。同様に、ＰＡＦの気管内
（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ）投与によって、喘息の
際にアレルゲンによって引き起こされる急性気管支収縮
および慢性炎症反応によく似た状態にすることができ
る。従って、ＰＡＦの作用に拮抗する薬物、つまりＰＡ
Ｆによるメディエイタの放出を防ぐ薬物は、喘息、関節
炎、鼻炎、気管支炎、および蕁麻疹のような、種々のア
レルギー性、炎症性、および過分泌性疾患の治療に対し
て臨床面の有効性を示すであろう。
【０００４】上記の点に加えて、ＰＡＦは他の多くの内
科疾患にも関与していると考えられる。すなわち、循環
系の冠血栓（全身性の低血圧症が現れることを特徴とす
る）、肺性高血圧症、および肺血管透過性の増大等に関
しては、ＰＡＦを注入することによってこれらによく似
た症状をつくり出すことができる。この点は、エンドト
キシンを注入することによって循環ＰＡＦレベルが増大
するという事実と相まって、ＰＡＦがある形態の冠血栓
における主たるメディエイタとなっていることを示して
いる。２０〜２００ｐｍｏｌ ｋｇ-1 ｍｉｎ-1の投与
量でＰＡＦをラットに静脈内注射すると、胃粘膜にひど
い出血性びらんが生じる。従ってＰＡＦは、その内因性
放出がある形態の胃潰瘍形成の基礎となるか、あるいは
原因となりうるような、最も強力な胃潰瘍誘発剤である
と言える。乾癬は、皮膚傷害を特徴とする炎症性および
増殖性疾患である。ＰＡＦは炎症を起こす可能性のある
物質で、乾癬患者のかさぶたから単離されており、従っ
てＰＡＦが乾癬疾患において何らかの役割を果たしてい
ることがわかる。そして最後に心臓血管疾患において、
ＰＡＦが異常病態生理学的な役割を果たしている可能性
を示す証拠が次々と見出されつつある。すなわち、アン
ギナ患者に関する最近の研究から、心房のペーシングの
間にＰＡＦが放出されることが明らかとなっている。Ｐ
ＡＦを豚に冠動脈内注入すると冠動脈疾患が長引き、ま
たモルモットの心臓に注入すると局所的短絡および虚血
を誘発する。さらに、ＰＡＦは腸間膜に形成させた血管
において、外来的に投与されても、また内因的に放出さ
れても血栓の形成を開始することが明らかとなってい
る。さらに最近では、動物モデルの脳卒中にて引き起こ
される脳虚血において、ＰＡＦが何らかの役割を果たし
ていることがわかっている。
【０００５】従って本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に
拮抗することのできる能力があることにより、上記疾患
のいずれの治療に対しても効能があるものと思われる。
【０００６】発明者らのヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−
２５８０３３およびＥＰ−Ａ−２６６９８９では、ＰＡ
Ｆの拮抗薬として４−アリール−５−カルバモイル−
１，４−ジヒドロピリジン類を開示している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、
【化５】 という式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒはフェニル、または
ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、フルオロ（Ｃ1
−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、およびシアノからなる群から独立して選ばれる１つ
以上の置換基によって置換されたフェニル、またはジオ
キソラン環と縮合したフェニルであり；Ｒ1とＲ2はそれ
ぞれ独立していてＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルである
か、あるいはＲ1とＲ2が合わさってピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（Ｃ2−Ｃ4アルカ
ノイル）−ピペラジニルとなっており；またはＲ2がＨ
もしくはＣ1−Ｃ4アルキルで、Ｒ1がＣＮ，Ｃ3−Ｃ7シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ
1−Ｃ4アルキルであって、このときＲ1のＣ1−Ｃ4アル
キルはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群
から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換さ
れており；ＺはＣ1−Ｃ6アルコキシ、アリール（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＲ4Ｒ5から
なる群から選ばれるものであり、このときＲ4とＲ5はそ
れぞれ独立していてＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであ
り、あるいはＲ4とＲ5が合わさってピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−（Ｃ
1−Ｃ4アルキル）ピペラジニルとなっており；Ｙは１，
４−フェニレンもしくはピリジン−２，５−ジイルであ
り；そしてＸは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５
員もしくは６員の芳香族複素環基であって、このとき前
記複素環はベンゼン環と縮合していても、あるいはまた
１つ以上の窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の
芳香族複素環と縮合していてもよく、前記複素環の少な
くとも１つは必要に応じて酸素原子もしくはイオウ原子
を含み、また必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、およびＣＮからなる群
から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換さ
れている）および医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化
合物の塩が提供される。
【０００８】本発明の他の態様によれば、
【化６】 という（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒはフェニル、または
ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立
して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されたフェ
ニルであり；Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立していてＨもしく
はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいはＲ1とＲ2が合わ
さってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジニル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジニル、もし
くはＮ−（Ｃ2−Ｃ4アルカノイル）−ピペラジニルとな
っており；またはＲ2がＨもしくはＣ1−Ｃ4アルキル
で、Ｒ1がＣＮ，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであって、
このときＲ1のＣ1−Ｃ4アルキルはＣ3−Ｃ7シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アリール、およ
びヘテロアリールからなる群から選ばれる１つ以上の置
換基によって置換されており；Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル
もしくはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；Ｘは１
つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員の芳香族
複素環基であって、このとき前記複素環はベンゼン環と
縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素原子を含
有した別の６員の芳香族複素環と縮合していてもよく、
また必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、ハロゲン、ＣＦ3、およびＣＮからなる群から選ば
れる１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）
および医薬用として許容しうる式（Ｉａ）の化合物の塩
が提供される。
【０００９】本発明のさらに他の態様によれば、上記式
（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒはフェニル、またはニト
ロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、およびシアノからなる群から選ばれ
る１つ以上の置換基によって置換されたフェニル；Ｒ1
とＲ2はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ1−Ｃ6アル
キルであるか、あるいはＲ1とＲ2が合わさってピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ−（Ｃ
2−Ｃ4アルカノイル）−ピペラジニルとなっており；ま
たはＲ2がＨもしくはＣ1−Ｃ4アルキルで、Ｒ1がＣＮ，
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであって、このときＲ1のＣ1
−Ｃ4アルキルはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アリール、およびヘテロアリール
からなる群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換
されており；Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルもしくはアリール
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そしてＸは１つ以上の窒
素原子を含有した５員もしくは６員の芳香族複素環基で
あって、このとき前記複素環はベンゼン環と縮合してい
ても、あるいはまた１つ以上の窒素原子を含有した別の
５員もしくは６員の芳香族複素環と縮合していてもよ
く、前記複素環の少なくとも１つは酸素原子もしくはイ
オウ原子を含み、また必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、およびＣＮか
らなる群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換さ
れていてもよい）および医薬用として許容しうる式（Ｉ
ａ）の化合物の塩が提供される。
【００１０】本発明のさらに他の態様によれば、
【化７】 という式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ，Ｒ1，およびＲ2
およびＸは上記に定めた通りであり；Ｒ4およびＲ5はそ
れぞれ独立していてＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルである
か、あるいはＲ4とＲ5がこれら２つの基が結合している
窒素原子と合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）ピペラジニルとなっている）が提供される。
【００１１】明細書に記載の用語の定義に関して、“ハ
ロゲン”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、また
はヨードを表す。炭素数が３以上のアルキル基およびア
ルコキシ基、並びにＣ4アルカノイル基は直鎖であって
も枝分かれ鎖であってもよい。
【００１２】Ｒ1とＺの定義において使用されれている
“アリール”という用語は、フェニル、またはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カル
ボニル、スルファモイル、およびＣＮからなる群から独
立して選ばれる１つ以上（好ましくは１つまたは２つ）
の置換基によって置換されているフェニルを表す。
【００１３】Ｒ1の定義において使用されている“ヘテ
ロアリール”という用語は、Ｎ，Ｏ，およびＳからなる
群から独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有し
た５員もしくは６員の芳香族複素環基を表し、このとき
複素環は必要に応じてベンゼン環と縮合していても、あ
るいはまた複素環および縮合ベンゼン環の少なくとも１
つがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびハロ
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によ
り必要に応じて置換されていてもよい。
【００１４】好適なヘテロアリール基の例としては、ピ
リジル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、
およびイミダゾリル等があり、これらはいずれも必要に
応じてベンゼン環と縮合していても、また複素環および
縮合ベンゼン環が必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、またはハロゲンによって置換されて
いてもよい。従ってヘテロアリールとしてのＲ1の特定
の例としては、ピリド−２−イル、４−および６−メチ
ルピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、４−およ
び５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチアジ
アゾール−２−イル、５−メチルオキサジアゾール−３
−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、ベン
ゾチアゾール−２−イル、５−エトキシ−ベンゾチアゾ
ール−２−イル、および１−メチルイミダゾール−２−
イル等がある。
【００１５】好ましくは、Ｒ2はＨであり、Ｒ1はＨ，Ｃ
1−Ｃ4アルキル、ピリジル（最も好ましくは２−ピリジ
ル）、チアゾリル（最も好ましくは２−チアゾリル）、
または１−（フェニル）エチルである。
【００１６】本発明の好ましい態様においては、Ｚはエ
トキシ、メトキシ、またはハロゲンで環置換されたベン
ジルオキシである（すなわち、Ｒ3がエチル、メチル、
またはハロゲンで環置換されたベンジルである）。Ｒは
好ましくは２−クロロフェニル、２−トリフルオロメト
キシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シア
ノフェニル、または１，３−ベンゾジオキソール−４−
イルである。
【００１７】Ｘは必要に応じて１つもしくは２つのＣ1
−Ｃ4アルキル基で置換された１，２，４−トリアゾリ
ル基、または必要に応じて最大３つまでのＣ1−Ｃ4アル
キル基で置換された、あるいは必要に応じて１つのＣ1
−Ｃ4アルキル基もしくはＣＦ3基で置換されたイミダゾ
リル基であってもよく、さらにＸはベンゼン環、ピリジ
ン環、またはピリミジン環と縮合していてもよく、そし
てこれらの環は少なくとも１つのＣ1−Ｃ4アルキル基ま
たはＣ1−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい。ま
たこれとは別に、Ｘは必要に応じて１〜３つのＣ1−Ｃ4
アルキル基またはＣＦ3基で置換されたピリジル基であ
ってもよい。
【００１８】またこれとは別に、Ｘは必要に応じて最大
２つまでのＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されたオキサゾリ
ル基もしくはチアゾリル基、または必要に応じて１つの
Ｃ1−Ｃ4アルキル基もしくはＣＦ3基で置換されたイミ
ダゾリル基であっても良く、さらにこのイミダゾリル基
はオキサゾリル環もしくはチアゾリル環と縮合していて
もよい。
【００１９】Ｘは、さらに好ましくは、２−メチルイミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、イミダゾール−
１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２−メチル
ベンズイミダゾール−１−イル、３，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−トリフルオ
ロメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２
−ブチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２
−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル、２
−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル、２
−エチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、７
−メトキシ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリド
−３−イル、２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
−３−イル、２，４，６−トリメチルイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリド−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾー
ル−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、
２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イル、４−
メチルイミダゾール−１−イル、２−メチルピリド−３
−イル、２，６−ジメチルピリド−３−イル、３，５−
ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−
メチルオキサゾール−５−イル、２，４−ジメチルチア
ゾール−５−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］
チアゾール−５−イル、または４−メチルチアゾール−
５−イルである。
【００２０】特に好ましい個々の化合物としては、４−
（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エト
キシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２−メチル
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］
−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジ
ン；４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２
−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）フ
ェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］
ピリジン；４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４
−（２，４，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジ
ル）カルバモイル］ピリジン；および４−（２−クロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニ
ル−６−メチル−２−［２−（２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−５−イル）
−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン
などがある。
【００２１】他の特に好ましい個々の化合物としては、
後述の実施例においてその合成法を記載した化合物があ
る。
【００２２】式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉
中心を含み、従って１対以上の対の鏡像異性体として存
在するが、こうした個々の異性体の対は、物理的方法
（例えば、出発化合物、その適切な塩、またはその誘導
体に対する分別結晶やクロマトグラフィー）によって分
離することができる。またこれとは別に、本発明の化合
物を合成するのに使用される前駆体の対応する光学異性
体を使用して、特定の異性体を合成することができる。
本発明は、分離されようとされまいと、式（Ｉ）の化合
物の鏡像異性体を全て含む。
【００２３】医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物
の酸付加塩は、無毒の酸付加塩を形成するような酸から
作製される塩（例えば、塩酸塩、臭化水酸塩、硫酸塩も
しくは重硫酸塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエン
スルホン酸塩など）である。
【００２４】ＺがＣ1−Ｃ6アルコキシまたはアリール
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであるような本発明の化合物
は、ハンチの合成法により、以下のような反応式に従っ
て合成することができる：
【化８】 式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，ＹおよびＸは前述にて定め
た通りである。
【００２５】代表的な方法によれば、アミノクロトンア
ミド（II）、ケトエステル（III）、およびアルデヒド
を、反応が実質的に終了するまで（通常は２４時間以
下）適切な有機溶媒（例えば、エタノールのようなＣ1
−Ｃ4アルカノール）中にて、６０〜１３０℃（好まし
くは還流下）で加熱する。溶液を中性にするために、必
要に応じて酢酸のような低級アルカン酸を少量存在させ
る。こうして得られる式（Ｉ）の生成物は、従来法（例
えば、分配、再結晶、またはクロマトグラフィーなど）
によって単離・精製することができる。
【００２６】これとは別の方法によれば、アルデヒドと
やや過剰の式（III）ケトエステルとを、例えばイソプ
ロピルアルコールのような適切な有機溶媒中、触媒とし
てピペリジンを存在させて室温で４８時間撹拌すること
によって反応させ、式（IV）の中間体化合物を生成させ
る：
【化９】 必要であれば、例えば、反応混合物から溶媒を蒸発除去
して油状物とし、得られた油状物を水ですりつぶし、濾
過した後酢酸エチルから再結晶して精製することによっ
て、この中間体化合物を分離することができる。次い
で、例えば、アルコール性溶媒中６０〜１３０℃（好ま
しくは還流下）で、式（IV）の化合物とアミノ−クロト
ンアミド（II）とを加熱することによって反応させて式
（Ｉ）の化合物を生成させる。このようにして得た化合
物は従来法によって分離することができる。
【００２７】式（III）のケトエステルは公知の化合物
であるか、あるいは以下のような方法によって合成する
ことのできる化合物である： （i）式（III）のケトエステルは、“Ｓ．Ｍ．ハンニッ
ク，Ｙ．キシ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４
８，３８３３”による方法を若干変形したブレース（Ｂ
ｌａｉｓｅ）反応により、次のような反応シーケンスに
従って合成することができる：
【化１０】 テトラヒドロフランのような不活性溶媒中に亜鉛粉末と
適切なブロモアセテートを懸濁させて得られる懸濁液
に、窒素気流下でシアノ化合物を加える。還流下でさら
にブロモアセテートを加え、冷却してから炭酸カリウム
水溶液を加える。濾過した後、濾液を希釈塩酸とともに
数時間還流することによって、あるいはジクロロメタン
のような溶媒中にてトリフルオロ酢酸の２０％水溶液と
ともに撹拌することによって加水分解させる。
【００２８】次いで反応混合物を中和した後、式（II
I）のケトエステルを単離し、従来法（例えば、分配、
再結晶、またはクロマトグラフィー）によって精製す
る。
【００２９】シアノ化合物は公知の化合物であるか、あ
るいは前述の文献による公知の方法によって合成するこ
とができる化合物である：式（III）のある特定のケト
エステルを合成するための別の方法としては、ゴールド
バーグおよびクライゼンによるエステル縮合があり、次
のような反応シーケンスに従って合成される：
【化１１】 ｐ−ブロモアセトフェノンは対応するフッ素化合物、塩
素化合物、またはヨウ素化合物で置き換えてもよく、臭
化第二銅／臭化第一銅触媒を本反応シーケンスの最初の
段階で加えてもよい。
【００３０】典型的な方法によれば、化合物ＸＨ，ｐ−
ブロモアセトフェノン、銅ブロンズ、臭化第一銅、およ
び無水炭酸カリウムからなる混合物を、乾燥したＮ−メ
チルピロリジノンのような溶媒中にて、不活性雰囲気下
で最大８時間加熱する。次いで溶媒を除去してから中間
体ケトンを単離し、従来法によって精製する。
【００３１】テトラヒドロフランのような乾燥溶媒中に
水素化ナトリウムを懸濁して得られる懸濁液に、窒素雰
囲気下で中間体ケトンを加える。適切なジアルキルカー
ボネートを加え、この混合物を約１８時間還流する。ま
たこれとは別に、ジアルキルカーボネート自体を溶媒と
して使用することもできる。式（III）のケトエステル
を単離し、従来法によって精製する。
【００３２】アミノ−クロトンアミド（II）は公知の化
合物であるか、あるいは従来法（例えば、ケトアミドと
アンモニアとを反応させる）によって合成することがで
きる化合物である。
【００３３】同様に、アルデヒドＲＣＨＯも公知の化合
物である、あるいは前述の文献による公知の方法で合成
することのできる化合物である。
【００３４】ＺがＣ1−Ｃ6アルコキシまたはアリール
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであるような式（Ｉ）の化合物
を作製する別の方法によれば、式（Ｖ）のカルボン酸を
アンモニアもしくは式ＮＨＲ1Ｒ2のアミン（このとき、
Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ，およびＹは前述にて定めた通
りである）と反応させる：
【化１２】 典型的な方法によれば、２，４，６−トリ−イソプロピ
ルベンゼンスルホニルクロライドと４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジンを仕込んだジクロロメタン溶液に
式（Ｖ）の化合物を加えて室温で撹拌し、次いでこの溶
液にアンモニアまたはアミンを加える。こうして得られ
る式（Ｉ）の化合物は、溶媒を蒸発除去し、酸水溶液に
より抽出し、水相を中和し、ジクロロメタンにより水相
から抽出し、そして抽出物のフラッシュクロマトグラフ
ィーを行うことによって分離することができる。
【００３５】式（Ｖ）の化合物は式（VI）の化合物の加
水分解によって得ることができる：
【化１３】 加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液やジオキサンのよ
うな溶媒を使用して行うことができる。式（VI）の化合
物は、式（III）の適切なケトエステル、式ＲＣＨＯの
アルデヒド、および２−シアノエチル−３−アミノ−２
−ブテノエート（２−ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ−３−ａｍ
ｉｎｏｂｕｔ−２−ｅｎｏａｔｅ）を使用して、ハンチ
合成により作製することができる。
【００３６】上述した式（VI）の化合物を使用して式
（Ｉ）の化合物を合成すると、式（Ｉ）の化合物の特定
の光学異性体を得ることができる。ハンチの合成法で
は、化合物（VI）の（＋）異性体と（−）異性体の混合
物が得られるが、これらは塩を形成させることによって
分割することができる。ある一つの方法によれば、式
（VI）の未分割シアノエチルエステルをメタノールのよ
うなアルコール性溶媒の高温溶液に溶解し、４−（２，
４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒド
ロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキ
シドの適切な光学異性体で処理してジアステレオマーの
塩の溶液を形成させる（Ｗ．デン・ヘーベ，Ｈ．ウィン
バーグ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）５０，４
５０８に記載の方法）。塩の分別再結晶を行うと、ある
１つのジアステレオシアノエチルエステル塩が得られ
る。遊離のシアノエチルエステルは、上記エステル塩を
炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって回
収することができる。
【００３７】分割されたシアノエチルエステルは、上述
した方法によって式（Ｉ）の分割された化合物に変化さ
せることができる。
【００３８】ＺがＯＨまたは−ＮＲ4Ｒ5であるような式
（Ｉ）の化合物は、単純な化学変換反応によって得られ
る。従って、例えば、Ｚがベンジルオキシの式（Ｉ）の
化合物に従来の接触水素化反応を施して、ＺがＯＨの対
応する化合物を生成させることができる。酸生成物また
は酸塩化物のような誘導体は、適切な条件下でアンモニ
アもしくはアミンＲ4Ｒ5ＮＨと反応させることによって
Ｚが−ＮＲ4Ｒ5の対応する化合物に変化させることがで
きる。これらの変換反応を起こさせるための好適な試薬
および反応条件は当技術者には公知であろう。
【００３９】本発明の化合物の有効性は、生体外におい
てＰＡＦの血小板凝集作用を抑制する能力があるという
点で明らかである。試験は次のように行われる：ウサギ
または人間から血液サンプルを０．１容量のエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム緩衝液中に採り、１５分間遠
心分離にかけ血小板の多い血漿を得る。血漿をさらに遠
心分離にかけて血小板のペレットを作製し、このペレッ
トを緩衝液（４ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4，６ｍＭ Ｎａ2ＨＰ
Ｏ4，１００ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％グルコース、お
よび０．１％牛血清アルブミン；ｐＨ７．２５）で洗浄
し、そして最後に再び緩衝液中に懸濁させて２×１０8
血小板／ｍｌの濃度にする。サンプル（０．５ｍｌ）を
パトンアグレゴメーター（Ｐａｔｏｎａｇｇｒｅｇｏｍ
ｅｔｅｒ）中にて、ビヒクル単独またはビヒクル中に試
験すべき特定の化合物を含有させて、撹拌しながら３７
℃で２分間予備インキュベーションを行う。ＰＡＦを十
分な濃度（１０-8〜１０-9モル／ｌ）となるよう加え
て、試験化合物が存在しない状態で最大凝集レスポンス
が得られるようにし、そして溶液の光透過度の増加を追
跡して調べることによって血小板の凝集の程度を測定す
る。試験化合物をある範囲の濃度で存在させて本実験を
繰り返し、レスポンスをその最大値の５０％にまで減少
させるのに必要な化合物の濃度をＩＣ50値として記録す
る。
【００４０】式（Ｉ）の化合物の有効性は、マウスにＰ
ＡＦを注入したときにマウスが致死に至るのを阻止する
ことができるという能力によって、生体内においても実
証される。ＰＡＦ（５０μｇ／ｋｇ）とＤＬ−プロプラ
ノロール（５μｇ／ｋｇ）の混合物を０．９％ｗ／ｖの
塩化ナトリウム溶液中に溶かし、これを尾の静脈からマ
ウスに注入（０．２ｍｌ）する。試験すべき化合物は、
ＰＡＦ／プロプラノロールを注入する直前に尾の静脈に
注入するか、あるいは胃管栄養法により２時間前に経口
投与する。５匹のマウス群に対して数回投与して化合物
の試験を行い、死亡率が５０％に減少するときの投与量
をＰＤ50値として記録する。
【００４１】麻酔をかけたモルモットに対し、ＰＡＦに
よって誘発される気管支収縮を減少させることができる
か否かについても、本発明の化合物を試験する。この試
験においては、気道抵抗および肺動的コンプライアンス
は、気道圧力と経胸膜圧力の記録値並びに１回呼吸量の
計算値から算出される。これによりＰＡＦ（１００ｎｇ
／ｋｇ）によって気管支収縮が引き起こされるか否かが
決定される。ＰＡＦを最初に投与してから１時間後に試
験すべき化合物を投与し、本試験を繰り返す。ＰＡＦに
よって誘発される気管支収縮を減少させることができる
という本発明の化合物の能力を比率（ｒａｔｉｏ）とし
て記録する。
【００４２】治療用として使用するために、式（Ｉ）の
化合物は通常、意図する投与経路および標準的な医薬仕
様を考慮して選定された医薬用キャリヤーと混合して投
与される。例えば、澱粉や乳糖のような賦形剤を含有し
たタブレツトの形態で、あるいは単独もしくは賦形剤と
混合してカプセルすなわち卵状の形態で、または風味剤
や着色剤を含有したエリキシルもしくはサスペンジョン
の形態で、式（Ｉ）の化合物を経口投与することができ
る。さらに式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、例えば、
静脈注射、筋肉注射、または皮下注射によって投与する
ことができる。非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は
殺菌処理して水溶液の形態で使用するのが最もよく、こ
のとき本水溶液は溶液を血と等張性にするための他の物
質、例えば十分な塩またはグルコースを含有してもよ
い。
【００４３】アレルギー性気管支疾患および関節炎の治
療処置並びに予防処置のため人間に投与する場合、本化
合物の経口投与は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対
して通常２〜１０００ｍｇ／日の範囲で行われる。従っ
て典型的な成人患者の場合、個々のタブレットまたはカ
プセルには、医薬用として許容しうる適切なビヒクルも
しくはキャリヤーとともに、１〜５００ｍｇの活性化合
物が含有されている。静脈注射の場合の投与量は、通常
必要に応じて１回の投与当たり１〜１０ｍｇの範囲内で
ある。アレルギー性気管支疾患の治療に対しては、ネブ
ライザーまたはエアゾールによる吸入が好ましい薬物投
与経路である。本経路による投与量は、必要に応じて１
回の投与当たり０．１〜５０ｍｇの範囲内である。実際
に使用する場合、医師が個々の患者に最も適した投与量
を決めるが、年令、体重、および個々の患者の反応の仕
方によって投与量が変わる。上記の投与量は平均的なケ
ースの１つの例であるが、より高い投与量範囲もしくは
より低い投与量範囲の方が好ましいようなそれぞれのケ
ースがあることは当然であり、こうした投与量範囲も本
発明の範囲内である。
【００４４】従って更なる態様において、本発明は、式
（Ｉ）の化合物もしくは医薬用として許容しうる式
（Ｉ）の化合物の塩、および医薬用として許容しうる希
釈剤もしくはキャリヤーからなる医薬用組成物を提供す
る。
【００４５】さらに本発明は、医薬用、特に人間のアレ
ルギー性疾患および炎症性疾患を治療するための医薬用
として、式（Ｉ）の化合物または医薬用として許容しう
る式（Ｉ）の化合物の塩を含む。
【００４６】以下の実施例により、式（Ｉ）の化合物の
合成について説明する。
【００４７】
【実施例】実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−
エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２−メ
チルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）フェニ
ル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルパモイル］ピリ
ジン ４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１
−イル）ベンゾイルアセテート（４７５ｍｇ，１．４７
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ピリジル）−３−アミノクロト
ンアミド（２６０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、および２
−クロロベンズアルデヒド（２０７ｍｇ，１．４７ｍｍ
ｏｌ）を無水エタノールに溶解し、本混合物を窒素雰囲
気下で８時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧で溶媒
を蒸発除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５
％ジエチルアミン／エチルアセテートおよびメタノール
を使用してグラジエント溶離）により残留物を精製し、
生成物を含んだフラクションを濃縮した。さらに、固体
生成物をジエチルエーテル／エチルアセテートですりつ
ぶして生成し、これを濾過した後減圧乾燥すると表記化
合物が得られた（２８０ｍｇ，収率３１％，ｍ．ｐ．２
２６−２２８℃）。
【００４８】 元素分析（％） 実測値： Ｃ，６６．８６； Ｈ，４．７６； Ｎ，１３．７２ 計算値： Ｃ，６６．５０； Ｈ，４．９２； Ｎ，１３．６８ （半水化物に対する計算値）
【００４９】実施例２〜２８ 適切なアルデヒド、適切な４’−置換ベンゾイル酢酸エ
ステル、および適切なＮ−置換クロトンアミドを使用
し、実施例１に記載の方法に従って、一般式（Ｉａ）の
化合物を合成した：
【化１４】 これらの化合物を第１表に示す。
【００５０】
【表１】 ＊ 半水化物として算出； ＋＋＋ 1/2 ＥｔＯＡｃ．1/2 Ｈ2Ｏ溶媒和物として算
出； ＃ 1/4イソプロピルアルコール1/2 Ｈ2Ｏ溶媒和物
として算出； Δ 3/4 Ｈ2Ｏとして算出； ＋ 水和物として算出； ＋＋ 1/4 ＥｔＯＡｃとして算出； ＃１ ジアステレオマーの１：１混合物に対して1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）．0.96(3H,t,J7Hz),0.97(3
H,t,J7Hz),1.44(2H,d,J7Hz),1.45(2H,d,J7Hz),2.26(3H,
s),2.34(3H,s),2.61(6H,s),3.90(4H,m),5.08(2H,m),5.4
5(1H,s),5.48(1H,s),5.74(1H,s),5.76(1H,s),6.03(2H,
m),7.03-7.69(32H,complex),8.39(2H,d,J7Hz),9.09(2H,
s). ＃２ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.00(3H,t,J7Hz),2.
