JP6511692B2 - ヒドロキシプリン類化合物及びその応用 - Google Patents
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Description
症の発生を促進する。これらの病理学的応答は、例えば、関節リウマチ(rheumatoid arthritis、RA)、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis、PsA)、強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis、AS)、炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease、IBD)、若年性慢性関節炎(juvenile chronic arthritis、JCA)及び血管炎(vasculitis)等のような免疫媒介炎症性疾患(Immune−mediated inflammatory diseases、IMID)の発生、発展においてとても重要な役割を果たしている。研究によると、TNF−αは、上記の様々なIMIDの理想的な標的であり、TNF−αアンタゴニスト(TNF−αinhibitors)を使用することによって過剰のTNFαを中和することは、TNFα過剰発現(TNFαインヒビター)に起因する慢性炎症性疾患を予防および処置する有効な方法である。PDE2は、メカニズムからTNFαの発現を調節することができ、PDE2の活性を調節してTNF−αのレベルを制御することができることによって、炎症応答の制御を実現する。
構造単位
環Aは、任意に選択される1個または2個のR1によって置換される5〜6員アリール(Aryl group)またはヘテロアリール(Heteroaryl group)から選択され、
Gは、任意に選択される1〜3個のRによって置換される5〜9員芳香環(Aromatic ring)または複素芳香環(Heteroaromatic ring)、
ここで、Xの一つは、C(R)2または単結合から選択され、残りのXは、C(R)2、N(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2 または-C(=O)N(R)-から選択され、
ここで、Yの一つは、C(R)2または単結合から選択され、他の四つのYの中で、少なくとも二つは、それぞれ独立的に、ヘテロ原子(Hetero atom)またはヘテロ原子団(Hetero atom group)から選択され、残りのYは、C(R)2であり、
前記ヘテロは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、それぞれ独立的にN(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2 または-C(=O)N(R)-から選択され、各限定された基団におけるヘテロ原子の数は、それぞれ独立的に1,2または3から選択され、
Lは、
R1は、それぞれ独立的にH、ハロゲン(halogen)、OH、NH2、または任意に選択される1〜3個のR2によって置換される:C1-6アルキル基(Alkyl group)またはヘテロアルキル基(Heteroalkyl group)、3〜6員シクロアルキル基(Cycloalkyl group)またはヘテロシクロアルキル基、3〜6員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基によって置換されるC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基、または5〜6員シクロアリール基(Cycloaryl group)またはヘテロアリール基(Heteroaryl group)によって置換されるC1-6アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
R2は、ハロゲン、OH、NH2、Me、CF3、OMeまたはOCF3から選択され、
Lが
Rは、H、ハロゲン、N(R’) (R’)、または任意に選択される1〜3個のR’ によって置換されるC1-3アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
R’ は、H、ハロゲン、NH2、Me、CF3、OMeまたはOCF3から選択される。
特に断りのない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句は、明確に定義されていない限り、不明確または不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書で製品名が記載されている場合、それに対応される製品またはその活性成分を指すことである。
c acid)、リン酸一水素(Hydrogen phosphate)、リン酸二水素(Dihydrogen phosphate)、硫酸(Sulfate)、リン酸水素(Hydrogen phosphate)、ヨウ化水素酸(Hydriodic acid)、亜リン酸(Phosphorous acid)等のような無機酸塩と、酢酸(Acetic acid)、プロピオン酸(Propionic acid)、イソ酪酸(Isobutyric acid)、マレイン酸(Maleic acid)、マロン酸(Malonate)、安息香酸(Benzoic acid)、コハク酸(Succinic acid)、スベリン酸(Suberic acid)、フマル酸(Fumaric acid)、乳酸(Lactic acid)、マンデル酸(Mandelic acid)、フタル酸(Phthalic acid)、ベンゼンスルホン酸(Benzenesulfonic acid)、トルエンスルホン酸(Toluenesulfonic acid)、クエン酸(Citric acid)、酒石酸(Tartaric acid)及びメタンスルホン酸(Methanesulfonic acid)等の類似な酸のような有機酸塩とを、含み、さらにアミノ酸(Amino acid)(例えば、アルギニン(Arginine)など)の塩と、グルクロン酸(Glucuronic acid)等の有機酸の塩(Berge et aL.,「PharmaceuticaL SaLts」,JournaL of PharmaceuticaL Science 66:1−19(1977)を参照)も含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含んでいるので、塩基付加塩または酸塩基付加塩のいずれかに転換されることができる。
moic acid)、パントテン酸(Pantothenic acid)、フェニル酢酸(Phenylacetic acid)、リン酸、ポリガラクツロン酸(Polygalacturonic acid)、プロピオン酸、サリチル酸(Salicylic acid)、ステアリン酸(Stearic acid)、酢酸、コハク酸、スルファミン酸(Sulfamic acid)、P−アミノベンゼンスルホン酸(p−aminobenzenesulfonic acid)、硫酸(Sulfuric acid)、タンニン酸(Tannic acid)、酒石酸(Tartaric acid)及びp−トルエンスルホン酸(p−Toluenesulfonic acid)から選択される。
Ed. 1985, 62:114−120.1985年,2:114−120から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはE、Z幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。
化合物の鏡像異性体を希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基(例えば、アミノ)または酸性官能基(例えば、カルボキシル基)を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、本技術分野で周知されている分割方法によって、ジアステレオマー分割を行ってから、純粋なエナンチオマーが回収される。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的には、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、またいずれかの化学誘導法と結合されている(例えば、アミンからカルバメート(Carbamate)を生成する)。
合、それは、それぞれの場合における定義がすべて独立的である。従って、例えば、一つの基が0〜2個のRによって置換される場合、前記基は、任意に多くて二つのRに置換されることができ、またそれぞれの場合のRは、すべて独立なオプションを有する。なお、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせにのみ安定な化合物を生成することができる場合こそ許可される。
inyl)を含むが、これに限定されないことを意味する。前記の置換基に関する検討において、当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子がハロアルキル基(Haloalkyl group)(例えば、−CF3、−CH2CF3)及びアシル基(Acyl group)(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)のような非水素基団に結合されて形成した基団を含むことが理解することができる。
有する前記アルキル基を表す。C1−6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシ基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ及びS−ペントキシが含まれるがそれに限定されてはいない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。3−7シクロアルキル基は、C3、C4、C5、C6及びC7シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、一個または複数個の炭素−炭素二重結合、例えば、エチレン基及びプロピレン基が存在する。
ものまたは未置換されたものでも良い(即ち、NまたはNRであり、ここでRは、Hまたは本明細書で定義された他の置換基である)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意的に酸性化されることができる(即ち、NO及びS(O)p)。注意したいのは、芳香族複素環においてのS及びO原子の総数は、1個を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子(即ち、C、O、NまたはS)が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素−窒素基を含むがそれに限定されてはいないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に転換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
ピロリル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル(Quinazolinyl)、キノリニル(Quinolinyl)、4H−キノリジニル(4H−quinolizinyl)、キノキサリニル(Quinoxalinyl)、キヌクリジニル(Quinuclidinyl)、テトラヒドロフラニル(Tetrahydrofuranyl)、テトラヒドロイソキノリニル(Tetrahydroisoquinolinyl)、テトラヒドロキノリニル(Tetrahydroisoquinolinyl)、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル(6H−1,2,5−thiadiazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル(1,2,3−Thiadiazolyl)、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル(Thianthrenyl)、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル(Isothiazolylthienyl)、チエニル、チエノオキサゾリル(Thieno oxazolyl)、チエノチアゾリル(Thieno thiazolyl)、チエノイミダゾリル(Thieno imidazolyl)、チエニル、トリアジン(Triazine)、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル及びキサンテニル(xanthenyl)を含むが、これに限定されない。さらに縮合環化合物及びスピロ環化合物も含まれる。
置に配置されても良い(前記ヒドロカルビル基が分子の残り部位に密着された部分を含む)。実例は、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−CH2−CH=N−OCH3及び−CH=CH−N(CH3)−CH3を含むがそれに限定されてはいない。少なくても二個のヘテロ原子は、例えば−CH2−NH−OCH3ように連続できることである。
ル基に密着されたそれらの基(例えばベンジル、ベンゼンエチル、ピリジン基メチル等)を含み、またその中の炭素原子(例えば、メチレン基)、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル−3−(1−ナフチルオキシ)プロピルを含む。
ミドを代表し、NCSは1−クロロ−2,5−ジオンを代表し、n−Bu4NFはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、iPrOHは2−プロパノールを代表し、mpは融点を代表し、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを代表し、TMSCF3はトリフルオロメチルトリメチルシランを代表し、Ti(Oi−Pr)4はテトライソプロピルチタネートを代表し、MSClは塩化メタンスルホニルを代表し、DMAPはN,N−ジメチル−4−アミノピリジンを代表し、TEAはトリエチルアミンを代表し、BnBrは臭化ベンジルを代表し、DIEAはジイソプロピルエチルアミンを代表し、BH3DMSはボランジメチルスルフィドを代表し、DMPはデス・マーチン・ペルヨージナンを代表し、TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを代表し、AIBNはアゾビスイソブチロニトリルを代表し、NBSはN−ブロモスクシンイミドを代表する。
5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ペンタンアミド(5−(3,7−dimethyl−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−1−yl) pentanamide)
mL)を入れてから、反応液を20℃の温度条件下で12時間攪拌させる。飽和チオ硫酸ナトリウム(Saturated sodium thiosulfate)水溶液(20 mL)を入れて消光反応を行って、酢酸エチル(Ethyl acetate)で抽出(20 mL × 3)して、有機相を合わせて、 無水硫酸ナトリウム(Anhydrous sodium sulfate)を用いて乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ペンタンアミド(150 mg)を獲得し、収率は、52%である。
[M + H]+ 280、実測値280。
5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)−N,N−ジメチルペンタンアミド(5−(3,7−dimethyl−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−1−yl)−N, N−dimethylpentanamide)
5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)−N−メチルペンタンアミド(5−(3,7−Dimethyl−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−1−yl)−N−methylpentanamide)
は、23%である。
3,7−ジメチル−1−(3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−(3−(2−oxopyrrolidinyl−1−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピルメタンスルホン酸(3−(2−oxopyrrolidinyl−1−yl) propyl methanesulfonic acid)
1−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン(1−(3−hydroxypropyl) pyrrolidin−2−one)(200 mg、1.40 mmol)を、無水ジクロロメタン(Anhydrous dichloromethane)(5 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件で、トリエチルアミン(Triethylamine)(282 mg、2.80 mmol)、塩化メタンスルホニル(Methanesulfonyl chloride)(192 mg、1.68 mmol)を入れる。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。水(40 mL)を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(Sodium chloride)溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピルメタンスルホン酸(164 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、53%である。MS−ESI計算値[M +
H]+ 222、実測値222。
3,7−ジメチル−1−(3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−(3−(2−oxopyrrolidinyl−1−yl) propyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピルメタンスルホン酸(3−(2−oxopyrrolidinyl−1−yl) propyl methanesulfonic acid)(164 mg、0.740 mmol)を、無水N,N−メチルホルムアミド(N,N−Methylformamide)(5 mL)に溶解させる。窒
素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム(205 mg、1.48 mmol)、ヨウ化カリウム(Potassium iodide)(13.0 mg、0.0740 mmol)、2,6−ヒドロキシ−3,7−ジメチルプリン(2,6−hydroxy−3,7−dimethylpurine)(160 mg、0.888 mmol)を入れる。反応液を、130℃の温度条件に加熱し、3時間攪拌する。水(40 mL)を入れて消光反応させる。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで3,7−ジメチル−1−(3−(2−オキソピロリジニル−1−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、10%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 306、実測値306。
3,7−ジメチル−1−(3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(2−oxo−oxazolidin−3−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(3−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(2−oxo−oxazolidin−3−yl) propyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(1,1−morpholine
dioxide) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチルメタンスルホネート(2−(1,1−morpholine dioxide) ethyl methanesulfonate)
4−(2−ヒドロキシエチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(4−(2−hydroxyethyl) thiomorpholine 1,1−dioxide)(300 mg、1.67 mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、トリエチルアミン(423 mg、4.17 mmol)、塩化メタンスルホニル(228 mg、2.01 mmol)を入れる。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。水(40 mL)を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、順次に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチルメタンスルホネート(230 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、53%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 258、実測値258。
1−(2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチルメタンスルホネート(200 mg、0.780 mmol)を無水N,N−メチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム(215 mg、1.56 mmol)、ヨウ化カリウム(13.0 mg、0.0780 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(168 mg、0.936 mmol)を入れる。反応液を130℃に加熱し、3時間攪拌する。水(40 mL)を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(Magnesium sulfate)で乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで1−(2−(1,1−モルフォリン二酸化物)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(23.0 mg)を獲得し、収率は、10%である。
3,7−ジメチル−1−((2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−((2−oxo−1−oxa−3−azaspiro[4.5]decan−8−yl) methyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
4−(2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート(4−(2−(tert−butoxy)−2−oxoethyl)−4−hydroxycyclohexanecarboxylate)
窒素ガス保護下で、−65℃の温度で、リチウムジイソプロピルアミド(Lithium diisopropylamide)(1.6 mL、2MのN−ヘキサン(N−hexane)溶液、3.2 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(Tetrahydrofuran)(5 mL)に入れて攪拌し、その後酢酸t−ブチル(Tert−butyl acetate)(0.360 g、3.08 mmol)を滴下して入れ、滴下が終了後、反応液と一緒にエチルシクロヘキサノンホルメート(Ethyl cyclohexanone formate)(0.500 g、2.93 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に滴下して入れて、反応液が、−65℃の温度で1時間攪拌する。反応液に、20 mLの酢酸エチルを入れて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)及び飽和生理食塩水(30 mL × 2)で洗浄し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(5:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)、4−(2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート(0.650 g、黄色の油状物)を獲得し、收率は、78%である。
2−(4−(エトキシカルボニル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ギ酸エチル(Ethyl 2−(4−(ethoxycarbonyl)−1−hydroxycyclohexyl) formate)
4−(2−(t−ブトキシ)−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート(25.2 g、0.0880 mol)を無水ジクロロメタン(200
mL)に溶解させ、反応液を、0℃の温度条件下でトリフルオロ酢酸(Trifluoroacetate)(100 g、0.880 mol)を滴下して入れ、反応液は、0℃の温度条件下で1時間攪拌してから、室温で続いて4時間反応させる。反応液に炭酸ナトリウム固体を余分なトリフルオロ酢酸が完全に無くなる時まで入れ、無水ジクロロメタン(50 mL × 3)で洗浄し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)、2−(4−(エトキシカルボニル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ギ酸エチル(11.5 g、茶色の油状物)を獲得し、収率は、56%である。
エチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(Ethyl−2−oxo−1−oxa−3−azaspiro[4.5]decane−8−carboxylate)
2−(4−(エトキシカルボニル)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ギ酸エチル(500 mg、2.17 mmol)を、トルエン(Toluene)(30 mL)に溶解させ、室温の条件下で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N,N−Diisopropylethylamine)(560 mg、4.34 mmol)及びジフェニルアジドホスフェート(Diphenyl azide phosphate)(718
mg、2.60 mmol)を入れて、反応液は、窒素ガス保護下で、攪拌し、一晩還流加熱する。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.6)、エチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(380 mg、白色の固体)を獲得し、収率は、77%である。
8−(ヒドロキシメチル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(8−(Hydroxymethyl)−1−oxa−3−azaspiro[4.5]decan−2−one)
0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(Aluminum
lithium aluminum hydride)(1.6 g、4.62mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20 mL)に入れ、緩やかにエチル−2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート溶液(1.00 g、4.40 mmol in 5 mL テトラヒドロフラン)を滴下して入れ、反応液を、0℃の温度条件下で、1時間攪拌し、その後、順次に水(1 mL)、含有量が15%である水酸化ナトリウム(Sodium hydroxide)水溶液(3 mL)及び水(1 mL)を入れて、消光反応させる。混合物は、0℃の温度条件下で、0.5時間攪拌し、濾過して、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)、8−(ヒドロキシメチル
)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(550 mg、白色の固体)を獲得し、收率は、67%である。
(2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチルメタンスルホネート((2−oxo−1−oxa−3−azaspiro[4.5]decan−8−yl) methyl methanesulfonate)
8−(ヒドロキシメチル)−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(200 mg、1.08 mmol)を、無水ジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.81 mL、1.62 mmol)を入れ、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(Methanesulfonyl chloride)(148 mg、1.30 mmol)を滴下して入れて、反応液は、0℃の温度条件下で0.5時間攪拌する。反応液に、水(10 mL)を入れて、消光反応させ、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)、(2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチルメタンスルホネート(285 mg、白色の固体)を獲得し、收率は、100%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 264、実測値264。
3,7−ジメチル−1−((2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−( (2−oxo−1−oxa−3−azaspiro[4.5]decan−8−yl) methyl))
(2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチルメタンスルホネート(285 mg、1.08 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させ、その後、炭酸カリウム(300 mg、2.16 mmol)、ヨウ化カリウム(18.0 mg、0.100 mmol)及び3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(205 mg、1.13 mmol)を入れる。反応液を、120℃の温度に加熱し、2時間反応させる。反応液に、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈させ、飽和生理食塩水(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して3,7−ジメチル−1−((2−オキソ−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、13%である。
1−((2,4−ジオキソ−1、3−ディアサスピロ[4、5]デカン−8−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((2,4−dioxo−1,3−diacaspiro[4,5]decan−8−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3
H,7H)−dione)
mg)を獲得し、収率は、10%である。
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)メタノール((4,4−difluoro−cyclohexyl) methanol)
4,4−ジフルオロ−メチルシクロヘキサンカルボキシレート(4, 4−Fluoro−Methylcarbamate)(500 mg、2.60 mmol)を、テトラヒドロフラン(15 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(Lithium aluminum hydride)(1.48 g、3.90 mmol)を分割して加え、窒素ガス保護下で、18時間攪拌しながら反応させる。反応液を0℃まで冷却させ、順次に緩やかに水(1.50 mL)、15%の水酸化ナトリウム(1.50 mL)及び水(4.50 mL)を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮して、生成物である(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)メタノール(300 mg、無色液体)を獲得し、収率は、77%である。
1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ3.58−3.44(m、2H)、2.20−2.05(m、2H)、1.93−1.42(m、6H)、1.40−1.20(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 151、実測値151。
4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート(4,4−Difluorocyclohexylmethyl methanesulfonate)
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)メタノール(300 mg、2.00 mmol)及びトリエチルアミン(303 mg、3.00 mmol)を、ジクロロメタン(Dichloromethane)(10 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で緩やかに塩化メタンスルホニル(458 mg、4.00 mmol)を加える。反応液を、0℃の温度条件下で、4時間攪拌する。水(10 mL)を入れて消光反応させ、ジクロロメタンで抽出(30 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム(Sodium bicarbonate)水溶液(50 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート(350 mg、白色の固体)を獲得し、収率は、77%である。
1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(1−(4,4−Difluoro−cyclohexylmethyl)−3,7−dimethyl−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(78.9 mg、0.438 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解させ、4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート(78.9 mg、0.438 mmol)、炭酸カリウム(121 mg、0.876 mmol)及びヨウ化カリウム(87.3 mg、0.526 mmol)を加える。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌する。減圧して濃縮し、余分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(30.0 mg)を獲得し、収率は、22%である。
1−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−(1H−imidadryl−1−yl) Propiril)−3,7−JMechyl−1H−prolene−2,6 (3H,7H)−delete)
1−(3−クロロプロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−chloropropyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(9.00 g、49.9 mmol)を、メタノール(Methanol)(12 mL)に溶解させ、新しく調製したナトリウムメトキシド(Sodium methoxide)(9.64 g、49.9 mmol)及び1−ブロモ−3−クロロプロパン(1−bromo−3−chloropropane)(47.2 g、299 mmol)を加える。80
℃の温度条件下で、窒素ガス保護下で、12時間反応させる。減圧して濃縮した後、それをジクロロメタン(50 mL)に溶かして、濾過し、ろ液を濃縮した後、真空乾燥して、1−(3−クロロプロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(10.0 g、白色の固体)を獲得し、収率は、78%である。
1−(3−ヨードプロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−iodopropyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−(1H−imidazol−1−yl) propyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
0℃の温度条件下で、水素ナトリウム(28.0 mg、0.690 mmol)を、イミダゾール(46.9 mg、0.690 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に加える。反応液は、20℃の温度条件下で1時間攪拌する。1−(3−ヨードプロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(200 mg、0.570 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を、0℃の温度条件下で、反応液に滴下して入れる。反応液を、緩やかに20℃まで昇温させ、12時間攪拌した後、0℃まで降温して、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(10 mL)を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧して濃縮させる。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、30%である。
1H NMR:(400MHz、Methonal−d4)δ・7.86(s、1H)、7.79(s、1H)、7.21(s、1H)、6.96(s、1H)、4.13−4.09(m、2H)、4.06−4.03(m、2H)、3.96(s、3H)、3.51
(s、3H)、2.21−2.16(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+
289、実測値289。
1-(2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(1-(2-(3-ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl)-3,7-dimethyl-1H-purine-2, 6 (3H,7H)-Dione)
1-(2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ
エチル5-(ベンジルオキシ)-3-オキソペンタノアート(Ethyl 5-(benzyloxy)-3-oxopentanoate)
窒素ガスの保護下で、0℃の温度で、水素化ナトリウム(Sodium hydride)(3.38 g、84.6 mmol、60%)を、テトラヒドロフラン(300 mL)に加える。その後、緩やかにアセト酢酸エチル(Ethyl acetoacetate)(10.0 g、76.9 mmol)を入れ、反応液は、緩やかに-10℃の温度まで降温し、10分間攪拌する。その後、当該温度の下で、緩やかにN-ブチルリチウム(N-
butyl lithium)(0.3 mL、2.5 MのN-ヘキサン溶液、0.75 mmol)を加え、続いて10分間攪拌する。当該反応液中に緩やかに((2-クロロエトキシ)メチル)ベンゼン(((2-chloroethoxy) methyl) benzene)(12.6 g、80.7 mmol)を滴下して入れ、30分間反応させる。塩化アンモニウム溶液(100 mL)を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出(50 mL × 5)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製(1:40 石油エーテル:酢酸エチル、Rf = 0.3)して、エチル5-(ベンジルオキシ)-3-オキソペンタノアート(9.02 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、47%である。
エチル5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシバレレート(Ethyl 5−(benzyloxy)−3−hydroxyvalerate)
0℃の温度条件下で、エチル5−(ベンジルオキシ)−3−オキソペンタノアート(6.00 g、24.0 mmol)のメタノール(50.0 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(Sodium borohydride)(864 mg、24.0 mmol)を加え、反応液は、当該温度で2.5時間攪拌する。反応終了後、希塩酸で当該反応を消光し、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(10:1 石油エーテル:酢酸エチル、Rf = 0.2)して、エチル5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシバレレート(3.40 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、56%である。
5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルペンタンアミド(5−(Benzyloxy)−3−hydroxy−N−methoxy−N−methylpentanamide)
窒素ガスの保護下で、−10℃の温度条件下で、塩化イソプロピルマグネシウム(Isopropyl magnesium chloride)(2 Mのテトラヒドロフラン溶液、44.0 mL、57.2 mmol)に、緩やかにエチル5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシバレレート(3.20 g、12.7 mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(N,O−dimethylhydroxylamine hydrochloride)(3.02 g、31.8 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を加える。反応液を、緩やかに0℃の温度まで昇温させ、3時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液(50 mL)で消光反応し、酢酸エチルで抽出(30 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1石油エーテル:酢酸エチル、Rf = 0.2)して、5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルペンタンアミド(2.50 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、74%である。
7−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシヘプタン−3−オン(7−(Benzyloxy)−5−hydroxyheptan−3−one)
窒素ガスの保護下で、−5℃の温度条件で、5−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルペンタンアミド(380 mg、1.42 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0 mL)に緩やかに臭化エチルマグネシウム(Ethyl magnesium bromide)(1.2 mL、3 Mエーテル溶液、3.5 mmol)を加える。反応液を緩やかに0℃の温度まで昇温させ、3時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液(50 mL)で消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(6 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水(5.0 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、7−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシヘプタン−3−オン(180 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、74%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 237、実測値237。
1−(ベンジルオキシ)ヘプタン−3,5−ディオーネ(1−(Benzyloxy)
heptane−3,5−dione)
窒素ガスの保護下で、−65℃の温度で、ジメチルスルホキシド(1.50 g、19.1 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、緩やかに塩化オキサリル(Oxalyl chloride)(1.21 g、9.54 mmol)を滴下して入れる。反応液を、当該温度下で、20分間攪拌し、7−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシヘプタン−3−オン(750 mg、3.18 mmol)を加えて、続いて2時間攪拌する。トリエチルアミン(3.30 g、32.5 mmol)を入れて、−65℃の温度条件下で1時間攪拌し続き、緩やかに25℃の温度まで昇温させる。生理食塩水(5
mL)を加えて、ジクロロメタン(10 mL × 2)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(5:1 石油エーテル:酢酸エチル、Rf = 0.5)して、1−(ベンジルオキシ)ヘプタン−3,5−ディオーネ(220 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、30%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.37−7.29(m、5H)、5.56(s、2H)、4.54−4.50(m、2H)、3.77−3.74(m、2H)、2.60(t、J = 8.0 Hz、2H)、2.36−2.30(m、2H)、1.14(t、J = 8.0 Hz、3H)。
5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール(5−(2−(Benzyloxy) ethyl)−3−ethyl−1−methyl−1H−pyrazole)
3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール(3−(2−(2−phenoxy) ethyl)−5−ethyl−1−methyl−1H−pyrazole)
1−(ベンジルオキシ)ヘプタン−3,5−ディオーネ(120 mg、0.513 mmol)とメチルヒドラジン塩酸塩(Methyl hydrazine hydrochloride)(423 mg、5.13 mmol)を、エタノール(10 mL)に溶解させる。反応液を1.5時間還流させる。減圧濃縮させ、5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾールと3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾールの混合物(100 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、80%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 245、実測値245。
2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(2−(3−Ethyl−1−methyl−1H−pyrazol−5−yl) Ethanol)
2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノール(2−(5−ethyl−1−methyl−1H−pyrazol−3−yl) ethanol)
25℃の温度条件下で、塩化第二鉄(Ferric chloride)(665 mg、4.09 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾールと3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾールの混合物(100 mg、0.409 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を入れ、25℃の温度条件下で20分間攪拌する。水(5 mL)を入れて消光反応を行い、pH値を6に調整し、酢酸エチルで抽出(10.0 mL × 5)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取TLCによって精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノールと2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノールの混合物(52.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、88%である。
2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(3−ethyl−1−methyl−1H−pyrazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチルメタンスルホネート(2−(5−ethyl−1−methyl−1H−pyrazol−3−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エタノールと2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エタノールの混合物(56.0 mg、0.364 mmol)を、ジクロロメタン中(5 mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(N, N−diisopropylethylamine)(186 mg、1.44 mmol)を加える。反応液を、0℃の温度まで降温させ、塩化メタンスルホニル(Methanesulfonyl chloride)(46.1 mg、0.404 mmol)を滴下して入れ、緩やかに25℃の温度まで昇温させ、3.5時間攪拌する。水を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧して濃縮させて、2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルメタンスルホネートと2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチルメタンスルホネートの混合物(102 mg、黄色の油状物)を獲得する。MS−ESI計算値[M + H]+ 233、実測値233。
1−(2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(3−ethyl−methyl−1H−pyrazol)−5−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)− Dione)
1−(2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3,
7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(5−ethyl−1−methyl−1H−pyrazol−3−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチルメタンスルホネートと2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチルメタンスルホネートの混合物(100 mg、0.431 mmol)、3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(116 mg、0.646 mmol)、炭酸カリウム(178 mg、1.29 mmol)とヨウ化カリウム(10.7 mg、0.0650 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶解させ、反応液を、130℃の温度に加熱し、2.5時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物1−(2−(3−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(生成物1)(15.0 mg)と1−(2−(5−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(生成物2)(16.0 mg)を獲得し、収率は、29%である。
Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 317、実測値317。
Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 317、実測値317。
3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(3−methyl−1H−pyrazol−5−yl) butyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
8−クロロオクタン−2,4−ディオーネ(8−Chlorooctane−2,4−dione)
ペンタン−2,4−ディオーネ(1.00 g、10.0 mmol)を、テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、60%の水素化ナトリウム(440 mg、11.0 mmol)を加える。反応液は、0℃の温度条件下で40分間攪拌し、−78℃の温度まで降温させ、N−ブチルリチウム(4.2 mL、2.5 MのN−ヘキサン溶液、10.5 mmol)を滴下して入れ、−78℃の温度条件下で40分間攪拌する。1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.65 g、10.5 mmol)を加えて、3時間攪拌する。反応液を、0℃の温度まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム(30 mL)を入れて消光反応を行う。反応混合物を、酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させる。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.7)して、8−クロロオクタン−2,4−ディオーネ(1.30 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、74%である。
5−(4−クロロブチル)−3−メチル−1H−ピラゾール(5−(4−chlorobutyl)−3−methyl−1H−pyrazole)
8−クロロオクタン−2,4−ディオーネ(500 mg、2.83 mmol)を、エタノール(10 mL)に溶解させ、85%のヒドラジン水和物(Hydrazine
hydrate)(160 mg、4.25 mmol)を入れ、反応液を、16時間加熱して還流させる。反応液を減圧して濃縮し、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、5−(4−クロロブチル)−3−メチル−1H−ピラゾール(100 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、20%である。
(s、1H)、3.54(t、J = 6.0 Hz、2H)、2.65(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.28(s、3H)、1.88−1.73(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 173、実測値173。
3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(3−methyl−1H−pyrazol−5−yl) butyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(4−クロロブチル)−3−メチル−1H−ピラゾール(100 mg、0.580 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させ、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(104 mg、0.580
mmol)、炭酸カリウム(120 mg、0.870 mmol)及びヨウ化カリウム(115 mg、0.700 mmol)を加える。反応液を、120℃に昇温させ、16時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法で精製して、3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(25.0 mg)を獲得し、収率は、14%である。
3,7−ジメチル−1−[3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−[3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−propyl]−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピオン酸メチルエステル(3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−propionic acid methyl ester)
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピオン酸(3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−propionic acid)(150 mg、0.974mm
ol)を、メタノール(3 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、塩化チオニル(Thionyl chloride)(229 mg、1.95 mmol)を入れて、0.5時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取用TLCプレートによって精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.5)して、3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピオン酸メチルエステル(140 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、83%である。MS−ESI計算値[M +
H]+ 169、実測値169。
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−1−プロパノール(3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−1−propanol)
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピオン酸メチルエステル(140 mg、0.833 mmol)を、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(67.0 mg、1.70 mmol)を入れて、1時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取用TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値=0.5)して、3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−1−プロパノール(90.0 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、77%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 141、実測値141。
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピルメタンスルホネート(3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−propyl methanesulfonate)
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−1−プロパノール(90.0 mg、0.642 mmol)及びトリエチルアミン(173 mg、1.71 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(128
mg、1.14 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を入れて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出(30 mL × 3)して、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピルメタンスルホネート(90.0 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、69%である。MS−ESI計算値[M +
H]+ 219、実測値219。
3,7−ジメチル−1−[3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−[3−(1−methyl−4−pyrazolyl)−propyl]−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピルメタンスルホネート(90.0 mg、0.413 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(74.3 mg、0.413 mmol)及び炭酸カリウム(114 mg、0.826 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させる。反応液を、120℃まで昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3,7−ジメチル−1−[3−(1−メチル−4−ピラゾリル)−プロピル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(25.0 mg)を獲得し、収率は、30%である。
MS−ESI計算値[M + H]+ 303、実測値303。
1−(4−(1、3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(1,3−dimethyl−1H−pyrazol−5−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(4−(1、5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(1, 5−dimethyl−1H−pyrazol−3−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
3−(4−クロロブチル)−1、5−ジメチル−1H−ピラゾール(3−(4−chlorobutyl)−1, 5−dimethyl−1H−pyrazole)
5−(4−クロロブチル)−1、3−ジメチル−1H−ピラゾール(5−(4−chlorobutyl)−1, 3−dimethyl−1H−pyrazole)
8−クロロオクタン−2,4−ディオーネ(500 mg、2.83 mmol)を、エタノール(10 mL)に溶解させ、メチルヒドラジン(Methyl hydrazine)(195 mg、4.25 mmol)を加えて、反応液を、16時間加熱還流を行う。反応液を減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3−(4−クロロブチル)−1、5−ジメチル−1H−ピラゾール及び5−(4−クロロブチル)−1、3−ジメチル−1H−ピラゾールの混合物(100 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、20%である。
I計算値[M + H]+ 187、実測値187。
1−(4−(1、3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(1,3−dimethyl−1H−pyrazol−5−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(4−(1、5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(1, 5−dimethyl−1H−pyrazol−3−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
3−(4−クロロブチル)−1、5−ジメチル−1H−ピラゾールと5−(4−クロロブチル)−1、3−ジメチル−1H−ピラゾールの混合物(330 mg、1.76 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(364 mg、2.64 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(315 mg、1.76 mmol)及びヨウ化カリウム(350 mg、2.11 mmol)を加える。反応液を、120℃の温度まで昇温させ、16時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水(30 mL)を入れて消光反応を行う。反応混合物を、酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、置換された異性体の混合物(350 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、60%である。当該異性体の混合物は、分取用SFCにより精製して、それぞれ置換異性体の生成物を得た。分離方法:分離カラム:Chiralpak AD 250×30mm I.D.、10 um 移動相:超臨界二酸化炭素/メタノール(0.1%)アンモニア水= 60/40 at 80 mL/min 波長:220nm。
+ H]+ 331、実測値331。
+ H]+ 331、実測値331。
1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−
1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ((3−isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purin−2,6 (3H,7H)−dione)
(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メタノール((3−isopropylisoxazol−5−yl) methanol)
(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)カルバルデヒド((3−isopropylisoxazol−5−yl) carbaldehyde)(200 mg、1.44 mmol)を、無水メタノール(5 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、水素化ホウ素ナトリウム(109 mg、2.88 mmol)を加えて、1時間反応させる。水(10 mL)を加えて消光させる。反応液を、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メタノール(150 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、74%である。
5−(クロロメチル)−3−イソプロピルイソキサゾール(5−(chloromethyl)−3−isopropylisoxazole)
(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メタノール(150 mg、1.06
mmol)とトリエチルアミン(322 mg、3.16 mmol)を、無水ジクロロメタン(5 mL)に溶解させる。0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(237 mg、2.12 mmol)を加える。反応液を、緩やかに25℃の温度まで昇温させ、2時間攪拌する。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を入れて消光を行い、ジクロロメタンで抽出(10 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して濃縮させて、5−(クロロメチル)−3−イソプロピルイソキサゾール(72.5 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、43%である。
1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((3−Isopropyli
soxazol−5−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−Dione)
5−(クロロメチル)−3−イソプロピルイソキサゾール(72.5 mg、0.457 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(85.5 mg、0.457 mmol)、ヨウ化カリウム(7.2 mg、0.0457 mmol)及び炭酸カリウム(126 mg、0.913 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させる。反応液を、120℃の温度に加熱し、3時間反応する。反応液を、20℃の温度に冷却され、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)、収率は、14%である。
3,7−ジメチル−1−(2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(2−(3−methylisoxazol−5−yl) ethyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸
3,5−ジメチルイソキサゾール(5.00 g、51.5 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、−78℃の温度条件下で、N−ブチルリチウム(23 mL、2.5 MのN−ヘキサン溶液、57 mmol)を加えて、1時間攪拌する。反応液に二酸化炭素を通過させて、一大気圧の下で、続いて1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム(30 mL)を入れて消光反応し、減圧濃縮させ、pH値が3になるまで水相を調整し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸(2.40 g、白色の固体)を獲得し、収率は、89%である。
、2H)、2.30(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 142、実測値142。
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸メチル(Methyl 2−(3−methylisoxazol−5−yl) acetate)
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸(2.40 g、17.0 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶解させて、濃硫酸(8.34 g、85.0 mmol)を加えて、2時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮させ、残留物は、水で希釈(30 mL)し、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL)で、pH値が8になるまで調整し、酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、メチル2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸メチル(2.00 g、黄色の油状物)、収率は、76%である。
H]+ 156、実測値156。
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エタノール(2−(3−Methylisoxazol−5−yl) ethanol)
メチル2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)酢酸メチル(2.00 g、12.9 mmol)溶于テトラヒドロフラン(30 mL)中。窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下でアルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(725 mg、19.4 mmol)を分割して加え、反応液は、0℃の温度条件下で1時間攪拌する。反応液に水(0.7 mL)及び15%の水酸化ナトリウム溶液(0.7 mL)を加えて、再び水(2.1 mL)を入れて消光反応を行う。濾過して、ろ液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エタノール(1.20 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、72%である。
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(3−methylisoxazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エタノール(1.00 g、7.87 mmol)を、ジクロロメタン(15 mL)に溶かして、0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.19 g、11.8 mmol)と塩化メタンスルホニル(1.35 g、11.8 mmol)を添加する。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、1時間攪拌する。反応液は、ジクロロメタン(30 mL)で希釈して、1 Nの塩酸(20 mL)を加えて、十分に攪拌した後、放置して分層させてから、有機層を分離して取って、順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)、飽和生理食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して
、2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(350 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、22%である。
3,7−ジメチル−1−(2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(2−(3−methylisoxazol−5−yl) ethyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(150 mg、0.730 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(132 mg、0.730 mmol)及び炭酸セシウム(357 mg、1.10 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させる。反応液を、100℃に加熱して、一晩攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水(15
mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィー法によって精製して、3,7−ジメチル−1−(2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、10%である。
1−(2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ (1−(2−(3−ethylisoxazol−5−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(5−ethylisoxazol−3−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチルイソキサゾール(5−(2−(benzyloxy) ethyl)−3−ethylisoxazole)
3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチルイソキサゾール(3−(2−(benzyloxy) ethyl)−5−ethylisoxazole)
1−(ベンジルオキシ)ヘプタン−3,5−ディオーネ(1−(benzyloxy)
heptane−3,5−dione)(100 mg、0.427 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(Hydroxylamine hydrochloride)(299 mg、4.27 mmol)を、エタノール(2 mL)に溶解させる。反応液を、1.5時間還流させる。減圧濃縮させ、5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチルイソキサゾールと3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチルイソキサゾールの混合物(81.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、82%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 232、実測値232。
2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エタノール
2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エタノール
25℃の温度条件下で、塩化第二鉄(562 mg、3.46 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−エチルイソキサゾールと3−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−5−エチルイソキサゾールの混合物(80.0 mg、0.346mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液を入れ、25℃の温度条件下で20分間攪拌する。水(5 mL)を入れて消光反応を行い、pH値を6まで調節し、酢酸エチルで抽出(20 mL × 5)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エタノールと2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エタノールの混合物(52.0 mg、黄色の油状物)を獲得する。MS−ESI計算値[M + H]+ 142、実測値142。
2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(3−ethylisoxazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エチルメタンスルホネート(2−(5−
ethylisoxazol−3−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エタノールと2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エタノールの混合物(36.0 mg、0.255 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(98.7 mg、0.765 mmol)を加える。反応液を、0℃に降温させ、塩化メタンスルホニル(630 mg、5.53 mmol)を滴下して加え、緩やかに25℃の温度まで昇温し、3.5時間攪拌する。水を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(20
mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(10 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させて、2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネートと2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エチルメタンスルホネートの混合物(60.0 mg、黄色の油状物)を獲得する。MS−ESI計算値[M + H]+ 220、実測値220。
1−(2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(3−ethylisoxazol−5−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(5−ethylisoxazol−3−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチルメタンスルホネートと2−(5−エチルイソキサゾール−3−イル)エチルメタンスルホネートの混合物(60.0 mg、0.274 mmol)、3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(74.0 mg、0.411 mmol)、炭酸カリウム(113 mg、0.822 mmol)及びヨウ化カリウム(5.0 mg、0.027 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8.0 mL)に溶かして、反応液を130℃に加熱し、2.5時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、化合物1−(2−(3−エチルイソキサゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(異性体1)(13.0 mg)を獲得する。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.88(s、1H)、6.15(s、1H)、4.30(t、J = 7.6 Hz、2H)、3.96(s、3H)、3.52(s、3H)、3.10(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.66−2.63(m、2H)、1.23(t、J = 7.6 Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 304、実測値304。
Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 304、実測値304。
3,7−ジメチル−1−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl)−1H−pur
ine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−1−プロパノール(3−(3−Methylisoxazol−5−yl)−1−propanol)
3,5−ジメチル−イソキサゾール(3,5−dimethyl−isoxazole)(1.90 g、19.6 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、−68℃で緩やかにN−ブチルリチウム溶液(2.5 M N−ヘキサン溶液、8 mL、19.6 mmol)を滴下して、反応液が、−68℃で2時間攪拌する。緩やかにエチレンオキシド(Ethylene oxide)(862 mg、19.6 mmol)を添加して、続いて1時間攪拌する。水(100 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.6)して、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−1−プロパノール(1.10 g、黄色の油状)を獲得し、収率は、40%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 142、実測値142。
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(3−(3−Methylisoxazol−5−yl) propyl methanesulfonate)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−1−プロパノール(260 mg、1.84 mmol)を、無水ジクロロメタン(5 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、トリエチルアミン(465 mg、4.60 mmol)、塩化メタンスルホニル(252 mg、2.20 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。水(60 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値=0.3)して、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(215 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、53%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 220、実測値220。
3,7−ジメチル−1−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(100 mg、0.450 mmol)を、無水N,N−メチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で炭酸カリウム(126 mg、0.900 mmol)、ヨウ化カリウム(8.0 mg、0.045 mmol)、2,6−ヒドロキシ−3,7−ジメチルプリン(98.0 mg、0.550 mmol)を添加する。反応液を、130℃まで加熱して、3時間攪拌する。水(40 mL)を入れて消光反応させる。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーにより、3,7−ジメチル−1−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(23.0 mg)を獲得し、収率は、16%である。
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール
3,5−ジメチルイソキサゾール(2.00 g、20.6 mmol)、1、3ジブロモプロパン(1,3−dibromopropane)(25.0 g、124 mmol)を、テトラヒドロフラン(100 mL )に溶かし、窒素ガス保護下で、−60℃でリチウムジイソプロピルアミド(10.3 mL、2 Mのテトラヒドロフラン溶液、20.6 mmol)を滴下し、反応液は、−60℃で1時間攪拌し、その後、緩やかに20℃まで昇温し、続いて2時間攪拌する。反応液に、飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)を入れて消光を行う。混合物は、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出する。有機相は、飽和生理食塩水(100 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.6)して、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(2.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、50%である。
MS−ESI計算値[M + H]+ 218及び220、実測値218及び220。
3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(150 mg、0.833 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させ、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(272 mg、1.25 mmol)、炭酸カリウム(345 mg、2.50 mmol)を添加する。反応液は、80℃の温度条件下で12時間攪拌する。水(30 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出(100 mL × 3)する。有機相飽と生理食塩水で洗浄(100 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.6)して、3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、19%である。
3,7−ジメチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(5−methylisoxazol−3−yl) butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(4−クロロブチル)−3−メチルイソキサゾール(5−(4−chlorobu
tyl)−3−methylisoxazole)
3−(4−クロロブチル)−5−メチルイソキサゾール(3−(4−chlorobutyl)−5−methylisoxazole)
8−クロロオクタン−2,4−ディオーネ(1.00 g、5.70 mmol)を、無水エタノール(5 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、室温の条件でヒドロキシルアミン塩酸塩(3.90 g、57.0 mmol)を添加する。反応液は、100℃に加熱され、3時間攪拌する。水(60 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(10:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.3)して、5−(4−クロロブチル)−3−メチルイソキサゾールと3−(4−クロロブチル)−5−メチルイソキサゾールの混合物(900
mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、92%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 174、実測値174。
3,7−ジメチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(5−methylisoxazol−3−yl) butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(4−クロロブチル)−3−メチルイソキサゾールと3−(4−クロロブチル)−5−メチルイソキサゾールの混合物(400 mg、2.32 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム(638 mg、4.64 mmol)、ヨウ化カリウム(38.0 mg、0.230 mmol)、2,6−ヒドロキシ−3,7−ジメチルプリン(502 mg、2.80 mmol)を添加する。反応液は、130℃に加熱され、3時間攪拌する。水(60 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(30 mL ×
3)で抽出し、有機相を合わせる。飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、効率的な分取プレートで精製して、二つの置換異性体生成物の混合物(400 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、68%である。混合物は、キラル分解能によって、それぞれ3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(実施例19、最初のピーク)(40.0 mg)及び3,7−ジメチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(実施例20、第2のピーク)(50.0 mg)を獲得する。
3,7−ジメチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.50(s、1H)、5.81(s、1H)、4.03−3.99(m、2H)、3.96(s、3H)、3.54(s、3H)、2.66−2.62(m、2H)、2.34(s、3H)、1.70−1.69(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 318、実測値318。
1−(2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(3,5−Dimethylisoxazol−4−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)アセトニトリル(2−(3,5−Dimethylisoxazol−4−yl) acetonitrile)
4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソキサゾール(4−Chloromethyl−3,5−dimethylisoxazole)(300 mg、2.07 mmol)を、ジメチルスルホキシド(3 mL)に溶解させ、25℃の温度条件下で、シアン化ナトリウム(121 mg、2.48 mmol)を加える。反応は、60℃まで昇温し、3時間反応させる。反応を、25℃に冷却され、水(10 mL)を入れて、反応液は、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)アセトニトリル(200 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、71%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ3.67(s、2H)、2.30(s、3H)、2.28(s、3H)。
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)酢酸メチル(Methyl 2−(3,5−dimethylisoxazol−4−yl) acetate)
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)アセトニトリル(200 mg、1.08 mmol)を、塩酸メタノール(5 mL)に溶解させる。反応を、60℃まで昇温し、3時間反応させる。反応を、25℃に冷却させ、水(10 mL)を入れて、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)で、pHを約7に調整し、反応液は、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、メチル2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)酢酸メチル(200 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、80%である。
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エタノール(2−(3,5−dimethylisoxazol−4−yl) ethanol)
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)酢酸メチル(180 mg、1.06 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(80.5 mg、2.12 mmol)を加える。反応液を、25℃まで昇温し、1時間攪拌する。水(2 mL)を入れて消
光させ、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エタノール(100.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、67%である。
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(2−(3,5−dimethylisoxazol−4−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エタノール(100 mg、0.708 mmol)を、ジクロロメタン(3 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、トリエチルアミン(143 mg、1.42 mmol)と塩化メタンスルホニル(79.3 mg、0.708 mmol)を添加する。反応液を、25℃の温度条件下で、2時間反応させる。重炭酸ナトリウム飽及び水溶液(10 mL)を入れて消光を行い、ジクロロメタン(10 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(10 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(100 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、64%である。
1−(2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(3,5−dimethylisoxazol−4−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(100 mg、0.457 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(82.2 mg、0.457 mmol)、ヨウ化カリウム(7.2 mg、0.046 mmol)及び炭酸カリウム(126 mg、0.914 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させる。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃に冷却させて、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−(2−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、36%である。
1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((5−Isopropylisoxazol−4−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−Dione)
5−イソプロピルイソキサゾール−4−カルボキシラート(5−Isopropylisoxazole−4−carboxylate)
5−イソプロピルイソキサゾール−4−カルボン酸(1.00 g、6.45 mmol)を、メタノール(2 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル(Thionyl chloride)(1.51 g、12.9 mmol)を添加し、反応液を、ゆっくり25℃まで加熱させ、12時間攪拌させる。水(30 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物5−イソプロピルイソキサゾール−4−カルボキシラート(800 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、73%である。
(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メタノール((5−isopropylisoxazol−4−yl) methanol)
窒素ガスの保護下で、0℃で水素化アルミニウムリチウム(231 mg、5.92 mmol)を緩やかにテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解させて、緩やかに5−イソプロピルイソキサゾール−4−カルボキシラート(500 mg、2.96 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を添加する。反応液を、ゆっくり25℃まで昇温させ、1.5時間攪拌する。反応液を、0℃に冷却し、順次に緩やかに水(2.3 mL)、15%の水酸化ナトリウム溶液(2.3 mL)及び水(9.9 mL)を加える。反応液を、25℃まで昇温させ、30分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄(10 mL × 3)する。濾液を減圧濃縮させて、生成物(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メタノール(250 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、60%である。
(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチルメタンスルホネート((5−isopropylisoxazol−4−yl) methyl methanesulfonate)
(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メタノール(250 mg、1.77
mmol)及びトリエチルアミン(358 mg、3.55 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)中に溶解させ、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(238 mg、2.12 mmol)を添加する。反応液を、ゆっくり25℃まで昇温させ、一晩攪拌する。水(30 mL)を入れて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出(10 mL × 3)し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチルメタンスルホネート(200 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、52%である。
1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((5−Isopropylisoxazol−4−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−Dione)
(5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチルメタンスルホネート(219 mg、1.00 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(180 mg、1.00 mmol)及び炭酸カリウム(414 mg、3.00 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解させ、ヨウ化カリウム(17.0 mg、0.100 mmol)を添加して、反応を、120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、25℃に冷却され、飽和生理食塩水(30 mL)を加えて、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。
1−((5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((5−Isopropylisoxazol−3−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボキシラート(5−Isopropylisoxazole−3−carboxylate)
5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボン酸(1.00 g、6.45 mmol)を、メタノール(20 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル(1.51 g、12.9 mmol)を添加して、反応液をゆっくり25℃まで昇温させ、12時間攪拌させる。水(20 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボキシラート(800 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、73%である。
(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メタノール((5−isopropylisoxazol−3−yl) methanol)
窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(231 mg、5.92 mmol)を緩やかにテトラヒドロフラン(60 mL)に溶かし、緩やかに5−イソプロピルイソキサゾール−3−カルボキシラート(500 mg、2.96
mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を添加する。反応液を、ゆっくり25℃まで昇温させ、1.5時間攪拌する。反応液を0℃に冷却し、順次に緩やかに水(0.2 mL)、15%の水酸化ナトリウム(0.2 mL)及び水(0.7 mL)を入れる。反応液を、25℃まで昇温させ、30分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄(10 mL × 3)する。濾液を減圧濃縮させて、生成物(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メタノール(250 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、60%である。
