JPH0684371B2 - ジアゼピン抗アレルギー剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、血小板活性因子の強力な経口活性拮抗物質で
あって、それ自体、各々喘息および関節炎のようなアレ
ルギーおよび炎症状態を治療するための臨床有用性を有
する、ジアゼピン誘導体に関する。

従来の技術 血小板活性因子（PAF,1−Ｏ−アルキル−２−アセチル
−sn−グリセリル−３−ホスホリルコリン）は、その構
造が1979年にはじめて明らかにされたエーテルリン脂質
である。このものは、多くの前炎症細胞、血小板および
腎臓によって産生され、これらから放出され、そしてこ
れらと相互作用する。強力な血小板凝集活性に加えて、
PAFは、直接、または、トロンボキサンA₂またはロイコ
トリエン類のような他の強力な媒介物質の放出を通じ
て、誘発される広範囲にわたる生物学的活性を示す。試
験管内では、PAFは、好中球の運動および凝集を刺激
し、そこからの組織損傷酵素および酸素ラジカルの放出
を刺激する。これらの活性は、それが炎症およびアレル
ギー反応において重要な役割を演じることと一致する、
生体内でのPAFの作用に寄与する。従って、皮内PAFは、
アレルゲンへの暴露後のアレルギー性皮膚反応と比較で
きる、関連する痛み、炎症細胞の蓄積および増大した血
管透過性をともなう炎症反応を誘発することが示され
た。同様に、喘息においてアレルゲンにより誘発された
急性気管支収縮および慢性炎症反応の両方が、PAFの気
管内投与によって模擬されることができる。従って、PA
Fの作用に拮抗し、その結果媒介物質がPAFによって放出
されることをも妨げる薬剤は、各々喘息および関節炎の
ような種々のアレルギーおよび炎症状態の治療に、臨床
的な有用性を有するであろう。

上記のことに加えて、PAFは、数多くの他の医学的状態
に、関与するものとして関係づけられて来た。すなわ
ち、全身性低血圧、肺性低血圧および増大した肺血管透
過性、によって特徴づけられる循環性ショックにおいて
は、これらの症状は、PAFの注入によって模擬されるこ
とができる。これが、循環するPAF水準が内毒素の注入
によって増加することを示す証拠と組み合わさって、PA
Fが特定の形のショックの主媒介物質であることを示し
ている。PAFを20〜200pmol kg^-1 min^-1の用量でラット
に静脈内注入すると、その結果、胃の粘膜に広範囲にわ
たる出血性びらんの形成が起こり、従って、PAFは、そ
の内因性の放出がある型の胃潰瘍形成の基礎となりある
いはそれに寄与すると考えられる、これまでに記述され
たもっとも強力な胃潰瘍発生原因物質である。乾癬は、
皮膚の病変によって特徴づけられる、炎症性で増殖性の
病気である。PAFは、前炎症性であり、乾癬患者の病変
した板状鱗屑から単離され、PAFが乾癬という病気に役
割を果すことが示される。そして最後に、増加する証拠
が、心臓血管病においてPAFに対して強力な病態生理学
的役割を支持している。こうして、最近のアンギーナ患
者の研究は、PAFが心房性整調の間に放出され、豚にお
いては、PAFの冠状動脈内注入により、長期間の冠状動
脈流の現象が誘発され、一方、モルモットの心臓におい
ては、これが部分的バイパス形成および虚血を誘発する
こと、を示している。PAFはまた、外因的に投与された
ときも内因的に放出されたときも、腸間膜動脈標本にお
いて血栓の形成を開始することも示された。さらに最近
では、PAFは、発作の動物モデルにおいて誘発される脳
虚血に役割を果たすことが示された。

発明が解決しようとする問題点 従って、本発明の化合物は、そのPAFの作用に拮抗する
能力によって、上記の状態のいずれの治療にも十分に有
用であることができた。

本発明に従えば、式（Ｉ），（II）または（III）の化
合物 〔式中、Ａは、縮合したベンゼン、ピリジン、ナフタレ
ン、キノリン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾ
ールまたはイソチアゾール環を表わすが、これらの環
は、場合により、１または２個の、別個にC₁−C₄アルキ
ル基；C₄−C₇シクロアルキル基；ハロゲン；ペルフルオ
ロ−（C₁−C₄アルキル）基；シアノ基；（C₁−C₄アルコ
キシ）カルボニル基；ニトロ基；アミノ基；（C₁−C₄ア
ルキル）スルホニル基により置換されたアミノ基、（C₁
−C₄アルキル）オキサリル基により置換されたアミノ
基；C₁−C₄アルコキシ−（C₁−C₄アルキル）イミノ基；
ヒドロキシ（C₁−C₄アルキル）基、（C₁−C₄アルコキ
シ）−C₁−C₄アルキル基、（C₁−C₄アルコキシ）−C₂−
C₄アルコキシ）−C₁−C₄アルキル基、 −CONR⁵R⁶（ここで、R⁵およびR⁶は、各々別個にＨまた
はC₁−C₆アルキル基であるか、またはR⁵がＨまたはC₁−
C₄アルキル基であってR⁶がC₃−C₇シクロアルキル基また
は２−ピリジル基であるか、またはR⁵およびR⁶は一緒に
なって、それらが結合している窒素原子とともに、モル
ホリノ基、ピロリジノ基またはピペリジノ基を形成す
る）；および場合によりハロゲン、シアノ基、トリフル
オロメチル基、（C₁−C₄アルコキシ）カルボニル基また
はカルバモイル基、により置換された、フエニル基、チ
エニル基またはピリジル基；から選択される置換基によ
り置換されており、 ＸはO,SまたはNHであり、 Ｙは1,4−フェニレン基または式： の基であり、 R¹は、Ｈまたは、場合により、フエニル基、ハロフエニ
ル基、ピリジル基、（C₁−C₄アルコキシ）カルボニル基
およびジ−（C₁−C₄アルキル）アミノ基から選択される
置換基によって置換されたC₁−C₄アルキル基、または、
ヒドロキシ基または１または２個のC₁−C₄アルコキシ基
によって置換されたC₂−C₄アルキル基であるか、または
(CH₂)_nCONR⁷R⁸（ここでｎ＝１−４であり、そしてR⁷お
よびR⁸は、各々別個に、ＨまたはC₁−C₄アルキル基であ
る）であり、 R²は、ＨまたはC₁−C₄アルキル基であり； R³は、ＨまたはC₁−C₄アルキル基であり； Ｂは、１ないし４個の窒素原子を含有する縮合５員複素
環または２個の窒素原子を含有する縮合６員複素環を表
わすが、この縮合５−または６−員環は、場合により、
別個にC₁−C₄アルキル基、C₁−C₄ハロアルキル基、ハロ
ゲンおよびオキソ基から選択される１または２個の置換
基によって置換されており；そして、“Het"は、２また
は３個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環またはピ
リジン環であって；この環は、場合により、ベンゼンま
たはピリジン環、または別の５−員芳香族複素環に縮合
していてもよく、上記複素環の少なくとも１個は、場合
により硫黄または酸素原子を含有しており、上記環の少
なくとも１つは、場合により、別個にC₁−C₄アルキル
基、C₁−C₄アルコキシ基、ハロゲン、CF₃、CNおよびホ
ルミル基から選択される１ないし３個の置換基で置換さ
れており；そして、式中、破線は場合による結合を表わ
す〕 およびこれらの薬学的に受容できる塩が提供される。

本明細書中に示した定義においては、“ハロゲン”とい
う言葉は、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
炭素原子数３個以上のアルキルおよびアルコキシ基は、
直鎖または分枝鎖であることができる。Ａによって表わ
される縮合環の例としては、ベンゼン、ジメチルベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、アニリン、フ
ルオロベンゼン、クロロベンゼン、ピリジン、キノリ
ン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エトキシカル
ボニルピリジン、ピリド−２−イルカルバモイル−ピリ
ジン、モルホリノ−カルボニルピリジン、ジエチルカル
バモイルピリジン、ｔ−ブチルカルバモイルピリジン、
チオフェン、２−メトキシカルボニル−５−メチル−チ
オフェン、１−メチル−３−フエニル−ピラゾール、１
−フェニル−３−メチルピラゾール、１−メチル−３−
ｔ−ブチルピラゾール、1,2−ジメチルピラゾール、1,3
−ジメチルピラゾール、１−ピリド−２−イル−３−メ
チル−ピラゾール、１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾ
ール、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−ピ
ラゾール、１−メチル−３−ピリド−３−イルピラゾー
ル、１−メチル−３−ピリド−４−イル−ピラゾール、
１−メチル−３−ピリド−２−イルピラゾール、１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−フエニル−ピラゾー
ル、１−（２−メトキシエトキシ）メチル−３−メチル
ピラゾール、１−メチル−３−シクロヘキシルピラゾー
ル、１−メチル−３（ｔ−ブチルヒドロキシメチル）−
ピラゾール、１−メチル−３−ヒドロキシメチルピラゾ
ール、３−シクロヘキシル−ピラゾール、１−メチル−
３−（３−メチルブトキシ）−ピラゾール、１−メチル
−４−クロロフエニルピラゾール、１−メチル−３−イ
ソプロピルピラゾール、１−ピリド−２−イル−３−フ
エニルピラゾール、１−メチル−２−クロロフエニルピ
ラゾール、１−メチル−３−トリフルオロメチルフエニ
ルピラゾール、１−メチル−３−チエニル−ピラゾー
ル、ブロモピリジン、１−エトキシエチルイミノベンゼ
ン、Ｎ−エチルスルホキシアニリン、３−メチルイソチ
アゾールおよびエトキシカルボニル−カルバミドベンゼ
ンがある。

R¹の例は、Ｈ、メチル基、エチル基、ベンジル基、４−
クロロ−ベンジル基、−CH₂CO₂Et、−CH₂CH₂N(CH₃)₂お
よびCH₂CON(CH₃)₂、CH₂CH₂CH(OCH₃)₂および４−ヒドロ
キシブチル基である。Ｂによって表わされる縮合環の例
は、イミダゾール、メチルイミダゾール、トリアゾー
ル、メチルトリアゾール、トリフルオロメチルトリアゾ
ール、トリアゾロン、テトラゾール、ピリミドン、イミ
ダゾリンおよびテトラヒドロピリミジンである。

R²は、好ましくは、水素またはメチル基である。R³は、
好ましくは、水素またはメチル基である。

“Het"の例は、ジメチルピリジル基、場合により１また
は２個のアルキル基で置換された1,2,4−トリアゾリル
基および場合により３個までの、C₁−C₄アルキル基、ハ
ロゲンおよびホルミル基から選択される基で置換されて
いるか、または場合によりC₁−C₄アルキル基またはCF₃
基で置換されていて、しかも、ベンゼン、チアゾールま
たはピリジン環に縮合しているイミダゾリル基である。
“Het"は、好ましくは、２−メチルイミダゾ〔4,5〕ピ
リド−１−イル基、2,4、６−トリメチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル基、3,5−ジメチル−1,2,4−ト
リアゾール−４−イル基、1,6−ジメチルピリド−３−
イル基、５−クロロ−２−メチルイミダゾール−１−イ
ル基、５−クロロ−４−ホルミル−２−メチルイミダゾ
ール−１−イル基または、４−メチルイミダゾ〔1,2−
ｄ〕−チアゾール−５−イル基である。

特に好ましい化合物は、8,9−ジクロロ−５−〔４−
（２−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−
イル）フエニル〕−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕−〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、8,9−ジクロロ−１−メチル−５−
〔４−（２−メチル−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１
−イル）フエニル〕−4H−イミダゾ−〔1,2−ａ〕−
〔1,5〕ベンゾジアゼピン;3,5−ジヒドロ−２−〔４−
（２−メチル−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）フエニル〕−5,7,9−トリメチル−1H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−オン;8−ブロモ−3,5−
ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−（２−メチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フエニル〕−4H−
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−オン;1,3−
ジヒドロ−1,8−ジメチル−６−メトキシカルボニル−
４−〔４−（２−メチルイミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリド
−１−イル）−フエニル〕−2H−チエノ〔3,4−ｂ〕
〔1,4〕−ジアゼピン−２−オン;5−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フエニル〕
−1,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,8−トリメチルピラゾロ
−〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−７−オン;3−シクロ
ヘキシル−1,8−ジメチル−５−〔４−（２−メチルイ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フエニル〕−1,
6,7,8−テトラヒドロピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−７−オン、1,8−ジメチル−５−〔４−（２−
メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フエ
ニル〕−３−ピリド−３−イル−1,6,7,8−テトラヒド
ロピラゾロ−〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−７−オン
よび1,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−５−〔４
−（２−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕−ピリド−
１−イル）フエニル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジ
ル）ピラゾロ〔3,4−ｂ〕−〔1,4〕ジアゼピンである。

式（Ｉ）の化合物について、R²がＨであり、破線が、式
（Ia）に示されるように結合を表わすときは、この式は
代替として式（Ib）のように書くことができ、これらの
形の本化合物は互変異性体であることが認識されるであ
ろう。同様に式（IIa）は、式（IIb）のように書くこと
ができ、式（IIIa）は、（IIIb）のように書くことがで
きる。

また、R¹がＨであり、Ｘが＝NHであるときは、式（Ic）
の化合物は、別の互変異性形（Id）のように書くことが
できる： このような化合物およびその塩類は、一つの互変異性体
または互変異性形の混合物として存在することができ、
この混合物は、分別結晶またはクロマトグラフィーのよ
うな物理的手段によって分離することができる。本発明
は、分離されていてもいなくてもすべての互変異性体を
包含する。

R³が、Ｈ以外のものである式（Ib），（IIb）および（I
IIb）の化合物および破線が存在しない（すなわち、二
重結合の代りに、R³とＹとの間が環内単結合である）式
（Ｉ），（II）および（III）の化合物は、キラルであ
り、そのため、常法によって分離することができる一対
の異性体として存在する。本発明には、分離されていて
もいなくても、すべてのこれらの鏡像異性体が包含され
る。

式（Ｉ），（II）および（III）の化合物の薬学的に受
容できる酸付加塩は、無毒の付加塩を形成する酸から形
成されるもの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン
酸塩およびジメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。特に好まし
い塩は、8,9−ジクロロ−５−〔４−（２−メチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フエニル−6
H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンのジ
メタンスルホン酸塩である。

問題を解決するための手段 式（Ｉ）中の破線によって表わされる結合が存在し、Ｘ
がＯであり、R¹がＨまたはアルキル基であり、そしてR²
およびR³＝Ｈであるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の
合成法によって製造することができる。

（式中、Ａ、ＹおよびHetは、上に定義した通りであ
り、Ｑは、C₁−C₄アルコキシ基のような脱離基であ
る）。典型的な手順においては、ジアミン（IV）および
化合物（Ｖ）を、窒素のような不活性雰囲気下で、トル
エンのような適当な無水溶媒中で、反応を完了させるの
に必要な期間、典型的には５時間、加熱して還流させ、
冷却した後、得られる混合物を過し、溶媒で洗浄し
て、式（Ｉ）の生成物を得る。