47(3H,s),2.61(3H,s),3.97(2H,m),5.23(1H,s),6.42(2H,
s),7.03(1H,d,J6Hz),7.10(1H,d,J5Hz),7.42(2H,d,J7H
z),7.60(2H,d,J7Hz),7.66(4H,m),7.90(1H,s),8.19(1H,
d,J7Hz),8.24(1H,d,J6Hz),8.29(1H,d,J5Hz),9.04(1H,
s). ＊＊ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：1.00(3H,t,J7Hz),2.
31(3H,s),3.93(2H,m),5.63(1H,s),5.99(1H,s),7.02(1H,
dd,J6 and 7Hz),7.21(2H,m),7.28-7.37(3H,m),7.51(2H,
d,J9Hz),7.63(1H,m),7.66(2H,d,J9Hz),8.15(2H,m),8.28
(1H,m),8.55(1H,d,J6Hz),9.31(1H,br s). ＋＋＋＋ 化合物はハンチ合成により共有結合水和物と
して単離、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン
中で加熱還流することによってジビドロピリジンに変化
させた。 φ 5/4 Ｈ2Ｏとして算出。
【００５１】実施例２９ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２−
［４−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）フェニル］−３−エトキシカルボニル−６
−メチル−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］
ピリジン （ａ） エチル−２−［４’−（３，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］−
３−（２’−クロロフェニル）プロペノエート エチル−４’（３，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ベンゾイルアセテート（６１８ｍ
ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド
（３０２ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン
（２滴）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、本
混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物の揮発性成分
を蒸発除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（酢酸エチルで溶離させる）によって精製すると表記
化合物が得られた（６００ｍｇ，収率６８％）。
【００５２】（ｂ）４−（２−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２−［４−（３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−３−エ
トキシカルボニル−６−メチル−５−［Ｎ−（２−ピリ
ジル）カルバモイル］ピリジン 工程（ａ）からの生成物（５６６ｍｇ，１．３８ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−（２−ピリジル）−３−アミノクロトン
アミド（２４５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、本混合物を窒素雰囲気下で８時
間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィー（２％ジエチルアミン／酢酸エチル
の混合溶媒で溶離させる）により精製すると表記化合物
が白色固体として得られた（５０ｍｇ，収率６％，融点
１３０℃）。
【００５３】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６３．３６； Ｈ，５．４３； Ｎ，１３．９６ 計算値： Ｃ，６３．４２； Ｈ，５．０１； Ｎ，１４．３２
【００５４】４’−（３，５−ジメチル−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ベンゾイルアセテートの代わ
りにエチル４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテートを使用して、
本方法によっても実施例１の化合物を作製した。本方法
で得られた生成物の分析値は、実施例１で得られた生成
物の分析値と同じであった。
【００５５】実施例３０ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−
エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（４−メ
チルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５−［Ｎ−
（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン エチル４’−（４−メチルオキサゾール−５−イル）ベ
ンゾイルアセテート（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、
Ｎ−（２−ピリジル）−３−アミノクロトンアミド（１
６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、および２−クロロベンズ
アルデヒド（１６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１滴の酢
酸を含有したエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、本混合
物を窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。溶液を冷却
し、揮発性成分を減圧で蒸発除去した。シリカゲルを使
用したクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）
により残留物を精製すると淡黄色油状物が得られた。こ
の油状物を無水ジエチルエーテルで擦りつぶすと表記化
合物が白色固体として得られた（２４ｍｇ，収率５％，
融点１７６−１７９℃）。
【００５６】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６６．５６； Ｈ，５．２２； Ｎ，９．２９ 計算値： Ｃ，６６．９０； Ｈ，５．４２； Ｎ，９．４６ （半エーテル化物として）
【００５７】実施例３１〜３３ ２−クロロベンズアルデヒドと適切な４’−置換ベンゾ
イルアセテートを使用し、実施例３０の方法に従ってさ
らに以下の化学式の化合物を合成した。
【００５８】
【化１５】 合成した化合物を第２表に示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例３４ （ａ）（±）−４−（２−クロロフェニル）−５−（２
−シアノエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−３
−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２−
メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル］フェ
ニル）ピリジン エチル４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイルアセテート（７．５０ｍｇ，
２３．１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド
（３．２５５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、および２−シア
ノエチル−３−アミノブト−２−エノエート（２−ｃｙ
ａｎｏｅｔｈｙｌ ３−ａｍｉｎｏｂｕｔ−２−ｅｎｏ
ａｔｅ）（３．５５７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（６０ｍｌ）に溶解し、本混合物を実施例１に記載
したように反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ジエチルアミン（１９：１）混合溶媒
で溶離させる）により粗製物を精製した後、エーテルで
擦りつぶすと表記化合物がオフホワイト色の固体として
得られた（５．８７５ｇ，収率４４％，融点１７７−１
７９℃）。
【００６１】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６５．５９； Ｈ，４．８１； Ｎ，１１．８９ Ｃ32Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4 Ｃ，６６．０３； Ｈ，４．８５； Ｎ，１２．０３
【００６２】（ｂ）４−（２，４−ジクロロフェニル）
−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジ
オキサンホスホリナン−２−オキシド使用による塩経由
分割 上記のように合成した（±）−シアノエチルエステル
（２．３４０ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの加温
メタノールに溶かし、本溶液を（−）−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキ
シ−１，３，２−ジオキサンホスホリナン−２−オキシ
ド（１．２５０ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）（Ｗ．デン・ヘ
ーベ，Ｈ．ウィンバーグ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
（１９８５），５０，４５０８）で処理してジアステレ
オマーの塩の溶液を形成させた。溶媒を蒸発除去し、残
留物を酢酸エチルで擦りつぶした後冷却することによっ
て結晶化させた。
【００６３】こうして得られた塩をメタノール／トルエ
ン混合溶媒から再結晶すると（−）−シアノエチルエス
テル塩（２０７ｍｇ）が得られた。母液を減圧で濃縮
し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶す
ると、さらに３５０ｍｇの（−）−シアノエチルエステ
ル塩が得られた。(融点１４１−１４４℃，［α］25 436
＝−３６．９゜）（ｃ＝０．５２，エタノール）。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
によると、ジアステレオマー比率は９２％であった。
【００６５】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，５６．９１； Ｈ，４．７０； Ｎ，７．７２ C43H41Cｌ3N5O8P．H2O Ｃ，５６．６８； Ｈ，４．７６； Ｎ，７．６９％
【００６６】この塩の塩基（Ｎａ2ＣＯ3）で処理してか
らジクロロメタンで抽出すると、（−）−シアノエチル
エステル遊離塩基が得られた（２７１ｍｇ，融点１７７
−１７９℃（ＥｔＯＡｃ），）［α］25 589＝−３８．
２゜）（ｃ＝０．２８，エタノール）。
【００６７】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６５．７５； Ｈ，４．８６； Ｎ，１２．０２ C32H28CｌN5O4 Ｃ，６６．０３； Ｈ，４．８５； Ｎ，１２．０３
【００６８】同様の手順で、（±）−シアノエチルエス
テル（３．４９２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を（＋）−４−
（２，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−２
−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサンホスホリナン−
２−オキシド（１．８６６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）で処理
し、得られた塩をメタノール／トルエン混合溶媒から、
次いでジクロロメタン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶
すると、光学的に純粋な（＋）−シアノエチルエステル
塩が得られた（２．３０ｇ）。この塩を上記したように
処理すると（＋）−シアノエチルエステル遊離塩基（７
３５ｍｇ）が得られた（酢酸エチルから再結晶した後の
融点，１７７−１７９℃，［α］25 589＝＋３８．９
゜）（ｃ＝０．２７，エタノール）。
【００６９】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６６．０２； Ｈ，４．９４； Ｎ，１２．２０
【００７０】（ｃ）（−）−４−（２−クロロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６
−メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］ピリジン−５−カル
ボン酸 上記工程（ｂ）からの（−）−シアノエチルエステル
（２７１ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、および水酸化ナ
トリウム水溶液（２．５４ｍｌ，０．５５Ｍ，１．４０
ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．５ｍｌ）に溶解し、本混
合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。塩酸
（１．４０ｍｌ，１Ｍ，１．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、
減圧で混合物を濃縮した。得られた黄色固体を水中に懸
濁させて濾過し、減圧乾燥すると、表記化合物が得られ
た（２００ｍｇ，収率８０％）。
【００７１】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）0.8(3H,t,J7Hz),2.28(3H,s),2.50(3H,s),2.71(2H,
q,J7Hz),5.37(1H,s),7.11(1H,d,J6Hz),7.15(1H,m),7.28
(2H,m),7.49(1H,m),7.53(2H,d,J8Hz),7.63(2H,d,J8Hz),
8.34(1H,d,J6Hz),8.93(1H,s),90.9(1H,s).