(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート((5−isopropylisoxazol−3−yl) methyl methanesulfonate)
(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メタノール(250 mg、1.77
mmol)及びトリエチルアミン(358 mg、3.55 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(238 mg、2.12 mmol)を加える。反応液をゆっくり25℃まで昇温させ、一晩攪拌する。水(20 mL)を入れて、消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出(10 mL × 3)し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート(200 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、52%である。
1−((5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((5−Isopropylisoxazol−3−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート(219 mg、1.00 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(180 mg、1.00 mmol)及び炭酸カリウム(414 mg、3.00 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解させ、ヨウ化カリウム(17.0 mg、0.100 mmol)を添加して、反応を120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、25℃に冷却され、飽和生理食塩水(20 mL)を入れて、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、 1−((5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。
1−(5−エチル−イソオキサゾ−3−イルメチル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(1−(5−Ethyl−isoxazol−3−ylmethyl)−3,7−dimethyl−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
5−エチルイソキサゾール−3−カルボキシラート(5−Ethylisoxazole−3−carboxylate)
5−エチルイソキサゾール−3−カルボン酸(500 mg、3.54 mmol)を、メタノール(4 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化チオニル(631 mg、5.31 mmol)を加えて、0.5時間反応させる。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、5−エチルイソキサゾール−3−カルボキシラート(490 mg、黄色の油状)を得て、収率は、89%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 156、実測値156。
(5−エチル−イソオキサゾ−3−イル)メタノール
5−エチルイソキサゾール−3−カルボキシラート(100 mg、0.645 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、0 ℃で水素化アルミニウムリチウム(36.7 mg、0.967 mmol)分割して加え、窒素ガス保護下で攪拌しながら1時間反応させる。反応液を、0 ℃まで冷却させ、順次に緩やかに水(0.04 mL)、15%の水酸化ナトリウム(0.04 mL)及び水(0.12 mL)を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物(5−エチル−イソオキサゾ−3−イル)メタノール(70.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、85%である。
5−エチル−イソオキサゾール−3−イルメチルメタンスルホネート(5−Ethyl−isoxazol−3−ylmethyl methanesulfonate)
(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)メタノール(70.0 mg、0.551 mmol)及びトリエチルアミン(167 mg、1.65 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、0 ℃で、緩やかに塩化メタンスルホニル(126 mg、1.10 mmol)を加える。反応液を、0 ℃で、4時間攪拌する。水(10 mL)を入れて、消光反応を行い、ジクロロメタンで抽出(10 mL × 2)する。有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和生理食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ
て、5−エチル−イソオキサゾール−3−イルメチルメタンスルホネート(90.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、80%である。
1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ6.17(s、1H)、5.28(s、2H)、3.08(s、3H)、2.82(q、J = 7.6 Hz、2H)、1.33(t、J = 7.6 Hz、3H). MS−ESI計算値[M + H]+ 206、実測値206。
1−(5−エチル−イソオキサゾ−3−イルメチル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(1−(5−Ethyl−isoxazo−3−ylmethyl)−3,7−dimethyl−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(79.0 mg、0.439 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解させ、5−エチル−イソオキサゾール−3−イルメチルメタンスルホネート(90.0 mg、0.439 mmol)、炭酸カリウム(121 mg、0.876 mmol)及びヨウ化カリウム(87.3 mg、0.526 mmol)を加える。反応液を、120 ℃に加熱し、3時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、分取TLCプレートによって精製(1: 2石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、1−(5−エチル−イソオキサゾ−3−イルメチル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(48.0 mg)を獲得し、収率は、38%である。
1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((3,5−dimethylisoxazol−4−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソキサゾール(100 mg、0.689 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(124 mg、0.689 mmol)、ヨウ化カリウム(10.9 mg、0.0689 mmol)及び炭酸カリウム(190 mg、1.38 mmol)を、無水N,N−ジ
メチルホルムアミド(3 mL)に溶解させる。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を、20℃まで冷却させて、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(30.0 mg)を得て、収率は、15%である。
1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.73(s、1H)、4.94(s、2H)、4.03(s、3H)、3.60(s、3H)、2.50(s、3H)、2.32(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 290、実測値290。
3,7−ジメチル−1−((5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−((5−methyl−1,3,4−oxadiazol−2−yl) methyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H))
3,7−ジメチル−1−((5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
2−クロロメチル−5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール(100 mg、0.758 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(136 mg、0.758 mmol)、ヨウ化カリウム(12.0 mg、0.0758 mmol)及び炭酸カリウム(209 mg、1.52 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−((5−メチル−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(30.0 mg)を得て、収率は、34%である。
3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) cyclohexyl)
−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−メチル−5−(トリブチルスタニル)イソキサゾール
ニトロエタン(Nitroethane)(1.65 g、22.0 mmol)とフェニルイソシアネート(Phenyl isocyanate)(10.4 g、87.7 mmol)を、乾燥トルエン(20 mL)に溶かし、50℃まで加熱させ、5分間攪拌した後、トリブチルエチニルスタナン(Tributylethynylstannane)(6.30 g、20.0 mmol)とトリエチルアミン(3.7 mg、0.0364 mmol)を添加する。続いて反応液を、50℃に加熱し、14時間攪拌する。酢酸エチル(70 mL)を添加して希釈し、有機相は、水で洗浄(50 mL ×
2)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3−メチル−5−(トリブチルスタニル)イソキサゾール(6.35 g、黄色の油状物)を得て、収率は、85%である。
3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)イソキサゾール(3−methyl−5−(1,4−dioxaspiro[4.5]dec−7−en−8−yl) isoxazole)
3−メチル−5−(トリブチルスタニル)イソキサゾール(4.00 g、10.7 mmol)を、1,4−ジオキサン(1,4−dioxane)(30 mL)に溶かし、反応液は、25℃の温度条件下で、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホネート(1,4−dioxaspiro[4.5]decan−7−en−8−yl trifluoromethanesulfonate)(2.57 g、8.93 mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Tetrakistriphenylphosphine palladium)(1.02 g、0.883 mmol)を添加する。反応液を、120℃に加熱し、2時間攪拌させ、反応液を、25℃に冷却され、酢酸エチル(70 mL)を入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄(30 mL × 2)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(5:1
石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)イソキサゾール(1.21 g、黄色の油状物)を得て、収率は、62%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 222、実測値222。
3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソキサゾール(3−methyl−5−(1,4−dioxaspiro[4.5]decan−8−yl) isoxazole)
3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−エン−8−イル)イソキサゾール(800 mg、3.62 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かして、25℃の温度条件下で、Pd/C(10%、20.0 mg、0.171 mmol)を加えて、反応液は、水素バルーンの条件下で、2時間攪拌させ、濾過して、フィルターケーキは、メタノールで洗浄し、ろ液を合併して、濃縮させて、3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソキサゾール(500 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、62%である。 MS−ESI計算値[M + H]+ 224、実測値224。
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノン(4−(3−Methylisoxazol−5−yl) cyclohexanone)
3−メチル−5−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イソキサゾール(500 mg、2.24 mmol)を、テトラヒドロフラン(15 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、10%の塩酸(5 mL)を加え、反応液は、50℃の温度条件下で1時間攪拌し、25℃に冷却され、酢酸エチル(20 mL)を入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノン(220 mg、無色油状物)を得て、収率は、55%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 180、実測値180。
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノール(4−(3−Methylisoxazol−5−yl) cyclohexanol)
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノン(400 mg、2.23 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、水素化ホウ素ナトリウム(84.9 mg、2.23 mmol)を加え、反応液は、25℃の温度条件下で、4時間攪拌する。水(10 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機相は飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(2:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf =
0.5)して、4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノール(200 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、50%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 182、実測値182。
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシルメタンスルホネート(4−(3−Methylisoxazol−5−yl) cyclohexyl methanesulfonate)
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキサノール(100 mg、0
.552 mmol)とトリエチルアミン(111 mg、1.10 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(94.9 mg、0.829 mmol)を加える。反応液は、25℃の温度条件下で、2時間した後、ジクロロメタン(20 mL)を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(4:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシルメタンスルホネート(100 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、50%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 260、実測値260。
3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Diethyl−1−(4−(3−methyloxysilazol−5−yl)−cyclohexyl) −1H−diphen−2,6 (3H,7H)−delete)
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシルメタンスルホネート(40.0 mg、0.154 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、反応液は、25℃の温度条件下で、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(55.6 mg、0.309 mmol)と炭酸セシウム(110 mg、0.309 mmol)を加える。反応液を、100℃に加熱し、2時間反応させて、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(4.0 mg)を獲得し、収率は、9%である。
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサ−2−エノン(3−((3−methylisoxazol−5−yl) methyl) cyclohex−2−enone)
3,5−ジメチルイソキサゾール(5.00 g、51.5 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、−78℃の時、緩やかにN−ブチルリチウム溶液(62 mL、3MのN−ヘキサン溶液、155 mmol)を滴下して加え、反応液は、−78℃の温度条件下で、2時間攪拌する。緩やかに3−エトキシ−2−シクロヘキセン−1−オン(7.22 g、51.5 mmol)を加えてから、続いて1時間攪拌する。水(100 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、順次に水(30 mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(5:
1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサ−2−エノン(5.10 g、黄色の油状)を得て、収率は、52%である。
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノン(3−((3−methylisoxazol−5−yl) methyl) cyclohexanone)
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサ−2−エノン(1.50 g、7.84 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、室温の条件下で、10%のPd/C(20.0 mg、0.171 mmol)を加えて、反応液は、水素バルーン(15 psi)の条件下で、1時間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、メタノール(10 mL)で洗浄し、ろ液を合併して、濃縮させて、3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノン(1.20 g、無色油状物)を獲得し、収率は、80%である。
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノール(3−((3−methylisoxazol−5−yl) methyl) cyclohexanol)
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノン(2.00
g、10.4 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、室温の条件下で、水素化ホウ素ナトリウム(0.790 g、20.8 mmol)を加え、反応液は、室温で、4時間攪拌する。水(20 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチル(30mL × 2)で抽出する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(2: 1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf =
0.5)して、3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノール(1.21 g、無色油状物)を獲得し、収率は、60%である。
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシルメチルメタン
スルホネート(3−((3−methylisoxazol−5−yl) methyl) cyclohexylmethyl methanesulfonate)
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキサノール(300
mg、1.54 mmol)とトリエチルアミン(311 mg、3.08 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(264 mg、2.31 mmol)を加える。反応液は、室温で、2時間攪拌した後、ジクロロメタン(20 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL ×
2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(4: 1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシルメチルメタンスルホネート(400 mg、無色油状物)を獲得し、収率は、96%である。
3,7−ジメチル−1−(3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ((3−((3−methylisoxazol−5−yl) methyl) cyclohexyl) −1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシルメチルメタンスルホネート(100 mg、0.366 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶かし、反応液には、室温の条件下で、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(66.0 mg、0.366 mmol)、ヨウ化カリウム(6.1 mg、0.037 mmol)及び炭酸カリウム(758 mg、0.549 mmol)を加える。反応液を、100℃に加熱し、2時間反応し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−(3−((3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、15%である。
1−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((2,4−dimethylthiazol−5−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メタノール((2,4−dimethylthiazol−5−yl) methanol)
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)ギ酸エチル(500 mg、2.70 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(205 mg、5.40 mmol)を加えて、1時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光を行い、反応液は、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メタノール(300 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、77%である。
5−(クロロメチル)−2,4−ジメチルチアゾール(5−(chloromethyl)−2,4−dimethylthiazole)
(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メタノール(300 mg、2.09 mmol)とトリエチルアミン(635 mg、6.29 mmol)を、無水ジクロロメタン(10 mL)に溶かす。0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(468 mg、4.18 mmol)を加える。反応液を、緩やかに25℃まで昇温させ、2時間攪拌する。反応中に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて消光を行い、ジクロロメタンで抽出(15 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、5−(クロロメチル)−2,4−ジメチルチアゾール(182 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、54%である。
1−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((2,4−dimethylthiazol−5−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−puri
ne−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(クロロメチル)−2,4−ジメチルチアゾール(182 mg、1.13 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(203
mg、1.13 mmol)、ヨウ化カリウム(17.9 mg、0.113 mmol)及び炭酸カリウム(312 mg、2.26 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−((2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(130 mg)を得て、収率は、38%である。
3,7−ジメチル−1−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−2−(2−methylthiazol−4−yl) ethyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸メチル(Methyl 2−(2−methylthiazol−4−yl) acetate)
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸(50.0 mg、0.270 mmol)を、メタノール(2 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル(0.1 mL)を加えて、反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、2.5時間攪拌する。水(10 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、高速分取用TLCプレートによって精製(1:3 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、生成物2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸メチル(40.0 mg、黄色の液体)を獲得し、収率は、87%である。
2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エタノール(2-(2-methylthiazol-4-yl) ethanol)
窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(34.0 mg、0.890 mmol)を、緩やかにテトラヒドロフラン(20 mL)に溶かし、緩やかにメチル2-(2-メチルチアゾール-4-イル)アセテート(40.0 mg、0.23
0 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液を加える。反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、1.5時間攪拌する。反応液を、0℃に冷却させ、順次に緩やかに水(0.1 mL)、15%の水酸化ナトリウム溶液(0.1 mL)及び水(0.3 mL)を加える。反応液を、室温まで昇温させ、30分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄(10 mL × 3)する。濾液を減圧濃縮させて、高速分取用TLCプレートによって精製(1:3 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、生成物2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エタノール(22.0 mg、黄色の液体)を獲得し、収率は、67%である。
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(2−(2−methylthiazol−4−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エタノール(22.0 mg、0.150 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(40.0 mg、0.310 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(50.0 mg、0.440 mmol)を加える。反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、一晩攪拌する。水(20 mL)を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(30 mL × 3)し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(26.0 mg、黄色の液体)を得て、収率は、79%である。
3,7−ジメチル−1−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−2−(2−methylthiazol−4−yl) ethyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチルメタンスルホネート(218 mg、1.00 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(180 mg、1.00 mmol)及び炭酸カリウム(414 mg、3.00
mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3.3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(17.0 mg、0.100 mmol)を加えて、反応を130℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させて、飽和生理食塩水(20 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(44.0 mg)を獲得し、収率は、15%である。
1−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)酢酸メチル(Methyl 2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) acetate)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)酢酸(50.0 mg、0.250 mmol)を、メタノール(2 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル(0.1 mL)を加える。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、2.5時間攪拌する。水(20 mL)を入れて、消光反応を行い、反応混合物は、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速調製プレートにより分離精製(1:3 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、生成物2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)酢酸メチル(32.0 mg、黄色の液体)を得て、収率は、70%である。
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethanol)
窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(47.0 mg、1.20 mmol)を、緩やかにテトラヒドロフラン(60 mL)に溶かし、緩やかに2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)酢酸メチル(159 mg、0.820 mmol)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を添加する。反応を、緩やかに室温まで昇温させ、1.5時間攪拌する。反応液を、0℃に冷却し、順次に緩やかに
水(0.1 mL)、15%の水酸化ナトリウム溶液(0.1 mL)及び水(0.3 mL)を入れる。反応液を、室温まで昇温させ、30分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄(10 mL × 3)し、濾液を減圧濃縮させて、高速分取TLCプレートによって精製(1:3 石油エーテル/酢酸エチル、Rf =
0.5)して、生成物2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(61.0 mg、黄色の液体)を獲得し、収率は、48%である。
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(61.0 mg、0.400 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(103 mg、0.800 mmol)を、ジクロロメタン(1.8 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(124 mg、1.10 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、一晩攪拌する。水(10 mL)を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(70.0 mg、黄色の液体)を獲得し、収率は、75%である。
1−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(70.0
mg、0.300 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg、0.330 mmol)及び炭酸カリウム(124
mg、0.900 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(5.0 mg、0.0300 mmol)を加える。反応液を、130℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、飽和生理食塩水(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物1−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を得て、収率は、21%である。
1−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル]−3,7−ジメチルプリン−2,6−ディオーネ(1−[2−(2,4−dimethylthiazol−5
−yl) ethyl]−3,7−dimethylpurine−2,6−dione)
4−ブロモ−5−オキソヘキサン酸(4−bromo−5−oxohexanoic acid)
5−オキソヘキサン酸(5−oxohexanoic acid)(2.00 g、15.4 mmol)を、濃塩酸(20 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、液体臭素(2.46 g、15.4 mmol)を加える。室温で2時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(20:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.5)して、4−ブロモ−5−オキソヘキサン酸(2.50 g、黄色の油状)を獲得し、収率は、76%である。 MS−ESI計算値[M + H]+ 209和211、実測値209和211。
エチル3−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)プロパノエート(Ethyl 3−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) propanoate)
4−ブロモ−5−オキソヘキサン酸(2.50 g、11.9 mmol)、チオアセトアミド(1.00 g、13.3 mmol)を混合して、エタノール(30 mL)に溶かし、窒素ガス保護下で、3時間加熱還流を行う。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.6)して、3−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)プロパノエート(120 mg、黄色の油状)を獲得する。収率は、6%である。
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethanol)
エチル3−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)プロパノエート(150 mg、0.703 mmol)を、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(40.0 mg、1.05 mmol)を加え
、1時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取用TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.1)して、2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(100 mg、無色油状)を獲得し、収率は、83%である。
MS−ESI計算値[M + H]+ 172、実測値172。
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エタノール(75.0 mg、0.477 mmol)とトリエチルアミン(96.0 mg、0.949 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(54.6 mg、0.477 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出(10 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(100 mg、黄色の油状)を獲得し、収率は、89%である。 MS−ESI計算値[M + H]+ 250、実測値250。
1−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル]−3,7−ジメチルプリン−2,6−ディオーネ(1−[2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl]−3,7−dimethylpurine−2,6−dione)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(100 mg、0.425 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(76.5 mg、0.425 mmol)、ヨウ化カリウム(7.0 mg、0.042 mmol)及び炭酸カリウム(117 mg、0.846 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル]−3,7−ジメチルプリン−2,6−ディオーネ(22.0 mg)を獲得し、収率は、16%である。
3,7−ジメチル−1−((5−(トリフルオロメチル)−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−((5−(trifluoromethyl)−1,3,4−oxadiazol−2−yl) methyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−((5−(トリフルオロメチル)−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
2−クロロメチル−5−トリフルオロメチル−1、3、4−オキサジアゾール(100
mg、0.541 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(97.3 mg、0.541 mmol)、ヨウ化カリウム(8.5
mg、0.0541 mmol)及び炭酸カリウム(143 mg、1.08 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−((5−(トリフルオロメチル)−1、3、4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg)を得て、収率は、34%である。
1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(2H−1,2,3−triazol−4−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
L−(ヘキス−5−イン−1−イル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ジオン(L−(hex−5−yn−l−yl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(773 mg、4.15 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、室温の条件下で、6−クロロヘキサ−1−イン(6−Chlorohex−1−yne)(
500 mg、4.15 mmol)、炭酸カリウム(859 mg、6.23 mmol)及びヨウ化カリウム(103 mg、0.623 mmol)を加える。反応液を、100℃に加熱し、2時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、酢酸エチル(30 mL)で希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL × 2)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させて、L−(ヘキス−5−イン−1−イル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H、7H)−ジオン(1.15 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、95%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 261、実測値261。
1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(2H−1,2,3−triazol−4−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
L−(ヘキス−5−イン−1−イル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H、7H)−ジオン(1.00 g、3.85 mmol)を、t−ブタノール(15 mL)と水(15 mL)に溶かす。室温の条件下で、アジ化ナトリウム(375 mg、5.77 mmol)、抗エリソルビン酸ナトリウム(305 mg、1.54 mmol)及び硫酸銅五水合物(96.3 mg、0.385 mmol)を加える。反応液を、60℃まで加熱させ、24時間攪拌する。室温まで冷却させ、酢酸エチル(30 mL)で希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL × 2)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して蒸発させて、1−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(300 mg)を獲得し、収率は、19%。
3,7−ジメチル−1−(4−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−d imethyl−1−(4−(2−methyl−2H−1,2,3−triazole−4−イル)butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
ヨウ化メチル(281 mg、2.00 mmol)及び炭酸カリウム(276 mg、2.00 mmol)を加える。反応液は、室温で2時間攪拌する。酢酸エチル(40 mL)を入れて希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL × 2)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して蒸発させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−(4−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(15.0 mg)を獲得し、収率は、10%である。
318、実測値318。
3,7−ジメチル−1−(3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(2−methyl−2H−1,2,3−triazole−4−yl)butyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ((3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(1−methyl−1H−1,2,3−triazole−4−yl)propyl) −1H−purine−2,6
(3H,7H)−dione))
3、7、9−トリメチル−1−(3−(2−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7,9−trimethyl−1−(3−(2−methyl−1H−1,2,3−triazol−4−yl) propyl)−2,6−dioxo−2,3 , 6,7−tetrahydro−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(ペント−4−イン−1−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(pent−4−yn−1−yl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(965 mg、5.37 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かす。室温の条件下で、5−クロロペント−1−イン(5−Chloropent−1−yn)(500 mg、4.88 mmol)、炭酸カリウム(1.35 g、9.76 mmol)及びヨウ化カリウム(162 mg、0.976 mmol)を加える。反応液を、100℃に加熱し、2時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL × 2)し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、蒸発乾燥して、生成物3,7−ジメチル−1−(ペント−4−イン−1−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.02 g、黄色の油状物)を得て、収率は、94%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 247、実測値247。
1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−(1 H−1, 2,3−triazol−4−yl) propyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−(1H−1,2,3−triazol−5−yl) propyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(ペント−4−イン−1−イル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.40 g、5.69 mmol)を、t−ブタノール(20 mL)及び水(20 mL)に溶かす。室温の条件下で、アジ化ナトリウム(444
mg、6.83 mmol)、抗エリソルビン酸ナトリウム(450 mg、2.28
mmol)及び硫酸銅五水合物(142 mg、0.569 mmol)を加える。反応液を、60℃まで加熱させ、24時間攪拌する。室温に冷却され、酢酸エチル(30 mL)を加えて希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL ×
2)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、蒸発乾燥させて、1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネと1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネの混合物(300 mg、黄色の油状物)を得て、収率は、19%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 290、実測値290。
3,7−ジメチル−1−(3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−(3−(2−methyl−2H−1,2,3−triazol−4−yl) propyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−(3−(1−methyl−1H−1,2,3−triazol−4−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7,9−トリメチル−1−(3−(2−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール
−4−イル)プロピル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7,9−trimethyl−1−(3−(2−methyl−1H−1,2,3−triazol−4−yl) propyl)−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネと1−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)プロピル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネの混合物(300 mg、1.04 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、室温の条件下で、ヨウ化メチル(295