上記の合成においては、ジアミン（IV）は、相当する化
合物（Ｖ）のカルボニル基と反応する２つの同様のアミ
ノ基を有しているので、化合物（Ｉ）の２つの位置（re
gio）−異性体が一般に形成され、これらの異性体は、
ジアミン（IV）がアミンを帯びている炭素原子を結びつ
けている環Ａの結合について対称であるときだけ一致す
る。異なる異性体は、一般に、クロマトグラフィーによ
って分離することができる。

別法として、Ａが置換されたピラゾロ環であるときは、
ジアミン（IV）および化合物（Ｖ）を最初に、トルエン
のような適当な無水溶媒中で、場合によりシリカゲルの
ような脱水剤の存在または触媒量の塩化亜鉛を含有する
エタノール中、で、適当な期間、例えば20〜24時間、加
熱して還流させ、次に溶媒を真空下で除去する。次に、
残留物を、適当なナトリウムアルコキシドを含有するエ
タノールのような、アルコール性溶媒に溶解させ、室温
でかくはんして反応を完了させて、生成物を常法を用い
て単離し、分離する。

この合成においては、置換ピラゾール（IV）のアミン基
の１つは第１の段階で化合物（Ｖ）のケト基と縮合し、
第二段階では閉環が起こって下記の反応工程に示すよう
に、ジアゼピンが形成される： 所望ならば、中間体化合物（IV′）を第二段階の前に単
離して、精製することができる。

式（Ｉ）の化合物中の環Ａが置換基としてアミノ基を帯
びているときは、上記の合成は、相当する式（IV）のニ
トロ−置換ジアミンを用いて実施することができ、得ら
れる化合物（Ｉ）中のニトロ基を、続いて常法によって
還元して、相当するアミン化合物を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物中の環Ａが、置換基としてカルバモイ
ル基を帯びているときは、この化合物は、テトラキスト
リフエニルホスフィンパラジウムのような触媒の存在に
おいて、一酸化炭素雰囲気中で、ハロゲン化合物を適当
なアミンと反応させて、ハロゲン基をカルバモイル基に
変えることによって、臭素のようなハロゲン置換基を帯
びている相当する式（Ｉ）の化合物から製造することが
できる。

式（Ｉ）中の“Het"が、複素環基のホルミル誘導体より
成るとき、上記の合成は、“Het"が相当するジオキソラ
ン誘導体である化合物（Ｖ）を用いて実施することがで
きる。このホルミル誘導体は、化合物（IV）およびジオ
キソラン化合物（Ｖ）を反応させ、続いて粗生成物を加
水分解することによって得られる。

ＸがＯであり、R¹が水素以外の基である式（Ｉ）または
（III）の化合物は、相当するR¹がＨである化合物か
ら、この化合物を各々、適当なハロゲン化アルキル、ハ
ロゲン化フェニル置換アルキル、ハロゲン置換カルボン
酸のエステル、またはハロゲン置換アミンまたはアミ
ド、で処理することによって得ることができる。使用す
るハロゲン化合物は、臭素化物または沃素化物が適当で
ある。典型的な方法では、R¹がＨである式（Ｉ）又は
（III）の化合物を窒素下で、ジメチルホルムアミドの
ような乾燥溶媒中の水素化ナトリウムの懸濁液中に分散
させ、次にハロゲン化合物を加えて、反応の完了まで
（典型的には３時間）、かくはんを続ける。次に、この
反応混合物を、塩酸のような酸水溶液で処理し、生成物
を、有機溶媒で洗浄し、例えば炭酸ナトリウム水溶液で
有機層を中和し、生成物をジクロロメタンのような溶媒
で抽出することにより、分離する。次に、得られる抽出
物を、乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製する。

ＸがＳである式（Ｉ）化合物は、ＸがＯである相当する
化合物から、この後者を五硫化燐で処理することによ
り、（典型的には、不活性雰囲気中で、ピリジンのよう
な乾燥溶媒中で式（Ｉ）のオキソ化合物をP₂S₅とともに
加熱し、冷却した溶液を水中に注ぎ、固体生成物をろ過
して分け取ることによって所望のチオアミドを単離し、
この生成物を共沸蒸留によって乾燥させ、残留物をジク
ロロメタンに溶解させ、溶液をシリカゲルを通して溶離
することにより）製造することができる。

式（II）の化合物は、R¹およびR³がＨであり、ＸがＳで
あり、そして破線が結合を表わす式（Ib）の化合物（式
Ie）から製造することができる。一つの方法において
は、式（Ib）の化合物をまずヒドラジンと反応させて式
（VI）の中間体化合物を製造する： この反応は、式（Ie）のチオアミドを、ｎ−ブタノール
のような適当な溶媒中で、ヒドラジン水和物および、ｐ
−トルエンスルホン酸のような酸または赤色酸化第二水
銀、とともに加熱し、必要ならば式（VI）の化合物を、
過し、液を減圧下で濃縮することによって単離する
ことによって、実施することができる。

化合物（VI）は、置換基（Ｂ）の個性に従って、種々の
方法によって化合物（II）に変えることができる。Ｂが
縮合テトラゾール環であるとき、化合物（II）は、化合
物（VI）を、一般にはこれを低温で塩酸水溶液中の窒化
ナトリウムで処理し、続いてこの溶液を中和して、酢酸
エチル／ブタノールのような有機溶媒中に化合物（II）
を抽出し、この抽出物を乾燥させ濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、続いて再結晶させる
ことによって、ジアゾ化することにより、得ることがで
きる。

Ｂが、アルキル基またはハロアルキル基によって置換さ
れていてもよい縮合1,2,4−トリアゾール環であるとき
は、化合物（VI）を、オルト−ギ酸トリアルキルおよび
ギ酸（非置換トリアゾールを得る）、または、適当なオ
ルトカルボン酸トリアルキルおよび相当するカルボン酸
（置換トリアゾールを得る）、で処理することができ
る。

（式中、R⁴はH,C₁−C₄アルキル基またはハロアルキル基
である）、典型的な方法においては、反応体を一緒に還
流させ、得られる混合物を、酸水溶液に溶解させ、次い
で酢酸エチルのような有機溶媒で抽出する。所望の化合
物は、常法によって抽出物から単離することができる。

R⁴がトリフルオロメチル基であるときは、ヒドラジノジ
アゼピン化合物（VI）を、トリフルオロ酢酸と反応させ
て、所望の式（II）の化合物を製造することができる。

Ｂが、縮合３−オキソ−1,2,4トリアゾール環であると
きは、化合物（II）は、式（Ie）の化合物を、エチルカ
ルバゼート（ethyl carbazate）のようなアルキルカル
バゼートで処理して中間体カルバゼート（VII）を生成
させることにより、製造することができる： 次に、化合物（VII）を、水素化ナトリウムの存在にお
いて環化させて、所望の式（IIc）の化合物を生成させ
ることができる： この製法は、化合物（Ie）を、ｎ−ブタノールのような
溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在においてエチ
ルカルバゼートとともに還流させ、減圧下で溶媒を除去
し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって
精製して中間体カルバゼートを得ることにより、実施す
ることができる。次に、このものを、テトラヒドロフラ
ンのような乾燥溶媒に溶解させた後、水素化ナトリウム
を添加し室温でかくはんして中間体カルバゼートを環化
させることができる。所望の化合物は、次に、常法によ
って抽出し、精製することができる。

Ｂが非置換イミダゾール環であるときは、化合物（II）
は、化合物（Ie）を、適当な溶媒中で、ｐ−トルエンス
ルホン酸または赤色酸化第二水銀のいずれかの存在にお
いてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールのよう
なアミノアセトアルデヒドのアセタールと反応させ、続
いて、例えば濃硫酸またはギ酸で処理することによっ
て、閉環することによって、相当する式（Ie）の化合物
から製造することができる。

１つの方法においては、化合物（Ie）を、不活性雰囲気
中で、ｎ−ブタノール中で、アミノアセトアルデヒドジ
メチルアセタールおよび、ｐ−トルエンスルホン酸また
は赤色酸化第二水銀のどちらか、とともに環流させ、混
合物を冷却し、メタノールで希釈し、必要があれば過
し、溶媒を真空下で除去して、もし必要ならば中間体を
フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。次
に、この中間体を、濃硫酸に溶解させ、100℃に加熱す
る。次にこの溶液を、氷上に注ぎ、中和して、有機溶媒
で抽出する。所望の化合物を、溶媒の濃縮およびフラッ
シュクロマトグラフィーによる精製によって回収する。
濃硫酸は、ギ酸で置き換えてもよい。

Ｂが置換されたイミダゾール環である特定の化合物は、
適当なアミノアセトアルデヒドアセタールの同族体、例
えばメチル置換イミダゾール環を生成するための２−ア
ミノ−1,1−ジエトキシプロパン、を用いて同様の方法
で製造することができる。

Ｂがメチル基によって置換されたイミダゾール環である
他の化合物（II）は、化合物（Ie）から、これを赤色酸
化第二水銀の存在においてプロパルギルアミンで処理す
ることにより製造することができる。

１つの方法では、化合物（Ie）を、ｎ−ブタノール中で
プロパルギルアミンおよび赤色酸化第二水銀とともに還
流させ、得られる混合物を、メタノールで希釈して過
し、濃縮して、粗製の化合物を得る。これを、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製する。イミダゾール
環上の置換基がメチル基以外のものである相当する化合
物は、適当なプロパルギルアミンの同族体を用いること
によって製造することができる。

Ｂがイミダゾリン環である式（II）の化合物を製造する
方法においては、式（Ie）の化合物を、エタノールアミ
ンと反応させて式（VIII）の化合物を生成させ、次にこ
れを環化させて、ジヒドロイミダゾ化合物を得る： 一つの方法においては、化合物（Ie）を、適当な溶媒中
で赤色酸化第二水銀およびエタノールアアミンとともに
還流させて、化合物（VIII）を得て、次にこれを分離
し、非水溶媒中で、トリフェニル−ホスフィンおよびア
ゾジカルボン酸ジエチルで処理してイミダゾリン環を閉
環させる。置換されたイミダゾリン環は、適当に置換さ
れたエタノールアミンを用いて、同様に形成することが
できる。

同じ方法は、エタノールアミンの代りに３−アミノ−１
−プロパノールまたはその置換誘導体を用いて、Ｂが置
換または非置換のテトラヒドロピリジン環である式（I
I）の化合物を製造するために使用することができる。

Ｂがピリミドン環であるとき、化合物（II）は、式（I
e）の化合物をアンモニアで処理して、相当する式（I
X）の２−アミノ化合物を形成させ、この後者をプロピ
オル酸メチルと反応させることによって、製造すること
ができる。

式（Ｉ）の化合物を、アンモニアで飽和させた溶媒中で
赤色酸化第二水銀とともに加熱し、形成された２−アミ
ノ化合物を単離し、フロピオル酸メチルとともに還流さ
せて、化合物（II）を得て、これを次に、常法によって
単離することができる。

上記の合成法は、破線が結合を表わしている式（Ｉ），
（II）又は（III）の化合物に関連する。この結合が存
在しない相当する化合物、すなわち、この位置に二重結
合の代りに単結合を有する化合物、は、二重結合を有す
る化合物の還元によって製造することができる。この還
元は、例えば、二重結合化合物を水素化シアノホウ素ナ
トリウム（sodium cyanoborohydride）で処理すること
によって行なうことができる。

上記の製法は、R²＝R³＝Ｈである式（Ｉ），（II）また
は（III）の化合物に関連する。これらの化合物は、非
水溶媒中、水素化ナトリウムの存在における適当なハロ
ゲン化アルキルとの反応によって、R²またはR³がC₁−C₄
アルキル基である相当する化合物に変えることができ
る。破線が結合を表わし、R²＝Ｈであり、ＸがＯである
式（Ｉ）または（II）の化合物の脱プロトン化は、アン
ビデント陰イオンを与え、このものが、関与する化合
物、使用する反応条件およびハロゲン化アルキルに依っ
て、窒素および／または炭素原子および／または酸素原
子上で反応することができることは認められるであろ
う。

作用 本発明の化合物の活性は、それらが試験管内でPAFの血
小板凝集活性を阻害する能力によって示される。試験
は、次のようにして行なわれる： 血液試料を、兎またはヒトから、0.1容のエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム緩衝液中にとり、この試料を、
15分間遠心分離して、血小板に富む血漿を得る。この血
漿をさらに遠心分離して、血小板ペレットを得て、これ
を緩衝溶液（4mM KH₂PO₄,6mM Na₂HPO₄,100mM NaCl,0.1
％グルコースおよび0.1％ウシの血清アルブミン,pH7.2
5）で洗浄し、最後に緩衝溶液中に再懸濁させて、濃度
２×10⁸血小板/mlとする。試料（0.5ml）を、賦形剤単
独とともに、または試験中の特定化合物を含有する賦形
剤とともに、かくはんしながらペイトン（Paton）血小
板凝集計中で、37℃で２時間予備培養する。PAFを、試
験化合物の不在において最大凝集反応を与えるに十分な
濃度（10^-8ないし10^-9モル）で加え、血小板の凝集を、
溶液の光透過率の増加を追うことによって測定する。こ
の実験を、ある濃度範囲の試験化合物の存在においてく
り返し、反応をその最大値の50％まで減少させるのに必
要な化合物の濃度をIC₅₀値として記録する。

式（Ｉ），（II）または（III）の化合物の活性は、そ
れらが、PAFの注射の致死効果からマウスを保護する能
力によって、生体内でも証明される。0.9％w/v塩化ナト
リウム中のPAF（50μg/kg）およびDL−プロプラノロー
ル（５μg/kg）の混合物を、尾の静脈を通じてマウスに
注射する（0.2ml）。試験中の化合物は、PAF/プロプラ
ノロール注射の直前に尾の静脈内に注射されるかまた
は、２時間前に摂食によって経口的に投与される。本化
合物は、５匹づつのマウスの群において数種の用量で試
験して、死亡率を50％減少させる用量を、PD₅₀値として
記録する。

本化合物はまた、麻酔をかけたモルモットにおいて、そ
れらがPAFに誘発される気管支収縮を減少させる能力に
ついても試験される。この試験では、気道耐性および動
的な肺のコンプライアンスを、気流および経胸膜圧の記
録および一回呼吸量の計算から計算する。PAF（100ng/k
g）によって誘発される気管支収縮を決定する。最初のP
AF投与の１時間後に、試験中の化合物を投与し、この試
験をくり返す。その化合物が、PAFの気管支収縮剤効果
を低下させる能力を、比率として記録する。治療用に
は、式（Ｉ），（II）または（III）の化合物は、一般
に、意図された投与経路および標準的な製剤法に関連し
て選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるで
あろう。例えば、これらは、でん粉または乳糖のような
賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独または賦形
剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、あるいは、
香味料または着色料を含有するエリキシル剤または懸濁
液の形で、経口的に投与することができる。これらは、
非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射
することもできる。非経口投与用には、これらを、無菌
の水溶液の形で使用するのが最もよく、この水溶液は、
他の物質、例えば、この溶液を血液と等張にするのに十
分な塩類またはグルコースを含有することができる。