【００７２】（＋）−４−（２−クロロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチ
ル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リド−１−イル］フェニル）ピリジン−５−カルボン酸 （−）−５−カルボン酸について説明した上記方法に従
って、上記工程（ｂ）からの（＋）−シアノエチルエス
テル（５３１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を（＋）−５−
カルボン酸に変化させた。生成物は黄色固体であった
（３４０ｍｇ，収率７１％，［α］25 589＝＋９６．９
゜）（ｃ＝０．２９５，エタノール）。
【００７３】（ｂ）（＋）−４−(２−クロロフェニル)
−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メ
チル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリド−１−イル）フェニル］−５−（Ｎ−［２−ピリ
ジン］カルバモイル）ピリジン 上記のように合成した（−）−５−カルボン酸（２００
ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１１５ｍｇ，
０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，４，６−トリ
−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（２８６
ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混
合物を室温で２．５時間撹拌して黄色溶液を形成させ
た。２−アミノピリジン（３５５ｍｇ，３．７８ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物をさらに４．５時間撹拌した。減圧
して溶液を濃縮し、残留物を０．１規定塩酸に溶解した
後、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。重炭酸塩の飽和
水溶液を加えることによって溶液を塩基性にし、生成物
をジクロロメタン（４×３０ｍｌ）中に抽出した。抽出
液を合わせて無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧して濃縮
し、そしてフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ジエチルアミン（１９：１）混合溶媒で溶離させ
る）で精製すると黄色のガム状物（１０５ｍｇ）が得ら
れた。本物質をエーテル中に懸濁し、超音波処理して粉
末を形成させた。この粉末を濾過し減圧乾燥した（融点
２２３−２２５℃，［α］25 589＝＋（６２．０゜）
（ｃ＝０．２５，エタノール）。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
1.02(3H,t,J7Hz),2.32(3H,s),2.63(3H,s),3.94(2H,q,J7
Hz),5.65(1H,s),5.94(1H,br s),7.03(1H,dd,J5および7H
z),7.15(1H,d,J6Hz),7.20(1H,t,J8Hz),7.33(2H,m),7.45
(2H,d,J8Hz),7.68(4H,m),8.09(1H,br s),8.19(1H,d,J8H
z),8.29(1H,d,J5Hz),8.38(1H,d,J6Hz),9.09(1H,s).
【００７５】同じ方法に従って、（＋）−５−カルボン
酸（２５０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を（−）−５−
｛Ｎ−（２−ピリジル）アミド（７６ｍｇ）に変化させ
た（融点２１７−２１９゜，［α］25 589＝−５５．３
゜）（ｃ＝０．２１５，エタノール）。
【００７６】実施例３５ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−
エトキシカルボニル−６−メチル−２−［２−（２−メ
チルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド
−５−イル［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリ
ジン エチル２−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
−１−イル）ピリド−５−オイルアセテート（３２４ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（２−ピリジ
ル）−ブト−２−エンアミド（３−ａｍｉｎｏ−Ｎ−
（２−ｐｙｒｉｄｙｌ）−ｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄ
ｅ）（１７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および２−クロ
ロベンズアルデヒド（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を
エタノール（４ｍｌ）に溶解し、本混合物を窒素雰囲気
下で５時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧で濃縮し
た。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノール（６：１）混合溶媒で溶離させる）で
精製し、次いで溶離した生成物をエーテル／酢酸エチル
（３：１）混合溶媒中に懸濁させ、これを４５分間超音
波処理した。オフホワイト色の固体生成物を濾過し、減
圧乾燥すると表記化合物が得られた（１４０ｍｇ，収率
２３％，融点２４２−２４３℃）。
【００７７】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６４．１１；Ｈ，４．５６；Ｎ，１５．５２ C33H28ClN7O3.3/4H2O: Ｃ，６３．９６；Ｈ，４．７９；Ｎ，１５．８２
【００７８】以下に記載する合成は式（Ｉ）の化合物を
合成するのに有用な中間体化合物に関するものである。
【００７９】合成１ エチル４’−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイルアセテート 活性化亜鉛粉末（９９４ｍｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させて得た懸濁液を窒素
雰囲気下で１０分間超音波処理した後、ブロモ酢酸エチ
ルを３滴加えた。混合物を１０分間加熱還流した後、１
−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンズイミダゾ
ール（７０８ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。還流しながら、ブロモ酢酸エチル（１．３５ｍｌ，
１２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した
溶液を１時間で滴下し、さらに１０分間還流した後、混
合物を室温まで冷却してＴＨＦ（１９．５ｍｌ）で希釈
した。炭酸カリウムの５０％水溶液（４ｍｌ）を加え、
混合物を３０分間激しく撹拌した。アルボセル（Ａｒｂ
ｏｃｅｌ）（登録商標）濾過助剤を通して有機溶液を濾
過し、無機塩と濾過パッドをＴＨＦ（９０ｍｌ）で洗浄
した。合わせた有機溶液に希薄塩酸（１０ｍｌ）を加
え、この二相混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物
を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和し、減圧で濃
縮した。残留物を塩水とジクロロメタンとで分配し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮すると
黄色油状物が得られた。この粗製物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ，１：１）で精
製することによって、表記化合物を淡黄色固体として得
た（５２６ｍｇ）。
【００８０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):1.33(3H,t,J7H
z),2.59(3H,s),4.1(2H,s),4.29(2H,q,J7Hz),7.15-7.35
(3H,m),7.56(2H,d,J9Hz),7.79(1H,d,J8Hz),8.20(2H,d,J
9Hz).
【００８１】合成２〜２０ さらに、合成１の一般式に従って、対応するニトリルか
ら式（III）のケトエステルを合成した。しかしなが
ら、加水分解工程においては、粗製物をジクロロメタン
に溶かした溶液とトリフルオロ酢酸の２０％水溶液から
なる二相混合物を室温で１５〜２０分間撹拌した。
【００８２】
【化１６】 合成した化合物を第３表に示す。
【００８３】
【表３】
【００８４】合成２１ エチル−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイルアセテート （ａ） ４’−（４−メチルイミダゾール−１−イル）
アセトフェノン ４’−フルオロアセトフェノン（１３．８ｇ，１００ｍ
ｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（８．２ｇ，１００
ｍｌ）、および炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）中で
混合し、本混合物を１５０℃で２３時間加熱した。殆ど
の溶媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと塩水
とで分配した。有機層を塩水で洗浄し（３× ）、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去すると粘稠
な固体が得られ、これをフラッシュ・クロマトグラフィ
ー（５％ジエチルアミン／酢酸エチルの混合溶媒で溶離
させる）で精製した。酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒か
ら再結晶して表記化合物を得た（４ｇ，収率２０％，融
点１００℃）。
【００８５】（ｂ）表記のケトエステル 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の０．４４ｇ−
乾燥ヘキサンで洗浄）をジエチルカーボネート（１２ｍ
ｌ）中に懸濁させて還流し、これに（ａ）の生成物（２
ｇ，１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間加熱還流し
た後、さらに水素化ナトリウム（５００ｍｇ）を加えて
２時間還流した。エタノールを加えて過剰の水素化ナト
リウムを分解し、混合物から溶媒を蒸発除去した。残留
物を必要最小限の２Ｍ塩酸中に溶解してから、酢酸エチ
ルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機
層抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去
するとガム状物が得られた。これをフラッシュ・クロマ
トグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）により精製す
ると、表記化合物が白色固体として得られた（４００ｍ
ｇ，収率１５％）。
【００８６】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 1.30(3H,t,J=6H
z),2.33(3H,s),4.05(2H,s),4.25(2H,q,J=6Hz),7.11(1H,
s),7.52(2H,d,J=9Hz),7.90(1H,s),8.11(2H,d,J=9Hz).
【００８７】合成２２ エチル４−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ベンゾイルアセテート 合成２１の手順に従って行った。但し、４−メチルイミ
ダゾールの代わりに適切な量の３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾールを使用した。工程（ａ）では、
４’−（３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）アセトフェノンが４２％の収率で、また工
程（ｂ）では、エチル４−（３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイルアセテー
トが６３％の収率で得られた。
【００８８】表記ケトエステルの 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：1.30(3H,t,J= Hz),2.47および2.60(それぞれ3H,
s),4.02(2H,s),4.25(2H,q,J=Hz),7.66および8.11(それ
ぞれ2H,d,J=9Hz).
【００８９】合成２３ エチル４’−（１−ベンズイミダゾリル）ベンゾイルア
セテート （ａ） ４’−（１−ベンズイミダゾリル）アセトフェ
ノン ｐ−ブロモアセトフェノン（３．９８ｇ，２０ｍｍｏ
ｌ）、ベンズイミダゾール（４．７２ｇ，４０ｍｍｏ
ｌ）、銅ブロンズ（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ）
（１．２７ｇ，２０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム(５．
５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）、および臭化第一銅（２９０ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（６０ｍｌ）
中にて混合し、窒素雰囲気下、１６０℃で８時間加熱し
た。減圧にて殆どの溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロ
ロメタン（５００ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２０
０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮すると、暗褐
色の油状物が得られた。これをフラッシュ・クロマトグ
ラフィー（酢酸エチルで溶離させる）で精製すると、
４’−（１−ベンズイミダゾリル）アセトフェノンが淡
黄色固体として得られた（３．０８５ｇ，融点１３３−
１３５℃）。
【００９０】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 2.73(3H,s),7.4
6(2H,m),7.65(1H,m),7.69(2H,d,J8Hz),7.94(1H,m),8.21
(1H,s),8.23(2H,d,J8Hz).
【００９１】（ｂ）エチル４’−（１−ベンズイミダゾ
リル）ベンゾイルアセテート 表記化合物は米国特許第４，３５３，９０５号に記載の
方法に従って合成した。水素化ナトリウム（１３２ｍ
ｇ，鉱油中８０％分散，４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ペンタ
ンで洗浄し、これを窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中に懸濁しておき、４’−（１−ベンズイミダゾリ
ル）アセトフェノン（９４４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を懸濁液に滴
下した。本混合物を室温で１時間撹拌した後、ジエチル
カーボネート（１．２１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え
た。本混合物を１８時間還流してから冷却し、そして濾
過した。得られた固体を水中に懸濁し、酢酸で酸性に
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後濃縮した。残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（４：１）混合
溶媒で溶離させる）で精製すると、４’−（１−ベンズ
イミダゾリル）ベンゾイルアセテートが無色固体として
得られた（４４９ｍｇ，融点６９−７１℃）。
【００９２】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 1.32(3H,t,J6H
z),4.08(2H,s),4.28(2H,q,J6Hz),7.41(2H,m),7.63(1H,
m),7.71(2H,m),7.94(1H,m),8.22(3H,m).
【００９３】メチル４’−（イミダゾール−１−イル）
ベンゾイルアセテートは米国特許第４，３５３，９０５
号に記載の方法に従って合成した。
【００９４】合成２４ １−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンズイミダ
ゾール （ａ）Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリ
ン “Ｖ．Ｐ．チェルネツキー，Ａ．Ｉ．キプリアノフ，Ｚ
ｈ．Ｏｂｓｃｈ．Ｋｈｉｍ，１９５６，２６，３４６
５”に記載の方法に従って、２−フルオロニトロベンゼ
ン（１４．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨードアニリ
ン（１０．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチル
アミン（１３．９ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）の混合物を４
２時間加熱還流した。混合物を冷却して酢酸エチル（３
００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（１００ｍｌ）、および塩水（１００ｍｌ）で
逐次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから再結晶する
と、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリン
が明橙色の針状結晶として得られた（１０．０３ｇ，融
点１７１−１７２℃）。
【００９５】（ｂ）Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１，
２−ジアミノベンゼン “Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，１９６２，５７，９８４０ａ”
に記載の方法に従い、（４−ヨードフェニル）−２−ニ
トロアニリンをエタノール（５００ｍｌ）中に懸濁させ
た懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（８５％，２４．
７４ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍｌ）中に溶か
した溶液を加えた。混合物を４５分間加熱還流した後冷
却し、３００ｍｌの希薄アンモニウム水溶液で処理し
て、減圧で濃縮した。得られた白色スラリーを２００ｍ
ｌの希薄アンモニア水溶液で処理し、濾過してから水
（２００ｍｌ）洗浄した。この固体を真空デシケーター
中で室温で乾燥すると、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−
１，２−ジアミノベンゼン（８．９１ｇ，融点１２２−
１２３℃）が得られ、これは光にさらされると徐々に黒
変した。
【００９６】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 3.81(2H,br,s),
5.21(1H,br,s),6.54(2H,d,J8Hz),6.82(2H,m),7.09(2H,
m),7.48(2H,d,J8Hz).