mg、2.08 mmol)及び炭酸カリウム(287 mg、2.08 mmol)を加える。反応液を、室温で2時間攪拌させ、酢酸エチル(40 mL)を加えて希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄(20 mL × 2)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して蒸発乾燥、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、二つの置換異性体生成物と一つの三置換の第四級アンモニウム塩を獲得し、即ち、3,7−ジメチル−1−(3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)(異性体1、最初のピーク)、収率は、10%であり、3,7−ジメチル−1−(3−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(8.0 mg)(異性体2、第2のピーク)、収率は、3%であり、3、7、9−トリメチル−1−(3−(2−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロピル)−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(10.0 mg)(異性体3、第三のピーク)、収率は、6%である。
1−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(2H−tetrazol−5−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ペンタンニトリル(5−(3,7−dimethyl−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−1−yl) pentanenitrile)
6−クロロペンタンニトリル(6−Chloropentanenitrile)(1.00 g、8.56 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム(2.40 g、17.1 mmol)、ヨウ化カリウム(142 mg、0.850 mmol)、2,6−ヒドロキシ−3,7−ジメチルプリン(1.85 g、10.3 mmol)を加える。反応液を、130℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、室温まで降温させ、水(100 mL)を入れて消光反応を行う。反応混合物は、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ペンタンニトリル(2.30 g、黄色の油状)を獲得し、収率は、100%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 262、実測値262。
1−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(2H−tetrazol−5−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
5−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ペンタンニトリル(400 mg、1.53 mmol)を、N、Nジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、アジ化ナトリウム(299 mg、4.60 mmol)と塩化アンモニウム(244 mg、0.740 mmol)を加える。反応液を、130℃まで加熱させ、80時間攪拌する。反応液を、室温まで降温させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)を加えて、ジクロロメタンで抽出(30 mL × 2)し、有機相を合わせる。有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、1−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(250 mg)を獲得し、収率は、54%である。
4.07−4.04(m、2H)、3.98(s、3H)、3.54(s、3H)、3.05−3.01(m、2H)、1.87−1.81(m、2H)、1.77−1.71(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 305、実測値305。
3,7−ジメチル−1−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(2−methyl−2H−tetrazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(4−(1−methyl−1H−tetrazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
H]+ 319、実測値319。
H]+ 319、実測値319。
1−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(5−(2H−tetrazol−5−yl) pentyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
6−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ヘキサンニトリル(6−(3,7−Dimethyl−2,6−dioxo−2,3,6,7−tetrahydro−1H−purin−1−yl) hexanenitrile)
6−ブロモヘキサンニトリル(1.00 g、5.70 mmol)を、無水N、Nジメチルホルムアミド(15 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、順次に炭酸カリウム(1.60 g、11.7 mmol)、ヨウ化カリウム(94.0 mg、0.570 mmol)、2,6−ヒドロキシ−3,7−ジメチルプリン(1.20
g、6.80 mmol)を加える。反応液を、130℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応混合物は、ゆっくり室温まで降温させ、水(60 mL)を入れて消光反応を行う。混合物は、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、順次に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物6−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ヘキサンニトリル(1.80 g、黄色の油状)。MS−ESI計算値[M + H]+ 276、実測値276。
1−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−3,7−ジメチル−1H−
プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(5−(2H−tetrazol−5−yl) pentyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
6−(3,7−ジメチル−2,6−ジオキソ−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−プリン−1−イル)ヘキサンニトリル(300 mg、1.09 mmol)を、無水N、Nジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、アジ化ナトリウム(355 mg、5.45 mmol)、塩化アンモニウム(300
mg、5.45 mmol)を加える。反応液を、130℃まで加熱させ、10時間攪拌する。反応混合物を、ゆっくり室温まで降温させ、水(60 mL)を入れて消光反応を行う。混合物は、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(80.0 mg)を獲得し、収率は、23%である。
1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.60(s、1H)、4.17(t、J = 6.0 Hz、2H)、4.12(s、3H)、3.67(s、3H)、3.13(t、J = 6.0 Hz、2H)、2.11−2.07(m、2H)、1.87−1.82(m、2H)、1.33−1.29(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 319、実測値319。
3,7−ジメチル−1−(5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(5−(1−methyl−1H−tetrazol−5−yl) pentyl)
−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3,7−ジメチル−1−(5−(1−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(5−(1−methyl−2H−tetrazol−5−yl) pentyl)
−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
拌する。水(40 mL)を入れて消光反応を行い、混合物は、酢酸エチル(30 mL
× 2)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、二つの置換異性体生成物を獲得し、即ち、3,7−ジメチル−1−(5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ペンチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(10.0 mg)(異性体1、最初のピーク)。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.87(s、1H)、4.06(s、3H)、4.02−4.00(m、2H)、3.97(s、3H)、3.52(s、3H)、2.94(t、J = 7.6 Hz、2H)、1.89−1.85(m、2H)、1.74−1.70(m、2H)、1.47−1.42(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 333、実測値333。
1−(3−(1H−インドール−3−)プロピル−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(3−(1H−indole−3−) propyl−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(1H−インドール−3−)プロピオン酸メチルエステル(3−(1H−indol−3−yl)−propionic acid methyl ester)
3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(200 mg、1.06 mmol)を、無水メタノール(3 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化チオニル(249 mg、2.12 mmol)を加えて、0.5時間反応させる。水(10 mL)を加えて消光させる。反応液は、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相
を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3−(1H−インドール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル(180 mg、緑色の固体)を獲得し、収率は、85%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 204、実測値204。
3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-1-オール(3-(1H-indol-3-yl)
propan-1-ol)
3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル(180 mg、0.890 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(67.0 mg、1.70 mmol)を加えて、1時間反応させる。水(10 mL)を加えて消光させる。反応液は、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、(1H-インドール-3-イル)プロパン-1-オール(100 mg、緑色の固体)を得て、収率は、65%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 176、実測値176。
3-(1H-インドール-3-イル)プロピルメタンスルホン酸
3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-1-オール(100 mg、0.570 mmol)とトリエチルアミン(173 mg、1.71 mmol)を、無水ジクロロメタン(5 mL)に溶かす。0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(128 mg、1.14 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。反応中に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、消光させ、ジクロロメタン(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL
× 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、3-(1H-インドール-3-イル)プロピルメタンスルホン酸(100 mg、緑色の固体)を獲得し、収率は、69%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 254、実測値254。
1-(3-(1H-インドール-3-イル)プロピル-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(1-(3-(1H-indole-3-yl) propyl-3,7-dimethyl-1H-purine-2,6 (3H,7H)-dione)
3-(1H-インドール-3-イル)プロピルメタンスルホン酸(100 mg、0.395
mmol)、3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(71.1 mg、0.395 mmol)、ヨウ化カリウム(7.1 mg、0.039 mmol)及び炭酸カリウム(109 mg、0.790 mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(1H-インドール-3-)プロピル-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(40.0 mg)を獲得し、収率は、30%である。
.16(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 338、実測値338。
1−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(benzofuran−2−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(2−(4−chlorobutyl) benzofuran)
2−メチルベンゾフラン(400 mg、3.03 mmol)を、テトラヒドロフラン(15 mL)に溶かし、−78℃に冷却され、リチウムジイソプロピルアミド(2 Mのテトラヒドロフラン溶液、1.7 mL、3.33 mmol)を滴下して加え、反応液を、−78℃で1時間攪拌し、1−ブロモ−3−クロロプロパン(525 mg、3.33 mmol)を加え、混合液は、−78℃の温度条件下で、続いて2時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム(30 mL)を加えて消光反応を行う。混合物に酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(500 mg、黄色の油状)を獲得する。MS−ESI計算値[M + H]+ 209、実測値209。
1−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(4−(benzofuran−2−yl) butyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(2−(4−chlorobutyl) benzofuran)(500 mg、2.40 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(662 mg、4.80 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(432 mg、2.40 mmol)及びヨウ化カリウム(478 mg、2.88 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。室温まで冷却させ、水(30
mL)を入れて消光反応を行う。反応混合物は、酢酸エチル(30 mL × 2)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、1−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(200 mg)を獲得し、収率は、24%である。
H]+ 353、実測値353。
1-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピル)-3,7-ジメチル-1H-プリン2、6(3H,7H)-ディオーネ(1-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピル)-3,7-ジメチル-1H-プリン2,6(3H、7H)-dione)
3-ベンゾチアゾール-2プロピオン酸メチルエステル(3-benzothiazole-2-propionic acid methyl ester)
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピオン酸(3-(Benzo[d]thiazole-2-yl) propionic acid)(200 mg、0.970 mmol)を、メタノール(3 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、塩化チオニル(229 mg、1.96 mmol)を加え、窒素ガス保護下で、0.5時間反応させる。反応は、水(10 mL)で消光させ、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3-ベンゾチアゾール-2プロピオン酸メチルエステル(150 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、70%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 222、実測値222。
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロパン-1-オール(3-(Benzo[d]thiazol-2-yl) propan-1-ol)
3-ベンゾチアゾール-2プロピオン酸メチルエステル(150 mg、0.680 mmol)を、テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(52.0 mg、1.36 mmol)を加えて、1時間反応させる。反応は、水(10 mL)で消光させ、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロパン-1-オール(100 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、52%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 194、実測値194。
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピルメタンスルホネート(3-(Benzo[d]thiazole-2-yl) propyl methanesulfonate)
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-)プロパン-1-オール(100 mg、0.520 mmol)とトリエチルアミン(173 mg、1.71 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)溶液に溶解させ、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(128 mg、1.14 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、2時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を入れて消光反応を行い、ジクロロメタン(10 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピルメタンスルホネート(100 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、71%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 272、実測値272。
1-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピル)-3,7-ジメチル-1H-プリン2、6(3H,7H)-ディオーネ(1-(3-(benzo[d]thiazol-2-yl) propyl)-3,7-dimethyl-1H-purine 2,6 (3H,7H)-dione)
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピルメタンスルホネート(100 mg、0.370 mmol)、3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(66.4 mg、0.370 mmol)、ヨウ化カリウム(7.1 mg、0.037 mmol)及び炭酸カリウム(109 mg、0.790 mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を20℃まで冷却させ、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)プロピル)-3,7-ジメチル-1H-プリン2、6(3H,7H)-ディオーネ(40.0 mg)を獲得し、収率は、30%である。
3,7−ジメチル−1−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(4,5,6,7−tetrahydro−2H−indol−3−yl) propyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル(3−(4,5,6,7−tetrahydro−2H−indol−3−yl) propionic acid methyl ester)
3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(150 mg、0.770 mmol)を、無水メタノール(7 mL)に溶解させ、室温の条件で、塩化チオニル(0.1 mL)を加え、反応液は、室温で4時間攪拌する。水(10 mL)を入れて消光させる。反応液は、酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させて、3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル(150 mg、白色の固体)を獲得し、収率は、94%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 209、実測値209。
3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロパノール(3−(4,5,6,7−tetrahydro−2H−indol−3−yl)−propanol)
3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピオン酸メチルエステル(150 mg、0.720 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5
mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(41.0 mg、1.08 mmol)を加え、反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、3時間攪拌する。順次に水(0.04 mL)、15%の水酸化ナトリウム溶液(0.04 mL)及び水(0.12 mL)を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮させて、3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロパノール(110 mg、黄色の液体)を得て、収率は、85%である。MS−ESI計算値[M +
H]+ 181、実測値181。
3−(2−(メタンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロピルメタンスルホン酸(3−(2−(methanesulfonyl)−4,5,6,7−tetrahydro−2H−indol−3−yl)−propylmethanesulfonic acid)
3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロパノール(110 mg、0.610 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(236 mg
、1.83 mmol)を、無水ジクロロメタン(3 mL)に溶解させる。0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(139 mg、1.22 mmol)を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、0.5時間攪拌する。反応に水(10 mL)を加えて消光させ、ジクロロメタン(30 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、3−(2−(メタンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロピルメタンスルホン酸(50.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、25%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 337、実測値337。
3,7−ジメチル−1−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−dimethyl−1−(3−(4,5,6,7−tetrahydro−2H−indol−3−yl) propyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(2−(メタンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)−プロピルメタンスルホン酸(50.0 mg、0.150 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(32.0 mg、0.180 mmol)、ヨウ化カリウム(2.5 mg、0.015 mmol)及び炭酸カリウム(41.0 mg、0.300 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解させる。反応液を、130℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3,7−ジメチル−1−(3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インドール−3−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(40.0 mg)を獲得し、収率は、32%である。
3,7-ジメチル-1-[4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-ベンジル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ディオーネ(3,7-Dimethyl-1-[4-(3-methylisoxazol-5-yl)-benzyl]-3,7-dihydro-purine-2,6-dione)
4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-安息香酸エチルエステル(4-(3-Methylisoxazol-5-yl)-benzoic acid ethyl ester)
3-メチル-5-(トリ-n-ブチルスズ)イソキサゾール(3-methyl-5-(tri-n-butyltin) isoxazole)(200 mg、0.540 mmol)と4-ブロモ-安息香酸エチルエステル(4-Bromo-benzoic acid ethyl
ester)(122 mg、0.540 mmol)を、無水ジオキサン(3 mL)に溶解させ、窒素ガス保護下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(15.0 mg、0.0141 mmol)を加えて、反応液を、100℃まで加熱させ、2時間攪拌する。反応を、20℃まで冷却させ、水(10 mL)を入れて消光させ、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(5:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-安息香酸エチルエステル(100 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、80%である。MS-ESI計算値[M + H]+ 232、実測値232。
[4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-フェニル]-メタノール([4-(3-methylisoxazol-5-yl)-phenyl]-methanol)
4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-安息香酸エチルエステル(100 mg、0.430 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(33.0 mg、0.860 mmol)を加え、25℃まで昇温させ、1時間攪拌する。反応に水(10 mL)を入れて消光させ、酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取TLCプレートによって精製(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、[4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-フェニル]-メタノール(70.0 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、86%である。 MS-ESI計算値[
M + H]+ 190、実測値190。
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ベンジルメタンスルホネート(4−(3
−methylisoxazol−5−yl) benzylmethanesulfonate)
[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−フェニル]−メタノール(70.0
mg、0.370 mmol)とトリエチルアミン(112 mg、1.11 mmol)を、無水ジクロロメタン(5 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(83.0 mg、0.740 mmol)を加える。反応液をゆっくり25℃まで昇温させ、2時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて消光させ、ジクロロメタンで抽出(10 mL × 3)し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ベンジルメタンスルホネート(80.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、82%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 268、実測値268。
3,7−ジメチル−1−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ベンジル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−[4−(3−methylisoxazol−5−yl)−benzyl]−3,7−dihydro−purine−2,6−dione)
4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ベンジルメタンスルホネート(80.0
mg、0.300 mmol)、3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(55.0 mg、0.300 mmol)、ヨウ化カリウム(7.0 mg、0.0300 mmol)及び炭酸カリウム(109 mg、0.790 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、反応液を、120℃まで昇温させ、3時間攪拌する。20℃まで冷却させ、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、3,7−ジメチル−1−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ベンジル]−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ディオーネ(40.0
mg)を獲得し、収率は、30%である。
3,7−ジメチル−1−(3−(ピリジン−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(pyridin−4−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート
3−(ピリジン−4−イル)プロピオン酸(200 mg、1.32 mmol)を、メタノール(5 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル(471
mg、3.96 mmol)を加えて、反応液を、25℃の温度条件下で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、粗生成物である3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート(311 mg、黄色の固体)を獲得する。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ8.75(d、J = 6.4 Hz、2H)、8.02(d、J = 6.4 Hz、2H)、3.66(s、3H)、3.26(t、J = 7.2
Hz、2H)、2.89(t、J = 7.2 Hz、2H)。
3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(3−(Pyridin−4−yl) propan−1−ol)
0 ℃である場合、窒素ガス保護下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド(107 mg、2.82 mmol)を、緩やかに3−(ピリジン−4−イル)プロパノエート(310 mg、1.88 mmol)が溶けているテトラヒドロフラン(10 mL)に加え、反応は、25℃の温度条件下で、4時間攪拌し、反応液を、氷水浴の中で、0℃に冷却され、順次に緩やかに水(107 mg、5.94 mmol)、15%の水酸化ナトリウム(107 mg、2.68 mmol)及び水(321 mg、17.8 mmol)を加える。反応液を、25℃に昇温させた後、30分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフラン(8 mL × 3)で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、生成物3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(182 mg、黄色の固体)をえて、収率は、71%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ8.44−8.41(m、2H)、7.33(d、J = 6.0 Hz、2H)、3.60(t、J = 6.4 Hz、2H)、2.79−2.74(m、2H)、1.92−1.85(m、2H)。
3−(ピリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(3−(pyridin−4−yl) propyl methanesulfonate)
3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(180 mg、1.31 mmol)、トリエチルアミン(398 mg、3.93 mmol)を、ジクロロメタン(8
mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(300 mg、2.62 mmol)を加える。反応液を、25℃の温度条件下で、一晩攪拌し、水を入れて、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物である3−(ピリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(741 mg、紅色の固体)を獲得する。
3,7−ジメチル−1−(3−(ピリジン−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1−(3−(pyridin−4−yl) propyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−(ピリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(1.20 g、5.57 mmol)、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(502 mg、2.79 mmol)及びヨウ化カリウム(92.5 mg、0.557 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、炭酸カリウム(847 mg、6.13 mmol)を入れて、反応を130℃の温度条件下で、3時間加熱還流する。反応液を、25℃に冷却され、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3,7−ジメチル−1−(3−(ピリジン−4−イル)プロピル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(163 mg)を獲得し、収率は、10%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ8.36(d、J = 6.0 Hz、2H)、7.85(s、1H)、7.32(d、J = 6.0 Hz、2H)、4.05(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.96(s、3H)、3.50(s、3H)、2.76(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.09−2.00(m、2H)。MS−ESI計算値[M +H]+ 300、実測値300。
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)酢酸メチル(Methyl 2−(4,6−dimethylpyridin−2−yl) acetate)
2,4,6−トリメチルピリジン(1.00 g、8.25 mmol)を、テトラヒドロフラン(30 mL )に溶かし、窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、リチウムジイソプロピルアミド(8.2 mL、2Mのテトラヒドロフラン溶液、16.5 mmol)滴下して加え、反応液を0℃の温度条件下で、0.5時間攪拌し、反応液に、ジメチルカーボネート(743 mg、8.25 mmol)を加えて、その後、緩やかに20℃まで昇温させ、続いて2時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)を加えて消光させる。混合物は、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出する。有機相は、飽和生理食塩水(20 mL × 3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(2: 1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)酢酸メチル(1.20 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、81%である。
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エタノール(2−(4,6−dimethylpyridin−2−yl) ethanol)
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)酢酸メチル(500 mg、2.79 mmol)を、テトラヒドロフラン(20 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム(211 mg、5.58 mmol)を加えて、1時間反応させる。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(2: 1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf
= 0.3)して、2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エタノール(410
mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、92%である。
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エチルメタンスルホネート(2−(4,6−dimethylpyridin−2−yl) ethyl methanesulfonate)
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エタノール(421 mg、3.07 mmol)とトリエチルアミン(1.18 g、11.6 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル(794 mg、6.94 mmol)を加える。反応液は、室温で2時間攪拌した後、ジクロロメタン(20 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(4: 1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エチルメタンスルホネート(400
mg、無色油状物)を獲得し、収率は、61%である。
1−(2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−(2−(4,6−dimethylpyridin−2−yl) ethyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エチルメタンスルホネート(200 mg、0.929 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶かし、反応液は、室温の条件下で、3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(167 mg、0.929 mmol)、炭酸カリウム(192 mg、1.39 mmol)及びヨウ化カリウム(184 mg、1.11 mmol)を加える。反応液を、100℃まで加熱させ、2時間反応し、加入酢酸エチル(20 mL)で
希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−(2−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)エチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(120 mg)を獲得し、収率は、43%である。
1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1−((6−methoxypyridin−3−yl) methyl)−3,7−dimethyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−Dione)
1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3,7−Dimethyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)(300 mg、1.67 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、5−(クロロメチル)−2−メトキシピリジン(5−(chloromethyl)−2−methoxypyridine)(263 mg、1.67 mmol)、ヨウ化カリウム(332 mg、2.00 mmol)及び炭酸カリウム(461 mg、3.34 mmol)を加える。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌し、減圧濃縮させ、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、4%である。
Hz、1H)、5.12(s、2H)、3.99(s、3H)、3.91(s、3H)、3.57(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 302、実測値302。
7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1(4−(3−メチルイソキサゾール−5−
イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(difluoromethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
9−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(9−(difluoromethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
9−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−Methyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)(1.00 g、6.02
mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶かし、室温で、反応液に2−クロロ−2、2−ジフルオロ酢酸ナトリウム(1.84 g、12.0 mmol)、炭酸カリウム(1.66 g、12.0 mmol)を加える。反応液を、95℃に加熱し、8時間反応した後、反応液は、室温に冷却され、反応液を、濃縮し、蒸発乾燥し、酢酸エチル(80 mL)で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(50 mL
× 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ及び9−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネの混合物(300 mg、黄色の固体)を得て、収率は、23%である。
7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1(4−(3−メチルイソキサゾール−5−
イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
9−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネと9−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネの混合物(200 mg、0.917 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、反応液に、室温で、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(5−(4−bromobutyl)−3−methylisoxazole)(200 mg、0.917 mmol)、炭酸カリウム(190 mg、1.38 mmol)及びヨウ化カリウム(86.3 mg、0.520 mmol)を加える。反応液を、100℃に加熱し、2時間反応し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製7−(ジフルオロメチル)−3−メチル−1(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(異性体1)(50.0 mg)を得て、収率は、15%であり、1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.07(s、1H)、7.93−7.63(m、1H)、5.83(s、1H)、4.02(m、2H)、3.58(s、3H)、2.73(m、2H)、2.23(s、3H)、1.71(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 354、実測値354。
7-エチル-3-メチル-1-(4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(7-Ethyl-3-methyl-1-(4-(3-methylisoxazol-5-yl) butyl)-1H-purine-2,6 (3H,7H)-dione)
液を、水に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮させ、分取用TLCプレートによって精製して、7-エチル-3-メチル-1-(4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ディオーネ(30.0 mg)を獲得し、収率は、39%である。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−7−(2,2,2−trifluoroethyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3.00 g、1.81 mmol)を、メタノール(50 mL)に溶かし、室温で水素ナトリウム(760 mg、19.0 mmol)を分割して加える。反応液を、40℃まで加熱させ、1.5時間攪拌する。2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2,2,2−trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate)(5.45 g、23.5 mmol)、反応液を、40℃で続いて16時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキを、順次に水(30 mL)、メタノール(20 mL)で洗浄する。乾燥後、3−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.90 g、白色の固体)を獲得し、収率は、42%である。
1H NMR:(400 Hz、DMSO−d6)δ11.32(s、1H)、8.19(s、1H)、5.23(q、J = 4.2 Hz、2H)、3.36(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 249、実測値249。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(5−(4−bromobut
yl)−3−methylisoxazole)(130 mg、0.600 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かして、炭酸カリウム(166
mg、1.20 mmol)、3−メチル−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(150 mg、0.60 mmol)及びヨウ化カリウム(119 mg、0.720 mmol)を加える。反応液を120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法で精製して、3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg)を獲得し、収率は、26%である。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−7−propyl−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