アレルギー性の気管支状態および関節炎の治癒的または
予防的治療においてはヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は、一般的な平均的な成人患者（70kg）に
対して１日に、２−1000mgの範囲内であろう。従って、
典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤
は、適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキャリヤー
中に、１ないし500mgの活性化合物を含有する。静脈内
投与のための用量は、典型的には、必要に応じて１回の
投与あたり１ないし10mgの範囲内であろう。アレルギー
および気管支過剰反応の状態の治療のためには、噴霧器
による吸入またはエーロゾルが好ましい薬剤投与経路で
あろう。この経路による用量水準は、必要に応じて、１
回の投与あたり0.1ないし50mgの範囲内であろう。実際
には、医師が、個々の患者に最適と思われる実際の用量
を決定するであろうが、この量は、その特定の患者の年
令、体重および反応によって変わるであろう。上記の用
量は、平均的な場合の好例であるが、もちろん、これよ
りも高いかまたは低い用量範囲が有益な個々の場合もあ
り得て、このようなものも本発明の範囲内である。

このように、さらに別の観点では、本発明は、式
（Ｉ），（II）または（III）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤
またはキャリヤー、より成る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療、特にヒトにおけるアレルギーおよ
び炎症状態の治療に、使用するための、式（Ｉ），（I
I）または（III）の化合物またはその薬学的に受容でき
る塩、をも包含する。

実施例 本発明の化合物の製法を、下記の実施例によってさらに
具体的に説明する。

実施例１ 2,3−ジヒドロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェニル〕−1H（1,5〕ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 乾燥トルエン（50ml）中の1,2−ジアミノベンゼン（1.8
39g,17.03ミリモル）および４′−（２−メチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−ベンゾイル酢酸エ
チル（5.00g,15.48ミリモル）の混合物を、５時間、窒
素下で加熱して還流させた。この混合物を冷却し、生成
物を過して分け取り、トルエンで洗浄して、淡黄色の
固体を得た、4.097g（72％）融点292℃。

分析％； 実測値： C,70.31;H,4.73;N,18.88; C₂₂H₁₇N₅O.1/2H₂Oの必要値： C,70.19;H,4.82;N,18.61. 適当な1,2−ジアミノベンゼンおよび４−複素環置換ベ
ンゾイル−酢酸エステルから、同様の方法で、下記の実
施例化合物（表１に示す）を製造した。

実施例12 2,3−ジヒドロ−４−〔２−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）−ピリド−５−イル〕−1H−
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−オン 1,2−ジアミノベンゼン（86mg,0.76ミリモル）および２
−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）ピリド−５−オイル酢酸エチル（260mg,0.80ミリモ
ル）を用いて、実施例１の手順に従った。粗生成物を、
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー
ル＝6:1で溶離する）により精製し、次にアセトンから
再結晶させて、標題化合物（40mg,14％）を淡黄色固
体、融点208−210℃、として得た。

分析％：− 実測値： C,66.90;H,4.45;N,21.62; C₁₂H₁₆N₆O・1/2H₂O.O.16Me₂COの必要値： C,66.70;H,4.68;H,21.71％． 実施例13 2,3−ジヒドロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−６−ニトロ−1H
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−オン トルエン100ml中の３−ニトロ−1,2−フェニレンジアミ
ン（5g,33mmol）および４′−（２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル
（9.7g,30mmol）の混合物を還流下で16時間加熱した。
冷却後、赤／橙色の沈澱物（12g）を濾取し、エーテル
で洗った。

この物質はこれ以上精製せずに以下の実施例14で直接使
用した。融点200℃（広範囲）¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d6）2.52（3H,s）,4.30（2H,
s）,6.68（1H,m）,7.27（1H,d,J5Hz）,7.82および8.29
（各々2H,d,J8Hz）,8.33（1H,d,J5Hz）,8.92（1H,s）お
よび9.70（1H,brs）． 実施例14 ６−アミノ−2,3−ジヒドロ−４−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1
H〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例13からの生成物（10.3g,25mmol）および塩化第一
スズ−水和物（28g,125mmol）を2MHCl（20ml）、エタノ
ール（40ml）および水（75ml）に溶かし、この溶液を還
流下で20分間加熱し、その後周囲温度で一晩（16時間）
放置した。沈澱した固体を濾過により除き、濾液は飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりpH6に調節し、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）し、蒸発させて固体（3g）を得た。

上記のようにして得られた２つの粗製バッチはシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中のジ
エチルアミンの２−10％勾配を用いて溶離し、表題化合
物を黄色の固体として得た（3.7g,20％）。

元素分析％：− 実測値： C,67.63;H,4.86;N,21.56％． 理論値（C₂₂H₁₈N₆O.1/2H₂O）： C,67.51;H,4.89;N,21.47％． 実施例15 2,3−ジヒドロ−６−（１−エトキシエチルイミノ）−
４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例14からのアニリン（0.38g,1mmol）および氷酢酸
（0.5ml）をオルト酢酸トリエチル（5ml）に溶かし、こ
の溶液を25℃で72時間攪拌した。生成物を濾取し、トル
エンから再結晶した（60mg,13％）。融点214−217℃ 元素分析％：− 実測値： C,68.78;H,5.39;N,18.34％ 理論値（C₂₆H₂₄N₆O₂₎： C,69.01;H,5.35;N,18.57％． 実施例16 2,3−ジヒドロ−６−エチルオキサルアミド−４−〔４
−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−
オン クロロホルム（2w/w％エタノールを含む、2ml）中の実
施例14からのアニリン（0.19g,0.5mmol）の攪拌懸濁液
に、塩化オキサリル（87μl,1mmol）を加えた。２時間
後ピリジン（0.3g）を加え、攪拌をさらに１時間続け
た。この混合物をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム溶
液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（５％メタノール／クロロホルムで溶離）により精製し
て白色固体を得た（75mg,31％）。融点269-273℃ 元素分析％：− 実測値： C,63.57;H,4.48;N,17.19％ 理論値（C₂₆H₂₂N₆O₄・1/2H₂O）： C,63.53;H,4.72;N,17.10％ 実施例17 2,3−ジヒドロ−６−エタンスルホニルアミノ−４−
〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−
イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２
−オン 乾燥ピリジン（3ml）中の実施例14からのアニリン（0.5
g,1.3mmol）の懸濁液を塩化エタンスルホニル（0.133m
l,1.4mmol）で処理した。１時間後、この混合物を蒸発
乾固させ、次いでジクロロメタンと希薄炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得、これを酢酸エチル
から再結晶した（0.37g,59％）。融点258-260℃。

元素分析％：− 実測値： C,57.58H,4.86N,15.75S,6.63％ 理論値（C₂₄H₂₂N₆O₃S.1/2CH₂Cl₂）： C,57.41H,4.43N,16.04S,6.13％． 実施例18 2,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−４−〔４−（５−クロ
ロ−４−ホルミル−２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−
オン トルエン（4ml）中の製造例５からの４−〔５−クロロ
−４−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−２−メチル
イミダゾール−１−イル〕ベンゾイルアセテート（155m
g,0.38mmol）および4,5−ジメチル−1,2−ジアミノベン
ゼン（55mg,0.4mmol）の溶液を還流下に4.5時間加熱
し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチルで溶離）により精製して、淡黄色ガムを得た。
THF（2ml）中の残留物の溶液に1MHCl（2ml）を加え、こ
の混合物を70℃で１時間加熱した。THFを蒸発させ、残
留物を炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに
分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。

フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸
エチルで溶離）により淡黄色固体（0.048g,31％）を得
た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）2.34（6H,br s）,2.40（3H,
s）,3.63（2H,s）,6.90（1H,s）,7.33（1H,s）,7.41（2
H,d,J8Hz）,8.14（1H,br s）,8.33（2H,d,J8Hz）,9.97
（1H,s）． 実施例19 2,3−ジヒドロ−7,8−ジメチル−４−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−チオン 乾燥ピリジン（21ml）中の2,3−ジヒドロ−7,8−ジメチ
ル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（実施例２）の懸濁液に、窒素下で、五
硫化リン（2.31g,5.19mmol）を加えた。この混合物を還
流下で45分間加熱し、冷却後氷水（200ml）に注いだ。
固体物質を濾取し、トルエンとの共沸蒸留により乾燥
し、その後ジクロロメタンに溶解してシリカゲル（200
メッシュ）に吸着させた。この物質をフラッシュシリカ
ゲルのカラムに入れ、ジクロロメタン：メタノール＝9:
1で溶離して生成物を回収した。溶媒を減圧下で除去し
て橙色の固体（2.1g,73％）を得た。融点233-235℃。¹ HMNR（300MHz,CDCl₃）2.38（6H,s）,2.64（3H,s）,4.0
5（2H,s）,7.00（1H,s）,7.18（1H,d,J4Hz）,7.38（1H,
s）,7.58（2H,d,J6Hz）,8.50（1H,d,J4Hz）,8.56（2H,
d,J6Hz）,9.14（1H,s）,9.62（1H,s）． 以下の実施例（表２に示す）は同様の方法を用いて対応
するベンゾジアゼピンから製造した（実施例１〜11参
照）。

実施例25 2,3−ジヒドロ−１−メチル−４−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1
H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（3.5ml）中の水素化ナトリウ
ム（60％油中懸濁液,48mg,1.2mmol）の懸濁液に、2,3-
ジヒドロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（367mg,1.0mmol）を加え、この混合物
を窒素下に室温１時間攪拌した。ヨウ化メチル（142mg,
1.0mmol）を加え、この混合物をさらに３時間攪拌し
た。この反応混合物を2N塩酸（15ml）で処理し、トルエ
ン（15ml）で洗った。有機相は飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、生成物をジクロロメタン（２×50ml）
に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO₄）、
減圧下で濃縮し、残留物はフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：メタノール＝3:1で溶離）により精製
して、表題化合物（107mg、28％）を灰白色固体として
得た。

融点147℃ 元素分析％：− 実測値： C,71.30;H,4.91;N,18.04; 理論値（C₂₃H₁₉N₅O0.25H₂O） C,71.58;H,5.09;N,18.15％． 以下の表３に示した実施例26および27の化合物は、同様
の方法によりヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルおよ
びブロモ酢酸エチルを用いて製造した。

実施例28 1,2−ジヒドロ−8,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−6H−〔1,2,4〕トリアゾロ（4,3−ａ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン−１−オン ｎ−ブタノール（5ml）中の2,3−ジヒドロ−7,8−ジメ
チル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−２−チオン（411mg,1.0mmol）、カルバジン酸
エチル（210mg,2mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸
（10mg）の溶液を還流下で１晩攪拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール＝9:1で溶離）により精製し
た。その後、中間体カルバゼートは乾燥テトラヒドロフ
ラン（5ml）に溶解し、水素化ナトリウム（60％油中懸
濁液,40mg,1mmol）を加えて室温で３時間攪拌すること
により環化した。この混合物を2N塩酸（5ml）と酢酸エ
チル（20ml）とに分配した。水相は飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチル：テトラヒドロフラン
＝1:1（２×30ml）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥
し（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。残留物はフラッシュ
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1
0:1で溶離）により精製した。この生成物はメタノール
／ジクロロメタンからの再結晶によりさらに精製して白
色固体（85mg,20％）を得た。融点〉325℃ 元素分析％：− 実測値： C,68.98;H,4.99;N,22.31; 理論値（C₂₅H₂₁N₇O： C,68.94;H,4.86;N,22.52％． 実施例29 8,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−6H−〔1,2,3,
4〕テトラゾロ〔1,5−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 対応するヒドラジノベンゾジアゼピン（製造例６のよう
にして対応するベンゾジアゼピンチオン411mgから製造
したもの）を2N塩酸に溶解し、−５℃に冷却した。亜硝
酸ナトリウム水溶液（水11ml中72mg）を２分間にわたっ
て攪拌しながら加えた。この混合物を更に５分間−５℃
に保ち、その後2N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。
この溶液は酢酸エチル：ブタノール＝2:1（２×50ml）
で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（MgSO₄）、減圧下
で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝9:1で溶離）により精
製し、イソプロパノールから再結晶して標題化合物（68
mg,16％）を褐色固体として得た。融点315℃ 元素分析％：− 実測値： C,67.63;H,5.15;N,26.63; 理論値（C₂₄H₂₀N₈.0.25H₂O）： C,67,82;H,4.86;N,26.36％． 実施例30 8,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−6H−〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 対応するヒドラジノベンゾジアゼピン（製造例６のよう
にして対応するベンゾジアゼピンチオン411mgから製造
したもの）をオルトギ酸トリエチル（9ml）およびギ酸
（2ml）で還流下に10分間処理した。この反応混合物を
冷却し、減圧下に濃縮し、1N塩酸（10ml）に溶解した。
この溶液は酢酸エチル（20ml）で洗い、希アンモニウム
水で中和し、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝1:1
（３×50ml）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（Mg
SO₄）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9:1で溶離）
により精製して白色固体（95mg,23％）を得た。融点302
-304℃（アセトン） 元素分析％：− 実測値： C,71.42;H,5.14:N,23.25; 理論値（C₂₅H₂₁N₇： C,71.58;H,5.05;N,23.37％． 実施例31 ５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）フェニル〕−1,8,9−トリメチル−6H−〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン オルトギ酸トリエチルおよびギ酸の代わりに、それぞれ
オルト酢酸トリエチルおよび酢酸を用いて、実施例30の
方法を繰り返した。生成物はフラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール＝9:1で溶離）によ
り精製し、次に酢酸エチル：エーテル＝1:2を用いて超
音波処理し、真空下で乾燥して褐色固体（48mg,11％）
を得た。融点294-296℃ 元素分析％：− 実測値： C,70.95;H,5.45;N,22.39; 理論値（C₂₆H₂₃N₇.1/2H₂O）： C,70.56;H,5.46;N,22.16％． 実施例32 8,9−ジクロロ−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−１−トリフルオ
ロメチル−6H−〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン トリフルオロ酢酸（3ml）の中の7,8−ジクロロ−２−ヒ
ドラジノ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン（製造例７のようにして対応するベンゾジ
アゼピンチオン452mgから製造したもの）の溶液を窒素
下に還流しながら30分間加熱した。その後冷却して氷上
に注いだ。この溶液は2N水酸化ナトリウム水溶液を添加
して塩基性となし、この混合物を酢酸エチル:n−ブタノ
ール＝4:1（合計200ml）で抽出した。抽出物を飽和塩化
ナトリウム水溶液（30ml）で洗い、乾燥し（MgSO₄）、
減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール＝5:1で溶離）により精
製して黄褐色の固定を得、これを酢酸エチルでこすり、
真空下で乾燥して表題化合物（60mg,11％）を得た。融
点145℃‐150℃¹ H−NMR（CDCl₃）2.55（3H,s）,6.19（1H,s）,6.41（1
H,br,s）,6.84（1H,s）,7.10（1H,d,J6Hz）,7.38（2H,
d,J8Hz）,7.50（1H,s）,7.91（2H,d,J8Hz）,8.35（1H,
d,J6Hz）,900（1H,s）． 実施例33 8,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−6H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール（7ml）中の2,3−ジヒドロ−7,8−ジメ
チル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−２−チオン（575mg,.1.4mmol）、アミノアセト
アルデヒドジメチルアセタール（292mg,2.8mmol）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（14mg）の混合物を窒素下に
還流しながら８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール＝6:1で溶離）により精製した。得られた中
間体は濃硫酸（5ml）に溶解し、100℃で20分間加熱し
た。この混合物を冷却し、氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した。生成物をジクロロメタン
（２×150ml）に抽出し、合わせた抽出物は乾燥し（MgS
O₄）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：メタノール＝6:1で溶離）により精製
して表題化合物180mg,31％）を黄褐色の固体として得
た。メタノールに溶解し、アセトンで沈澱させた後の融
点193-195℃。