【００９７】（ｃ）１−（４−ヨードフェニル）−２−
メチルベンズイミダゾール Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジアミノベンゼ
ン（６．８１２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を無水エタノー
ル（３０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、エチルアセト
イミデート塩酸塩（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｉｍｉｄａｔ
ｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．５７５ｇ，５
４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、５０ｍｌ
の氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物
を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）中に抽出した。抽出液
を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧で濃縮すると、１−（４−ヨードフェニ
ル）−２−メチルベンズイミダゾールが白色固体として
得られた（６．６９５ｇ，融点１３６−１３７℃）。
【００９８】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 2.55(3H,s),7.1
4(1H,d,J8Hz),7.17(2H,d,J8Hz),7.25(1H,t,J8Hz),7.31
(1H,t,J8Hz),7.93(1H,d,J8Hz),7.95(2H,d,J8Hz).
【００９９】（ｄ）１−（４−シアノフェニル）−２−
メチルベンズイミダゾール １−（４−ヨードフェニル）−２−メチルベンズイミダ
ゾール（５．１８４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）および酢酸
パラジウム（II）（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチル
−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン（１
５ｍｌ）中にて混合した混合物に、シアン化第一銅
（８．３２３ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液
を窒素雰囲気下、１００℃で１５分間加熱した。混合物
を冷却し、アンモニア飽和水溶液（１５０ｍｌ）中に注
ぎ、振とうして銅塩を溶解させた。混合物をエーテル
（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を水（３
×１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で逐次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮する
と、１−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンズイ
ミダゾールが白色固体として得られた（９４１ｍｇ）。
【０１００】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 2.58(3H,s),7.1
7(1H,d,J8Hz),7.27(1H,t,J8Hz),7.34(1H,t,J8Hz),7.58
(2H,d,J8Hz),7.79(1H,d,J8Hz),7.79(1H,d,J8Hz),7.95(2
H,d,J8Hz).
【０１０１】合成２５ ４−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール ｐ−シアノチオアセトアニリド（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，１９５２，７２，７３９に記載の方法に
従って合成）（５．４３ｍｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物
（１．６４ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３
０分後、減圧で溶液を濃縮し、残留物をトリエチルオル
トアセテート（４０ｍｌ）で処理した。混合物を８０℃
で３０分加熱した後冷却し、過剰の試薬を減圧で除去し
た。残留物を氷冷した希薄アンモニア水溶液（１００ｍ
ｌ）で処理し、生成物を濾過した後、水で洗浄してから
減圧で乾燥した。表記のトリアゾールはオフホワイト色
の固体であった（４．８５ｇ，融点＞２３０℃）。
【０１０２】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 2.32(6H,s),7.4
2(2H,d,J8Hz),7.92(2H,d,J8Hz).
【０１０３】合成２６ １−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン （ａ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３−
ニトロピリジン Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ， １９７
９，１３５，に記載の方法に従い、４−クロロ−３−ニ
トロピリジン（９．２６ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（２００ｍｌ）に溶かした溶液に、ｐ−シアノア
ニリン（６．８９４ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を加え、本
混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた黄色懸濁液
を５００ｍｌの氷冷希薄アンモニア水溶液中に注ぎ、そ
して濾過した。固体物を１５０ｍｌの沸騰エタノールで
処理してから氷冷し、濾過すると、Ｎ−（４−シアノフ
ェニル）−４−アミノ−３−ニトロピリジンが明黄色粉
末として得られた（１２．１５ｇ，融点２１０−２１１
℃）。
【０１０４】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 7.15(1H,d,J6H
z),7.45(2H,d,J9Hz),7.79(2H,d,J9Hz),8.43(1H,d,J6H
z),9.36(1H,s),9.80(1H,br,s).
【０１０５】（ｂ）３−アミノ−４−（４’−シアノフ
ェニル）アミノピリジン Ｐｈａｒｍ．Ｈｅｌｖ．Ａｃｔａ ，１９７５，５０，１
８８．，に記載の方法に従い、２Ｎ塩酸（３５ｍｌ）、
水（１５０ｍｌ）、およびエタノール（７５ｍｌ）から
なる混合物中にＮ−（４−シアノフェニル）−４−アミ
ノ−３−ニトロピリジン（１２．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）
を懸濁させた懸濁液に、二塩化スズ二水和物（５６．４
ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で
１０分間加熱還流した。混合物を氷で冷却し、氷冷した
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）中に注ぎ込
み、そして濾過した。クリーム色の固体を２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液と水で洗浄し、次いで真空デシケーター
中で乾燥した。生成物である３−アミノ−４−（４’−
シアノフェニル）アミノピリジン（９．３１ｇ）は、光
および空気にさらされると赤褐色に変化した。
【０１０６】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 3.52(2H,br,s),
6.04(1H,br,s),7.03(2H,d,J9Hz),7.59(2H,d,J9Hz),8.07
(1H,m),8.20(1H,s).
【０１０７】（ｃ）１−（４−シアノフェニル）−２−
メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（９．３１ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）、トリエチル−
オルトアセテート（４０ｍｌ）、および無水酢酸（３０
ｍｌ）からなる混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流
した後、冷却し、減圧で濃縮した。褐色の残留物を１Ｍ
塩酸に溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。
飽和アンモニア水溶液で水層を塩基性にし、ジクロロメ
タン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮す
ると、１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリジンが褐色固体として６．５ｇ得
られた。
【０１０８】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):2.61(3H,s),7.13
(1H,d,J6Hz),7.58(2H,d,J9Hz),7.98(2H,d,J9Hz),8.45(1
H,d,J6Hz),9.11(1H,s).
【０１０９】合成２７ １−（４−シアノフェニル）−２−トリフルオロメチル
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（４２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）（上述のように合
成）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（２３２ｍ
ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、およびメタ重亜硫酸ソーダ（４
７５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（１０ｍｌ）中にて混合し、本混合物を１６時間
加熱還流した。混合物を冷却した後、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０
ｍｌ）および水（５×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留
物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶
離させる）で精製すると、１−（４−シアノフェニル）
−２−トリフルオロメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ジンが３３７ｍｇ得られた。
【０１１０】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 7.17(1H,d,J5H
z),7.63(2H,d,J8Hz),7.99(2H,d,J8Hz),8.62(1H,d,J5H
z),9.35(1H,s).
【０１１１】合成２８ ２−ブチル−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（合成２６（ｂ））（１．２６ｇ，６．０ｍｍｏ
ｌ）と無水バレリアン酸（１０ｍｌ）の混合物を、窒素
雰囲気下で１６時間加熱還流した。混合物を冷却した
後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注
ぎ込み、１５分間静置した。溶液をジクロロメタン（３
×７０ｍｌ）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥してから、減圧で濃縮した。残留物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（９：１）
混合溶媒で溶離させる）により精製すると、表記化合物
が褐色固体として９４７ｍｇ得られた。
【０１１２】 1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): 0.93(3H,t,J8H
z),1.4(2H,p,J8Hz),1.86(2H,p,J8Hz),2.84(2H,d,J8Hz),
7.10(1H,d,J5Hz),7.56(2H,d,J8Hz),7.97(2H,d,J8Hz),8.
46(1H,d,J5Hz),9.13(1H,s).
【０１１３】合成２９ １−（４−シアノフェニル）−２−エチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（合成２６（ｂ））（２．００ｇ，９．５ｍｍｏ
ｌ）と無水プロピオン酸（１２．２ｍｌ，９５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流し
た。混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処理し
て、生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）中に抽
出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧で濃縮した後、残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒で溶離させ
る）により精製すると、表記化合物が褐色固体として得
られた（５１０ｍｇ，収率２２％）。
【０１１４】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3):
1.45(3H,t,J7Hz),2.87(2H,q,J7Hz),7.10(1H,d,J5Hz),7.
55(2H,d,J8Hz),7.96(2H,d,J8Hz),8.44(1H,d,J5Hz),9.13
(1H,s).
【０１１５】合成３０ ９−（４−シアノフェニル）−６−メトキシ−８−メチ
ルプリン （ａ）５−アミノ−６−クロロ−４−（４−シアノフェ
ニル）アミノピリミジン ５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７．００
ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリ
ル（５．０４ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール
（１３０ｍｌ）に溶かした溶液を、１６時間加熱還流し
た。混合物を冷却した後、析出した固体を濾過して除
き、ジクロロメタン（５００ｍｌ）と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で濃縮すると表記化合物が得られた
（６．３１ｇ，収率６０％）。
【０１１６】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ
4）:7.72(2H,d,J8Hz),7.99(2H,d,J8Hz),8.02(1H,s).
【０１１７】（ｂ）４−（アセチル−［４−シアノフェ
ニル］アミノ）−６−クロロ−５−ジアセチルアミノピ
リミジン ５−アミノ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニル）
アミノピリミジン（６．３１ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）と
無水酢酸（１０５ｍｌ）の混合物を１２０℃で６時間加
熱した後、２０℃で１６時間静置した。過剰の試薬を減
圧で除去し、残留物をメタノールから再結晶すると、表
記化合物が白色固体として得られた（４．６２ｇ，収率
５１％）。
【０１１８】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6）:2.15(3H,s),2.38(6H,s),7.40(2H,d,J8Hz),7.80(2H,
d,J8Hz),8.87(1H,s).
【０１１９】（ｃ）６−クロロ−９−（４−シアノフェ
ニル）−８−メチルプリン ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−シアノフェニル］アミ
ノ）−６−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルアミ
ノ）ピリミジン（２．５０ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を、
２４０℃、５０ｍｍＨｇで２時間加熱した。溶融液を冷
却し、フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／
ジクロロメタン（３：１）混合溶媒で溶離させる）によ
り精製すると、表記化合物が得られた（１．１０ｇ，収
率６１％）。
【０１２０】（ｄ）９−（４−シアノフェニル）−６−
メトキシ−８−メチルプリン 金属ナトリウム（１６０ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を、
水素の発生が止むまで、窒素雰囲気下で乾燥メタノール
（５ｍｌ）と反応させた。６−クロロ−９−（４−シア
ノフェニル）−８−メチルプリン（１．０３ｇ，３．８
２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、生成したスラリーを９０
分加熱還流した。減圧で溶媒を除去し、残留したガム状
物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧で濃縮すると表記化合物が得られた（８４０
ｍｇ，収率８３％）。
【０１２１】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）:
2.63(3H,s),4.26(3H,s),7.63(2H,d,J8Hz),7.95(2H,d,
J8Hz),8.52(1H,s).
【０１２２】合成３１ ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン （ａ）２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ３，４−ジアミノピリジン（２０．０ｇ，１８３ｍｍｏ
ｌ）と無水酢酸（３６０ｍｌ）の混合物を１００℃で１
６時間加熱した。過剰の試薬を減圧で除去し、フラッシ
ュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
（３：１）混合溶媒で溶離させる）により残留物を精製
した。生成物は褐色固体であった（１５．５ｇ，収率６
４％）。
【０１２３】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ
4）: 2.68(3H,s),7.58(1H,d,J6Hz),8.31(1H,d,J6Hz),8.
80(1H,s).
【０１２４】（ｂ）２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−Ｎ−オキシド Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ ．，１２，８６６（１
９６４）に記載の方法に従い、２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン（５．６５ｇ，４２．５ｍｍｏ
ｌ）を３０％過酸化水素水溶液（１５ｍｌ）と氷酢酸に
溶かした溶液を６０℃で６日間撹拌した。揮発性物質を
減圧で除去し、残留物をエタノールに溶解し、そして固
体無水炭酸カリウムで処理した。固体物を濾別し、エタ
ノールで洗浄し、そして濾液を減圧で濃縮した。粗製物
をフラッシュ・クロマトグラフィー（アセトン中、水１
０〜３０％の混合溶媒系で溶離させる）で精製した。生
成物を含有したフラクションを減圧で濃縮し、イソプロ
パノール／トルエン（１：１）混合溶媒（２００ｍｌ）
に再び溶解し、再度溶媒を蒸発除去すると、表記化合物
が吸湿性固体として得られた（２．９４ｇ，収率４６
％）。
【０１２５】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ
4）: 2.69(3H,s),7.69(2H,d,J6Hz),8.23(1H,d,J6Hz),
8.72(1H,s).