3−メチル−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(4.00 g、24.1 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、水酸化カリウム(1.48 g、26.5 mmol)が溶解されている水溶液(15 mL)を加えて、混合液を、80℃まで加熱させ、1.5時間攪拌する。50℃まで降温し、1−ヨードプロパン(5.33 g、31.3 mmol)を入れて、反応液を、50℃の温度条件下で続いて24時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過、フィルターケーキを、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、3−メチル−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.30 g、白色の固体)を獲得し、収率は、46%である。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(218 mg、1.00 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(276 mg、2.00 mmol)、3−メチル−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(208 mg、1.00 mmol)及びヨウ化カリウム(199 mg、1.20 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により精製して、3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。
7−シクロプロピル−3−メチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−cyclopropyl−3−methyl−1−(4−(5−methylisoxazol−3−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
6−アミノ−5−ブロモ−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6−Amino−5−bromo−1−methylpyrimidine−2,4 (1H,3H)−dione)
混合物の6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(6−Amino−1−picrylium−2,4 (1H,3H)−dideo)(5.46 g、40.0 mmol)とブロモスクシンイミド(Bromosuccinimide)(7.56 g、42.0 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液を、窒素ガス保護で、1.5時間加熱還流を行う。反応液を、室温に冷却し、濾過して、溶媒を除去して、得られた固体を、水(20 mL)で洗浄し、乾燥して、6−アミノ−
5−ブロモ−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(8.6 g、白色の固体)が得られ、収率は、98%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ10.90(s、1H)、7.04(s、2H)、3.28(s、3H)。
6−アミノ−5−(シクロプロピルアミン)−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(6−amino−5−(cyclopropylamine)−1−methylpyrimidine−2,4 (1H,3H)−dione)
6−アミノ−5−ブロモ−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(6−Amino−5−bromo−1−methylpyrimidine−2,4 (1H,3H))(2.19 g、10.0 mmol)を、シクロプロピルアミン(Cyclopropylamine)(20 mL)及び水(5 mL)の混合溶媒に溶かす。反応液を、5時間加熱還流を行う。反応液を濾過して、溶媒を除去して、得られた粗生成物の6−アミノ−5−(シクロプロピルアミン)−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネは、直接に次のステップの反応に使える。
7−シクロプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ窒素ガス保護下で、6−アミノ−5−(シクロプロピルアミン)−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(1.96 g、10.0 mmol)、トリメチルオルトホルメート(Trimethyl orthoformate)(2.12 g、20.0 mmol)及びp−トルエンスルホン酸(P−toluenesulfonic acid)(86.0 mg、0.500 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解させる。反応液を、100℃に加熱し、徹夜反応させる。反応液を濾過し、溶媒を除去して、得られた粗生成物の7−シクロプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネは、直接に次のステップの反応に使える。
7−シクロプロピル−3−メチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
窒素ガス保護下で、7−シクロプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(96.0 mg、0.470 mmol)、3−(4−ブロモブチル)−5−メチルイソキサゾール(152 mg、0.700 mmol)及び炭酸カリウム(130 mg、0.940 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。反応液を、120℃に加熱し、3時間反応させる。室温まで冷却した後、水(20 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、7−シクロプロピル−3−メチル−1−(4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(100 mg、収率は、63%)を獲得する。
7−イソプロピル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)
ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−Isopropyl−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−イソプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3.00 g、1.81 mmol)を、ジメチルスルホキシド(50 mL)に溶かし、室温でで、水素ナトリウム(760 mg、19.0 mmol)を分割して加える。反応液を、40℃に加熱し、1.5時間攪拌する。2−ヨードプロパン(4.00 g、23.5 mmol)を加える。反応液を、40℃の温度条件下で続いて16時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、7−イソプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.20 g、白色の固体)を獲得し、収率は、59%である。
7−イソプロピル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
4−ブロモブチル−3−メチルイソキサゾール(4−bromobutyl−3−methylisoxazole)(91.1 mg、0.424 mmol)、7−イソプロピル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(100 mg、0.466 mmol)、ヨウ化カリウム(7.4 mg、0.047 mmol)及び炭酸カリウム(109 mg、0.790 mmol)を、無水 N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、20℃に冷却され、濾過して、ろ液を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、7−イソプロピル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(80.0
mg)を獲得し、収率は、55%である。
1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.89(s、1H)、6.06(s、1H)、5.21−5.16(m、1H)、4.08−4.04(m、2H)、3.58(s、3H)、2.83−2.79(m、2H)、2.24(s、3H)、1.75−1.72(m、4H)、1.65(d、J = 3.4 Hz、6H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 346、実測値346。
7−ブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル
)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−butyl−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−ブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(4.00 g、24.1 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、水酸化カリウム(1.48 g、26.5 mmol)が溶解されている水溶液(15 mL)を加えて、混合液を、80℃まで加熱させ、1.5時間攪拌する。50℃まで降温し、1−ヨードブタン(5.76 g、31.3 mmol)を加え、反応液は、50℃の温度条件下で続いて24時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、7−ブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.80 g、白色の固体)を獲得し、収率は、52%である。
= 7.2 Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 223、実測値223。
7−ブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(5−(4−bromobutyl)−3−methylisoxazole)(218 mg、1.00 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(276 mg、2.00 mmol)、7−ブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(222 mg、1.00 mmol)及びヨウ化カリウム(199 mg、1.20 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、7−ブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。
28(m、2H)、0.96(t、J = 7.2 Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 360、実測値360。
7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3.00 g、1.81 mmol)を、ジメチルスルホキシド(50 mL)に溶かし、室温で、水素ナトリウム(760 mg、19.0 mmol)を分割して加える。反応液を、40℃に加熱し、1.5時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン(Bromomethyl cyclopropane)(3.17 g、23.5 mmol)及びヨウ化カリウム(3.60 g、2.17 mmol)を加え、反応液は、40℃で続いて16時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.70 g、白色の固体)が得られ、収率は、43%である。
7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(91.1 mg、0.424
mmol)、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(102 mg、0.466 mmol)、ヨウ化カリウム(7.4 mg、0.047 mmol)及び炭酸カリウム(109 mg、0.790 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、20℃に冷却させ、濾過して、ろ液は、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(80.0 mg)が得られ、収率は、53%である。
H]+ 358、実測値358。
7−(シクロプロピルメチル)−1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロプロピルメチル)−1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ
4−クロロメチル−3,5−ジメチルイソキサゾール(200 mg、1.37 mmol)、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(332 mg、1.51 mmol)、ヨウ化カリウム(22.7
mg、0.137 mmol)及び炭酸カリウム(568 mg、4.11 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、7−(シクロプロピルメチル)−1−((3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(200 mg)が得られ、収率は、44%である。
7−(シクロプロピルメチル)−1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロプロピルメチル)−1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ
4−(クロロメチル)−5−イソプロピルイソキサゾール(100 mg、0.627
mmol)、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(138 mg、0.627 mmol)、ヨウ化カリウム(10.4 mg、0.0627 mmol)及び炭酸カリウム(260 mg、1.88
mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、 7−(シクロプロピルメチル)−1−((5−イソプロピルイソキサゾール−4−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(80.0 mg)を得て、収率は、37%である。
7−(シクロプロピルメチル)−1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(7−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−3−methyl−1H−purine−2, 6−(3H,7H)−dione)
7−(シクロプロピルメチル)−1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ
5−(クロロメチル)−3−イソプロピルイソキサゾール(72.5 mg、0.456 mmol)、7−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(94.0 mg、0.456 mmol)、ヨウ化カリウム(7.5 mg、0.046 mmol)及び炭酸カリウム(189 mg、1.37 mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を120℃まで加熱させ、3時間反応させる。反応液を20℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、7−(シクロプロピルメチル)−1−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6−(3H,7H)−ディオーネ(50.0 mg)を獲得し、収率は、31%である。
7−イソブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−isobutyl−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−イソブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3.00 g、1.81 mmol)を、ジメチルスルホキシド(50 mL)に溶かし、室温で水素ナトリウム(760 mg、19.0 mmol)を分割して加える。反応液を、40℃に加熱し、1.5時間攪拌する。1−ブロモ−2−メチルプロパン(1−Bromo−2−methylpropane)(3.22 g、23.5 mmol)を加え、反応液は、40℃で続いて16時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、フィルターケーキは、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、7−イソブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.80 g、白色の固体)を獲得し、収率は、45%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 223、実測値223。
7−イソブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(196 mg、0.900 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(248 mg、1.80 mmol)、7−イソブチル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(200 mg、0.90 mmol)及びヨウ化カリウム(179 mg、1.08 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して7−イソブチル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(70.0 mg)を得て、収率は、33%である。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−メチル−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−methyl−7−((3−methyloxetan−3−yl) methyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)
−dione)
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(4.00 g、24.1 mmol)を、メタノール(30 mL)に溶かし、水酸化カリウム(1.48 g、26.5 mmol)が溶解されている水溶液(15 mL)に加え、混合液を80℃まで加熱させ、1.5時間攪拌する。50℃まで降温させ、3−(クロロメチル)−3−メチルオキセタン(3.77 g、31.3 mmol)及びヨウ化カリウム(4.80 g、28.9 mmol)を添加し、反応液は、50℃で続いて24時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水(30 mL)、メタノール(30 mL)で洗浄する。乾燥後、3−メチル−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.40 g、白色の固体)を獲得し、収率は、40%である。
H]+ 251、実測値251。
3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−7−((3−methyloxetan−3−yl) methyl)−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(5−(4−bromobutyl)−3−methylisoxazole)(174 mg、0.80 mmol)を、N,N−ジメチルアミド(10 mL)、炭酸カリウム(220 mg、1.60 mmol)、3−メチル−7−プロピル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(200 mg、0.80 mmol)及びヨウ化カリウム(159 mg、0.96 mmol)に添加する。反応液を、120℃まで加熱させ、16時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−7−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(40.0 mg)を得て、収率は、13%である。
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(cyclobutylmethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(cyclobutylmethyl)−3−methyl−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.00 g、12.0 mmol)を、ジメチルスルホキシド(15 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム(530 mg、13.2 mmol、60%)を加える。反応液を、80℃まで昇温させ、30分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに(ブロモメチル)シクロブタン((Bromomethyl) cyclobutane)(1.97 g、13.2 mmol)を加える。反応液を、80℃の温度条件下で12時間攪拌させる。反応液を、25℃に冷却させ、水(150 mL)を入れて、濾過し、フィルターケーキは、水(10 mL × 2)ですすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥して、生成物7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(1.29 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、46%である。1H NMR:(400 Hz、DMSO−d6)δ11.10(s、1H)、8.05(s、1H)、4.22(d、J = 7.2 Hz、2H)、3.32(s、3H)、2.79−2.70(m、1H)、1.97−1.61(m、6H).MS−ESI計算値[M + H]+ 235、実測値235。
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(100 mg、0.427 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(93.1 mg、0.427 mmol)及びヨウ化カリウム(7.1 mg、0.043 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、炭酸カリウム(118 mg、0.854 mmol)を加える。反応は、130℃の温度条件下で3時間加熱還流を行う。反応液を、25℃に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(64.0 mg)を獲得し、収率は、40%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ7.94(s、1H)、6.02(s、1H)、4.34(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.02(t、J = 6.0 Hz、2H)、3.52(s、3H)、2.90−2.77(m、3H)、2.22(s、3H)、2.04−1.98(m、2H)、1.95−1.77(m、4H)、1.76−1.73(m、4H).MS−ESI計算値[M +H]+ 372、実測値372。
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(350 mg、2.11 mmol)を、ジメチルスルホキシド(5 mL)に溶解させ、0℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム(92.7 mg、2.32 mmol、60%)を加える。反応液を80℃まで昇温させて30分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに(ヨードメチル)シクロペンタン(487 mg、2.32 mmol)を添加する。反応液は、80℃の温度条件下で12時間攪拌させる。反応液を25℃に冷却させ、水(50 mL)を添加し、濾過し、フィルターケーキは水(5 mL × 2)で、すすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥して、生成物7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(125 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、24%である。1H NMR:(400 M Hz、DMSO−d6)δ11.11(s、1H)、8.07(s、1H)、4.11(d、J =
7.6 Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.43−2.31(m、1H)、1.60−1.46(m、6H)、1.24−1.18(m、2H)。MS−ESI計算値[M +H]+ 249、実測値249。
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(cyclobutylmethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(cyclobutylmethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)(100 mg、0.403 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(87.8 mg、0.403 mmol)及びヨウ化カリウム(6.7 mg、0.40 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、炭酸カリウム(111
mg、0.806 mmol)を加える。反応は、130℃の温度条件下で、3時間加熱還流を行う。反応液を、25℃に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物7−(シクロブチルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(41.0 mg)を獲得し、収率は、26%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ7
.98(s、1H)、6.05(s、1H)、4.27(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.05(t、J = 6.4 Hz、2H)、3.55(s、3H)、2.83−2.79(m、2H)、2.54−2.44(m、1H)、2.25(s、3H)、1.76−1.68(m、8H)、1.37−1.31(m、4H)。MS−ESI計算値[M +H]+ 386、実測値386。
7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.00 g、12.0 mmol)を、ジメチルスルホキシド(15 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム(530 mg、13.2 mmol、60%)を加える。反応液を、80℃に昇温させ、30分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに(ブロモメチル)シクロヘキサン((Bromomethyl)cyclohexane)(2.34 g、13.2 mmol)を加える。反応液は、80℃で12時間攪拌させる。反応液を、25℃に冷却させ、水(150 mL)を加え、濾過し、フィルターケーキは、水(10 mL × 2)で漱いで洗浄する。固体用オイルポンプにより減圧乾燥させて、生成物7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(2.80 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、89%である。1H NMR:(400 M Hz、DMSO−d6)δ11.09(s、1H)、8.00(s、1H)、4.04(d、J = 7.2 Hz、2H)、3.33(s、3H)、1.67−1.55(m、4H)、1.18−1.09(m、4H)、0.95−0.79(m、3H)。MS−ESI計算値[M +H]+ 263、実測値263。
7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−(cyclohexylmethyl)−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−purine−2, 6 (3H,7H)−dione)
7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(100 mg、0.381 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(83.0 mg、0.381 mmol)及びヨウ化カリウム(6.3 mg、0.038 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、炭酸カリウム(105 mg、0.763 mmol)を加える。反応は、130℃の温度条件下で3時間加熱還流を行う。反応液を、25℃
に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物7−(シクロヘキシルメチル)−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(75.0 mg)を獲得し、収率は、49%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ7.90(s、1H)、6.03(s、1H)、4.15(d、J = 7.2 Hz、2H)、4.09−4.01(m、2H)、3.53(s、3H)、2.82−2.76(m、2H)、2.23(s、3H)、1.92−1.80(m、1H)、1.72−1.61(m、7H)、1.59(d、J = 12.8 Hz、2H)、1.26−1.16(m、3H)、1.08−0.96(m、2H)。MS−ESI計算値[M +H]+ 400、実測値400。
7−ベンジル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−Benzyl−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)
−1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
7−ベンジル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ
3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(200 mg、1.20 mmol)、臭化ベンジル(Benzyl bromide)(153 mg、1.20 mmol)及びヨウ化カリウム(19.9 mg、0.120 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(182 mg、1.32 mmol)を添加し、反応は、60℃の温度条件下で12時間加熱還流を行う。反応液を25℃に冷却させ、水(50 mL)を入れて、濾過し、フィルターケーキは、水(5 mL × 2)ですすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥させて、生成物7−ベンジル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(271 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、88%である。1H NMR:(400 M Hz、DMSO−d6)δ8.22(s、1H)、7.95(s、1H)、7.37−7.27(m、5H)、5.45(s、2H)、3.34(s、3H)。
7−ベンジル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(7−Benzyl−3−methyl−1−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) −1H−purine−2,6 (3H,7H)−dione)
7−ベンジル−3−メチル−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(270 mg、1.05 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(230 mg、1.05 mmol)及びヨウ化カリウム(17.4 mg、0.105 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶かし、25℃の温
度条件下で、炭酸カリウム(290 mg、2.10 mmol)を加える。反応は、130℃の温度条件下で3時間加熱還流を行う。反応液を、25℃に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物7−ベンジル−3−メチル−1−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−プリン−2,6(3H,7H)−ディオーネ(92.0 mg)を獲得し、収率は、22%である。1H NMR:(400 M Hz、Methonal−d4)δ8.05(s、1H)、7.38−7.27(m、5H)、6.02(s、1H)、5.54(s、2H)、4.04−3.08(m、2H)、3.53(s、3H)、2.79−2.75(m、2H)、2.23(s、3H)、1.73−1.67(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 394、実測値394。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ((3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine−2,4 (3H,7H) ketone)
1−メチル−1H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(1−methyl−1H−pyrrole[2,3−d]pyrimidine−2,4 (3H,7H)−dione)
混合物である6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(6−amino−1−methylpyrimidine−2,4 (1H,3H)−dione)(2.00 g、15.7 mmol)、酢酸ナトリウム(Sodium Acetate)(1.30 g、15.7 mmol)と2−クロロアセトアルデヒド(2−chloroacetaldehyde)(3.70 g、47.2 mmol)の水溶液(7 mL)を、70℃に加熱し、反応液を、2時間攪拌させ、室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥した後、1−メチル−1H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(400 mg、ライトブラウンの固体)を獲得し、収率は、15%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.66(s、1H)、10.70(s、1H)、6.74(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.30(d、J = 3.2 Hz、1H)、3.34(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 166、実測値166。
t−ブチル1−メチル−2,4二オキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(Tert−butyl 1−methyl−2,4−dioxo−3,4−dihydro−1H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine−7 (2H)−carboxylate)
15℃の温度条件下で、ジメチルスルホキシド(10 mL)の水素ナトリウム(96.0 mg、2.40 mmol)懸濁液の中に、順次に1−メチル−1H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(1−methyl−1H−pyrrole[2,3−d]pyrimidine−2,4 (3H,7H)−dione)(396 mg、2.40 mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(Di−tert−butyl dicarbonate)(785 mg、3.60 mmol)を加える。反応液を、30℃に加熱し、一晩攪拌する。反応液を、氷水(20
mL)に注いで入れて、消光させる。濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、t−ブチル1−メチル−2,4二オキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロール[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(400 mg、ライトブラウンの固体)を獲得し、収率は、62%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.29(s、1H)、7.10(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.50(d、J = 3.2 Hz、1H)、3.32(s、3H)、1.57(s、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 266、実測値266。
t−ブチル−1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−2,4−ジオキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(Tert−Butyl−1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−2,4−dioxo−3,4−dihydro−1H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine−7 (2H)−carboxylate)
t−ブチル−1−メチル−2,4−ジオキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(196 mg、0.734 mmol)を、N、Nジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(200 mg、0.917 mmol)、ヨウ化カリウム(15.0 mg、0.0917 mmol)及び炭酸カリウム(253 mg、1.83 mmol)を加える。反応液は、20℃の温度条件下で、72時間攪拌する。水(30 mL)を入れて、消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(30 mL × 2)し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速分取プレートで精製(3:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.4)して、t−ブチル−1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−2,4−ジオキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(200 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、54%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 403、実測値403。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−1H−pyrrolo[2,3−d]pyrimidine−2, 4 (3H,7H)−dione)
0℃の温度条件下で、t−ブチル−1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−2,4−ジオキソ−3、4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7(2H)−カルボキシレート(200 mg、0.497 mmo
l)を、酢酸エチル(2 mL)に溶かし、塩酸酢酸エチル溶液(5 mL)を入れ、反応液は、0℃の温度条件下で、5時間攪拌する。反応液を、直接に減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg)を獲得し、収率は、40%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ6.75(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.49(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.05(s、1H)、4.07−4.03(m、2H)、3.54(s、3H)、2.82−2.79(m、2H)、2.24(s、3H)、1.74−1.72(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 303、実測値303。
1,7−ジメチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ
1,7−ジメチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(60.0 mg、0.199 mmol)を、N、Nジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素ナトリウム(24.0 mg、0.596 mmol)を加えて、30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(85.0 mg、0.596 mmol)を添加する。反応液は、25℃の温度条件下で12時間攪拌させる。水(30 mL)を入れて、消光反応を行い、酢酸エチルで抽出(30 mL × 3)し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、1,7−ジメチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2,4(3H,7H)−ディオーネ(20.0 mg)を得て、収率は、32%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ6.59(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.41(d、J = 3.2 Hz、1H)、6.02(s、1H)、4.03−4.00(m、2H)、3.94(s、3H)、3.79(s、3H)、2.79−2.76(m、2H)、2.21(s、3H)、1.70−1.68(m、4H)。MS−ESI計算値[M
+ H]+ 317、実測値317。
1,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1,4−Dimethyl−6−[4−(3−methylisoxazol−5−yl)−butyl]−1,4−dihydro−pyrazolo[4,3−d]pyrimidi
ne−5,7−dione)
4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4−amino−2−methyl−2H−pyrazole−3−carboxylate)
2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2−Methyl−4−nitro−2H−pyrazole−3−carboxylate)(4.00 g、21.6 mmol)を、メタノール(120 mL)に溶かし、乾燥パラジウム炭素(Dry palladium carbon)(10%のパラジウム、1%の水、400 mg)を入れて、室温で、反応液は、30psiの水素圧で、5時間反応する。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮させて、4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(3.00 g、オフホワイト色の固体)を獲得し、収率は、90%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.10(s、1H)、4.09(s、2H)、4.02(s、3H)、3.90(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 156、実測値156。
2−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2−Methyl−4−(2,2,2−trifluoro−acetylamino)−2H−pyrazole−3−carboxylate)
4−アミノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4−amino−2−methyl−2H−pyrazole−3−carboxylate)(3.00 g、19.3 mmol)を、ジクロロメタン(50 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、無水トリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic anhydride)(4.47 g、21.3 mmol)を滴下して加え、反応液は、室温で、20分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)で消光反応を行い、ジクロロメタン(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、2−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4.20
g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、86%である。
MS−ESI計算値[M + H]+ 252、実測値252。
2−メチル−4−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2−methyl−4−[methyl−(2,2,2−trifluoro−acetyl)−amino]−2H−pyrazole−3−carboxylate)
2−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(4.20 g、16.7 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化ナトリウム(736 mg、18.4 mmol)を分割して加え、窒素ガスの保護下で、反応液は、0℃の温度条件下で、40分間攪拌し、ヨウ化メチル(3.56 g、25.1 mmol)を加えて、反応液を、室温で、18時間攪拌する。反応液に水(50 mL)を加えて、酢酸エチル(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、2−メチル−4−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(3.60 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、85%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.49(s、1H)、4.20(s、3H)、3.90(s、3H)、3.27(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+
266、実測値266。
4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(4−(tert−Butoxycarbonyl−methyl−amino)−2−methyl−2H−pyrazole−3−carboxylic acid)
2−メチル−4−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(2.90 g、10.9 mmol)を、テトラヒドロフラン(30 mL)及び水(30 mL)に溶かし、順次に水酸化リチウム一水和物(Lithium hydroxide monohydrate)(1.84 g、43.8 mmol)、トリエチルアミン(2.21 g、21.9 mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(Di−tert−butyl dicarbonate)(7.16 g、32.8 mmol)を加え、反応液は、室温で24時間反応し、反応液を減圧濃縮させ、2 Nの塩酸水溶液(20 mL)でpH = 4に調整し、酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(5: 1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2.20 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、79%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.47(s、1H)、4.15(s、3H)、3.20(s、3H)、1.46(s、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 256、実測値256。
(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル((5−carbamoyl−1−methyl−1H−pyrazol−4−yl)−methyl−carbamic acid tert−butyl ester)
4−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−メチル−2H−ピラゾ
ール−3−カルボン酸(4−(tert−butoxycarbonyl−methyl−amino)−2−methyl−2H−pyrazole−3−carboxylic acid)(1.60 g、6.27 mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−Azobenzotriazole)−tetramethyluronium hexafluorophosphate)(7.15 g、18.8 mmol)および塩化アンモニウム(671 mg、12.5 mmol)を、ジクロロメタン(100 mL)に溶かし、室温でトリエチルアミン(952 mg、9.40 mmol)を滴下して加える。反応液は、室温で18時間攪拌し、反応液に水(200 mL)を入れ、ジクロロメタン(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.6)して、(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(600 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、38%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.38(s、1H)、4.10(s、3H)3.19(s、3H)、1.47(s、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 255、実測値255。
2−メチル−4−メチルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド塩酸塩(2−methyl−4−methylamino−2H−pyrazole−3−carboxylic acid amide hydrochloride)
(5−カルバモイル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(550 mg、2.16 mmol)を、4 Nの塩酸酢酸エチル溶液(15 mL)に溶解させ、反応液は、室温で18時間攪拌する。減圧濃縮させて、2−メチル−4−メチルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド塩酸塩(300 mg、白色の固体)を獲得し、収率は、73%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.19(br、2H)、7.67(s、1H)、3.96(s、3H)、2.88(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 155、実測値155。