元素分析％：− 実測値： C,70.70;H,5.80;N,16.62; 理論値（C₂₆H₂₂N₆.H₂O．アセトン）： C,70.41;H,6.11;N,16.99. 実施例34 （ａ）7,8−ジクロロ−２−（2,2−ジメトキシエチルア
ミノ）−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジ
アゼピン ｎ−ブタノール（15ml）中の2,3−ジヒドロ−7,8−ジク
ロロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−２−チオン（1.36g,3.0mmol）、アミノアセト
アルデヒドジメチルアセタール（630mg,6.0mmol）、お
よび赤色酸化水銀（65mg,3.0mmol）の混合物を還流しな
がら2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、メタノー
ル（50ml）で希釈し、Hyflo濾過助剤を通して濾過し
た。溶媒を減圧下で除去して気泡体を得、これをペンタ
ンに懸濁し、５分間超音波処理した。ペンタンを真空下
で除去して表題化合物（1.10g,70％）を得た。¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）,2.61（3H,s）,3.36（2H,br
s）,3.42（6H,s）,3.60（2H,t,J＝5Hz）,4.53（1H,t,J
＝5Hz）,5.38（1H,t,J＝5Hz）,7.15（1H,d,J＝5Hz）,7.
46（1H,s）,7.51（2H,d,J＝8Hz）,7,64（1H,s）,8.23
（2H,d,J＝8Hz）,8,42（1H,d,J＝5Hz）,9.13（1H,s）． （ｂ）8,9−ジクロロ−５−〔４−（２−メチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−6H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 7,8−ジクロロ−２−（2,2−ジメトキシエチルアミノ）
−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド
−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン（1.10g,2.10mmol）を濃硫酸（10ml）に溶解し、この
混合物を100℃で30分間加熱し、冷却後氷上に注いだ。
この溶液を4N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ
ロメタン（３×100ml）で抽出した。抽出物を合わせ、
乾燥（MgSO₄）後濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝3:1で溶離）
により精製した。生成物は沸騰メタノール（100ml）に
溶かし、この溶液を濾過し、10mlに濃縮し、生成物を濾
取し、真空下で乾燥した。表題化合物（340mg,25％）を
黄褐色固体として得た。融点241-243℃ 元素分析％：− 実測値： C,61.58;H,3.56;N,18.07. 理論値（C₂₄H₁₆Cl₂N₆.1/2H₂O）： C,61.54;H,3.66;N,17.95. 上記方法は硫酸の代わりに等量のギ酸を用いて繰り返し
た。同一生成物が50％の収率で得られた。

表４に示す以下の実施例は、実施例34の方法により適当
なチオアミドを用いて製造した。

実施例37 8,9−ジメチル−５−〔４−（2,4,6−トリメチルイミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−4H−イ
ミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 実施例34の方法に従って、実施例22からの対応チオアミ
ドを用いて表題化合物（収率14％）を得た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,2.40（6H,s）,2.56（3H,s）,
2.60（3H,s）,2.91（3H,s）,4.05（2H,brs）,6.80（1H,
s）,7.15（1H,s）,7.36（1H,s）,7.40（2H,s）,7,45（1
H,d,J8Hz）,8.34（2H,d,J8Hz）． 実施例38 8,9−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−4
H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール（5ml）中の7,8−ジクロロ−2,3−ジヒ
ドロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−２−チオン（452mg,1.0mmol）、プロパルギル
アミン（110mg,2.0mmol）および赤色酸化水銀（216mg,
1.0mmol）の混合物を還流下に10時間加熱した。この混
合物を冷却し、メタノール（50ml）で希釈し、Arbocel
濾過助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール
＝3:1で溶離）により精製した。この生成物はエーテル
でこすってさらに精製し、表題化合物（170mg,38％）を
黄褐色の固体として得た。融点243-146℃ 元素分析％：− 実測値： C,61.10;H,3.66;N,16.99; 理論値（C₂₅H₁₈Cl₂N₆．H₂O）： C,61.11;H,4.10;N,17.10％． 実施例39 8,9−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（3,5−ジメチ
ル−1,2,4−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−4H
−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 実施例38の方法に従って、表２からの対応チオアミドを
用いて表題化合物（収率12％）を得た。

融点165℃¹ H‐NMR（250MHz,CDCl₃）,2.27（6H,s）,2.36（3H,s）,
3.22（1H,d,J15Hz）,4.70（1H,d,J15Hz）,6.90（1H,d,J
1Hz）,7.33（2H,d,J8Hz）,7.57（1H,s）,7.72（1H,s）,
8.30（2H,d,J8Hz）． 実施例40 実施例38の方法により、実施例20からのチオアミド（38
3mg,1.0mmol）を１−メチル−５−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−4
H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン（110
mg,27％）に転化した。融点213-215℃ 元素分析％：− 実測値： C,72.02;H,5.07;N,20.13. 理論値（C₂₅H₂₀N₆.2/3H₂O）： C,72.09;H,5.16;N,20.18. 実施例41 8,9−ジクロロ−２−メチル−５−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−4
H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりに
２−アミノ−1,1−ジエトキシプロパンを使用し、濃硫
酸の代わりに還流下のギ酸を用いて実施例34の方法を行
った。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール＝6:1で溶離）により精製した。こ
の生成物は熱酢酸エチルからペンタンの添加により沈澱
させてさらに精製した。得られた黄色の固体（収率16
％）はイミンおよびエナミン互変異性体の混合物（比8
5:15）として存在することが判明した。

元素分析％：− 実測値： C,60.83;H,3.90;N,16.59. 理論値（C₂₅H₁₈Cl₂N₆．H₂O）： C,61.10;H,4.10;N,17.10.¹ HNMR（300MHz,CDCl₃）（イミン互変異性体のみ）2.32
（3H,s）,2.62（3H,s）,4.03（2H,br.s）,7.13（2H,br.
s）,7.53（2H,d,J8Hz）,7.67（1H,s）,7.75（1H,s）,8.
37（2H,d,J8Hz）,8.57（1H,d,J5Hz）,9.10（1H,s）． 実施例42 8,9−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン （ａ）ｎ−ブタノール（5ml）中の7,8−ジクロロ−2,3
−ジヒドロ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン−２−チオン（453mg,1.0mmol）、エタノ
ールアミン（122mg,2.0mmol）および赤色酸化水銀（216
mg,1.0mmol）の混合物を還流下で１時間加熱した。この
混合物を冷却し、等量のトルエンで希釈し、Arbocel濾
過助剤を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留
物はフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタ
ノール＝4:1で溶離）により精製した。生成物を含む画
分を蒸発させて7,8−ジクロロ−２−〔２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン（345mg,72％）を黄色の気泡体として得
た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,2.60（3H,s）,3.40（2H,br
s）,3.60（2H,br s）,3.88（2H,m）,6.38（1H,br s）,
7.14（1H,d,J4Hz）,7.38（2Hd,J6Hz）,7.46（1H,s）,7.
60（1H,s）,8.18（2H,d,J6Hz）,8.35（1H,d,J4Hz）,9.1
7（1H,s）． （ｂ）上記（ａ）からの生成物（340mg）およびトリフ
ェニルホスフィン（242mg,0.92mmol）を室温で乾燥テト
ラヒドロフランに溶解した。アゾジカルボン酸ジエチル
（160mg,0.92mmol）を加え、この混合物を20分間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミ
ン＝85:15:1で溶離）により精製した。この生成物は熱
酢酸エチルの溶液からペンタンの添加により沈澱させて
さらに精製した。生成物は黄色の固体として得られた
（95mg,29％）。融点159-162℃ 元素分析％：− 実測値： C,60.94;H,3.93;N,17.52; 理論値（C₂₄H₁₈Cl₂N₆.1/2H₂O）： C,61.28;H,4.07;N,17.87; 実施例43 9,10−ジクロロ−６−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−5H−ピリミド〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン （ａ）実施例42（ａ）の方法により、エタノールアミン
の代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用いて7,8
−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−
４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン
を黄色の固体として得た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,1.80（2H,m）,2.58（3H,s）,
3.42（2H,br s）,3.60（2H,m）,3.77（2H,t,J3Hz）,5.0
5（1H,br s）,6.63（1H,t,J5Hz）,7.12（1H,d,J4Hz）,
7.34（2H,d,J6Hz）,7.46（1H,s）,7.80（1H,s）,8.18
（2H,d,J6Hz）,8.32（1H,d,J4Hz）,9.07（1H,s）． （ｂ）上記（ａ）からの生成物を実施例42（ｂ）の方法
により表題化合物に転化し、クリーム色の固体（62％）
を得た。融点157-158℃ 元素分析％：− 実測値： C,62.05;H,4.06;N,17.41; 理論値（C₂₅H₂₀Cl₂N₆.1/2H₂O）； C,61.98;H,4.37;N,17.35％． 実施例44 ２−アミノ−7,8−ジメチル−４−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−3
H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール（40ml）中のチオアミド（実施例19か
ら）（2.98g,7.24mmol）および赤色酸化水銀（1.57g,7.
24mmol）の混合物に室温でアンモニアガスを飽和させ、
その後120℃で３時間攪拌した。冷却後、この混合物を
メタノール（150ml）で希釈し、Arbocel濾過助剤を通し
て濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：ジエ
チルアミン＝100:10:5で溶離）により精製した。生成物
を含む画分を蒸発させて表題化合物（1.085g,38％）を
淡黄色固体として得た。融点299-302℃ 元素分析％：− 実測値： C,72.25;H,5.65;N,20.88; 理論値（C₂₄H₂₂N₆.1/3H₂O）： C,71.98;H,5.71;N,20.99％． 実施例45 ２−アミノ−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン 実施例44の方法により、実施例19のチオアミドの代わり
に実施例20のチオアミドを用いて表題化合物を得た。生
成物は黄色の固体（収率21％）として得られた。融点20
1-203℃¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,1.70（2H,br s）,2.62（3H,
s）,3.42（2H,br s）,7.16（1H,d,J5Hz）,7.29（3H,
m）,7.52（2H,d,J8Hz）,7.55（1H,d,J8Hz）,8.29（2H,
d,J8Hz）,8.43（1H,d,J5Hz）,9.10（1H,s）． 実施例46 9,10−ジメチル−６−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−5H−ピリミド
〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−３−オン ｎ−ブタノール（4ml）中の２−アミノ−7,8−ジメチル
−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド
−１−イル）フェニル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン（実施例44）（395mg,1.0mmol）およびプロピオール
酸メチル（168mg,2.0mmol）の溶液を窒素下に還流しな
がら16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル：ジエチルアミン＝100:10:5で溶離）により精製し
た。生成物を含む画分を濃縮し、残留物をジクロロメタ
ンで処理すると、若干の不溶性タール質物質が残った。
このジクロロメタン溶液をデカントし、濃縮し、得られ
た褐色の固体をヘキサンでこすって表題化合物（46mg,1
0％）を得た。融点192-194℃ 元素分析％：− 実測値： C,71.01;H,5.41;N,17.13; 理論値（C₂₇H₂₂N₆O,1/4ヘキサン3/4H₂O： C,71.08;H,5.65;N,17.45. 実施例47 4,5−ジヒドロ−8,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン ジクロロメタン中の8,9−ジメチル−５−〔４−（２−
メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニ
ル〕−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン（100mg,0.24mmol）の溶液を過剰のエーテル性塩化水
素と共に、沈澱が完了するまで攪拌した。固体を濾取
し、乾燥メタノール（5ml）に溶解し、これにシアノホ
ウ水素化ナトリウム（20mg,0.32mmol）を加えた。16時
間攪拌後、この溶液を希塩酸で酸性となし、その後炭酸
水素ナトリウム溶液の添加によりpH8に調節した。この
混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。蒸発後無色のガムを得た。

残留物はフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：
メタノール＝3:1で溶離）により精製して白色固体（30m
g,30％）を得た。融点223-227℃ 元素分析％：− 実測値： C,71.12;H,5.87;N,18.80％ 理論値（C₂₆H₂₄N ，H₂O）： C,71.21;H,5.98;N,19.16％． 実施例48 1,3−ジヒドロ−7,9−ジメチル−４−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−2H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン
（化合物Ａ）:3,5−ジヒドロ−7,9−ジメチル−２−
〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−
イル）フェニル〕−4H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−４−オン（化合物Ｂ） 2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピリジン（6.85g,50mmo
l）、４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）ベンゾイル酢酸エチル（19.40g,60mmol）、
シリカゲル（Merck Kieselgel60,40-63μ,25g）および
トルエン（500ml）の混合物を窒素下に還流しながら６
時間加熱した。“Dean and Stark"装置を使って反応混
合物から水を除去した。その後混合物を蒸発乾固させ、
残留物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン：メタノール19:1で溶離した。より
速く溶出する異性体を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶
して化合物（Ｂ）（3.20g,16％）を得た。融点256-259
℃ 元素分析％：− 実測値： C,68.5;H,5.2;N,20.7; 理論値： C,68.2;H,5.2;N,20.7. より遅く溶出する異性体を蒸発させ、酢酸エチル：メタ
ノールから再結晶して化合物（Ａ）（8.40g,42％）を得
た。融点244-248℃ 元素分析％：− 実測値： C,68.5;H,5.1;N,20.8; 理論値（C₂₃H₂₀N₆O.1/2H₂O）： C,68.2;H,5.2;N,20.7. 実施例49 3,5−ジヒドロ−２−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−5,7,9−トリメ
チル−4H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−
オン （ａ）方法Ａ 3,5−ジヒドロ−7,9−ジメチル−２−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−4H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−オン
（3.19g,8mmol）〔実施例48B）を乾燥ジメチルホルムア
ミド中で窒素下に攪拌した。水素化ナトリウム（60％油
中懸濁液,0.40g,10mmol）を加え、この混合物を室温で
１時間攪拌した。ヨードメタン（1.28g,9mmol）を加
え、さらに２時間攪拌した後この混合物を水（100cm³）
に注いだ。これをジクロロメタン：（１×100ml,2×50m
l）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液を濾過および蒸発して粗生成物を得、シ
リカによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン：メタノール96:4で溶離した。生成物は酢酸エチ
ル／メタノールから再結晶した（2.99g,91％）。融点27
3-276℃ 元素分析％：− 実測値： C,69.9;H,5.5;N,20.2; 理論値： C,70.2;H,5.4;N,20.5. （ｂ）方法Ｂ トルエン（25ml）中の３−アミノ−4,6−ジメチル−２
−メチルアミノピリジン（0.52g,3.4mmol）および４′
−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）ベンゾイル酢酸エチル（1.2g,3.7mmol）の溶液を、
Dean and Stark装置を使って水を除きながら還流下に加
熱した。12時間後この溶液を冷却し、溶媒を真空下で除
去した。残留物はシリカによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン：メタノール＝9:1で溶離
し、生成物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、
方法Ａで製造したものとすべての点で同一の表題化合物
（1.0g,75％）を得た。