【０１２６】（ｃ）３−（４−シアノフェニル）−２−
メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキ
シド（２．０６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ
ベンゾニトリル（１６．７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、お
よび無水炭酸カリウム（１３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジメ
チルホルムアミド（３５ｍｌ）中にて混合した混合物
を、窒素雰囲気下、１４０℃で１６時間加熱した。混合
物を濾過した後、濾液を減圧で濃縮すると、１−および
３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ−
［４，５−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキシドの混合物が得ら
れた。
【０１２７】本混合物を氷酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、
鉄粉（１．１６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。本混
合物を１００℃で３０分間加熱した後冷却し、アルバセ
ル濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧で濃縮して残
留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解し、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で濃縮した。この粗製物をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール
（９：１）混合溶媒で溶離させる）により精製すると、
３つのフラクションが得られた。最初に溶離されたのは
３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン（４１５ｍｇ，１３％）であっ
た。
【０１２８】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）:
2.64(3H,s),7.62(2H,d,J8Hz),7.70(1H,d,J5Hz),7.98(2
H,d,J8Hz),8.52(1H,d,J5Hz),8.59(1H,s).
【０１２９】２番目に溶離されたのは３−および１−
（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリジンの混合物（４１０ｍｇ，１３％）であ
り、３番目に溶離されたのは１−（４−シアノフェニ
ル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３
５０ｍｇ，１１％）であった。
【０１３０】合成３２ １−（４−シアノフェニル）−２，４，６−トリメチル
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン （ａ）２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリドン ２，６−ジメチル−４−ピリドン（Ｃｈｅｍ．Ａｂ
ｓ．，８４，４８１１ｘ，（１９７６））（５２．５６
ｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）を５０℃にて水（１００ｍ
ｌ）に溶解し、発煙硝酸（４０ｍｌ）を滴下した。本混
合物を４５分間氷中にて冷却し、淡黄褐色の結晶を濾別
し、少量の水で洗浄した後、減圧乾燥すると２，６−ジ
メチル−４−ピリドン硝酸塩が得られた（４６．７９
ｇ，収率５９％）。発煙硫酸（２３ｍｌ）と発煙硝酸
（３１ｍｌ）の混合物に本物質を室温で少しずつ加えた
後、本混合物を１００℃に加熱し、５．５時間１００℃
に保持した。本混合物を氷中に注ぎ込み、炭酸カリウム
飽和水溶液で中和した。析出した淡黄色固体を濾別し、
ソックスレー抽出器中に入れ、沸騰イソプロパノールで
抽出した。減圧でイソプロパノールを除去すると、表記
化合物が得られた（２６．５ｇ，収率６３％）。
【０１３１】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ
4）: 2.38(3H,s),2.45(3H,s),6.39(1H,s).
【０１３２】（ｂ）４−クロロ−２，６−ジメチル−３
−ニトロピリジン “薬学雑誌，８７，３８７（１９６７）”に記載の方法
に従い、２，６−ジメチル−３−ニトロ−４−ピリドン
（１１．２３ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン
（５７ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。過剰
の試薬を減圧除去し、残留物をジクロロメタン（１５０
ｍｌ）に溶解した。本溶液を重炭酸ナトリウム希薄水溶
液で、水層のｐＨが７になるまで処理した後、有機層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で濃縮
すると、淡黄色固体が得られた（９．８ｇ，収率７９
％）。注意：本化合物は皮膚刺激性が強いようである。
【０１３３】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：
2.58(3H,s),2.61(3H,s),7.22(1H,s).
【０１３４】（ｃ）４−（４−シアノフェニル）アミノ
−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン ４−クロロ−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン
（９．８０ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゾ
ニトリル（６．２０ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（１６０ｍｌ）に溶かした溶液を、室温で１６時間撹
拌した。減圧で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン
（２００ｍｌ）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で濃縮するとガム状物が得られ
た。これにエーテル（１００ｍｌ）を加えて結晶化さ
せ、そして５分間超音波処理した。得られた黄色固体を
濾別し、減圧乾燥した（９．８０ｇ，収率７０％，融点
１７１−１７２℃）。
【０１３５】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：
2.49(3H,s),2.76(3H,s),6.96(1H,s),7.35(2H,d,J8Hz),
7.74(2H,d,J8Hz),8.69(1H,br,s).
【０１３６】（ｄ）３−アミノ−４−（４−シアノフェ
ニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン ジクロロメタン（２０ｍｌ）とエタノール（１００ｍ
ｌ）の混合物に４−（４−（４−シアノフェニル）アミ
ノ−２，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（５．００
ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、活性炭担持
１０％パラジウム（５００ｍｇ）上にて、圧力を１３８
ｋＰａ（２０ｐ．ｓ．ｉ．）、温度２０℃で３時間水素
化した。触媒を濾過して除き、減圧で濾液から溶媒を除
去すると表記化合物が褐色固体として得られた（４．２
０ｇ，収率９４％）。
【０１３７】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−
ｄ4)： 2.39(3H,s),2.62(3H,s),6.98(1H,s),7.11(2H,
d,J8Hz),7.62(2H,d,J8Hz).
【０１３８】（ｅ）１−（４−シアノフェニル）−２，
４，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２，
６−ジメチルピリジン（４．２０ｇ，１７．６ｍｍｏ
ｌ）、無水酢酸（１２．６ｍｌ）、および酢酸（１２．
６ｍｌ）からなる混合物を、１００℃で１６時間撹拌し
た。過剰の試薬を減圧で除去し、残留したガム状物を水
に溶解し、そして濃厚アンモニア水溶液を加えることに
よって本溶液を塩基性にした。析出した白色固体を濾別
して減圧乾燥すると、表記化合物が得られた（４．０６
ｇ，収率８８％，融点２６０−２６２℃）。
【０１３９】 1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：
2.60(3H,s),2.65(3H,s),2.90(3H,s),6.81(1H,s),7.55(2
H,d,J8Hz),7.96(2H,d,J8Hz).
【０１４０】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，７３．５７；Ｈ，５．３７；Ｎ，２１．５３ Ｃ16Ｈ14Ｎ4： Ｃ，７３．２６；Ｈ，５．３８；Ｎ，２１．３６
【０１４１】合成３３ （１’Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−アミノ
−ブト−２−エンアミド （１’Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−ケトブ
タンアミド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ．，１９
５４，２９，２２９）（４．２０ｇ，２０．５ｍｍｏ
ｌ）を室温でエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。本溶
液中にアンモニアガスを６時間吹き込んだ。減圧で溶媒
を除去すると、表記化合物が金色がかった褐色油状物と
して得られ（４．００ｇ，収率９５％）、本物質はさら
に精製しなくても、直接ハンチ反応に使用することがで
きた。
【０１４２】合成３４ ４−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）ベン
ゾニトリル ４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ，２５ｍｍｏｌ）、
２，４−ジメチルイミダゾリウムクロライド（３ｇ，２
５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２ｇ，５２ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中にて混合
した混合物を１４５℃で４６時間加熱した。、殆どの溶
媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと塩水との
間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発除去すると、黄色固体が得られた。これをヘキ
サン／エーテル混合溶媒から再結晶すると、淡黄色固体
が得られた（２．６ｇ，収率５７％）。
【０１４３】1Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3（特に（ｉｎｔｅ
ｒ ａｌｉａ））： 2.25および2.41(それぞれ3H,s)、
6.78(1H,s),7.43および7.80(それぞれ2H,d,J9Hz).
【０１４４】合成３５ ４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ベンゾニト
リル 合成３４に記載の手順に従って合成した。但し、２，４
−ジメチルイミダゾリウムクロライドの代わりに２５ｍ
ｍｏｌの２−メチルイミダゾリウムクロライドを使用し
た。表記のニトリル化合物が２２％の収率で得られた。
【０１４５】1Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3（特に）：2.44(3
H,s),7.09および7.48(それぞれ2H,d,J=9Hz),7.84(2H,d,
J=8Hz).
【０１４６】合成３６ ４−（２，４，５−トリメチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾニトリル 合成３４に記載の手順に従って合成した。但し、２，４
−ジメチルイミダゾリウムクロライドの代わりに２５ｍ
ｍｏｌの２，４，５−トリメチルイミダゾリウムクロラ
イドを使用した。表記のニトリル化合物が７％の収率で
得られた。
【０１４７】1Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ3（特に）：1.96,
2.18および2.33(それぞれ3H,s),7.34および7.84(それぞ
れ2H,d,J=9Hz).
【０１４８】合成３７ ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルピリジン ４−ブロモベンゾニトリル（２．８１ｇ，１５．４ｍｍ
ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶
かした溶液を撹拌しておき、これにｔ−ブチルリチウム
（ペンタン中１．８モル濃度）（１８．１ｍｌ，３２．
６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−６０±５℃で滴下し
た。
【０１４９】この温度で２０分間撹拌した後、無水テト
ラヒドロフラン（５５ｍｌ）中に乾燥塩化亜鉛（４．６
２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を溶かした溶液をカニューレ
で加え、撹拌しながら１０分以上かけて＋１０℃に加温
し、このときテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０．５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と３−ブロモ
−２−メチルピリジン（３．１９ｇ，１８．５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。こうして得られた赤色透明溶液を５．５
時間撹拌しながら加熱還流した。
【０１５０】周囲温度に冷却し、反応混合物を減圧で約
５０ｍｌまで濃縮し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム塩（８ｇ）と炭酸ナトリウム（１０ｇ）を水（５０
０ｍｌ）中に溶かした溶液と塩化メチレン（３００ｍ
ｌ）との間で残留物を分配した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮すると暗色油状
物が得られた。
【０１５１】この油状物をメルク６０キーゼルゲル（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ）（登録商標）でクロマトグラフ処理
し、エーテル／ヘキサン混合溶媒においてエーテルを０
％→１００％に変えて溶離させた。生成物を含有したフ
ラクションを合わせ、減圧で濃縮すると、表記化合物が
油状物として得られ（０．６ｇ，収率２０％）、これは
静置後固化した。
【０１５２】1Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ3）特に：2.52(3
H,s),7.26(1H,m),7.48(2H,d,J=9Hz),7.53(1H,m),7.78(2
H,d,J=9Hz),8.58(1H,m).
【０１５３】合成３８ ３−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジ
ンの合成 削りくず状のマグネシウム（０．８ｇ，３３ｍｍｏｌ）
とヨウ素の単結晶を無水テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）中に懸濁させた液を撹拌しておき、３−ブロモ−
２，６−ジメチルピリジン（５．５８ｇ，３０ｍｍｏ
ｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした
溶液を、窒素雰囲気下にて、還流温度でこの懸濁液に加
えた。さらに１時間、還流しながら撹拌を続けた。
【０１５４】周囲温度に冷却し、乾燥塩化亜鉛（４．１
ｇ，３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に溶かした溶液をカニューレにより反応混合物に加
え、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（０．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）を、そして４−ブロモベ
ンゾニトリル（２．３４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を無水テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。本
反応混合物を１時間撹拌還流した。
【０１５５】周囲温度に冷却し、エチレンジアミン四酢
酸二ナトリウム塩（８ｇ）および炭酸ナトリウム（１０
ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶かした溶液と塩化メチレン
（２００ｍｌ）との間で反応混合物を分配した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮
すると油状物が得られた。
【０１５６】メルク６０キーゼルゲルを使用して本油状
物をフラッシュ・クロマトグラフィー処理し、エーテル
／ヘキサン／ジエチルアミン（２５：７５：２）混合溶
媒で溶離させた。生成物を含有したフラクションを合わ
せ、これを約１０ｍｌに濃縮した。析出物を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、そして風乾すると表記化合物が得られ
た（１．２ｇ，収率４４％）。
【０１５７】1Ｈ ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ3）特に： 2．50
および2.6(それぞれ3H,s),7.12および7.43(それぞれ1H,
d,J=8Hz),7.47および7.77(それぞれ2H,d,J=9Hz).