1,4−ジメチルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1,4−dimethylpyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
2−メチル−4−メチルアミノ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド塩酸塩(300 mg、1.57 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化ナトリウム(378 mg、9.44 mmol)を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液は、0℃の温度条件下で0.5時間攪拌する。1,1−カルボニルジイミダゾール(766 mg、4.72 mmol)を加えて、反応液を、75℃まで加熱させ、3時間反応させる。水(30 mL)を入れて消光反応させ、濾過し、エタノール(5 mL)でフィルターケーキを洗浄して、1,4−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(210 mg、オフホワイト色の固体)を獲得し、収率は、74%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.35(s、1H)、7.69(s、1H)、4.07(s、3H)、3.30(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+
181、実測値181。
1,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−
ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1,4−Dimethyl−6−[4−(3−methylisoxazol−5−yl)−butyl]−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1,4−ジメチルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(50.0
mg、0.278 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かし、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(60.5 mg、0.278 mmol)、炭酸カリウム(76.7 mg、0.555 mmol)及びヨウ化カリウム(55.3 mg、0.333 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させて、3時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、1,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(30.0 mg)を獲得し、収率は、34%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.36(s、1H)、5.82(s、1H)、4.22(s、3H)、4.12−3.97(m、2H)、3.47(s、3H)、2.82−2.70(m、2H)、2.25(s、3H)、1.85−1.60(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+
318、実測値318。
2,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−2,4−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(2,4−dimethyl−6−[4−(3−methylisoxazol−5−yl)−butyl]−2,4−dihydro−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボキシラート(1−methyl−4−nitro−pyrazole−3−carboxylate)
4−ニトロピラゾール−3−カルボン酸(4−Nitropyrazole−3−carboxylic acid)(27.5 g、175 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(800 mL)に溶かし、室温で、K2CO3(53.2 g、385
mmol)を加える。反応液を80℃まで加熱させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル(74.6 g、525 mmol)を加え、反応液は、室温で15時間反応する。水(2.5 L)を入れて反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出(1 L ×
2)する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(800 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf1 = 0.5、Rf2 = 0.3)して、2−メチル−4−ニトロ−2H−ピラゾール−3−カルボキシラート(6.00 g、黄色の液体)を獲得し、収率は、19%であり、1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボキシラート(11.0 g、白色の固体)を獲得し、収率は、34%である。
1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(1−methyl−4−nitro−pyrazole−3−carboxylic acid amide)
1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボキシラート(1−methyl−4−nitro−pyrazole−3−carboxylate)(5.00 g、27.0 mmol)を、アンモニア水(30 mL)に溶かし、反応液を80℃まで加熱させ、18時間攪拌しながら反応させる。反応液を、室温に冷却させ、減圧濃縮させ、残分は、エタノール(10 mL)で洗浄し、濾過して、1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(2.30 g、白色の固体)を獲得し、収率は、50%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 171、実測値171。
4−アミノ−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(4−amino−1−methyl−pyrazole−3−carboxylic acid amide)1−メチル−4−ニトロ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(2.30 g、13.5
mmol)を、メタノール(50 mL)に溶かし、乾燥パラジウム炭素(10%のパラジウム、1%の水、230 mg)を加えて、室温で、反応液を、30psiの水素圧で18時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させて、4−アミノ−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(2.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、96%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 141、実測値141。
4−(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(4−(2,4−Dinitro−benzenesulfonylamino)−1−methyl−pyrazole−3−carboxylic acid amide)
4−アミノ−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(140 mg、0.999 mmol)を、テトラヒドロフラン(15 mL)に溶かし、室温で、トリエチルアミン(152 mg、1.50 mmol)と2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(2,4−dinitro−benzenesulfonyl chloride)(200 mg、1.05 mmol)を加える。反応液は、室温で1.5時間攪拌する。反応液を濾過して、水(5 mL)でフィルターケーキを洗浄して、濾過して、4
−(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(200 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、54%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 371、実測値371。
4−[(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(4−[(2,4−Dinitro−benzenesulfonyl)−methyl−amino]−1−methyl−pyrazole−3−carboxylic acid amide)
4−(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(100 mg、0.270 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、炭酸カリウム(56.0 mg、0.405 mmol)を入れて、反応液を80℃まで加熱させ、2時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、ヨウ化メチル(57.5 mg、0.405 mmol)を加え、反応液は、室温で16時間攪拌する。反応液に水(15 mL)を入れて希釈し、濾過して、エタノール(1
mL)でフィルターケーキを洗浄し、濾過して、4−[(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(90.0 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、87%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.93(d、J = 2.4 Hz、1H)、8.49(dd、J = 8.8 , 2.4 Hz、1H)、8.03(d、J = 8.8
Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.35−7.30(br、1H)、7.15−7.10(br、1H)、3.88(s、3H)、3.33(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 385、実測値385。
1−メチル−4−メチルアミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド
4−[(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−1−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(110 mg、0.286 mmol)を、アセトニトリル(10 mL)に溶かし、炭酸セシウム(280 mg、0.859 mmol)とチオフェノール(34.7 mg、0.315 mmol)を加える。反応液は、室温で3時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン(20 mL)で希釈し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、1−メチル−4−メチルアミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(42.0 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、95%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 155、実測値155。
2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(2,4−Dimethyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−メチル−4−メチルアミノ−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(670 mg、4.35 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化ナトリウム(365 mg、9.14 mmol)を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液は、0℃で0.5時間攪拌する。1,1−カルボニルジイミダゾール(1,1−carbonyldiimidazole)(1.41 g、8.70 mmol)を入れて、反応液を、75℃まで加熱させて、3時間反応させる。水(45 mL)を入れて消光反応を行い、濾過して、エタノール(5 mL)でフィルターケーキを洗浄して、2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(640 mg、オフホワイト色の固体)を獲得し、収率は、82%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.01(s、1H)、7.9
3(s、1H)、3.97(s、3H)、3.25(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 181、実測値181。
2,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(2,4−Dimethyl−6−[4−(3−methylisoxazol−5−yl)−butyl]−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
2,4−ジメチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(100
mg、0.555 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かし、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(133 mg、0.611
mmol)、炭酸カリウム(153 mg、1.11 mmol)及びヨウ化カリウム(111 mg、0.611 mmol)を加える。反応液を、120℃まで加熱させて、3時間攪拌した後、減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、2,4−ジメチル−6−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−ブチル]−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(40.0 mg)を獲得し、収率は、23%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ7.26(s、1H)、5.84(s、1H)、4.15−4.00(m、5H)、3.42(s、3H)、2.82−2.69(m、2H)、2.25(s、3H)、1.83−1.60(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 318、実測値318。
6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−4−methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4−Nitro−pyrazole−5−carboxylic acid methyl ester)
4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸(4−Nitro−pyrazole−5−carboxylic acid)(45.0 g、286 mmol)を、メタノール
(700 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で塩化チオニル(102 g、859 mmol)を滴下して加える。反応液は、25℃の温度条件下で、18時間攪拌しながら反応させる。反応液を減圧濃縮させて、4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(49.0 g、白色の固体)を獲得し、収率は、100%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、4.06(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 172、実測値172。
4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(25.0 g、146 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(350 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で水素化ナトリウム(6.43 g、161 mmol)を分割して加える。0℃の温度条件下で、1時間攪拌しながら反応させ、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2,2,2−trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate)(33.9 g、146 mmol)を滴下して加える。反応液は、25℃の温度条件下で、18時間攪拌しながら反応させる。反応液に水(1.2 L)を加え、酢酸エチルで抽出(300 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(500 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8.00 g、無色油状物)を獲得し、収率は、22%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.13(s、1H)、5.06(q、J = 8.0 Hz、2H)、4.04(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 254、実測値254。
4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
4−ニトロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4−nitro−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazole−5−carboxylic acid methyl ester)(7.50 g、29.6 mmol)を、メタノール(100 mL)に溶かし、乾燥パラジウム炭素(10%のパラジウム、1%の水、750 mg)を加え、室温で、反応液を、40 psiの水素圧力下で、3時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させて、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.30 g、オフホワイト色の固体)を獲得し、収率は、95%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.25(s、1H)、5.10(q、J = 8.4 Hz、2H)、4.21(s、2H)、3.94(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 224、実測値224。
4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(Methyl 4−(2,2,2−trifluoroacetamide)−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazole−5−carboxylate)
4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.30 g、28.2 mmol)を、ジクロロメタン(100 mL)に溶かし、窒素ガス保護下で、無水トリフルオロ酢酸(8.89 g、42.4 mmol)を滴下して加え、反応液を、室温で2時間攪拌させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(
100 mL)で消光反応を行い、ジクロロメタン(100 mL)で抽出し、飽和生理食塩水(50 mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(9.20 g粗生成物、黄色の油状物)を獲得する。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.66(s、1H)、8.45(s、1H)、5.18(q、J = 8.0 Hz、2H)、4.06(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 320、実測値320。
4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4−(2,2,2−trifluoro−N−methylacetamido)−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazole−5−carboxylic acid
methyl ester)
4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(9.20 g、28.8 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶かし、炭酸カリウム(5.98 g、43.3 mmol)を添加する。反応液を、80℃に加熱し、1時間反応させる。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル(6.14 g、43.2 mmol)を加える。反応液は、室温で18時間攪拌する。反応液に水(300 mL)を入れて、酢酸エチルで抽出(100 mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(100 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(9.80 g粗生成物、黄色の油状物)を獲得する。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H)、5.45−5.15(m、2H)、3.93(s、3H)、3.29(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 334、実測値334。
4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−蟻酸(4−[(tert−butoxycarbonyl) (methyl) amino]−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazole−5−formic acid)
4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(9.90 g、29.7 mmol)を、テトラヒドロフラン(40 mL)及び水(40 mL)に溶かし、水酸化リチウム一水合物(6.23 g、148.6 mmol)を加え、室温で18時間攪拌しながら反応させる。ジ−tert−ブチルジカーボネート(13.0 g、59.4 mmol)を加え、反応液を、室温で続いて6時間反応させ、反応液を減圧濃縮させ、2 Nの塩酸水溶液でpH = 4に調整し、濾過して、フィルターケーキを乾燥して、4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−蟻酸(8.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、83%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.58(s、1H)、5.25(q、J = 8.0 Hz、2H)、3.27(s、3H)、1.42(s、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 324、実測値324。
4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボキサミド(4−[(tert−butoxycarbonyl) (methyl) amino]−1−(2,2,2−trif
luoroethyl)−pyrazole−5−carboxamide)
4−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−5−カルボン酸、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(13.8 g、36.2 mmol)及び塩化アンモニウム(2.98 g、55.7 mmol)を、ジクロロメタン(120 mL)に溶かし、室温でトリエチルアミン(4.23 g、41.8 mmol)を滴下して加える。反応液を、室温で18時間攪拌し、反応液に水(100 mL)を入れて、ジクロロメタン(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)と飽和生理食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、エタノール(20 mL)で、4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボキサミド(6.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、67%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.54(s、1H)、5.25(q、J = 8.0 Hz、2H)、3.22(s、3H)、1.48(s、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 323、実測値323。
4−(メチルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド(4−(methylamino)−2−(2,2,2−trifluoroethyl) pyrazole−5−carboxamide)
4−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾール−5−カルボキサミド(5.00 g、15.51 mmol)を、塩酸酢酸エチル(50 mL)に溶かす。室温で18時間攪拌しながら反応させ、減圧濃縮させる。残分は、メタノール(50 mL)で溶解し、炭酸カリウム(5.36 g、38.8 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、ジクロロメタン(100 mL)で抽出し、濾過して、ろ液をスピン乾燥させて、4−(メチルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド(2.90 g、白色の固体)を獲得し、収率は、84%である。1H NMR:(400 MHz、Methanol−d4)δ7.93(s、1H)、5.26(q、J = 8.4 Hz、2H)、3.13(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 223、実測値223。
4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(Methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
4−(メチルアミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾール−5−カルボキサミド(2.70 g、12.2 mmol)と1,1−カルボニルジイミダゾール(3.94 g、24.3 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶かし、反応液は、140℃まで加熱させ、1時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水(100 mL)を加え、固体析出、濾過によって収集され、フィルターケーキを乾燥して、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1.80 g、白色の固体)を獲得し、収率は、60%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.56(s、1H)、7.95(s、1H)、5.35(q、J = 8.8 Hz、2H)、3.33(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 249、実測値249。
6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−1−(
2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−4−methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]Pyrimidine−5,7−dione)
4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(30.0 mg、0.120 mmol)、(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(39.7 mg、0.181 mmol)、炭酸カリウム(33.4 mg、0.242 mmol)及びヨウ化カリウム(4.0 mg、0.024 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させる。反応液は、120℃まで加熱させ、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(30 mL)を注いで加えて、酢酸エチルで抽出(20 mL ×
3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、22%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.83(s、1H)、6.26(s、1H)、5.33−5.27(m、4H)、3.50(s、3H)、3.00−2.92(m、1H)、1.22(d、J = 7.2 Hz、6H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 372、実測値372。
6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl)−4−methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidin−5,7−Dione)
6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(30.0
mg、0.127 mmol)、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(31.6 mg、0.127 mmol)、炭酸カリウム(35.2 mg、0.255 mmol)及びヨウ化カリウム(4.2 mg、0.026 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5
mL)に溶解させる。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取
高速液体クロマトグラフィーにより精製して、6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、20%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.86(s、1H)、5.34−5.25(m、2H)、4.29(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.51(s、3H)、3.26(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.90(s、3H)、2.31(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 388、実測値388。
6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−4−methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(30.0 mg、0.143 mmol)、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(35.7 mg、0.143 mmol)、炭酸カリウム(39.7 mg、0.287 mmol)及びヨウ化カリウム(4.7 mg、0.029
mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.79(s、1H)、7.34(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.18(d、J = 6.8 Hz、1H)、7.16−7.12(m、2H)、6.46(s、1H)、5.34−5.28(m、2H)、4.07(t、J
= 6.8 Hz、2H)、3.47(s、3H)、2.84(t、J = 6.8 Hz、2H)、1.83−1.75(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+
421、実測値421。
6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−メチル−1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−(3−(1 H−indol−3−yl) propyl)−4−methyl−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(30.0 mg、0.118 mmol)、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(29.4 mg、0.118 mmol)、炭酸カリウム(32.7 mg、0.236 mmol)及びヨウ化カリウム(3.9 mg、0.024 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出する(20 mL × 3)。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(15.0 mg)を獲得し、収率は、31%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.70(s、1H)、7.50(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.23(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.05−6.97(m、3H)、5.22(q、J = 8.4 Hz、2H)、4.16(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.39(s、3H)、2.86(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.19−2.12(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 406、実測値406。
実施例74
4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(4−methyl−6−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl)−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidin−5,7−dione)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール
3,5−ジメチルイソキサゾール(4.00 g、41.2 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、−78℃の温度条件下で、緩やかにN−ブチルリチウム(16.5 mL、2.5 MのN−ヘプタン溶液、41.2 mmol)を加える。反応液を、−78℃の温度条件下で、2時間攪拌した後、エチレンオキシド(1.81 g、41.2 mmol)を加えて、続いて1時間反応させる。飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)を入れて消光反応させ、酢酸エチル(20
mL × 2)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL
× 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール(5.00 g、黄色の油状)を獲得し、収率は、86%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ6.05(s、1H)、3.63−3.55(m、2H)、2.85−2.81(m、2H)、2.27(s、3H)、1.95−1.87(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 142、実測値142。
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(3−(3−Methylisoxazol−5−yl) propyl methanesulfonate)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロパン−1−オール(5.00 g、35.4 mmol)とトリエチルアミン(7.17 g、70.8 mmol)を、無水ジクロロメタン(20 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、0℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル(6.09 g、53.1 mmol)を加える。反応液を、0℃の温度条件下で、1時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)を入れて消光反応させ、ジクロロメタン(20 mL × 2)で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(50 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(6.50 g、黄色の油状)を獲得し、収率は、84%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 220、実測値220。
4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(30.0
mg、0.136 mmol)、4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(33.9 mg、0.136 mmol)、炭酸カリウム(37.8 mg、0.273 mmol)及びヨウ化カリウム(4.5 mg、0.027 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5
mL)に溶解させる。反応液を、120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、39%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.81(s、1H)、6.06(s、1H)、5.35−5.29(m、2H)、4.13−4.07(m、2H)、3.50(s、3H)、2.82(t、J = 7.4 Hz、2H)、2.18(s、3H)、2.12−2.05(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 372、実測値372。
4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(4−methyl−6−(4−(3−methylisoxazol−5−yl)
butyl)−1−(2,2,2−trifluoroethyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
4−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(70.0 mg、0.282 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かし、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(73.8 mg、0.338 mmol)、炭酸カリウム(78.0 mg、0.564 mmol)及びヨウ化カリウム(56.2 mg、0.338 mmol)を加える。反応液を、120℃に加熱し、1時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(44.0 mg)を獲得し、収率は、40%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.55(s、1H)、5.83(s、1H)、5.22(q、J = 8.0 Hz、2H)、4.14−4.00(m、2H)、3.51(s、3H)、2.83−2.70(m、2H)、2.26(s、3H)、1.83−1.67(m
、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 386、実測値386。
1−(シクロプロピルメチル)−6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(Cyclopropylmethyl)−6−((3−isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(22.0 g、129 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(350 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で水素化ナトリウム(5.66 g、141 mmol)を分割して加える。反応は、0℃の温度条件下で、1時間攪拌し、ヨウ化ナトリウム(21.2 g、141 mmol)を加えて、ブロモメチルシクロプロパン(19.1 g、141 mmol)を滴下して加える。反応液は、25℃の温度条件下で、18時間攪拌する。反応液に水(1.2 L)を加え、酢酸エチルで抽出(300 mL × 2)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(500 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、1−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(5.00 g、無色油状物)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.04(s、1H)、4.14(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.03(s、3H)、1.40−1.23(m、1H)、0.75−0.55(m、2H)、0.47−0.34(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 226、実測値226。
4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
1−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロ−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(5.00 g、22.2 mmol)を、メタノール(70 mL)に溶かし、乾燥パラジウム炭素(10%のパラジウム、1%の水、500 mg)を加えて、室温で、40 psiの水素圧力下で3時間反応させる。反応液を、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4.30 g、オフホワイト色の固体)を獲得し、収率は、99%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.11(s、1H)、4.27(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.11(s、2H)、3.91(s、3H)、1.46−1.21(m、1H)、0.53−0.43(m、2H)、0.41−0.32(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 196、実測値196。
1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1−(cyclopropylmethyl)−4−(2,2,2−trifluoroacetamido)−pyrazole−5−carboxylic acid methyl ester)
4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(4.30 g、22.0 mmol)を、ジクロロメタン(40 mL)に溶かし、窒素ガス保護下で、無水トリフルオロ酢酸(6.94 g、33.1 mmol)を滴下して加え、反応液を、室温で2時間攪拌させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で消光反応を行い、ジクロロメタン(40 mL)で抽出し、飽和生理食塩水(50 mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.30 g、無色油状物)を獲得し、収率は、98%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.72(s、1H)、8.28(s、1H)、4.37(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.09(s、3H)、1.39−1.23(m、1H)、0.60−0.48(m、2H)、0.45−0.37(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 292、実測値292。
1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル
1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.20 g、21.3 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶かし、炭酸カリウム(4.41 g、31.9 mmol)を加える。反応液を、80℃に加熱し、1時間反応させる。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル(4.53 g、31.9 mmol)を加える。反応液を室温で18時間攪拌する。反応液に水(300 mL)を加えて、酢酸エチルで抽出(100
mL × 3)する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄(100 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.44 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、99%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.50(s、1H)、4.43(d、J = 7.6 Hz、2H)、3.90(s、3H)、3.28(s、3H)、1.43−1.27(m、1H)、0.60−0.47(m、2H)、0.45−0.33(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 306、実測値306。
4−[tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−蟻酸(4−[tert−butoxycarbonyl) (m
ethyl) amino group]1−(cyclopropylmethyl)−pyrazole−5−formic acid)
1−(シクロプロピルメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボン酸メチルエステル(6.40 g、21.0 mmol)を、テトラヒドロフラン(30 mL)及び水(30 mL)に溶かし、水酸化リチウム一水合物(4.40 g、105 mmol)を加えて、室温で18時間攪拌しながら反応させる。ジ−tert−ブチルジカーボネート(9.15 g、41.9 mmol)を加えて、反応液を室温で続いて16時間反応させ、反応液を減圧濃縮させ、2
Nの塩酸水溶液によりpH = 4に調整し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、4−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−蟻酸(4.50 g、白色の固体)を獲得し、収率は、73%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.46(s、1H)、4.38(d、J = 7.6 Hz、2H)、3.21(s、3H)、1.58−1.25(m、10H)、0.60−0.47(m、2H)、0.45−0.37(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 296、実測値296。
(5−カルバモイル−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−4−イル)(メチル)カルバメート((5−Carbamoyl−1−(cyclopropylmethyl)−pyrazol−4−yl) (methyl) carbamate)
4−[tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−5−蟻酸(4−[tert−butoxycarbonyl) (methyl) amino]1−(cyclopropylmethyl)−pyrazole−5−formic acid)(3.40 g、11.5 mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(5.69 g、15.0 mmol)および塩化アンモニウム(1.23 g、23.0
mmol)を、ジクロロメタン(120 mL)に溶かし、室温でトリエチルアミン(1.75 g、17.3 mmol)を滴下して加える。反応液を室温で18時間攪拌させ、反応液に水(50 mL)を加えて、ジクロロメタン(500 mL × 2)で抽出し、有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)と飽和生理食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、エタノール(20 mL)で、(5−カルバモイル−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−4−イル)(メチル)カルバメート(3.00 g、粗生成物、黄色の油状物)を獲得する。MS−ESI計算値[M + H]+ 295、実測値295。
1−(シクロプロピルメチル)−4−(メチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボキサミド(1−(Cyclopropylmethyl)−4−(methylamino)−pyrazole−5−carboxamide)
(5−カルバモイル−1−(シクロプロピルメチル)−ピラゾール−4−イル)(メチル)カルバメート(3.30 g、11.2 mmol)を、塩酸酢酸エチル(25 mL)に溶かす。室温で18時間攪拌しながら反応させ、減圧濃縮させ、残分は、メタノール(40 mL)に溶解して、炭酸カリウム(3.10 g、22.4 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌する。反応液を濾過して、減圧濃縮させ、残分は、ジクロロメタン(60 mL)で抽出し、濾過して、ろ液はスピン乾燥して、残分は、ジクロロメタン(15 mL)で叩解し、濾過して、1−(シクロプロピルメチル)−4−(メチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボキサミド(1.45 g、白色の固体)を獲得し、収率は、67%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.34(br、2H)、7.17(s、1H)、4.62−4.47(q、J = 5.6 Hz、1H)、4.21(d、J = 7.6 Hz、2H)、2.65(d、J = 5.6 Hz