実施例50−70 表５および６に示した化合物は、実施例48および49
（ａ）の方法により、2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピ
リジンの代わりに適当な2,3−ジアミノピリジンを用い
て製造した。得られた化合物の融点および元素分析を表
に示す。

実施例71-73 以下の表７に示した化合物は、実施例49（ｂ）の方法を
用いて、３−アミノ−4,6−ジメチル−２−メチルアミ
ノピリジンおよび適当なＢ−ケトエステルから製造し
た。

実施例74-82 表８に示した化合物は、実施例48,49（ａ）および49
（ｂ）の方法により、2,3−ジアミノ−4,6−ジメチルピ
リジンの代わりに適当な複素環ジアミンを用いて製造し
た。

実施例83 ５−メチル−２−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリジ−１−イル）フェニル〕８−（ピリド−２−
イルアミノカルボキシ）−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ジアゼピン−４−オン ８−ブロモ−５−メチル−２−〔４−（２−メチルイミ
ダゾ〕4,5−ｃ〕ピリジン−１−イル）フェニル〕−5H
−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−オン（43
5mgs,0.94ミリモル）、２−アミノピリジン（132mg,1.4
ミリモル）、テトラビストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（０）（50mgs,0.04ミリモル）およびジメチルアセ
トアミド（10cm³）を混合し、一酸化炭素の雰囲気中
（風せん）で、120℃で８時間加熱した。冷却した溶液
を飽和重炭酸ナトリウム溶液（50cm³）中に注ぎ、酢酸
エチル（３×50cm³）で抽出した。抽出物を合わせてMgS
O₄で乾燥し、過後蒸発乾固した。残留物はさらにカラ
ムクロマトグラフィー（SiO₂：メルクKieselgel 60）に
よりジクロロメタン：メタノール97:3で溶離させて精製
した。生成物含有画分を蒸発乾固させて酢酸エチルから
再結晶させた。

収量222mg（47％）。融点276-228℃。

元素分析（％）：− 実測値： C,65.59;H,4.59;N,21.71 C₂₈H₂₂N₈O₂0.5H₂Oの理論値： C,65.74;H,4.53;N,21.90 実施例84-86 第９表の化合物を、２−アミノピリジンの代りに適当な
アミンを用い実施例83の方法によって調製した。

実施例87-88 第10表に示す化合物を、実施例19の方法によって適当な
ピリドアゼピノンから調製した。

実施例89-90 第11表の化合物を、実施例34の方法により、それぞれ実
施例86および実施例87のチオン類を用いて調製した。

下記実施例91−96で、本発明による置換ピラゾロジアゼ
ピン類の３つの製造法（第Ｉ法ないし第III法と呼ぶ）
を説明する。

実施例91 1,3−ジメチル−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1,6,7,8−テト
ラヒドロ−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−７
−オン（化合物Ｃ）。

1,3−ジメチル−７−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1,4,5,6−テト
ラヒドロ−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−５
−オン（化合物Ｄ）。

4,5−ジアミノ−1,3−ジメチルプラゾ−ル（8.98g,71.2
ミリモル）、エチル４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート（23.0
g,71.2ミリモル）、シリカゲル（メルクKieselgel 60,4
0-63μ,14g）およびトルエン（330ml）を窒素雰囲気中
で還流させながら21時間加熱した。冷却後、シリカを
別し、メタノールならびにメタノールおよびジクロロメ
タン（1:1）の混物で洗った。液を減圧で濃縮した。
残留物をエタノール（300ml）に溶解し、水素ナトリウ
ム（2.6g,60％油中分散液、66ミリモル）を室温で少量
ずつ添加し、混合物を窒素雰囲気中で１時間攪拌した。
溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル（60-200μ）に
吸着させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル／ジエチルアミン／メタノールを用いて傾斜溶
離）で精製した。最初に溶離したのは化合物Ｄであっ
て、このものをさらにメタノールから再結晶させて精製
し、あざやかな黄色粉末（600mg,2％）を得た。融点237
-238℃。

元素分析（％）：− 実測値： C,63.27;H,5.18:N,24.49 C₂₁H₁₉N₇O.3/4H₂Oの理論値： C,63.22;H,5.18;N,24.58％ 第２に溶離した異性体（化合物（ｃ））をさらにメタノ
ールから再結晶させて精製し、淡黄色の粉末（10g,38
％）を得た。融点313-315℃。

元素分析（％）：− 実測値： C,63.40:H,5.02:N,24.66 C₂₁H₁₉N₇O.3/4H₂Oの理論値： C,63.22:H,5.18:N,24.58 実施例92 1,8−ジメチル−３−（２−メトキシエトキシ）メチル
−５〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）フェニル〕−1,6,7,8−テトラヒドロピラゾ
ロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕−ジアゼピン−７−オン エチル３−〔３−（２−メトキシエトキシ）メチル）−
１−メチル−５−メチルアミノピラゾル−４−イル〕ア
ミノ−３−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル）フェニル〕プロペノエート（0.72g,
1.4ミリモル）（調製法69参照）をエタノール（7ml）に
溶解し、水素化ナトリウム（60％油中分散液）（0.6g,
1.5ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で
室温下に18時間攪拌した。減圧でエタノールを除去し
た。得られた発泡体をジクロロメタン（50ml）に溶解し
て飽和食塩水（20ml）で洗った。ジクロロメタン溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で溶剤を除去した。粗
製物をシリカゲルを吸着剤とするクロマトグラフによ
り、20％メタノールの酢酸エチル溶液で溶離させた。生
成物を含む画分を蒸発させた。得た黄色発泡体をエーテ
ル中で20分間超音波処理し、白色固状物を別し、真空
乾燥して標記化合物（0.29g,44％）を得た。融点142-14
4℃。

元素分析（％） 実測値： C,63.30;H,5.76;N,20.98 C₂₅H₂₅N₇O₃の計算値： C,63.68;H,5.34;N,20.79 実施例93-95 第12表の化合物を、実施例92の方法により、適当な置換
アミノピラゾールを用いて調製した。

実施例96 ５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）フェニル〕−1,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,8
−トリメチルピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−
７−オン 1,3−ジメチル−５−〔４−〔２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1,6,7,8−テト
ラヒドロ−ピラゾロ−〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−
７−オン（実施例91）の無水ジメチルホルムアミド（11
ml）中懸濁液を窒素雰囲気中室温下で水素化ナトリウム
（56mg,60％油中分散液、1,4ミリモル）と処理し、30分
間攪拌して赤色溶液を生成させた。ヨウ化メチル（182m
g,1.27ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに16時間
攪拌した。溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより酢酸エチル：ジエチルアミン＝2
0:1で溶離させて精製した。標記化合物は白色固体（229
mg,48％）として得られた。融点248-250℃（メタノール
により再結晶）。

元素分析％：− 実測値： C,65.83;H,5.26;N,24.24; C₂₂H₂₁N₇Oの理論値： C,66.15;H,5.30;N,24.55 実施例97-134 第13表および第14表に示す化合物を、実施例90-96の方
法（第Ｉ法ないし第III法）により、適当なジアミノピ
ラゾール類およびハロゲン化物を用いて調製した。得ら
れた化合物の融点および元素分析結果を表示する。

実施例135-137 第15表に示す化合物を、実施例19の方法によって、適当
なピラゾジアゼピンから調製した。

実施例138 1,6−ジヒドロ−1,9−ジメチル−５−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェニ
ル〕−３−（３−ピリジル）トリアゾロ〔3,4−ｇ〕ピ
ラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例139のチオン（464mg,1ミリモル）、ヒドラジン水
和物（100mg,ミリモル）、赤色酸化第二水銀（216mg,1
ミリモル）およびｎ−ブタノールを共に窒素雰囲気中で
還流させながら15分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌
した。混合物をArbocel過助剤を通して過し、フィ
ルターケーキをメタノールで洗った。液を減圧濃縮し
て、残留物を還流下でトリエチルオルトアセテート（9m
l）中に懸濁させた。酢酸（3ml）を加え、得た溶液を１
1/2時間還流下で加熱した。溶剤を真空で除き、残留物
を1M塩酸（20ml）に溶解し、酢酸エチルで洗って、水相
を飽和炭酸カリウム水溶液で中和した。生成物をジクロ
ロメタン（２×20ml）に抽出し、乾燥して（MgSO₄）、
溶剤を真空で除去した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝85:15で溶
離）で精製した後、酢酸エチル／エーテル＝1:3を用い
る粉末化によって精製した。標記化合物を褐色固体（95
mg,20％）として得た。融点208℃。¹ H NMR（500MHz,CDCl₃）,2.59（3H,s）,2.73（3H,s）,
3.51（1H,d,J=15Hz）,4.11（3H,s）,5.05（1H,d,J=15H
z）,7.12（1H,d,J=5Hz）,7.44（1H,dd,J 6and 8Hz）,7.
51（2H,d,J=8Hz）,8.38（2H,d,J=8Hz）,8.43（2H,m）,
8.66（1H,d,J 6Hz）,9.07（1H,s）,9.40（1H,s）． 実施例139-141 第16表の化合物を、実施例34の方法により、それぞれ実
施例135-137のチオン類を用い、蛾酸で環形成を行わせ
て調製した。

実施例142 1,6,7,8−テトラヒドロ−５−（４−（２−メチルイミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−1,3,
6,8−テトラメチルピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−７−オン 13−ジメチル−５−〔４−〔４−（２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェニル〕−1,6,7,8
−テトラヒドロ−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン−７−オン（実施例91）（752mg,2.0ミリモル）を水
素化ナトリウム（80mg,60％油中分散液、2.0ミリモル）
の無水ジメチルホルムアミド（10ml）中懸濁液に室温下
窒素雰囲気中で添加した。混合物を５分間超音波処理し
た後、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（284mg,2.0ミリ
モル）を加え、30分後さらに水素化ナトリウム（120mg,
60％油中分散液,3.0ミリモル）を添加した。さらに30分
後、ヨウ化メチル（284mg,2.0ミリモル）を加えて、暗
褐色の混合物を室温でさらに２時間攪拌した。次いで混
合物を氷水（50ml）中に注ぎ、ジクロロメタン（４×30
ml）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（MgSO₄）、
減圧濃縮して、得られた褐色のガムをカラムクロマトグ
ラフィー（メルク製シリカゲル、70g,10-40m）により酢
酸エチル：ジエチルアミン＝20:1で溶離させて精製し
た。生成物含有画分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／
メタノールから再結晶させて、標記化合物を白色固体と
して得た。融点222-225℃。

元素分析％：− 実測値:C,66.00;H,5.77;N,23.01 C₂₃H₂₃N₇O.1/3H₂Oの理論値： C,65.86;H,5.69;N,23.37％． 実施例143 8,9−ジクロロ−６−メチル−５−〔４−（２−メチル
イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェニル〕
−6H−イミダゾ〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 8,9−ジクロロ−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
−ｃ〕ピリド−１−イル−フェニル〕−3H−イミダゾ
〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン（230mg,0.5ミリ
モル）の無水ジメチルスルホキシド（2ml）溶液を窒素
雰囲気中で冷却浴で冷却しながら、攪拌しつつある水素
化ナトリウム（20mg,60％油中分散液、0.5ミリモル）の
無水ジメチルスルホキシド（1ml）中懸濁液に添加し
た。混合物を約15℃で１ 1/2時間、さらに室温で30分間
攪拌して、暗褐色の溶液を得た。ヨウ化メチル（78mg,
0.55ミリモル）を加え、混合物を45分間攪拌した。混合
物をジクロロメタン（150ml）中に注ぎ、水（７×70m
l）および食塩水（50ml）で洗った。有機溶液を乾燥（M
gSO₄）し、減圧濃縮して、残留物をシリカゲル（20g,10
-40μ）上で、酢酸エチル：ジエチルアミン＝19:1で溶
離させて精製した。生成物を無水エーテルを用いる粉末
化によってさらに精製し、標記化合物を褐色固体（5mg,
2％）として得た。融点268−270℃。¹ −NMR（300MHz,CDCl₃）,2.64（3H,s）,3.07（3H,s）,
6.28（3H,s）,7.17（1H,d,J 5Hz）,7.23（1H,s）,7.28
（1H,s）,7.39（1H,s）,7.41（1H,s）,7.47（2H,d,J 8H
z）,7.65（2H,d,J 8Hz）,8.43（１H₂d,J 5Hz）,9.10（1
H,s）． 実施例144 6,8−ジヒドロ−3,8−ジメチル−５−〔４−（２−メチ
ルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕
−7H−イソチアゾロ〔4,5−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−７
−ピン （ａ）５−プロモ−３−メチル−４−ニトロイソチアゾ
ール（J.Chem.Soc.,（1959）,3061）（1.12g,5.0ミリモ
ル）を０℃でエタノール（20ml）中に懸濁させ、ガス状
メチルアミンをその中に20分間通気させた。混合物を室
温で30分間攪拌して、溶剤を減圧で除去した。残留物を
ジクロロメタン（100ml）に溶解して、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（50ml）で洗った。有機層を乾燥（MgS
O₄）し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（ジクロロメタンで溶離）により精製して、３−メチル
アミノ−４−ニトロイソチアゾール（662mg,755）を白
色固体として得た。融点153℃。