【０１５８】合成３９ ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルオキサゾール ホルムアミド（０．６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）と４−（１
−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（０．
８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の二相混合物を、撹拌しながら
１２０℃で２時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン
（１５ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍ
ｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして減圧で溶媒を除去すると、非晶質の黄色固体
が０．４ｇ得られた。これをシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタンで溶離させる）で精製すると、表
記化合物が淡黄色固体として得られた（０．２９ｇ，収
率４７％，融点１２０−１２１℃）。
【０１５９】合成４０ ５−（４−シアノフェニル）−６−メチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール ２−アミノチアゾールをｎ−ブタノール（３ｍｌ）を溶
かした溶液を高温（１１０℃）に撹拌しておき、４−
（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル
（１ｇ，４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（３ｍｌ）に溶
かした溶液をこの高温溶液に加えた。２時間還流した
後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を加
え、さらに２時間加熱を続けた。揮発性物質を蒸発除去
し、シリカゲルにより残留物をクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（５：１４：
１）混合溶媒で溶離させる）すると、オフホワイト色の
固体が得られた（０．３４ｇ，収率３５％，融点８８−
９１℃）。
【０１６０】合成４１ ５−（４−シアノフェニル）−２，４−ジメチルチアゾ
ール ４−（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリ
ル（０．９ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍ
ｌ）に溶かした溶液をチオアセトアミド（０．６ｇ，８
ｍｍｏｌ）で処理し、次いでピリジン（０．４５ｍｌ）
で処理した。混合物を１００℃で１時間加温し、酢酸エ
チルと塩水との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発除去すると黄色油状物が得られ
た。シリカゲルによりクロマトグラフィー処理（エーテ
ル／ジクロロメタン（５：９５）混合溶媒で溶離させ
る）すると、淡黄色油状物が得られ、これを再結晶した
（０．５２ｇ，収率６４％，融点１０８−１１０℃）。
【０１６１】合成４２ ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾール （ａ）５−（４−シアノフェニル）−４−メチルチアゾ
ール−２−チオール アンモニウムジチオカルバメート（２．２ｇ，０．０２
ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ
た液を撹拌しておき、４−（１−ブロモ−２−オキソプ
ロピル）ベンゾニトリル（４．６５ｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液を周
囲温度でこの懸濁液に加え、本反応混合物をさらに２４
時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、
大部分のエタノールを減圧で蒸発除去し、そして生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残留物
をエタノールで擦りつぶし、これを濾過すると表記化合
物が得られた（１．２ｇ，収率２６％）。
【０１６２】（ｂ）５−（４−シアノフェニル）−４−
メチルチアゾール （ａ）の生成物（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を無水エタノ
ール（１２０ｍｌ）に溶かした溶液にラネーニッケル
（１ｇ）を加え、本反応混合物をオートクレーブ中に、
８０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反
応混合物にさらにラネーニッケル（１ｇ）を加え、オー
トクレーブ中、８０℃でさらに６時間加熱した。アルボ
セル濾過助剤を通して反応混合物を濾過し、濾液から溶
媒を蒸発除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（メルク６０キーゼルゲル−酢酸エチル／ヘキサ
ン／ジエチルアミン（２５：７５：２）混合溶媒）によ
って精製すると、表記化合物がガム状物として得られ
（０．３６ｇ，収率３５％）、これは静置後固化し、合
成１９に直接使用することができた。
【０１６３】合成４３ エチル２−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
−１−イル）ピリド−５−オイル アセテート （ａ）４−クロロ−１−（５−エトキシカルボニルピリ
ド−２−イル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン ４−クロロ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン（Ｃ．Ａ．７９，１０５５１５ｆに記載；但し、Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，１２（８）８６６−８７
２（１９６４）に記載の方法によって合成）（３．３４
ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびエチル６−クロロニコチネー
ト（３．７１ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４２ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム
（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一
晩還流した。反応混合物を冷却し、減圧で溶媒を除去
し、そして粗製物をフラッシュ・クロマトグラフィー
（酢酸エチルで溶離させる）により精製した。生成物を
含有したフラクションの溶媒を蒸発除去し、得られた泡
状物をエーテルと共に擦りつぶした。固体物を濾過し、
減圧乾燥すると、表記化合物が黄色固体として得られた
（３．２ｇ，収率５１％）。
【０１６４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）： 1.47(3H,t,J6Hz),2.84(3H,s),4.56(2H,q,J6H
z),7.38(1H,d,J4Hz),7.59(1H,d,J6Hz),8.25(1H,d,J4H
z),8.63(1H,d,J6Hz),9.36(1H,s).
【０１６５】（ｂ）１−（５−エトキシカルボニルピリ
ド−２−イル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン ４−クロロ−１−（５−エトキシカルボニルピリド−２
−イル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
をエタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液を、活性炭
担持３０％パラジウム（３ｇ）および酸化マグネシウム
（０．８ｇ）上にて、圧力５０ｐ．ｓ．ｉ．（３４５ｋ
Ｐａ）で３０時間水素化した。アルボセル濾過助剤を通
して混合物を濾過し、濾過ケークを沸騰エタノール（６
×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧で濃縮すると、表
記化合物が白色泡状物として得られた（２．７５ｇ，収
率９６％）。
【０１６６】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−
ｄ4）： 1.51(3H,t,J6Hz),2.83(3H,s),4.53(2H,q,J6H
z),7.70(1H,d,J4Hz),7.92(1H,d,J6Hz),8.43(1H,d,J4H
z),8.72(1H,d,J6Hz),8.97(1H,s),9.32(1H,s).
【０１６７】（ｃ）６−（２−メチルイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリド−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸 １−（５−エトキシカルボニルピリド−２−イル）−２
−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．７５
ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．８ｍｌ）を加
えた。本混合物を室温で３日間撹拌し、減圧で溶媒を除
去した。残留物を希塩酸で中和（ｐＨ６）し、生成した
析出物を濾別し、これを減圧で乾燥すると、表記化合物
が白色固体として得られた（１．７０ｇ，収率６９
％）。
【０１６８】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−
ｄ6): 2.70(3H,s),7.58(1H,d,J4Hz),7.93(1H,d,J6Hz),
8.36(1H,d,J4Hz),8.58(1H,d,J6Hz),8.96(1H,s),9.18(1
H,s).
【０１６９】（ｄ）エチル２−（２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−５−オイル
アセテート ６−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−
イル）ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を乾燥ジ
クロロメタン（１ｍｌ）中に懸濁し、この懸濁液に塩化
オキサリル（２９ｍｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１．５ｍｇ）を加えた。本混合物を室温で１時間
超音波処理して、塩化６−（２−メチルイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−３−オイルのジク
ロロメタン中懸濁液を生成させた。
【０１７０】マロン酸エチルカリウム（５７ｍｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に懸濁し、ＴＨＦ中
２Ｍ濃度の塩化イソプロピルマグネシウム溶液（１７０
μｌ）を加えた。この懸濁液を０．５時間超音波処理し
て、均一な溶液にした。塩化６−（２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−３−オイル
のジクロロメタン中懸濁液に、撹拌しながらこの溶液を
加えた。本混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで
混合物を１Ｎ塩酸中に注ぎ込んで１５分間撹拌し、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液でｐＨ８に調節した。ジクロロ
メタン（２×１０ｍｌ）で抽出し、抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒を除去する
と、表記化合物が淡赤色の油状物として得られた（４０
ｍｇ，収率６３％）（エタノールおよびケト互変異性体
の１：１混合物）。
【０１７１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):1.40(3H,m),2.78
および2.80(3H,2xs),4.10(1H,s),4.30(2H,m),5.80(0.5
H,s),7.40(1H,m),7.57(0.5H,d,J=5Hz),7.62(0.5H,d,J=5
Hz),8.37（0.5H,d,J=5Hz),8.42(1H,m),8.57(0.5H,d,J=5
Hz),9.10(1.5H,s),9.25(0.5H,s),12.87(0.5H,d,Br).
【０１７２】合成４４ ５−（４−シアノフェニル）−４−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン （ａ）４−（１−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾ
ニトリル ４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルをジクロロ
メタン（８５ｍｌ）に溶かした溶液に、臭素（５．２８
ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶かした溶液を、
２５℃にて１時間で滴下した。滴下終了後、反応混合物
を０．５時間撹拌した。混合物を塩水（５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒を
除去すると、表記化合物が淡赤色の油状物として得られ
た（７．５５ｇ，収率９６％）。
【０１７３】1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 2.41(s,3H),
5.24(s,1H),7.61(d,J=4Hz,2H),7.73(d,J=4Hz,2H).
【０１７４】（ｂ）５−（４−シアノフェニル）−４−
メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン ２−アミノピリジン（１７８ｍｇ）と４−（１−ブロモ
−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ）
の混合物をエタノール（２ｍｌ）中にて５時間撹拌還流
した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）と重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離して硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒を除去した。
残留物をシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（酢酸エチルで溶離させる）で精製すると、表記化
合物が白色固体として得られた（１８０ｍｇ，収率４１
％）。
【０１７５】1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 2.47(s,3H),
6.84(t,J=4Hz,1H),7.25(d,J=4Hz,1H),7.62(d,J=5Hz,2
H),7.86(d,J=4Hz,2H),8.17(d,J=4Hz,1H).
【０１７６】合成４５ ２−クロロベンジル４’−（２−メチルイミダゾ［４，
５−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート エチル４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイルアセテート（３２０ｍｇ，１
ｍｍｏｌ）と２−クロロベンジルアルコール（７１０ｍ
ｇ，５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中にて混合した
混合物を、２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去し、
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（メタノール
／酢酸エチル（１：９）混合溶媒で溶離させる）により
精製すると、無色泡状物が得られた（３００ｍｇ，収率
７２％，融点＜４０℃）。０．５Ｈ2Ｏに対する分析結
果は次の通りである。
【０１７７】 元素分析値％ 実測値： Ｃ，６４，１４；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．５５ 半水和物として：Ｃ，６４．４１；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．８０
【０１７８】合成４６ ３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン （ａ）Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−アミノ−３−
ニトロピリジン ｐ−シアノアニリン（２．３６ｇ）と２−クロロ−３−
ニトロピリジン（３．１７ｇ）をエタノール（６０ｍ
ｌ）中にて混合した混合物を、３日間加熱還流した。生
成した固体物を濾別し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と
重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）との間で分配
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると
黄色固体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶した。
収量２．７０ｇ。
【０１７９】1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 7.03(1H,dd,J
4Hzおよび8Hz),7.69(2H,d,J9Hz),7.92(2H,d,J9Hz),8.59
(1H,d,J4Hz),8.62(1H,d,J8Hz),10.39(1H,br,s).
【０１８０】合成２６の（ｂ）と（ｃ）に類似の方法
で、本生成物を３−（４−シアノフェニル）−２−メチ
ルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに変化させた。
【０１８１】（ｂ）３−アミノ−２−（４−シアノフェ
ニル）アミノピリジン 1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 6.92(1H,dd,J4Hzおよび8H
z),7.19(1H,d,J8Hz),7.45(2H,d,J9Hz),7.58(2H,d,J9H
z),7.69(1H,d,J4Hz).
【０１８２】（ｃ）３−（４−シアノフェニル）−２−
メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 1 Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): 2.66(3H,s),7.31(1H,dd,J
5Hzおよび8Hz),7.66(2H,d,J9Hz),7.94(2H,d,J9Hz),8.07
(1H,d,J8Hz),8.34(1H,d,J5Hz).