、3H)、1.22−1.10(m、1H)、0.43−0.34(m、2H)、0.31−0.23(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 195、実測値195。
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(cyclopropylmethyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−(シクロプロピルメチル)−4−(メチルアミノ)−ピラゾール−5−カルボキサミド(1.45 g、7.47 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、水素化ナトリウム(627 mg、15.7 mmol)を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液を、0℃の温度条件下で1時間攪拌する。1,1−カルボニルジイミダゾール(1.82 g、11.2 mmol)を加えて、反応液を、75℃に加熱し、2時間反応させる。反応液を、室温に冷却し、水(80 mL)を入れて消光反応させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1.60 g、白色の固体)を獲得し、収率は、97%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.35(s、1H)、7.72(s、1H)、4.29(d、J = 7.6 Hz、2H)、3.32(s、3H)、1.17−1.07(m、1H)、0.54−0.32(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 221、実測値221。
1−(シクロプロピルメチル)−6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(Cyclopropylmethyl)−6−((3−isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
3−イソプロピルイソキサゾール−5−メチルメタンスルホネート(29.9 mg、0.136 mmol)、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(30.0 mg、0.136 mmol)、ヨウ化カリウム(2.3 mg、0.014 mmol)及び炭酸カリウム(56.5 mg、0.408 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液を、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(シクロプロピルメチル)−6−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(8.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.43(s、1H)、6.14(s、1H)、5.32(s、2H)、4.44(d、J = 7.6 Hz、2H)、3.52(s、3H)、3.07−3.00(m、1H)、1.43−1.40(m、1H)、1.26(d、J = 7.2 Hz、6H)、0.56−0.47(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 344、実測値344。
1−(シクロプロピルメチル)−6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(Cyclopropylmethyl)−6−(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−(シクロプロピルメチル)−6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(80.1
mg、0.340 mmol)、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(50.0 mg、0.227 mmol)、ヨウ化カリウム(3.8 mg、0.0227 mmol)及び炭酸カリウム(94.1 mg、0.681 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−(シクロプロピルメチル)−6−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、25%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.68(s、1H)、4.39(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.26(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.50(s、3H)、3.33(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.95(s、3H)、2.46(s、3H)、1.36−1.31(m、1H)、0.55−0.42(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 360、実測値360。
6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ((Cyclopropylmethyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−(シクロプロピルメチル
)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(80.6 mg、0.318 mmol)、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(50.0 mg、0.227 mmol)、ヨウ化カリウム(3.8 mg、0.0227 mmol)及び炭酸カリウム(88.0
mg、0.636 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、6−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、25%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.54−7.50(m、2H)、7.24(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.05−6.96(m、3H)、4.35(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.15(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.40(s、3H)、2.85(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.17−2.10(m、2H)、1.35−1.31(m、1H)、0.55−0.45(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 378、実測値378。
6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(6−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−(cyclopropylmethyl)−4−methyl−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(37.0 mg、0.177 mmol)、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(30.0 mg、0.136 mmol)、ヨウ化カリウム(2.3 mg、0.0136 mmol)及び炭酸カリウム(24.5 mg、0.177 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、6−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、37%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.59(s、1H)、7.44(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.33(d、J = 7.6 Hz
、1H)、7.16−7.12(m、2H)、6.44(m、1H)、4.38(d、J
= 7.6 Hz、2H)、4.04(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.44(s、3H)、2.82(t、J = 6.8 Hz、2H)、1.81−1.73(m、4H)、1.34−1.31(m、1H)、0.50−0.44(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 393、実測値393。
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(cyclopropylmethyl)−4−methyl−6−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(50.0
mg、0.228 mmol)、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(38.6 mg、0.175 mmol)及び炭酸カリウム(72.7 mg、0.526 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(3.8 mg、0.023 mmol)を加え、反応液を、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(26.0 mg)を獲得し、収率は、43%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.63(s、1H)、6.07(s、1H)、4.41(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.12(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.48(s、3H)、2.83(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.18(s、3H)、2.12−2.05(m、2H)、1.40−1.35(m、1H)、0.55−0.47(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 344、実測値344。
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(1−(cyclopropylmethyl)−4−methyl−6−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl)−pyrazolo[4,3−d]pyrimidine−5,7−dione)
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ
1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(62.1 mg、0.282 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かし、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(73.8 mg、0.338 mmol)、炭酸カリウム(78.0 mg、0.564 mmol)及びヨウ化カリウム(56.2 mg、0.338 mmol)を加える。反応液を120℃に加熱し、1時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、1−(シクロプロピルメチル)−4−メチル−6−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5,7−ディオーネ(24.0 mg)を獲得し、収率は、24%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ7.40(s、1H)、5.83(s、1H)、4.43(d、J = 7.6 Hz、2H)、4.13−3.98(m、2H)、3.49(s、3H)、2.83−2.75(m、2H)、2.25(s、3H)、1.82−1.67(m、4H)、1.44−1.31(m、1H)、0.60−0.50(m、2H)、0.49−0.40(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 358、実測値358。
5-イソブチル-3-(4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブチル)イミダゾ[5、1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(5-Isobutyl-4-(3-methyloxanil-5-ylidene) butyldi[5,1-F][1,2,4]triazin-4-one)
5-イソブチル-オキサゾール-4-カルボキシラート(5-isobutyl-oxazole-4-carboxylic acid ethyl ester)
無水イソ吉草酸(Isovaleric anhydride)(4.50 g、24.1
mmol)と2-イソシアノアセテート(2-isocyanoacetate)(2.73 g、24.1 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶かし、室温の条件下で1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン(1,8-diazabicycloundec-7-ene)(3.68 g、24.1 mmol)を加えて、続いて12時間攪拌させる。反応液に水(20 mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出して、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(30:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.6)して、5-イソブチル-オキサゾール-4-カルボキシラート(2.50 g、黄色の油状物)を獲得し、収率は、57%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ 7.76(s、1H)、4.36(q、J = 7.2 Hz、2H)、2.93(d、J = 7.6 Hz、2H)、2.11-2.03(m、1H)、1.39(t、J = 7.2 Hz、3H)、0.94(d、J = 6.4 Hz、6H). MS-ESI計算値[M + H]+ 198、実測値198。
5−イソブチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(5−Isobutyl−1H−imidazole−4−carboxylate)
5−イソブチル−オキサゾール−4−カルボキシラート(1.50 g、7.61 mmol)を、ホルムアミド(Formamide)(15 mL)に溶かし、150℃に加熱して、12時間反応した後、反応液は、室温に冷却させ、水(20 mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(20:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、5−イソブチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(1.20 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、80%である。MS−ESI計算値[M + H]+ 197、実測値197。
1−アミノ−4−イソブチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(1−amino−4−isobutyl−1H−imidazole−5−carboxylate)
5−イソブチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(1.00 g、5.10 mmol)と、ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン(Diphenylphosphoryl hydroxylamine)(1.43 g、6.12 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60 mL)に溶かし、反応液に、−10℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド(Lithium hexamethyldisilazide)(6.12 mL、1 MのN−ヘキサン溶液、6.12 mmol)を加えて、室温で12時間反応させる。反応液を濃縮して、水(20 mL)を入れて希釈し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム(20 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、1−アミノ−4−イソブチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(800 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、74%であり、生成物は、直接に次のステップに用いられる。MS−ESI計算値[M + H]+ 212、実測値212。
5−イソブチルイミダゾ[5、1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(5−isobutylimidazo[5,1−f][1,2,4]triazin−4−on
e)
1−アミノ−4−イソブチル−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート(1.00
g、4.73 mmol)を、ホルムアミド(10 mL)に溶かし、150℃に加熱して、4時間反応した後、反応液を、室温に冷却させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、5−イソブチルイミダゾ[5、1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(500 mg、黄色の油状物)を獲得し、収率は、55%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ 8.23(s、1H)、7.68(s、1H)、2.85(d、J = 7.2 Hz、2H)、2.15−2.05(m、1H)、0.95(d、J = 6.8 Hz、6H)。 MS−ESI計算値[M + H]+ 193、実測値193。
5-イソブチル-3-(4-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ブチル)イミダゾ[5、1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(5-isobutyl-3-(4-(3-methylisoxazol-5-yl) butyl) imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one)
5-イソブチルイミダゾ[5、1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(5-Isobutyl imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one)(50.0 mg、0.260 mmol)、5-(4-ブロモブチル)-3-メチルイソキサゾール(85.1 mg、0.390 mmol)及びヨウ化カリウム(12.9 mg、0.0780 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶かし、炭酸カリウム(71.9 mg、0.520 mmol)を入れて、120℃の温度条件下で2時間反応させる。反応液を、室温に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物5-イソブチル-3-(4-(3-メチル
イソキサゾール-5-イル)ブチル)イミダゾ[5、1-F][1,2,4]トリアジン-4-オン(24.0 mg)を獲得し、収率は、28%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.00(s、1H)、7.38(s、1H)、5.83(s、1H)、3.87(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.90(d、J = 7.2 Hz、2H)、2.79(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.20-2.13(m、1H)、1.83-1.74(m、4H)、0.98-0.94(m、6H)。MS-ESI計算値[M
+ H]+330、実測値330。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) quinazoline−2, 4 (1 H, 3 H)−Dione)
1−メチルキナゾリン−2,4−ディオーネ(1−methylquinazoline−2,4−dione)
2−(メチルアミノ)安息香酸(4.50 g、0.0300 mol)及び氷酢酸(0.3 mL)を、水(158 mL)に溶かし、室温で緩やかにイソシアネート(Isocyanate)(2.76 g、42.0 mmol)の水(54 mL)溶液を加える。反応液は、40℃に加熱し、水酸化ナトリウム(34.8 g、0.870 mol)を加えた後、続いて75℃に昇温させて、4時間攪拌する。自然室温まで冷却させ、濾過して、フィルターケーキを、沸騰水(10 mL)に溶かす。体系は、50%の硫酸溶液(15 mL)で、pHを、1−2に調整し、濾過して、フィルターケーキは、少量の水(3 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、生成物1−メチルキナゾリン−2,4−ディオーネ(3.64 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、69%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.55(s、1H)、8.00(d、J =
8.0 Hz、1H)、7.78(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.42(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.28(t、J = 8.0 Hz、1H)、3.44(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 177、実測値177。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)キナゾリン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) quinazoline−2, 4−dione)
1−メチルキナゾリン−2,4−ディオーネ(1−methylquinazoline−2,4−dione)(50.0 mg、0.280 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(98.0 mg、0.420 mmol)、ヨウ化カリウム(5.0 mg、0.030 mmol)及び炭酸カリウム(83.0 mg、0.600 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)に溶かす。反応液を、130℃に加熱し、2.5時間反応する。反応液を、室温に冷却させ、飽和生理食塩水(50 mL)を加えて消光させ、酢酸エチルで抽出(50 mL × 3)し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)キナゾリン−2,4−ディオーネ(41.0 mg)を獲得し、収率は、47%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.16−8.13(m、1H)、7.77−7.75(m、1H)、7.44(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.31(t、J = 8.0 Hz、1H)、6.04(s、1H)、4.13−4.08(m、2H)、3.61(s、3H)、2.80(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.77−1.73(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 314、実測値314。
3−((3−イソプロピルイソキサゾール5−イル)メチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−((3−isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
2−(メチルアミノ)ニコチンアミド(2−(methylamino) nicotinonitrile)
2−クロロ−3−シアノピリジン(2−Chloro−3−cyanopyridine)(30.0 g、216 mmol)を、40%のメチルアミン(Methylamine)溶液(300 mL)に加えて、80℃に加熱し、2時間攪拌する。反応液を、減圧蒸溜して、濃縮し、濾過して得られた固体は、水(30 mL × 3)で洗浄し、乾燥して、2−(メチルアミノ)ニコチンアミド(22.3 g、淡黄色の固体)を獲得し、収率は、76%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.25−8.22(m、1H)、7.79−7.74(m、1H)、6.65−6.59(m、1H)、2.96(s、3H)。
2−(メチルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(メチルアミノ)ニコチンアミド(600 mg、4.51 mmol)、炭酸カリウム(1.87 mg、0.130 mmol)、過酸化水素(0.1 mL)を、ジメチルスルホキシド(10 mL)に溶かし、室温で1時間反応させ、水(10 mL)を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出(10 mL × 3)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルプレートにより精製(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf値 = 0.2)して、2−(メチルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド(500 mg、白色の固体)を獲得し、収率は、73%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.45−8.40(br、1H)、8.28(d、J = 2.0 Hz、1H)、7.95−7.93(m、2H)、7.35−7.30(br、1H)、6.53(dd、J = 7.6、2.0 Hz、1H)、3.03(d、J = 4.8 Hz、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 152、実測値152。
1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4 (1H,3H)−dione)
2−(メチルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド(100 mg、0.661 mmol)とフェニルイソシアネート(Phenyl isocyanate)(157 mg、1.32 mmol)を、トルエン(10 mL)に溶かし、110℃の温度条件下で12時間攪拌する。水(10 mL)を入れて消光反応を行う。濾過して、1−メチ
ルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(20.0 mg、黄色の固体)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.72(s、1H)、8.72(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.31(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.29(dd、J = 7.6, 2.0 Hz、1H)、3.48(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 178、実測値178。
3−((3−イソプロピルイソキサゾール5−イル)メチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
5(クロロメチル)−3−イソプロピルイソキサゾール(25.0 mg、0.157
mmol)、1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.5 mg、0.172 mmol)及びヨウ化カリウム(7.8 mg、0.055 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、炭酸カリウム(64.9 mg、0.470 mmol)を入れて、120℃の温度条件下で2時間加熱還流を行う。反応液を、室温に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(8.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.74(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.47(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.36−7.31(m、1H)、6.32(s、1H)、5.33(s、2H)、3.71(s、3H)、3.04−2.93(m、1H)、1.24(d、J = 8.0 Hz、6H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 301、実測値301。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(30.0
mg、0.127 mmol)、1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(22.6 mg、0.127 mmol)、炭酸カリウム(35.2 m
g、0.255 mmol)及びヨウ化カリウム(4.2 mg、0.026 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。反応液を120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、25%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.76−8.74(m、1H)、8.52−8.45(m、1H)、7.37−7.34(m、1H)、4.34−4.30(m、2H)、3.71(s、3H)、3.26(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.93(s、3H)、2.49(s、3H)。MS−ESI計算値[M +
H]+ 317、実測値317。
3−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−[3−(1 H−indol−3−yl) propyl]−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−Dione)
3−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(30.0 mg、0.118 mmol)、1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(21.0 mg、0.118 mmol)、炭酸カリウム(32.7 mg、0.237 mmol)及びヨウ化カリウム(3.9 mg、0.024 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解させる。反応液を120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、25%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.65−8.63(m、1H)、8.37−8.35(m、1H)、7.50(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.28−7.26(m、1H)、7.19(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.04(s、1H)、7.00−6.95(m、2H)、4.23−4.19(m、2H)、3.60(s、3H)、2.88(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.22−2.15(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 335、実測値335。
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−methylpyrido[2,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(30.0 mg、0.143 mmol)、1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(35.7 mg、0.143 mmol)、炭酸カリウム(39.7 mg、0.287 mmol)及びヨウ化カリウム(4.8 mg、0.029 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.72−8.71(m、1H)、8.37−8.35(m、1H)、7.49(d、J = 6.8 Hz、1H)、7.44(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.34−7.32(m、1H)、7.19−7.15(m、2H)、6.56(s、1H)、3.97(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.54(s、3H)、2.80(t、J = 6.8 Hz、2H)、1.71−1.66(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 350、実測値350。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pyridine para[2,3−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(30.0
mg、0.136 mmol)、1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(24.2 mg、0.136 mmol)、炭酸カリウム(37.8 mg、0.273 mmol)及びヨウ化カリウム(4.5 mg、0.027 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を120℃に加熱し、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水(20 mL)に注いで入れて、酢酸エチルで抽出(20 mL × 3)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、49%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.72−8.69(m、1H)、8.44−8.41(m、1H)、7.37−7.29(m、1H)、6.07(s、1H)、4.19−4.11(m、2H)、3.70(s、3H)、2.84(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.15(s、3H)、2.13−2.07(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 301、実測値301。
1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−[4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl]pyridine para[2,3−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ディオーネ(20.0 mg、0.112 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチル−イソ
キサゾール(5−(4−bromobutyl)−3−methyl−isoxazole)(30.5 mg、0.139 mmol)、ヨウ化カリウム(2.1 mg、0.124 mmol)及び炭酸カリウム(31.5 mg、0.228 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶かす。反応液を120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、28%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ 8.69(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.42(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.29(dd、J = 7.6、2.0 Hz、1H)、6.04(s、1H)、4.08(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.67(s、3H)、2.80(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.79−1.72(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 315、実測値315。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pyridine para[3,4−d]pyrimidine−2, 4−dione)
3−(メチルアミノ)イソニコチン酸(3−(methylamino) isonicotinic acid)
3−フルオロイソニコチン酸(3−Fluoroisonicotinic acid)(3.00 g、21.3 mmol)を、ジオキサン(6 mL)に溶かし、30%のメチルアミン溶液(22.0 g、213 mmol)を加える。反応液は、140℃に昇温させ、14時間攪拌する。濃塩酸(12 N、3 mL)を加え、pH値を3に調整し、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、3−(メチルアミノ)イソニコチン酸(3.00 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、93%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.46(br、1H)、7.89(s、1H)、7.69(d、J = 5.2 Hz、1H)、7.50(d、J = 5.2 Hz、1H)、2.80(s、3H)。
3−(メチルアミノ)イソニコチンアミド(3−(methylamino) isonicotinamide)
3−(メチルアミノ)イソニコチン酸(4.00 g、26.3 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)(10.7 g、78.9 mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1−(3−Dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide)(15.1 g、78.9 mmol)と塩化アンモニウム(5.63 g、105 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液を、25℃の温度条件下で、24時間攪拌し、水(100 mL)を加えて消光反応を行う。混合物は、イソプロパノール/クロロホルム(1:3)(50 mL
× 2)で抽出する。有機相を合わせて、減圧濃縮する。残分は、ジクロロメタン/メタノール(10:1、30 mL)を加えて、10分間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを乾燥した後、3−(メチルアミノ)イソニコチンアミド(3.50 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、88%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.12−8.06(m、2H)、7.80(d、J = 5.2 Hz、1H)、7.62−7.61(br、1H)、7.52−7.48(br、1H)、7.43(d、J = 5.2 Hz、1H)、2.84(d、J = 5.2 Hz、3H)。
1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methylpyrido[3,4−d]pyrimidine−2,4−dione)
0℃の温度条件下で、3−(メチルアミノ)イソニコチンアミド(3.40 g、22.5 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液中に、水素化ナトリウム(1.80 g、45.0 mmol)を加える。反応液を、0℃の温度条件下で、1時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール(5.47 g、33.7 mmol)を加える。反応混合物は、室温で1時間反応させる。反応液を、0℃に冷却させ、水(20
mL)を入れて消光させる。白色の固体が沈殿され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3.50
g、黄色の固体)を獲得し、収率は、95%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.83(s、1H)、8.86(s、1H)、8.48(d、J = 4.8 Hz、1H)、7.82(d、J = 4.8 Hz、1H)、3.49(s、3H)。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ((3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pyrido[3,4−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(48.4
mg、0.221 mmol)、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)及び炭酸カリウム(46.8 mg、0.338 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、18%である。1H NMR:(400
MHz、Methonal−d4)δ8.85(s、1H)、8.51(d、J = 4.8 Hz、1H)、8.01(d、J = 4.8 Hz、1H)、6.08(s、1H)、4.18(t、J = 7.0 Hz、2H)、3.67(s、3H)、2.8
3(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.16−2.11(m、5H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 301、実測値301。
3−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−Dimethylthiazol−5−yl) ethyl)−1−methylpyrido[3,4−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(43.8
mg、0.186 mmol)、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)及び炭酸カリウム(46.8 mg、0.338 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(21.0 mg)を獲得し、収率は、38%である。1H NMR:(400
MHz、Methonal−d4)δ8.87(s、1H)、8.52(d、J = 4.8 Hz、1H)、8.01(d、J = 4.8 Hz、1H)、4.24(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.69(s、3H)、3.11(t、J = 6.8
Hz、2H)、2.60(s、3H)、2.31(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 317、実測値317。
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(3−(1 H−indol−3−yl) propyl)−1−methylpyrido[3,4−d]pyrimidine−2, 4−dione)
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(3−(1H−indol−3−yl) propyl methanesulfonate)(47.2 mg、0.186 mmol)、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)及び炭酸カリウム(46.8 mg、0.338 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、18%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.70(s、1H)、8.57(d、J = 5.2 Hz、1H)、7.99(d、J = 5.2 Hz、1H)、7.73(br、1H)、7.62(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.32−7.28(m、1H)、7.19−7.11(m、3H)、4.28−4.24(m、2H)、3.63(s、3H)、2.93−2.89(m、2H)、2.24−2.17(m、2H)。MS−ESI計算値[M +
H]+ 335、実測値335。
3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−Benzoyl−3−ylidene)−1−methylepiride[3,4−d]pyrimidine−2,4−diiodone)
3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(38.9 mg、0.186 mmol)、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)及び炭酸カリウム(46.8 mg、0.338 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(11.0 mg)を獲得し、収率は、17%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.87(s、1H)、8.50(d、J = 4.8 Hz、1H)、8.01(d、J = 4.8 Hz、1H)、7.45(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.34(d、J
= 8.0 Hz、1H)、7.18−7.15(m、2H)、6.48(s、1H)、4.16−4.12(m、2H)、3.65(s、3H)、2.88−2.85(m、2H)、1.86−1.80(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 350、実測値350。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) pyrido[3,4−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(40.6 mg、0.186
mmol)、1−メチルピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)及び炭酸カリウム(46.8 mg、0.338 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[3、4−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、19%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.84(s、1H)、8.50(d、J = 5.2 Hz、1H)、8.00(d、J = 5.2 Hz、1H)、6.05(s、1H)、4.11−4.08(m、2H)、3.67(s、3H)、2.81(t、J = 6.8 Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.77−1.74(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 315、実測値315。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) pyrido[4,3−d]pyrimidine−2, 4−dione)
4−(メチルアミノ)ニコチン酸(4−(methylamino) nicotinic acid)
4−クロロニコチン酸(4−chloronicotinic acid)(7.00
g、44.3 mmol)を、ジオキサン(14 mL)に溶かし、30%のメチルアミン溶液(55.2 g、444 mmol)を加える。反応液は、電子レンジ中で100℃に昇温させ、50分間攪拌する。塩酸水溶液(4 N、5 mL)を加えて、PH値が3に調整され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、4−(メチルアミノ)ニコチン酸(5.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、74%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.52(s、1H)、8.13(d、J = 6.8 Hz、1H)、6.78(d、J = 6.8 Hz、1H)、2.95(d、J = 4.4 Hz、3H)。
4−(メチルアミノ)ニコチンアミド
4−(メチルアミノ)ニコチン酸(5.20 g、34.2 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27.7 g、205 mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1−ethyl−(3−dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)(39.3 g、205 mmol)及び塩化アンモニウム(14.6 g、273 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)に溶かす。反応液は、25℃の温度条件下で、8時間攪拌する。水(100 mL)を入れて消光反応を行う。混合物は、イソプロパノール/クロロホルム(1:3)(30 mL × 5)で抽出する。有機相を合わせて、減圧濃縮させる。残分には、ジクロロメタン/メタノール(10:1、50 mL)を加えて、10分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、4−(メチルアミノ)ニコチンアミド(4.70 g、白色の固体)を獲得し、収率は、91%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ9.67(br、1H)、8.77(s、1H)、8.52(br、1H)、8.29(d、J = 7.6
Hz、1H)、7.87(br、1H)、7.01(d、J = 7.6 Hz、1H
)、3.01(s、3H)。
1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
0℃の温度条件下で、4−(メチルアミノ)ニコチンアミド(4.80 g、31.8
mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.52 g、63.5 mmol)を加える。反応液は、0℃の温度条件下で、1時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール(7.72 g、47.6 mmol)を加える。反応混合物を、75℃の温度条件下で2時間反応させる。反応液は、室温に冷却され、水(50 mL)を加えて消光させる。塩酸水溶液(12 N、5 mL)を加えて、PH値が3に調整され、白色の固体が沈殿され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3.50 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、95%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ11.76(s、1H)、8.97(s、1H)、8.69(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.38(d、J = 6.0 Hz、1H)、3.39(s、3H)。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(48.0 mg、0.220
mmol)、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、0.508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)を加えて、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(21.0 mg)を獲得し、収率は、39%である。1H NMR:(400
MHz、Methonal−d4)δ9.10(s、1H)、8.68(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.41(d、J = 6.0 Hz、1H)、6.05(s、1H)、4.08(t、J = 6.6 Hz、2H)、3.59(s、3H)、2.80(t、J = 6.6 Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.77−1.74(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 315、実測値315。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−Dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpyrido[4,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(51.8
mg、0.220 mmol)、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、0.508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.0169 mmol)を加え、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(8.0 mg)を獲得し、収率は、15%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.31(s、1H)、8.76(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.08(d、J = 6.0 Hz、1H)、4.24(t、J = 7.8 Hz、2H)、3.59(s、3H)、3.08(t、J = 7.8 Hz、2H)、2.63(s、3H)、2.36(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 317、実測値317。
3−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(3−(1 H−indol−2−yl) propyl)−1−methylpyrido[4,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(42.9 mg、0.169 mmol)、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、0.508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)を加えて、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(37.0 mg)を獲得し、収率は、65%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.99(s、1H)、8.60(d、J = 6.0 Hz、1H)、8.26(br、1H)、7.50(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.26(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.16(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.02(s、1H)、6.99−6.92(m、2H)、4.20(d、J = 7.2
Hz、2H)、3.44(s、3H)、2.89(d、J = 6.8 Hz、2H)、2.24−2.17(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 335、実測値335。
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−methylpyrido[4,3−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(45.9 mg、0.220 mmol)、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、0.508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)を加えて、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(25.0 mg)を獲得し、収率は、42%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ9.11(s、1H)、8.66(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.46−7.44(m、1H)、7.37(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.33(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.17−7.13(m、2H)、6.46(s、1H)、4.10(t、J = 7.0 Hz、2H)、3.55(s、3H)、2.85(t、J = 6.8 Hz、2H)、1.83−1.79(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 350、実測値350。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pyrido[4,3−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(51.3
mg、0.220 mmol)、1−メチルピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、0.169 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、0.508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)を加えて、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリド[4,3−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(38.0 mg)を獲得し、収率は、69%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ9.09(s、1H)、8.68(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.40(d、J = 6.0 Hz、1H)、6.07(s、1H)、4.14(t、J = 7.0 Hz、2H)、3.58(s、3H)、2.83(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.16(s、3H)、2.14−2.07(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 301、実測値301。
1−メチル−3−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−[3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl]pyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
N−(2−クロロ−3−ピリジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(N−(2−chloro−3−pyridyl) carbamic acid tert−butyl ester)
2−クロロピリジン−3−アミン(2−Chloropyridin−3−amine)(30.0 g、233 mmol)を、ジクロロメタン(250 mL)に溶かし、トリエチルアミン(47.2 g、467 mmol)を加える。0℃の温度条件下で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(102 g、467 mmol)を滴下して加える。反応液は、25℃の温度条件下で、18時間攪拌する。水(100 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(15:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf
= 0.6)して、N−(2−クロロ−3−ピリジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.0 g、白色の固体)を獲得し、収率は、21%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.89(s、1H)、8.17−8.16(m、1H)、8.03−8.01(m、1H)、7.43−7.39(m、1H)、1.47(s、9H)。
(2−クロロピリジン−3−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル((2−chloropyridin−3−yl) (methyl) carbamic acid tert−butyl ester)
N−(2−クロロ−3−ピリジル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.0
g、48.1 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(150 mL)に溶かし、窒素ガスの保護下で、0℃である場合、緩やかに水素ナトリウム(1.39 g、57.7
mmol)を加え、反応液が0℃の温度条件下で、30分間攪拌する。緩やかにヨウ化メチル(10.2 g、72.2 mmol)を加え、室温で12時間攪拌させる。水(50 mL)を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル(80 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水(150 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、(2−クロロピリジン−3−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.0 g、無色油状物)を獲得し、収率は、94%である。1H NMR:(400 Hz、DMSO−d6)δ8.33(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.92−7.90(m、1H)、7.48(d、J = 6.0 Hz、1H)、3.06(s、3H)、1.45−1.14(m、9H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 243、実測値243。
2−クロロ−N−メチルピリジン−3−アミン(2−Chloro−N−methylpyridin−3−amine)
(2−クロロピリジン−3−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.0 g、45.3 mmol)を、酢酸エチル(50 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、4 Mの塩酸酢酸エチル(150 mL)を滴下して加えた後、25℃の温度条件下で15時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(10:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.3)して、2−クロロ−N−メチルピリジン−3−アミン(5.50 g、無色油状物)を獲得し、収率は、85%である。1H NMR:(400 Hz、DMSO−d6)δ7.56(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.20−7.17(m、1H)、6.95(d、J
= 6.0 Hz、1H)、5.74(br、1H)、2.73(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 143、実測値143。
3−(メチルアミノ)ピコリネート(3−(methylamino) picolinate)
2−クロロ−N−メチルピリジン−3−アミン(5.50 g、38.6 mmol)を、メタノール(100 mL)に溶かし、反応液には、25℃の温度条件下で、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロライド(1,1’−bis
(diphenylphosphino) ferrocenepalladium chloride)(2.82 g、3.86 mmol)を加える。50℃の温度条件下で、反応液は、一酸化炭素の雰囲気(50 psi)で、56時間反応し、反応液は、25℃に冷却させ、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(5:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.5)して、3−(メチルアミノ)ピコリネート(6.00 g、無色油状物)を獲得し、収率は、94%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ7.84(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.45−7.42(m、1H)、7.29(d、J = 6.0 Hz、1H)、3.93(s、3H)、2.94(s、3H)。MS−ESI計算値[M +
H]+ 167、実測値167。
3−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(3−(methylamino) pyridine−2−carboxamide)
3−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボキシラート(6.00 g、36.1 mmol)を、メタノール(100 mL)に溶かし、アンモニア水(1.27 g、36.1 mmol)を加える。反応液は、40℃の温度条件下で18時間攪拌する。反応液に、水(200 mL)を入れて、酢酸エチルで抽出(100 mL × 2)する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(3.50 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、64%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.25(d、J
= 4.8 Hz、1H)、8.02−7.98(br、1H)、7.76(d、J = 4.8 Hz、1H)、7.37−7.32(m、2H)、7.11(d、J =
8.0 Hz、1H)、2.79(d、J = 4.8 Hz、3H)。
N−[(2−ホルムアミド−3−ピリジル)−N−メチル]−アミノ基ギ酸エチルエステル(N−[(2−formamido−3−pyridyl)−N−methyl]−carbamic acid ethyl ester)
3−(メチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(3−(methylamino) pyridine−2−carboxamide)(1.70 g、10.9 mmol)を、エチルクロロホルメート(Ethyl chloroformate)(35.3g、326 mmol)に溶かし、反応液は、90℃の温度条件下で1時間攪拌する。反応液は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)で消光し、酢酸エチルで抽出(20 mL × 2)する。有機相は、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製(1:1 石油エーテル/酢酸エチル、Rf = 0.2)して、N−[(2−ホルムアミド−3−ピリジル)−N−メチル]−アミノ基ギ酸エチル(2.00 g、白色の固体)を獲得し、収率は、83%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ8.48(d、J = 4.8 Hz、1H)、7.92−7.88(br、1H)、7.82(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.60−7.56(m、1H)、7.52−7.48(br、1H)、3.09(q、J =
7.2 Hz、2H)、3.12(s、3H)、1.00(t、J = 7.2 Hz、3H)。
1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methylpyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
N−[(2−ホルムアミド−3−ピリジル)−N−メチル]−アミノ基ギ酸エチル(2.00 g、8.96 mmol)及び水酸化ナトリウム(717 mg、17.9 mmol)を、トルエン(25 mL)に溶かし、反応液は、110℃の温度条件下で0.5 時間攪拌する。反応液に水(15 mL)を加えて希釈し、1 Nの塩酸水溶液で、pH = 7に調整する。濾過して、フィルターケーキは、メタノール(15 mL)で希釈し、減圧濃縮して、1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1.09 g、白色の固体)を獲得し、収率は、69%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ12.72(s、1H)、8.50(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.89(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.74−7.71(m、1H)、3.41(s、3H)。
1−メチル−3−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−[3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl]pyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、169 mmol)、3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(48.3 mg、220 mmol)及び炭酸カリウム(70.2 mg、508 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、16.9 ummol)を加えて、反応は、120℃の温度条件下で3時間加熱還流を行う。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−[3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、20%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.58−8.53(m、1H)、7
.99−7.97(m、1H)、7.83−7.77(m、1H)、6.09(s、1H)、4.22(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.62(s、3H)、2.86(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.18−2.11(m、5H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 301、実測値301。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(2−(2,4−dimethylthiazol−5−yl) ethyl methanesulfonate)(40.0 mg、0.169 mmol)、1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(25.0 mg、0.141 mmol)、ヨウ化カリウム(2.3 mg、0.014 mmol)及び炭酸カリウム(39.0 mg、0.282 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、22%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.56−8.50(m、1H)、7.99(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.82−7.80(m、1H)、4.26(t、J = 7.6 Hz、2H)、3.63(s、3H)、3.11(t、J = 7.6 Hz、2H)、2.60(s、3H)、2.32(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 317、実測値317。
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(3−(1 H−indol−3−yl) propyl)−1−methylpyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(3−(1 H−indol−3−yl) propyl methanesulfonate)(40.5
mg、0.169 mmol)、1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(25.0 mg、0.141 mmol)、ヨウ化カリウム(2.3 mg、0.014 mmol)及び炭酸カリウム(39.0 mg、0.282 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、42%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.64(d、J = 4.0 Hz、1H)、7.88(br、1H)、7.62−7.52(m、3H)、7.28−7.26(m、1H)、7.10−7.08(m、3H)、4.32−4.28(m、2H)、3.52(s、3H)、2.92−2.88(m、2H)、2.24−2.20(m、2H)。MS−ESI計算値[M
+ H]+ 335、実測値335。
3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−3−yl) butyl)−1−methylpyrido[3,2−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(35.3
mg、0.186 mmol)、1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4
−ディオーネ(25.0 mg、0.141 mmol)、ヨウ化カリウム(2.3 mg、0.014 mmol)及び炭酸カリウム(58.5 mg、0.423 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かす。反応液は、120℃に昇温させ、3時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、3−(4−(ベンゾフラン−3−イル)ブチル)−1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(20.0 mg)を獲得し、収率は、40%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.53−8.52(m、1H)、7.91(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.78−7.74(m、1H)、7.44−7.43(m、1H)、7.32(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.16−7.13(m、2H)、6.46(s、1H)、4.15(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.57(s、3H)、2.85(t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84−1.82(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 350、実測値350。
1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−[4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl]pyrido[3,2−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(30.0 mg、169 mmol)、5−(4−ブロモブチル)−3−メチル−イソキサゾール(40.6 mg、186 mmol)及び炭酸カリウム(58.5 mg、423 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(2.8 mg、0.017 mmol)を加えて、反応は、120℃の温度条件下で3時間加熱還流を行う。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−[4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル]ピリド[3、2−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(7.2 mg)を獲得し、収率は、13%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.56(d、J = 4.0 Hz、1H)、7.98(d、J = 8.8 Hz、1H)、7.79(dd、J = 8.8、4.0 Hz、1H)、6.07(s、1H)、4.16(t、J = 6.4 Hz、2H)、3.61(s、3H)、2.83(t、J = 6.4 Hz、2H)、2.24(s、3H)、1.83−1.76(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 315、実測値315。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルプテリジン−2,4
−ディオーネ(3−(2−(2,4−dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpteridine−2,4−dione)
6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ
25℃の温度条件下で、金属ナトリウム(7.80 g、340 mmol)を攪拌した無水エタノール(180 mL)に分割して加え、80℃に加熱して、0.5時間還流を行う。その後、メチル尿素(12.6 g、170 mmol)を分割して加え、続いて0.5時間還流させる。反応液にエチルシアノアセテート(Ethyl cyanoacetate)(19.0 g、170 mmol)を加えて、大量の沈殿が生成する。続いて3時間還流させ、エタノールを減圧回收する。残分に、水(50 mL)を加えて溶解し、希塩酸(1 N)によりpH = 7に調整し、濾過して、生成物6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(7.60 g、白色の固体)を獲得し、収率は、32%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ10.39(br、1H)、6.79(br、2H)、4.54(s、1H)、3.14(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 142、実測値142。
5、6−ジアミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(5,6−diamino−1−methylpyrimidine−2,4−dione)
6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(10.0g、70.1 mmol)を、水(100 mL)に溶かし、0℃の温度条件下で、攪拌しながら塩酸(7
mL、84.0 mmol、12 N)を滴下して加える。また、亜硝酸ナトリウム(Sodium nitrite)(5.80 g、84.2 mmol)を、水(50 mL)に溶かして、反応物の中に加えて、紫色の沈殿が生成する。反応液は、25℃の温度条件下で2時間攪拌し、濾過して、冷水で洗浄して、紫色の固体が得られる。固体を、水(100 mL)に溶かして、攪拌中に亜硫酸ナトリウム(18.7 g、118 mmol)を分割して加え、60℃に加熱し、0.5時間攪拌し、25℃に降温させ、16時間攪拌する。濾過して、それぞれに冷水(50 mL)、エタノール(50 mL)、アセトン(50 mL)で洗浄する。乾燥して、生成物5、6−二アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(8.60 g、淡黄色の固体)を獲得し、収率は、93%である。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ10.49(br、1H)、6.15(br、2H)、3.25(s、3H)、2.95(br、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 157、実測値157。
1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(1−methyl pteridine−2,4−dione)
5、6−二アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(4.00 g、25.6 mmol)を、水(150mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、一時的にグリオキサール(Glyoxal)(5.58 g、38.4 mmol、40%水溶液)を加える。60℃に加熱し、16時間攪拌する。濾過して、得られた固体は、水で(50 mL)洗浄して、生成物1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(3.60 g、黄色の固体)を獲得し、収率は、79%である。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpteridine−2,4−dione)
2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(172 mg、0.729 mmol)、1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(100 mg、0.561 mmol)及び炭酸カリウム(233 mg、1.68 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(9.3 mg、0.056 mmol)を加え、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(9.0 mg)を獲得し、収率は、5%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.66(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.61(d、J = 2.0 Hz、1H)、4.30(t、J = 8.0 Hz、2H)、3.72(s、3H)、3.11(t、J =
8.0 Hz、2H)、2.62(s、3H)、2.36(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 318、実測値318。
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(3−(3−(1 H−indol−3−yl) propyl)−1−methyl pteridine−2, 4−dione)
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ
3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(185 mg、0.729 mmol)、1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(100 mg、0.561 mmol)及び炭酸カリウム(233 mg、1.68 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(9.3 mg、0.0
561 mmol)を加え、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(10.0 mg)を獲得し、収率は、5%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.60(d、J
= 2.0 Hz、1H)、8.56(d、J = 2.0 Hz、1H)、7.90−7.85(br、1H),7.61−7.59(m、1H)、7.26(s、1H)、7.15−7.06(m、3H)、4.29(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.63(s、3H)、2.91(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.27−2.20(m、2H)。MS−ESI計算値[M + Na]+ 358、実測値358。
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−methylpteridine−2,4−dione)
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ
1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(60.0 mg、0.342 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(84.0 mg、0.401 mmol)、ヨウ化カリウム(67.0 mg、0.401 mmol)及び炭酸カリウム(93.0 mg、0.670 mmol)を加え、反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(11.0 mg)を獲得し、収率は、9%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.64(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.59(d、J = 2.0 Hz、1H)、7.49−7.44(m、1H)、7.38(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.21−7.14(m、2H)、6.41(s、1H)、4.20(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.85(t、J = 6.4 Hz、2H)、1.88−1.83(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 351、実測値351。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)プテリジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pteridine−2,4−dione)
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)プテリジン−2,4−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(160 mg、0.729 mmol)、1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(100 mg、0.561 mmol)及び炭酸カリウム(233 mg、1.68 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(9.3 mg、0.056 mmol)を加え、反応液は、120℃の温度条件下で15時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)プテリジン−2,4−ディオーネ(6.0 mg)を獲得し、収率は、3.6%である。1H NMR:(400 MHz、Methonal−d4)δ8.76(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.56(d、J = 2.0 Hz、1H)、6.10(s、1H)、4.21(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.87(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.18(s、3H)、2.17−2.12(m、2H)。MS−ESI計算値[M + H]+
302、実測値302。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)プテリジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) pteridine−2, 4−dione
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)プテリジン−2,4−ディオーネ
1−メチルプテリジン−2,4−ディオーネ(300 mg、1.68 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶かす。25℃の温度条件下で、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(366 mg、1.68 mmol)
、炭酸カリウム(465 mg、3.37 mmol)及びヨウ化カリウム(335 mg、2.02 mmol)を加える。反応液を120℃に加熱し、17時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)プテリジン−2,4−ディオーネ(13.00mg)を獲得し、収率は、3%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ8.64(d、J = 4.0 Hz、1H)、8.58(d、J = 4.0 Hz、1H)、5.83(s、1H)、4.15(t、J = 4.0 Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.76(t、J = 4.0 Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.82−1.74(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 316、実測値316。
3−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−1−methylpyrimido[4,5−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methylpyrimidino[4,5−d]pyrimidine−2, 4−dione)
6−アミノ−1−メチルピリミジン−2,4−ディオーネ(3.50 g、24.8 mmol)を、ホルムアミド(5.00 g、111 mmol)に加えて、反応液を、180℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に降温させて、濾過し、水(10 mL)をろ液に加えて攪拌し、再び濾過して、1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1.60 g、淡黄色の固体)を獲得し、収率は36%である。1H NMR:(400 MHz、DMSO−d6)δ9.16(s、1H)、9.08(s、1H)、3.43(s、3H)。
3−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−((3−Isopropylisoxazol−5−yl) methyl)−1−methylpyrimidino[4,5−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(20.0 mg、0.112 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(27.0 mg、0.123mmol)、ヨウ化カリウム(4.0 mg、0.0225 mmol)及び炭酸カリウム(31.0 mg、0.225 mmol)を加え、反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−((3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)メチル)−1−メチルピ
リミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(5.0 mg)を獲得し、収率は、15%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.33(s、1H)、9.17(s、1H)、6.18(s、1H)、5.35(s、2H)、3.71(s、3H)、3.07−3.00(m、1H)、1.26(d、J = 6.8 Hz、6H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 302、実測値302。
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(2−(2,4−Dimethyl−5−yl) ethyl)−1−methylpyrimido[4,5−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(50.0 mg、0.281 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)エチルメタンスルホネート(73.0 mg、0.308 mmol)、ヨウ化カリウム(9.0 mg、0.056 mmol)及び炭酸カリウム(78.0 mg、0.561 mmol)を加え、反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させる。残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(2−(2,4−ジメチル−5−イル)エチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(43.0 mg)を獲得し、収率は、48%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.30(s、1H)、9.16(s、1H)、4.25−4.21(m、2H)、3.70(s、3H)、3.10−3.06(m、2H)、2.62(s、3H)、2.36(s、3H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 318、実測値318。
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(3−(1 H−indol−3−yl)
propyl)−1−methylpyrimido[4,5−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(50.0 mg、0.281 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、3−(1H−インドール−3−イル)プロピルメタンスルホネート(78.0 mg、0.308 mmol)、ヨウ化カリウム(9.0 mg、0.056 mmol)及び炭酸カリウム(76.0 mg、0.561 mmol)を加え、反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(12.0 mg)を獲得し、収率は、13%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.22(s、1H)、9.09(s、1H)、7.95−7.90(br、1H)、7.59(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.28−7.26(m、1H),7.16−7.07(m、3H)、4.21(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.60(s、3H)、2.89(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.21−2.17(m、2H)。MS−ESI計算値[M
+ H]+ 336、実測値336。
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(3−(4−(Benzofuran−2−yl) butyl)−1−methylpyrimido[4,5−d]pyrimidine−2,4−dione)
3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(50.0 mg、0.281 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、2−(4−クロロブチル)ベンゾフラン(64.0 mg、0.308 mmol)、ヨウ化カリウム(56.0 mg、0.337 mmol)及び炭酸カリウム(78.0 mg、0.561 mmol)を加え、反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)ブチル)−1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(53.0 mg)を獲得し、収率は、54%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.27(s、1H)、9.13(s、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.37(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.20−7.13(m、2H)、6.39(s、1H)、4.12(m、2H)、3.66(s、3H)、2.88−2.78(m、2H)、1.86−1.79(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 351、実測値351。
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(3−(3−methylisoxazol−5−yl) propyl) pyrimido[4,5−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピルメタンスルホネート(80.0
mg、0.364 mmol)、1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(50.0 mg、0.280 mmol)及び炭酸カリウム(116 mg、0.842 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶かし、ヨウ化カリウム(4.7 mg、0.028 mmol)を加え、反応液は、120℃の温度条件下で、3時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物1−メチル−3−(3−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)プロピル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(55.0 mg)を獲得し、収率は、65%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.30(s、1H)、9.16(s、1H)、5.93(s、1H)、4.17(t、J = 7.2 Hz、2H)、3.69(s、3H)、2.83(t、J = 7.2 Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.14−2.08(m、2H)。MS−ESI計算値[M + Na]+ 324、実測値324。
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(1−methyl−3−(4−(3−methylisoxazol−5−yl) butyl) pyrimido[4,5−d]pyrimidine−2, 4−dione)
1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ
1−メチルピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(300 mg、1.68 mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶かし、25℃の温度条件下で、5−(4−ブロモブチル)−3−メチルイソキサゾール(403 mg、1.85 mmol)、炭酸カリウム(465 mg、3.37 mmol)及びヨウ化カリウム(335 mg、2.02 mmol)を加える。反応液を120℃に加熱し、16時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、得到1−メチル−3−(4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ブチル)ピリミド[4、5−d]ピリミジン−2,4−ディオーネ(11.0 mg)を獲得し、収率は、2%である。1H NMR:(400 MHz、CDCl3)δ9.28(s、1H)、9.14(s、1H)、5.83(s、1H)、4.09(t、J = 7.2 Hz,2H)、3.68(s、3H)、2.77(t、J = 7.2 Hz,2H)、2.25(s、3H)、1.78−1.75(m、4H)。MS−ESI計算値[M + H]+ 316、実測値316。
実験目的:反応体系中に生成されたAMP/GMP濃度は、蛍光偏光解析方法により、AMP/GMP抗体に置換されたAlexaFluor 633蛍光色素を測定し、被験化合物のPDE2ホスホジエステラーゼ阻害IC50値を計算する。
測定緩衝液: 10 mM Tris−HCl,pH 7.5,5 mMのMgCl2,0.01%のBrij 35,1 mMのDTT,及び1%のDMSO。
酵素:組換え全長ヒトPDE2Aタンパク質を、N末端GSTタグを用いてバキュロウイルスを有する昆虫Sf9細胞で発現させた。
基質: 1 μMのcGMP
Transcreener(R) AMP2/GMP2抗体, AMP2/GMP2 AlexaFluor 633蛍光色素
新たに調製した緩衝溶液を酵素溶液に入れ、次いで反応キャビティに添加し、Echo550非接触ナノスケール音波処理ピペッティングシステムを通じて、被験化合物のDM
SO溶液を加え、その後、室温で10分間プレインキュベートし、基質 (1 mMのcGMP)を添加して反応を開始させ、室温で一時間反応させる。その後、測定システム(Transcreener(登録商標) AMP2/GMP2 抗体,AMP2/GMP2 AlexaFluor 633蛍光色素)に加え、室温で90分間反応させ、その後、E×/Em 620/688を用いて、蛍光偏光を検出する。
実験目的:LPSがラットの血液中のTNF−αに対する化合物の影響をインビトロで試験し、化合物を、ラットの血液中のLPS誘発TNF−αに対する阻害効果について評価した。
Sprague Dawley ラット(雄性、210〜260g,8〜10歳,上海スラッカー)
Rat TNF−alpha Quantikine ELISA Kit(R&D, #SRTA00)
1mMの濃度の被験化合物の溶液を調製して、それぞれ40ul(最終化合物濃度は、100uMである)を48ウェル細胞培養プレートに添加した。ラットをイソフルラン(Isoflurane)で麻酔した後、心臓から採血した(ヘパリン(Heparin)の抗凝固作用)。試験化合物が添加された48ウェルプレートのウェルにウェルあたり320ulの血液を加える。48ウェルプレートを細胞インキュベーターに入れ、30分間インキュベートした後、取り出し、40ulのLPS溶液(100μg/ ml)を添加し、混合し、インキュベーターに入れてインキュベーションを継続した。5時間後、48ウェルプレートを取り出し、血液サンプルを1.5ml遠心チューブに移し、遠心分離器で遠心分離(4500rpm、4℃、5分間)し、上清を分離し、−80℃で冷凍庫に凍結保存した。翌日、R&D ELISA kitを用いて、キットの使用説明書に従って、血漿サンプル中のTNF−αレベルを検出する。
Claims (4)
-
Gは、
Lは、
- 前記式(I)における構造単位
-
- 請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む、PDE2阻害剤及びTNFα阻害剤の医薬組成物。
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