元素分析％：− 実測値： C,34.58;H,4.00;N,23.73 C₅H₇N₃O₂Sの理論値： C,34.68;H,4.07;N,24.26¹ H NMR（250MHz,CDCl₃）,2.65（3H,s）,3.23（3H,d,J 5
Hz）,8.20（1H,br s）． （ｂ）３−メチル−５−メチルアミノ−４−ニトロイソ
チアゾール（520mg,3.0ミリモル）を調製法11（ｄ）の
方法により還元して、４−アミノ−３−メチル−５−メ
チルアミノイソチアゾール（422mg,98％）を得た。¹ H NMR（250MHz,CDCl₃）,2.20（2H,br s）,2.30（3H,
s）,2.95（3H,s）,4.30（1H,br s）． （ｃ）４−アミノ−３−メチル−５−メチルアミノイソ
チアゾール（420mg,2.9ミリモル）、エチル４′−（２
−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル〕ベン
ゾイルアセテート（969mg,3.0ml）および無水塩化亜鉛
（39mg,0.29ミリモル）の混合物をエタノール中で還流
させながら18時間攪拌した。塩化亜鉛を追加（39mg）し
て、密閉容器内で100℃で６時間加熱を継続した。混合
物を冷却して水素化ナトリウム（120mg,60％油中分散
液、3.0ミリモル）を加えた。混合物を室温で16時間攪
拌して、溶剤を減圧で除去した。残留物をジクロロメタ
ン（150ml）に溶解して、食塩水（50ml）で洗った。有
機溶液を乾燥し（MgSO₄）、減圧で濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール＝9:1で溶離）に続いて逆相高速液体クロマトグ
ラフィー（C₁₈シリル化シリカ、メタノール／水＝70:3
0）によって精製して固状物を得、酢酸エチルから再結
晶させた。標記の化合物を白色固体（190mg,16％）とし
て得た。融点214-216℃。

元素分析％ 実測値:C,61.05;H,4.58;N,20.19 C₂₁H₁₈N₆OS.0.5H₂Oの理論値： C,61.30;H,4.65;N,20.42 調製法１ エチル４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド
−１−イル）ベンゾイルアセテート 方法Ａ 実質的にY.KishiおよびS.M.Hannick、J.Org.Chem.、198
3、48、3833の方法。

亜鉛末（894mg,13.7ミリモル）を窒素雰囲気中で無水テ
トラヒドロフラン（3ml）中に懸濁させ、室温下で10分
間超音波処理を行った。エチルブロモアセテート（２
滴）を加えて混合物を５分間還流させた。１−（４−シ
アノフェニル）−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン（640mg,2.74ミリモル）の無水テトラヒドロフラン
（6ml）溶液を加えて混合物を５分間還流させた。エチ
ルブロモアセテート（1.822g,10.94ミモル）の無水テト
ラヒドロフラン（2ml）溶液を還流下で１時間かけて滴
下し、さらに10分後に、混合物を室温に冷却した。50％
炭酸カリウム水溶液（1ml）を加え、混合物を室温で45
分攪拌した後、Arbocel過助剤を通して過して、THF
で洗った。液を減圧濃縮して黄色ガムを得た。この物
質を20％トリフルオロ酢酸水溶液（10ml）とジクロロメ
タン（50ml）との混合物で室温で15分処理した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて該混合物を中和した
後、ジクロロメタン（２×30ml）で抽出した。抽出物を
合わせて乾燥し（MgSO₄）、減圧濃縮して、粗製物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（10−20％メタノールの酢
酸エチル溶液で溶離）により精製し、エチル４′−（２
−メチル−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジ−１−イル）ベ
ンゾイルアセテート（480mg,54％）を黄色ガムとして得
た。

方法Ａで得た物質は白色固体であった。融点111-112℃
（酢酸エチルから再結晶後）。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,1.32（3H,t,J 6Hz）,2.61（3
H,s）,4.09（2H,s）,4.28（2H,q,J 6Hz）,7.16（1H,d,J
6Hz）,7.55（2H,d,J 9Hz）,8.23（2H,d,J 9Hz）,8.46
（1H,d,J 6Hz）,9.09（1H,s）． 方法Ｂ （ａ）４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−ニト
ロピリジン塩酸塩 ４−クロロ−３−ニトロピリジン塩酸塩（9.75g,50ミリ
モル）のエタノール（40ml）溶液をｐ−アミノアセトフ
ェノン（6.76g,50ml）のエタノール（25ml）中スラリー
に加え、混合物を室温で一夜間攪拌した。混合物を氷冷
して、黄色固形物を別し、真空乾燥した。収量10.1g
（69％）。融点197-200℃。¹ H‐NMR（300MHz,DMSO-d₆）,2.61（3H,s）,7.19（1H,d,
J 7Hz）,7.53（2H,d,J 8Hz）,8.07（2H,d,J 8Hz）,8.33
（1H,d,J 7Hz）,9.36（1H,s）,10.74（1H,s）． （ｂ）４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−アミ
ノピリジン ４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−ニトロピリ
ジン塩酸塩（2.0g,71.8ミリモル）を水酸化ナトリウム
水溶液とジクロロメタンの間に分配させた（３×20m
l）。有機相を合わせて3.5時間処理した。触媒を別
し、溶剤を減圧除去して褐色の固体（1.8g）を得たが、
これは精製せずにそのまま次の反応に使用した。融点16
5-166℃（エタノールから再結晶後）。¹ H‐NMR（300MHz,DMSO-d₆）,2.47（3H,s）,5.00（2H,b
r,s）,7.04（3H,m）,7.70（1H,br,s）,7.83（2H,d,J 8H
z）,7.98（1H,br,s）,8.12（1H,s）． （ｃ）１−（４−アセチル）フェニル−２−メチルイミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン ４−（４−アセチルフェニル）アミノ−３−アミノピリ
ジン（68.0g,0.3ミリモル）の酢酸（240ml）および無水
酢酸（204ml）溶液を95℃で1.5時間加熱した後、冷却し
て減圧濃縮した。残留物を水（500ml）に溶かし飽和ア
ンモニア水を加えて塩基性にした。生成物を別し、水
（２×100ml）で洗い、真空乾燥して、標記化合物（61.
0g,81％）を褐色固体として得た。融点155-156℃（水か
ら再結晶後）。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,2.59（3H,s）,2.72（3H,s）,
7.12（1H,d,J 5Hz）,7.53（2H,d,J 8Hz）,8.22（2H,d,J
8Hz）,8.40（1H,d,J 5Hz）,9.04（1H,s）． （ｄ）エチル４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル〕ベンゾイルアセテート １−（４−アセチル）フェニル−２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン（17.5g,69.7ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（175ml）溶液を水素化ナトリウム
（3.68g,153ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（35m
l）および炭酸ジエチル（24.7g,209ミリモル）の混合物
中のスラリーに還流下で攪拌しがら45分かけて添加し
た。さらに１時間後、混合物を冷却し、ヘキサン（200m
l）を加え、生成した沈殿物を別して、ヘキサン（２
×100ml）で洗った。固形物を酢酸エチル（200ml）中に
懸濁させて、酢酸（10.2g）を加えた。15分間攪拌した
後、水（200ml）を加えて、有機層を分離させた。水相
を酢酸エチル（100ml）で抽出し、有機溶液を合わせて
水（200ml）で洗い、乾燥し（MgSO₄）、濃縮してガム
（17.3g,77％）を得た。この物質は要すればフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝7.1で
溶離）によりさらに精製して、標記化合物を白色固体と
して得ることができよう。

方法Ｃ （ａ）４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）安息香酸 無水エタノール（55ml）中の４−（２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾニトリル（12.0
g,51.3ミリモル）および40％水酸化ナトリウム水溶液
（55ml）の混合物を１ 1/2時間還流下で加熱した。溶剤
を減圧で除き、褐色の残留物を水に溶解した。氷を加え
て溶液を０℃に冷却した。氷酢酸（約33ml）を徐々に添
加した。沈殿した褐色固体を別し、水洗し、70℃で真
空乾燥した。収量9.14g（70％）。¹ H‐NMR（300MHz,DMSO-d₆）,2.49（3H,s）,7.25（1H,d,
J 6Hz）,7.72（2H,d,J 6Hz）,8.17（2H,d,J 6Hz）,8.30
（1H,d,J 6Hz）,8.92（1H,s）． （ｂ）エチル４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル〕ベンゾイルアセテート オキサリルクロリド（17.0ml、184ミリモル）を無水ジ
クロロメタン（200ml）中の４−（２−メチルイミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）安息香酸（11.64g,46ミ
リモル）および無水ジメチルホルムアミド（0.2ml）の
混合物に窒素雰囲気中で氷冷しつつ添加した。添加終了
後時に、混合物を室温で１時間超音波処理した後減圧濃
縮して、無水ジクロロエタン（200ml）中に再懸濁させ
た。

別のフラスコで、エチルマロン酸（18.14g,137ミリモ
ル）の無水ジクロロメタン（100ml）溶液に、イソプロ
ピルマグネシウムクロリド（2Mテトラヒドロフラン溶液
として137ml,274ミリモル）を０℃で20分間かけて滴下
した。さらに20分後、室温で該溶液をさきに調製した酸
クロリドの懸濁液に加えた。赤色混合物を室温で30分間
超音波処理後、氷冷しながら4N塩酸（250ml）を添加し
た。混合物を室温で10分間攪拌し、ジクロロメタン（20
0ml）で希釈して層を分離させた。水層を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和して、ジクロロメタン（３×200m
l）で抽出した。抽出物を合せて乾燥し（MgSO₄）、減圧
濃縮して、黄色のガムを得たが、放置すると徐々に結晶
化した。収量12.10g（80％）。

調製法２ エチル４′−（2,4,5−トリメチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
−ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート 出発物質として、亜鉛末（11.54g）、１−（４−シアノ
フェニル）−2,4,6−トリメチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リジン（9.30g）およびエチルブロモアセテート（23.7
g）を用い、調製法１の方法Ａに従った。標記化合物の
収量は黄色のガムとして10.50g,84％であった。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,1.37（3H,t,J 7Hz）,2.60（3
H,s）,2.63（3H,s）,2.92（3H,s）,4.11（2H,s）,4.32
（2H,q,J 7Hz）,6.82（1H,s）,7.55（2H,d,J 8Hz）,8.2
3（2H,d,J 8Hz）． 調製法３ エチル４−（2,6−ジメチルピリド−３−イル）ベンゾ
イルアセテート 標記化合物を得るために、１−（４−シアノフェニル）
−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの代りに３
−（４−シアノフェニル）−2,6−ジメチルピリジンを
用いた以外は調製法１の方法Ａに従った。¹ H‐NMR（CDCl₃）;1.30（3H,t,J 6Hz）,2.52and2.62（e
ach 3H,s）,4.05（2H,s）,4.25（2H,q,J 6Hz）,7.11（1
H,d,J 6Hz）,7.45（3H,m）,8.08（2H,d,J 9Hz）． 調製法４ エチル２−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）ピリド−５−オイルアセテート （ａ）４−クロロ−１−（５−エトキシカルボニルピリ
ド−２−イル）−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
ジン ４−クロロ−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン^*
（3.34g,20ミリモル）およびエチル６−クロロニコチネ
ート（3.71g,26.2ミリモル）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（42ml）に溶解した。炭酸カリウム（2.76g,20ミリ
モル）を加えて、混合物を一夜間還流させた。反応混合
物を冷却して、溶剤を減圧で除き、粗製物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離させて精製
した。生成物含有画分を蒸発させて得た発泡体をエーテ
ルを用いて粉末化した。固形物を過し、減圧乾燥し
て、標記化合物を黄色固体（3.2g,51％）として得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）1.47（3H,t,J 6Hz）,2.84（3H,
s）,4.56（2H,q,J 6Hz）,7.38（1H,d,J 4Hz）,7.59（1
H,d,J 6Hz）,8.25（1H,d,J 4Hz）,8.63（1H,d,J 6Hz）,
9.36（1H,s）．_* Chem.Pharm.Bull、1964、12（８）、866-872に記載さ
れた方法によって調製した。

（ｂ）１−（５−エトキシカルボニルピリド−２−イ
ル）−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン ４−クロロ−１−（５−エトキシエルボニルピリド−２
−イル）−２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジンの
エタノール（100ml）溶液をカーボン（3g）および酸化
マグネシウム（0.8g）に担持させて30％パラジウム上で
50p.s.i（345kPa）で30時間水素化した。混合物をArboc
el過助剤を通して過し、フィルターケーキを沸騰エ
タノール（６×50ml）で洗った。液を減圧濃縮して、
標記化合物を白色発泡体（2.75g,96％）として得た。¹ H‐NMR（300MHz,メタノール‐d₄）1.51（3H,t,J 6H
z）,2.83（3H,s）,4.53（2H,q,J 6Hz）,7.70（1H,d,J 4
Hz）,7.92（1H,d,J 6Hz）,8.43（1H,d,J 4Hz）,8.72（1
H,d,J 6Hz）,8.97（1H,s）,9.32（1H,s）． （ｃ）６−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
１−イル）ピリジン−３−カルボン酸 １−（５−エトキシカルボニルピリド−２−イル）−２
−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリシン（2.75g,9.75ミ
リモル）をエタノール（15ml）に溶解して、2N水酸化ナ
トリウム水溶液（5.8ml）を加えた。混合物を室温で３
日間攪拌した後溶剤を減圧で除去した。残留物を希塩酸
で中和（pH6）して、生成した沈殿を別して、真空乾
燥した。標記化合物を白色固体（1.70g,69％）として得
た。¹ H‐NMR（300MHz,DMSO-d₆）,2.70（3H,s）,7.58（1H,d,
J 4Hz）,7.93（1H,d,J 6Hz）,8.36（1H,d,J Hz）,8.58
（1H,d,J 6Hz）,8.96（1H,s）,9.18（1H,s）． （ｄ）エチル２−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）ピリド−５−オイルアセテート ４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イ
ル）安息香酸の代りに前記（ｃ）で得たピリジン−３−
カルボン酸を用いて調製法１、方法Ｃ（ｂ）の方法に従
った。

標記化合物は橙色のガムであった。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,1.40（3H,t,J 6Hz）,2.80（3
H,s）,4.11（2H,s）,4.35（2H,q,J 6Hz）,7.40（1H,d,J
4Hz）,7.58（1H,d,J 6Hz）,8.38（1H,d,J 4Hz）,8.57
（1H,d,J 6Hz）,9.10（1H,s）,9.25（1H,s）． 調製法５ エチル４′−〔５−クロロ−４−（1,3−ジオキソラン
−２−イル）−２−メチルイミダゾル−１−イル〕ベン
ゾイルアセテート （ａ）５−クロロ−１−（４−シアノフェニル）２−メ
チルイミダゾール １−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾール
（3g,16.4ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド
（2.18g,16.3ミリモル）のクロロホルム（180ml）溶液
を４時間還流下で加熱した後、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。エーテルを
用いる粉末化によって淡黄色固体（2.38g,67％）を残し
た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）,2.30（3H,s）,6.99（1H,s）,
7.43（2H,d,J 8.5Hz）および7.88（2H,d,J 5Hz）． （ｂ）５−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−４−
ヨード−２−メチルイミダゾール 塩化ヨウ素（3.2g,20ミリモル）の酢酸溶液を攪拌しつ
つある（ａ）の生成物（1.6g,7.3ミリモル）および酢酸
ナトリウムの酢酸（40ml）溶液に迅速に滴下した。還流
下で２時間加熱した後、混合物を蒸発乾固し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（過剰のチオ硫酸ナトリウムを含
む）とジクロメタンの間に分配させた。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル−ペンタン
（1:1）を用いる粉末化によって淡黄色の固体（1.8g,72
％）を得た。¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）.2.30（3H,s）,7.42（2H,d,J
8.5Hz）および7.88（2H,d,J 8.5Hz）． （ｃ）５−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−２−
メチルイミダゾール−４−カルボキシル含有アルデヒド （ｂ）で得た生成物（1.03g,3ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.3g）の
THF（70ml）溶液を一酸化炭素雰囲気下において50℃に
加熱した。水素化トリブチルスズ（0.96g,3.3ミリモ
ル）のTHF（40ml）溶液をモーター駆動注入器で4.5時間
を要して滴下した。さらに0.5時間後、混合物を100mlの
10％フッ化カリウム溶液とともに15分間攪拌した後、ジ
クロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて橙色の固体を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル−エーテル＝1:1で溶
離）により白色固体（0.245g,33％）を得た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）.2.34（3H,s）,7.48（2H,d J
8.3Hz）,7.95（2H,d,J 8.3Hz）および9.96（1H,s）． （ｄ）５−クロロ−４−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）−１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダ
ゾール 攪拌しつつある（ｃ）で得たアルデヒド（0.24g,1ミリ
モル）および４−トルエンスルホルン酸水和物（0.21g,
1.1ミリモル）およびエタン−1,2−ジオール（0.5ml,8
ミリモル）のジクロロメタン（8ml）溶液をＡ分子ふる
いを含むDean-Starkトラップを通して還流させながら加
熱した。25℃で70時間放置後、混合物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗い、蒸発させて黄色固体を得た。

残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−
メタノール＝9:1で溶離）によって白色結晶性固体（0.1
3g,45％）を得た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）2.30（3H,s）,4.08（2H,m）,
4.31（2H,m）,5.95（1H,s）,7.41（2H,d,J 8.3Hz）， 7.88（2H,d,J 83Hz）． （ｅ）エチル４′−〔５−クロロ−３（1,3−ジオキソ
ラン−２−イル）−２−メチルイミダゾル−１−イル〕
−ベンゾイルアセテート （ｄ）で得たニトリルを前記調製法１に従って処理して
標記化合物を91％の収率で得た。¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）.1.27（3H,t,J 7Hz）,2.27（3
H,s）,4.04（4H,br,s）,4.28（4H,m）,5.93（1H,s）,7.
37（2H,d,J 8.3Hz）,8.12（2H,d,J 8.3Hz）． 本発明の中間体として使用する他のＢ−ケトエルテル類
の調製方法は欧州特許出願第883D9039.1に記載されてい
る。

調製法６ 7,8−ジメチル−２−ヒドラジノ−４−〔４−（２−メ
チルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニ
ル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール（5ml）中の2,3−ジヒドロ−7,8−ジメ
チル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
リド−１−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−２−チオン（411mg,1.0ミリモル）、ヒトラジ
ン水和物（60mg,1.2ミリモル）およびｐ−トルエンスル
ホン酸（10mg）の混合物を100℃で1.5時間加熱した。溶
剤を減圧で除き、粗製物をそのまま実施例29-31に使用
した。

調製法７ 7,8−ジクロロ−２−ヒドラジノ−４−〔４−（２−メ
チルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル（フェニ
ル〕−3H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン ｎ−ブタノール中の7,8−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−４
−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１
−イル）フェニル〕−1H−〔1,5〕ベンゾジアゼピン−
２−チオン（452mg,1.0ミリモル）、ヒドラジン水和物
（100mg,2ミリモル）および赤色酸化第二水銀（217mg,
1.0ミリモル）の混合物を100℃で30分間加熱した。混合
物をメタノール（300ml）で希釈し、Arbocel過助剤を
通して過し、液を減圧濃縮した。粗製物はそのまま
実施例32に使用した。

調製例８ 4,5−ジアミノ−１−（1,1−ジメチルエチル）−３−メ
チルピラゾール （ａ）J.Amer.Chem Soc.,1959.81.2456に記載の手法に
したがって、５−アミノ−１−（1,1−ジメチルエチ
ル）−３−メチルピラゾールを水性酢酸中の亜硫酸ナト
リウムを用いて処理した。反応混合物から沈でんした赤
色固体生成物を去し、水洗しそして減圧乾燥した。収
率76％¹ H‐NMR（300MHz,CDCl₃）.1.62（9H,s）,2.68（3H,s）,
7.10（2H,br,s,D₂Oと交換する）． （ｂ）エタノール（150ml）中の（ａ）から得られた５
−アミノ−１−（1,1−ジメチルエチル）−３−メチル
−４−ニトロソピラゾール（2.32g,12.7ミリモル）を、
室温にて90分間10％パラジウム担持活性炭（230mg）上
で20p.s.iにて水素添加した。

触媒を去し、減圧下で溶媒を除去すると不安定な赤色
固体として生成物が得られた（1.6g,73％）。

調製例９ 4,5−ジアミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
メチルピラゾール （ａ）５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）３−
メチル−４−ニトロソピラゾール ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエテチル）−３−メ
チルピラゾール（Bull.Soc.Chim.France,255（1975））
（1.41g,10ミリモル）を、水（7ml）と氷酢酸（1.4ml）
の混液中に溶解した。水（7ml）中の亜硝酸ナトリウム
（0.8g,11.6ミリモル）を０℃にて0.5時間かけて滴加し
た。赤色溶液を０℃にて攪拌し、１時間後、沈でんした
固体を去し減圧下に乾燥すると標記化合物が赤色固体
として得られた（1.2g,70％）。¹ H NMR（300MHz,DMSO-d₆）.2.57（3H,s）;3.30（2H,b
r）;3.62（2H,t,J＝4Hz）;3.85（2H,t,J＝4Hz）.3.85
（2H,t,J＝4Hz）,7.50（1H,広い）． （ｂ）4,5−ジアミノ−１−２−（ヒドロキシエチル）
３−メチルピラゾール） ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチ
ル−４−ニトロソピラゾール（0.9g,5.3ミリモル）を、
エタノール（40ml）とジクロロメタン（40ml）の混液に
溶かし、そして２時間20℃および20p.s.iにて10％pd/C
（0.1g）上で水素添加した。触媒をアルボセル（Arboce
l）上で過し減圧下に溶媒を除去すると標記化合物が
発泡体として得られた（800mg,97％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）.2.15（3H,s）;2.20（5H,広
い）;3.94（2H,t,J 5Hz）;4.05（2H,t,J 5Hz）． 調製例10 4,5−ジアミノ−３−メチル−１−（２−ピリジル）ピ
ラゾール （ａ）５−アミノ−３−メチル−１−（２−ピリジル）
ピラゾール 濃塩酸（2,5ml）と水（10ml）の混液中に２−ヒドラジ
ノピリジン（2,63g,24.1ミリモル）が溶解した攪拌液へ
３−アミノクロトニトリル（1.98g,24.1ミリモル）を添
加した。室温にて10分後、濃塩酸（5ml）を加え、そし
て混液を環流下に30分間加熱した。混液を冷却し飽和炭
酸カリウム水の添加により塩基性にした。沈でんした固
体を去し乾燥すると標記化合物が得られた、2.34g（5
8％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）,2.25（3H,s）,5.37（1H,s）,
5.92（2H,br s）,7.07（1H,m）,7.76（1H,m）,7.94（1
H,d,J＝7Hz）,8.32（1H,d,J＝6Hz）ppm. 分析％：−実測値:C,62.05;H,5.77;N,32.25.C₉H₁₀N₄計
算値:C,62.05;H,5.79;N,32.16. （ｂ）５−アミノ−３−メチル−４−ニトロソ−１−
（２−ピリジル）ピラゾール 調製例８（ａ）の方法により、５−アミノ−３−メチル
−１−（２−ピリジル）ピラゾール（2.21g,12.7ミリモ
ル）を、水性酢酸中の亜硝酸ナトリウムで処理した。沈
でんした固体をメタノール（250ml）とともに磨砕し、
母液を減圧下に濃縮すると標記化合物が赤褐色固体とし
て得られた（1.37g,53％）。¹ HNMR（300MHz,CDCl₃）,2.84（SH,s）,7.22（1H,m）,7.
88（1H,m）,7.97（1H,d,J＝7Hz）,8.39（1H,d,J＝3H
z）,9.20（2H,br s）ppm. （ｃ）4,5−ジアミノ−３−メチル−１−（２−ピリジ
ル）ピラゾール 調製例８（ｂ）の方法により、エタノール／ジクロロメ
タン＝4:1（50ml）中の５−アミノ−３−メチル−４−
ニトロソ−１−（２−ピリジル）ピラゾール（1.37g,6.
75ミリモル）を20p.s.i.にて10％パラジウム担持炭上で
水素添加すると、標記化合物が得られた（1.27g,100
％）。¹ HNMR（300MHz,CDCl₃）,2.24（3H,s）,7.05（1H,m）,7.
77（1H,m）,7.89（1H,d,J＝6Hz）,8.31（1H,d,J＝3Hz）
ppm.これに加え、2ppmと6ppmの間に非常に広い共鳴が見
られ、これは多分NH₂基に相当する。

調製例11 ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−フェニルプロ
パンニトリル 氷酢酸（34ml）と水（1ml）の混液中にベンゾイルアセ
トニトリル（11.7g,80.7ミリモル）が懸濁した液を10℃
にて激しく攪拌しその間亜硝酸ナトリウム水溶液（6.1
g,7ml中88.4ミリモル）を30分間かけて滴加した。

混合物を室温にて１時間攪拌し次いで氷水（600ml）へ
注入した。沈でんした黄色固体を去し、水（100ml）
で洗浄し、乾燥すると標記化合物が得られた、7.8g（56
％）。m.p.126-128℃（文献m.p.117-119℃；ドイツ国公
開特許第2,722,416号（1978））。

分析％実測値:C,62.10;H,3.64;N,16.16. C₉H₆N₂O₂計算値:C,62.07;H,3.47;N,16.08. 調製例12-18 調製例11の方法により、出発物質として相当するβ−ケ
トニトリルを用いるかまたはピリジル置換の場合にはβ
−ケトニトリルのナトリウム塩を用いると、次の２−ヒ
ドロキシイミノ−β−ケトニトリル（第17表）が調製さ
れた。

調製例19 ５−アミノ−１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル
ピラゾール ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−フェニルプロ
パンニトリル（2.61g,15ミリモル）およびメチルヒドラ
ジン（1.1ml,21ミリモル）の混合物を２時間エタノール
（20ml）中で還流攪拌し、冷却しそして減圧下に濃縮し
た。残渣をエーテル（50ml）と希塩酸（50ml,2N溶液）
に分配した。水相が分離し、飽和炭酸カリウム水を添加
することにより塩基性にした。沈でんした赤色固体を
去し、乾燥すると標記化合物が得られた;1.40g（46
％）、m.p.230-231℃（文献、m.p.230-231℃,Gazz.Chi
m.Ital.,（1968），98,569）。

調製例20-28 第18表の次のアミノニトロソピラゾールは、相当する２
−ヒドロキシイミノ−３−ケトニトリルおよび置換ヒド
ラジンを出発物質として調製例19の方法にしたがって調
製された。

調製例29 4,5−ジアミノ−１−メチル−３−（２−チエニル）ピ
ラゾール エタノール（90ml）中に５−アミノ−４−ニトロソ−１
−メチル−３−（２−チエニル）ピラゾール（1.255g,
6.03ミリモル）が懸濁している液を、20p.s.i.にて10％
パラジウム担持炭（130mg）上にて室温で２時間水素添
加した。アルボセル過助剤を通して混液を過し液
を減圧下に濃縮すると標記化合物が赤褐色固体（1.133
g,97％）として得られた。m.p.154-155℃。¹ HNMR（300MHz,CDCl₃）＝2.60（2H,br s）,3.38（2H,br
s）,3.74（3H,s）,7.11（1H,dd,J2and 3Hz）,7.27（1
H,d,J 3Hz）,7.41（1H,d,J 2Hz）． 調製例30-38 第19表のジアミノピラゾールは、出発物質として調製例
20-28のアミノニトロソピラゾールを用いて調製例29の
方法により調製された。

調製例39-42 第20表の化合物はドイツ国公開特許第2023453号および
C.A.Rojahr,Ber.,（1922），55,2959に記載された方法
により調製された。

調製例43 ４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）メチル−５
−メチルアミノピラゾール （ａ）３−プロモメチル−５−クロロ−１−メチル−４
−ニトロピラゾール ５−クロロ−1,3−ジメチル−４−ニトロピラゾール（4
3g,0.29モル）を四塩化炭素（430ml）に溶かし、臭素
（12ml）を加えそして反応混合物を48時間還流攪拌しそ
の間500W光源で照射した。臭素（12ml）の第二の部分を
加え、反応混合物をさらに48時間還流した。反応混合物
を冷却しそしてシリカクロマトグラフィにかけた（ヘキ
サンで始まりそしてジクロロメタンの割合を０〜100％
へ増加する勾配溶出液）。生成物を含むフラクションを
蒸発すると標記化合物が白色固体として得られた（35g,
47％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）3.92（3H,s）,4.64（2H,s）． （ｂ）３−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−クロ
ロ−１−メチル−４−ニトロピラゾール３−ブロモメチ
ル−５−クロロ−１−メチル−４−ニトロピラゾール
（2.42g,9.5ミリモル）および四弗化硼素銀（2.22g,11.
4ミリモル）を６時間２−メトキシエタノール（25ml）
中で還流攪拌した。黒色固体を去し、溶媒を減圧下に
除いた。油状物を酢酸エチル（100ml）に溶かし、水（1
00ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去した。生成物をシリカクロマト
グラフィーにかけ10％酢酸エチル−ジクロロメタンて溶
出することにより精製した。生成物含有フラクションを
蒸発すると標記化合物が白色固体として得られた（1.54
g,65％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）3.41（3H,s）,3.63（2H,m）,3.
81（2H,m）,3.92（3H,s）,4.90（2H,s） （ｃ）３−（２−メトキシエトキシ）メチル−１−メチ
ル−５−メチルアミノ−４−ニトロピラゾール ３−（２−メトキシエトキシ）メチル−５−クロロ−１
−メチル−４−ニトロピラゾール（1.44g,5.8ミリモ
ル）をエタノールに懸濁した。メチルアミンを氷冷しな
がら20分間この懸濁液中に泡状に通した。次いで溶液を
100℃にて３時間密閉した容器中で加熱し、冷却し、エ
タノールを減圧下に除去した。黄色固体残渣をジクロロ
メタン（150ml）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（50ml）で洗浄した。有機層が分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると標記化合物が黄
色固体として得られた（1.34g,95％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）3.24（3H,d,J 5Hz）,3.40（3H,
s）,3.63（2H,t,J 4Hz）,3.80（2H,t,J 4Hz）,3.91（3
H,s）,4.81（2H,s）,7.01（1H,br s）． （ｄ）４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）メチ
ル−５−メチルアミノピラゾール ３−（２−メトキシエトキシ）メチル−１−メチル−５
−メチルアミノ−４−ニトロピラゾール（0.73g,3ミリ
モル）、ヒドラジン水和物（0.5ml）およびラニーニッ
ケル（200mg）を1.5時間50℃にてエタノール（12ml）中
で攪拌した。ラニーニッケルを去し、エタノールを減
圧下に除去すると標記化合物（0.64g,100％）が得られ
た。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）2.83（6H,m）,3.39（3H,s）,3.
58（2H,m）,3.65（2H,m）,3.68（3H,s）,4.58（2H,
m）． 調製例44および45 第21表の化合物は、メトキシエタノールの代わりにイソ
ブタノールまたは水性ジメチルホルムアミドを用いて調
製例11（ｂ）にしたがって作られた。

調製例46 ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−メチル−４−ニ
トロピラゾール ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−メチルピラゾー
ル（米国特許第4044013号におけるように調製）（7.51
g,37.8ミリモル）を濃硫酸（19ml）に溶かし、−10℃ま
で冷却した。発煙硝酸（12ml）を0.75時間かけて添加
し、その間温度を０℃未満に保った。反応混合物を０℃
にて１時間攪拌し、次いで５℃にて３時間攪拌した。こ
れを氷（250ml）へ注入し、ジクロロメタン（２×250m
l）で抽出した。抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下に除去すると標記化合物が白色固体
として得られた（7.7g,84％）。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）,1.26-1.54（5H,m）;1.75-1.99
（5H,m）;3.29（1H,m）,3.83（3H,s）． 調製例47-50 第22表の化合物は、適当に置換されたクロロピラゾール
を用いて調製例46の方法にしたがって作られた。

調製例51-59 第23表の化合物は適当に置換された５−クロロピラゾー
ルを用いて調製例43（ｃ）の方法により作られた。

調製例60-68 第24表の化合物は適当に置換されたニトロピラゾールを
用いて調製例43（ｄ）の方法にしたがって作られた。

調製例69 エチル３−〔３−（２−メトキシエトキシメチル）−１
−メチル−５−メチルアミノピラゾール−４−イル〕ア
ミノ−３−〔４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕
ピリド−１−イル）フェニル〕プロペノエート ４−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ）メチル−１
−メチル−５−メチルアミノピラゾール（0.64g,3ミリ
モル）、エチル４′−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
ｃ〕ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテート（0.97g,
3ミリモル）および塩化亜鉛（0.8g,0.6ミリモル）を18
時間エタノール中で還流攪拌した。反応混合物を冷却
し、エタノールを減圧下に除去した。残渣をジクロロメ
タン（50ml）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に除去した。暗赤色油状物をシリカクロマトグラフ
ィーにかけ20％メタノール−酢酸エチルで溶出した。生
成物含有フラクションを蒸発すると標記化合物が淡黄茶
色発泡体として得られた（0.72g,46％）。

調製例70-72 第25表の次の化合物は、調製例69の方法にしたがって適
当に置換されたジアミノピラゾールを用いて作られた。

調製例73 ３−アミノ−２−メチルアミノキノリン （ａ）ガス状メチルアミンを、15分間０℃にてエタノー
ル（20ml）に２−クロロ−３−ニトロキノリン（1.06g,
5.1ミリモル）が懸濁している液へ泡状に通した。減圧
下に溶媒を除き、明赤色残渣をジクロロメタン（100m
l）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水（50ml）で洗浄
した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮すると
２−メチルアミノ−３−ニトロキノリン（940mg,160
℃）が赤色固体として得られた、m.p.160℃。¹ H NMR（300MHz,CDCl₃）,3.26（3H,d,J 4Hz）,7.30（1
H,m）,7.74（3H,m）,7.85（1H,br s）,8.97（1H,s）． （ｂ）２−メチルアミノ−３−ニトロキノリン（711mg,
3.5ミリモル）を調製例11（ｄ）の方法にしたがって還
元すると標記化合物（590mg,97％）が得られた、m.p.13
3-136℃。

分析％：− 実測値:C,68.10;H,6.38;N,23.58. C₁₀H₁₁N₃.0.2H₂O計算値： C,67.92;H,6.49;N,23.76. 次の化合物が、それぞれ以下の刊行物に記載された方法
により調製された： 3,5−ジアミノ−4,6 Bull.Chem.Soc.Jp, −ジメチルピリジン 1973,46 3277-3280 2,3−ジアミノ−４− 西ドイツ国OLS 2305339 メチルピリジン） 2,3−ジアミノ−６− メチルピリジン） 3,4−ジアミノ−2,6 Chem.Hos.63,162996, −ジメチルピリジン 12,279. 3,4−ジアミノ−２− Phrmazie,1970,25， メトキシカルボニル 517 −５−メチルチオフ ェン 4,5−ジミアノ−３− J.Het.Chem.1975, メチル−１−フェ 12,279. ニルピラゾール 4,5−ジアミノ−１− Farmaco Ed.Sci.,1982, メチル−３−フェニ 37,116 ルピラゾール 4,5−ジアミノ−1,3 Chem-ztg.,1977,101， −ジメチルピラゾー 262 ル 3,4−ジアミノ−1,5 ZH.Obsch.Khim., −ジメチルピラゾー 1989,50,2106 ル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １５３ 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 9165−4Ｃ 495/14 Ｅ 9165−4Ｃ 513/04 ３６１ 8415−4Ｃ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＥ 7431−4Ｃ ＡＢＦ 7431−4Ｃ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ），（II）または（III）、 （式中、 Ａは縮合ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、キノリン、
   チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラゾールまたはイソ
   チアゾール環であって、該環は場合により、C₁−C₄アル
   キル；C₄−C₇シクロアルキル；ハロゲン原子；ペルフル
   オロ−（C₁−C₄アルキル）；シアノ；（C₁−C₄アルコキ
   シ）カルボニル；ニトロ；アミノ；（C₁−C₄アルキル）
   スルホニルで置換されたアミノ、（C₁−C₄アルキル）オ
   キサリルで置換されたアミノ：C₁−C₄アルコキシ−（C₁
   −C₄）アルキル）イミノ；ヒドロキシ（C₁−C₄アルキ
   ル）、（C₁−C₄アルコキシ）−C₁−C₄アルキル、（C₁−
   C₄アルコキシ）−（C₂−C₄アルコキシ）−C₁−C₄アルキ
   ル、−CONR⁵R⁶（基中、R⁵およびR⁶は各々独立してＨま
   たはC₁−C₆アルキルであるか、またはR⁵がＨまたはC₁−
   C₄アルキル基でR⁶がC₃−C₇シクロアルキル基、または２
   −ピリジル基であるか、またはR⁵およびR⁶がこれらが結
   合している窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピロリ
   ジノまたはピペリジノ基を形成する。）で表わされる
   基；およびフェニル、チエニルまたはピリジル基であっ
   て場合によりハロゲン原子、シアノ、トリフルオロメチ
   ル、（C₁−C₄アルコキシ）カルボニルまたはカルバモイ
   ル基から各々独立して選択される１または２個の置換基
   で置換されていてもよく、 ＸはO,SまたはNHであり、 Ｙは1,4−フェニレン基または次式： で表わされる基であり、 R¹はＨまたは場合によりフェニル、ハロフェニル、ピリ
   ジル、（C₁−C₄アルコキシ）カルボニルおよびジ−（C₁
   −C₄アルキル）アミノ基から選択される置換基により置
   換されてもよいC₁−C₄のアルキル基のいずれかである
   か、またはヒドロキシルによりまたは１個または２個の
   C₁−C₄アルコキシ基により置換されたC₂−C₄アルキル基
   であるかまたは(CH₂)_nCONR⁷R⁸（基中、ｎ＝１−４であ
   り、R⁷およびR⁸は各々独立してＨまたはC₁−C₄アルキル
   基である。）で表わされる基であり、 R²はＨまたはC₁−C₄アルキル基であり、 R³はＨまたはC₁−C₄アルキル基であり、 Ｂは窒素原子１〜４個を含む縮合５員複素環式または窒
   素原子２個を含む縮合６員複素環式環であって前記縮合
   ５員または６員環は場合によりC₁−C₄アルキル、C₁−C₄
   ハロアルキル、ハロゲン原子およびオキソ基から独立し
   て選択された１または２個の置換基により置換されても
   よく、および“Het"はジメチルピリジル基であるか、ま
   たは場合により１または２個のC₁−C₄アルキル基により
   置換されてもよい1,2,4−トリアゾリル基であるか、ま
   たは場合によりC₁−C₄アルキル、ハロゲン原子およびホ
   ルミル基から選択される３個までの基で置換されてもよ
   く、または場合によりC₁−C₄アルキルもしくはCF₃基で
   置換されてもよくそしてベンゼン、チアゾールまたはピ
   リジン環に縮合してもよいイミダゾリル基であり、そし
   て破線は場合による二重結合を表わす。） で表わされる化合物およびこれらの薬学上許容される
   塩。
2. 【請求項２】Ａが縮合ベンゼン、ジメチルベンゼン、ジ
   クロロベンゼン、ニトロベンゼン、アニリン、フルオロ
   ベンゼン、クロロ−ベンゼン、ピリジン、キノリン、メ
   チルピリジン、ジメチルピリジン、エトキシカルボニル
   ピリジン、ピリド−２−イルカルバモイルピリジン、モ
   ルホリノカルボニルピリジン、ジエチルカルバモイルピ
   リジン、ｔ−ブチルカルバモイルピリジン、チオフェ
   ン、２−メトキシカルボニル−５−メチル−チオフェ
   ン、１−メチル−３−フェニル−ピラゾール、１−フェ
   ニル−３−メチルピラゾール、1,2−ジメチルピラゾー
   ル、1,3−ジメチルピラゾール、１−ピリド−２−イル
   −３−メチル−ピラゾール、１−ｔ−ブチル−３−メチ
   ルピラゾール、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
   チルピラゾール、１−メチル−３−ピリド−３−イルピ
   ラゾール、１−メチル−３−ピリド−４−イルピラゾー
   ル、１−メチル−３−ピリド−２−イルピラゾール、１
   −（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−ピラゾー
   ル、３−（２−メトキシエトキシ）メチル−１−メチル
   ピラゾール、１−メチル−３−シクロヘキシルピラゾー
   ル、１−メチル−３−ヒドロキシ−メチルピラゾール、
   ３−シクロヘキシルピラゾール、１−メチル−３−（３
   −イソブトキシメチル）ピラゾール、１−メチル−３−
   （４−クロロフェニル）ピラゾール、１−メチル−３−
   イソプロピルピラゾール、１−ピリド−２−イル−３−
   フェニルピラゾール、１−メチル−３−（２−クロロフ
   ェニル）ピラゾール、１−メチル−３−（３−トリフル
   オロメチル）フェニルピラゾール、１−メチル−３−チ
   エニルピラゾール、ブロモピリジン、１−エトキシエチ
   ルイミノベンゼン、Ｎ−エチルスルホキシアニリン、３
   −メチルイソチアゾールまたはエトキシカルボニルカル
   バミドベンゼン環である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹がＨ、メチル、エチル、ベンジル、４−
   クロロベンジル、−CH₂CO₂Et、−CH₂CH₂N(CH₃)₂、−CH₂
   CON(CH₃)₂、−CH₂CH₂CH(OCH₃)₂または４−ヒドロキシブ
   チル基である請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】縮合環Ｂがイミダゾール、メチルイミダゾ
   ール、トリアゾール、メチルトリアゾール、トリフルオ
   ロメチルトリアゾール、トリアゾロン、テトラゾール、
   ピリミドン、イミダゾリンまたはテトラヒドロピリミジ
   ン環である請求項１または２に記載の化合物。
5. 【請求項５】R²およびR³は独立して水素原子またはメチ
   ル基である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Hetが２−メチル−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
   リド−１−イル、2,4,6−トリメチルイミダゾ〔4,5−
   ｃ〕ピリド−１−イル、3,5−ジメチル−1,2,4−トリア
   ゾール−４−イル、1,6−ジメチルピリド−３−イル、
   ５−クロロ−２−メチル−イミダゾール−１−イル、５
   −クロロ−４−ホルミル−２−メチル−イミダゾール−
   １−イルまたは４−メチルイミダゾ〔2,1−ｂ〕チアゾ
   ール−５−イルである前記請求項のいずれか１項に記載
   の化合物。
7. 【請求項７】8,9−ジクロロ−５−〔４−（２−メチル
   −1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）−フェ
   ニル〕−4H−イミダゾ〔1,2−ａ〕−〔1,5〕ベンゾジア
   ゼピン； 8,9−ジクロロ−１−メチル−５−〔４−（２−メチル
   イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−4
   H−イミダゾ−〔1,2−ａ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン； 3,5−ジヒドロ−２−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5
   −ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル〕−5,7,9−トリメ
   チル−1H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン−４−
   オン； ８−ブロモ−3,5−ジヒドロ−１−メチル−２−〔４−
   （２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）
   −フェニル〕−4H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピ
   ン−４−オン； 1,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−６−メトキシカルボニ
   ル−４−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
   ド−１−イル）−フェニル〕−2H−チエノ〔3,4−ｂ〕
   ジアゼピン−２−オン； ５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−
   １−イル）フェニル〕−1,6,7,8−テトラヒドロ−1,3,8
   −トリメチル−ピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン
   −７−オン； ３−シクロヘキシル−1,8−ジメチル−５−〔４−（２
   −メチルイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−イル）フェ
   ニル〕−1,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ〔3,4−ｂ〕
   〔1,4〕ジアゼピン−７−オン； ８−ブロモ−５−〔４−（２−メチルイミダゾ〔4,5−
   ｃ〕ピリド−１−イル）フェニル−4H−イミダゾ〔1,2
   −ａ〕ピリド−〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン または 1,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジメチル−５−〔４−
   （２−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリド−１−
   イル）フェニル〕−７−オキソ−３−（３−ピリジル）
   ピラゾロ〔3,4−ｂ〕〔1,4〕ジアゼピン； およびこれらの薬学上許容される塩。