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３３１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３３１ // Ｃ０７Ｄ 211/90 211/90 263/32 263/32 277/22 277/22 401/10 ２３５ 401/10 ２３５ ２４９ ２４９ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ １０８ １０８Ａ (71)出願人 597014501 Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄ ｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ (72)発明者 ケネス・リチャードソン イギリス国ケント州バーチントン，グレン ハム・ロード 12 (72)発明者 ジョン・スティール イギリス国ケント州サンドウィッチ，サン ダウン・リーズ 11

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から
    独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換された
    フェニル、またはジオキソラン環と縮合したフェニルで
    あり；Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ1
    −Ｃ6アルキルであるか、あるいはＲ1とＲ2が合わさっ
    てピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
    ル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジニル、もしくは
    Ｎ−（Ｃ2−Ｃ4アルカノイル）−ピペラジニルとなって
    おり；またはＲ2がＨもしくはＣ1−Ｃ4アルキルで、Ｒ1
    がＣＮ，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロア
    リール、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルであって、このとき
    Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルはＣ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1
    −Ｃ4アルコキシカルボニル、アリール、およびヘテロ
    アリールからなる群から独立して選ばれる１つ以上の置
    換基によって置換されており；ＺはＣ1−Ｃ6アルコキ
    シ、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシ、お
    よび−ＮＲ4Ｒ5からなる群から選ばれるものであり、こ
    のときＲ4とＲ5はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ1
    −Ｃ6アルキルであり、あるいはＲ4とＲ5が合わさって
    ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
    ル、もしくはＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジニルと
    なっており；Ｙは１，４−フェニレンもしくはピリジン
    −２，５−ジイルであり；そしてＸは環内に１つ以上の
    窒素原子を含有した５員もしくは６員の芳香族複素環基
    であって、このとき前記複素環はベンゼン環と縮合して
    いても、あるいはまた１つ以上の窒素原子を含有した別
    の５員もしくは６員の芳香族複素環と縮合していてもよ
    く、前記複素環の少なくとも１つは必要に応じて酸素原
    子もしくはイオウ原子を含み、また必要に応じてＣ1−
    Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、
    およびＣＮからなる群から独立して選ばれる１つ以上の
    置換基によって置換されている）で表される化合物およ
    び医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物の塩であっ
    て、このとき“アリール”がフェニル、またはハロゲ
    ン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキ
    シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カル
    ボニル、スルファモイル、およびＣＮからなる群から選
    ばれる１つ以上の置換基によって置換されているフェニ
    ルを表し；Ｒ1の定義における“ヘテロアリール”が
    Ｎ，Ｏ，およびＳからなる群から独立して選ばれる１つ
    以上のヘテロ原子を含有した５員もしくは６員の芳香族
    複素環基を表し、このとき複素環は必要に応じてベンゼ
    ン環と縮合していても、あるいはまた複素環および縮合
    ベンゼン環の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルコキシおよ
    びハロからなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換
    基により必要に応じて置換されていてもよく；そして
    “ハロゲン”がフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨ
    ードを表すような、式（Ｉ）の化合物または医薬用とし
    て許容しうる式（Ｉ）の化合物の塩を有効成分として、
    医薬用として許容しうる希釈剤またはキャリヤーと共に
    含んでなる医薬組成物。
  2. 【請求項２】 有効成分が、次式（Ｉａ） 【化２】 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスル
    ホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシア
    ノからなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基に
    よって置換されたフェニル；Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立し
    ていてＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいは
    Ｒ1とＲ2が合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モル
    ホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペ
    ラジニル、もしくはＮ−（Ｃ2−Ｃ4アルカノイル）−ピ
    ペラジニルとなっており；またはＲ2がＨもしくはＣ1−
    Ｃ4アルキルで、Ｒ1がＣＮ，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
    アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ1−Ｃ4アルキル
    であって、このときＲ1のＣ1−Ｃ4アルキルはＣ3−Ｃ7
    シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アリ
    ール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれる１
    つ以上の置換基によって置換されており；Ｒ3はＣ1−Ｃ
    6アルキルもしくはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    り；Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６
    員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベ
    ンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒
    素原子を含有した別の６員の芳香族複素環と縮合してい
    てもよく、また必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
    Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、およびＣＮからなる
    群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換されてい
    てもよい）で表される化合物または医薬用として許容し
    うる式（Ｉａ）の化合物の塩である請求項１の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 有効成分が、次式（Ｉａ） 【化３】 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アリール(Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスル
    ホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシア
    ノからなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基に
    よって置換されたフェニル；Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立し
    ていてＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいは
    Ｒ1とＲ2が合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モル
    ホリノ、ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペ
    ラジニル、もしくはＮ−（Ｃ2−Ｃ4アルカノイル）−ピ
    ペラジニルとなっており；またはＲ2がＨもしくはＣ1−
    Ｃ4アルキルで、Ｒ1がＣＮ，Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
    アリール、ヘテロアリール、もしくはＣ1−Ｃ4アルキル
    であって、このときＲ1のＣ1−Ｃ4アルキルはＣ3−Ｃ7
    シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アリ
    ール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれる１
    つ以上の置換基によって置換されており；Ｒ3はＣ1−Ｃ
    6アルキルもしくはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    り；Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もし
    くは６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素
    環はベンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以
    上の窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族
    複素環と縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも
    １つは酸素原子もしくはイオウ原子を含み、また必要に
    応じてＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲ
    ン、ＣＦ3、およびＣＮからなる群から選ばれる１つ以
    上の置換基によって置換されていてもよい）で表される
    化合物または医薬用として許容しうる式（Ｉａ）の化合
    物の塩である請求項１の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 有効成分が、次式（Ｉｂ） 【化４】 （式中、Ｒ，Ｒ1，およびＲ2は請求項第３項に定めた通
    りであり；Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立していてＨもし
    くはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいはＲ4とＲ5は両
    者が結合している窒素原子と合わさってピロリジニル、
    ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、もしくはＮ−
    （Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジニルとなっており；そし
    てＸは請求項２または３に定めた通りである）で表され
    る化合物である請求項１の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｚがエトキシ、メトキシ、またはハロゲ
    ンによって環置換されたベンジルオキシである、請求項
    １に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｒが２−クロロフェニル、２−トリフル
    オロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、
    ４−シアノフェニル、または１，３−ベンゾジオキソー
    ル−４−イルである、請求項１〜５のいずれか１項に記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がピリド−２−イル、４−もしくは
    ６−メチルピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、
    ４−もしくは５−メチルチアゾール−２−イル、５−メ
    チルチアジアゾール−２−イル、５−メチルオキサジア
    ゾール−３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−
    イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−エトキシベン
    ゾチアゾール−２−イル、または１−メチルイミダゾー
    ル−２−イルである、請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨ，Ｃ1−Ｃ4アル
    キル、ピリジル、チアゾリル、または１−（フェニル）
    エチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 Ｘが必要に応じて最高２つまでのＣ1−
    Ｃ4アルキル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチ
    アゾリル基であるか、または必要に応じてＣ1−Ｃ4アル
    キル基もしくはＣＦ3基で置換されていてオキサゾリル
    環もしくはチアゾリル環と縮合したイミダゾリル基であ
    る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが必要に応じて１つもしくは２つの
    Ｃ1−Ｃ4アルキル基で置換された１，２，４−トリアゾ
    リル基、または必要に応じて最高３つまでのＣ1−Ｃ4ア
    ルキル基で置換されたイミダゾリル基あるいは必要に応
    じてＣ1−Ｃ4アルキル基もしくはＣＦ3基で置換されて
    いて少なくとも１つのＣ1−Ｃ4アルキル基もしくはＣ1
    −Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼン環
    もしくはピリジン環もしくはピリミジン環と縮合したイ
    ミダゾリル基、または必要に応じてＣ1−Ｃ4アルキル基
    もしくはＣＦ3基で置換されたピリジル基である、請求
    項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが２−メチルイミダゾ［４，５−
    ｃ］ピリド−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベン
    ズイミダゾール−１−イル、２−メチルベンズイミダゾ
    ール−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリ
    アゾール−４−イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２−ブチルイミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２−メチルイミダゾ
    ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリド−３−イル、２−エチルイミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、７−メトキシ−２−
    メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリミド−３−イル、２
    −メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−３−イル、
    ２，４，６−トリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
    −１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１−イ
    ル、２−メチルイミダゾール−１−イル、２，４，５−
    トリメチルイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダ
    ゾール−１−イル、２−メチルピリド−３−イル、２，
    ６−ジメチルピリド−３−イル、３，５−ジメチル−
    １，２，４−トリアゾール−１−イル、４−メチルオキ
    サゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５
    −イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール
    −５−イル、または４−メチルチアゾール−５−イルで
    ある、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 有効成分が、４−（２−クロロフェニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６
    −メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［４，５−
    ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−
    ピリジル）カルバモイル］ピリジン、４−（２−クロロ
    フェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニ
    ル−６−メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリド−３−イル）フェニル］−５−
    ［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリジン、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エト
    キシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２，４，６
    −トリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イ
    ル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモ
    イル］ピリジン、または４−（２−クロロフェニル）−
    １，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチ
    ル−２−［２−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピ
    リド−１−イル）ピリド−５−イル］−５−［Ｎ−（２
    −ピリジル）カルバモイル］ピリジンである、請求項１
    に記載の組成物。
JP9018645A 1987-09-30 1997-01-31 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物 Expired - Fee Related JP2898256B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8722977 1987-09-30
GB878722977A GB8722977D0 (en) 1987-09-30 1987-09-30 Therapeutic agents
GB8804441 1988-02-25
GB888804441A GB8804441D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Therapeutic agents

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63247281A Division JP2660016B2 (ja) 1987-09-30 1988-09-30 治療用薬剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09315973A true JPH09315973A (ja) 1997-12-09
JP2898256B2 JP2898256B2 (ja) 1999-05-31

Family

ID=26292797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63247281A Expired - Fee Related JP2660016B2 (ja) 1987-09-30 1988-09-30 治療用薬剤
JP9018645A Expired - Fee Related JP2898256B2 (ja) 1987-09-30 1997-01-31 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63247281A Expired - Fee Related JP2660016B2 (ja) 1987-09-30 1988-09-30 治療用薬剤

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4935430A (ja)
EP (1) EP0310386B1 (ja)
JP (2) JP2660016B2 (ja)
KR (1) KR900008318B1 (ja)
CN (1) CN1032648C (ja)
AU (2) AU597190B2 (ja)
CA (1) CA1340785C (ja)
CY (1) CY1722A (ja)
DE (1) DE3866077D1 (ja)
DK (1) DK170376B1 (ja)
EG (1) EG18563A (ja)
ES (1) ES2038766T3 (ja)
FI (1) FI93444C (ja)
GR (1) GR3003468T3 (ja)
HK (1) HK66093A (ja)
HU (1) HU201061B (ja)
IE (1) IE61045B1 (ja)
IL (1) IL101332A0 (ja)
MY (1) MY104933A (ja)
NO (1) NO168107C (ja)
NZ (1) NZ226397A (ja)
PH (1) PH26046A (ja)
PL (1) PL157186B1 (ja)
PT (1) PT88614B (ja)
SG (1) SG49393G (ja)
YU (1) YU46698B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR100195433B1 (ko) * 1990-11-30 1999-06-15 오쓰까 아끼히꼬 활성산소 억제제
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
EP1181296A1 (en) * 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU7931301A (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences Inc Method of using diketopiperazines and composition containing them
KR20120091266A (ko) 2003-05-15 2012-08-17 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
ATE20064T1 (de) 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU597190B2 (en) 1990-05-24
CY1722A (en) 1994-05-06
SG49393G (en) 1993-07-09
US4935430A (en) 1990-06-19
NO168107C (no) 1992-01-15
HUT48872A (en) 1989-07-28
FI884471A (fi) 1989-03-31
US5063237A (en) 1991-11-05
AU617256B2 (en) 1991-11-21
US5120747A (en) 1992-06-09
IE882944L (en) 1989-03-30
NO884333L (no) 1989-03-31
KR900008318B1 (ko) 1990-11-12
PL274977A1 (en) 1989-08-21
CN1032648C (zh) 1996-08-28
KR890005054A (ko) 1989-05-11
PT88614B (pt) 1993-07-30
HU201061B (en) 1990-09-28
PH26046A (en) 1992-01-29
DK544588A (da) 1989-05-11
FI93444B (fi) 1994-12-30
YU46698B (sh) 1994-04-05
FI884471A0 (fi) 1988-09-29
YU182088A (en) 1990-06-30
JP2898256B2 (ja) 1999-05-31
PL157186B1 (pl) 1992-05-29
IL101332A0 (en) 1992-11-15
AU2297388A (en) 1989-04-06
FI93444C (fi) 1995-04-10
JP2660016B2 (ja) 1997-10-08
HK66093A (en) 1993-07-16
GR3003468T3 (en) 1993-02-17
NZ226397A (en) 1990-11-27
PT88614A (pt) 1989-07-31
EG18563A (en) 1993-08-30
DK170376B1 (da) 1995-08-14
CN1032439A (zh) 1989-04-19
DK544588D0 (da) 1988-09-29
CA1340785C (en) 1999-10-12
IE61045B1 (en) 1994-09-07
DE3866077D1 (de) 1991-12-12
JPH01113367A (ja) 1989-05-02
NO884333D0 (no) 1988-09-29
NO168107B (no) 1991-10-07
MY104933A (en) 1994-07-30
ES2038766T3 (es) 1993-08-01
EP0310386A2 (en) 1989-04-05
EP0310386B1 (en) 1991-11-06
AU6126190A (en) 1990-11-29
EP0310386A3 (en) 1989-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU746586B2 (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6451805B1 (en) Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
EP1725544B1 (en) 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
JP2898256B2 (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
AU2013331496A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
JPH0684371B2 (ja) ジアゼピン抗アレルギー剤
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
WO2002064211A1 (en) Thrombin inhibitors
EP0258033A2 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
EP0294074B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JPH0631221B2 (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー剤
US5405964A (en) Imidazopyridines
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
KR0145705B1 (ko) 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체
JPH02121989A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体
US5214044A (en) 1,4-dihydropyridines useful as pharmaceuticals
CS270592B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
DD273628A5 (de) Verfahren zum herstellen eines autogonisten des plaettchenaktivierenden faktors

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees