TWI690526B - 羥基嘌呤類化合物及其應用 - Google Patents

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TWI690526B TW105115048A TW105115048A TWI690526B TW I690526 B TWI690526 B TW I690526B TW 105115048 A TW105115048 A TW 105115048A TW 105115048 A TW105115048 A TW 105115048A TW I690526 B TWI690526 B TW I690526B
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吳淩雲
張鵬
張麗
曙輝 陳
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Abstract

本發明揭露了一系列羥基嘌呤類化合物及其作為PDE2或TNF-α抑制劑的應用，具體揭露了式(Ⅰ)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。

Description

羥基嘌呤類化合物及其應用
本發明涉及一系列羥基嘌呤類化合物及其作為PDE2或TNF-α抑制劑的應用，具體涉及式(I)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
磷酸二酯酶(PDE)催化水解環化核苷酸cGMP和cAMP，經由控制這兩個重要的二級訊號因數的分子內濃度調控各種生理反應。環化核苷酸cGMP和cAMP分子內的調控異常是導致許多疾病的原因，現在已經有多個藥物經由抑制PDE活性來改善和治療疾病，如PDE5抑制劑用於肺動脈高壓、PDE4抑制劑用於銀屑病引起的關節炎。目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一個大類，每一類又可以表達若干亞型，總共有超過100種PDE亞型。不同的亞型具有不同的結構、不同的組織分佈，對環化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同，調控的生理功能也是千差萬別。
PDE2磷酸二酯酶可以催化水解環化核苷酸cGMP和cAMP，同時cAMP活性受cGMP調控，對於細胞內的cGMP和cAMP功能平衡起關鍵作用。PDE2在人體組織中廣泛表達，分佈主要是心臟、中樞神經系統、肝臟、腎上腺、內皮細胞和血小板等。PDE2參與調節各項生理活性，如中樞的學習、記憶和認知等過程；維持心臟、平滑肌和內皮細胞的基本節律；內皮 細胞的通透性、調節炎症反應。PDE2基因敲除小鼠直接導致胚胎死亡。經由抑制PDE2活性可能用於各種中樞、心血管疾病和控制炎症反應。
多種天然和合成的嘌呤類化合物的非選擇性PDE抑制活性很早就被發現，如咖啡因、茶鹼、己酮可哥鹼等。己酮可哥鹼(PDE2活性)臨床上批准用於周邊血管阻塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液黏度、提高紅血球變形、抑制血小板凝聚等。新型的高選擇性PDE2抑制劑也有報導用於控制內皮細胞的分裂和血管再生，和改善中樞認知障礙。但總體新型的選擇性PDE2抑制劑的開發和應用還非常有限，發現和應用新型PDE2抑制劑具有廣闊的前景。
腫瘤壞死因數α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是一種具有多種生物學活性的細胞因數，對多種疾病的發生、發展及轉歸具有重要影響。TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞系產生，參與機體的免疫調節和細胞因數網路協調。正常情況下，TNF-α對免疫防禦和免疫監督起著重要作用，但在某些情況下卻有不良作用。研究顯示，TNF-α過量表達可誘導促炎細胞因數如介白素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等的表達、增加內皮細胞通透性、上調黏附分子表達、啟動中性白血球和嗜酸細胞，並且誘導骨滑膜細胞和軟骨細胞分泌急性期物質和組織降解酶等促進炎症的發生。這些病理反應在許多免疫介導的炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases，IMID)的發生發展中起著非常重要的作用，如風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、牛皮癬關節炎(psoriatic arthritis，PsA)、強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、炎症性腸炎(inflammatory bowel disease，IBD)、幼年型慢性關節炎(juvenile chronic arthritis，JCA)以及脈管炎(vasculitis)等。研究表明，TNF-α是以上多種IMID的理想靶標，使用TNF-α拮抗藥物(TNF-αinhibitors)來中和過量的TNF-α，是有效防治因 TNF-α過度表達所致慢性炎症性疾病的理想途徑。PDE2從機理上可以調控TNF-α的表達，因此可以經由調節PDE2活性了控制TNF-α的水準，從而可以實現控制炎症反應。
本發明提供式(I)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
Figure 105115048-A0305-02-0005-1
 其中，結構單元
Figure 105115048-A0305-02-0005-2
可替換為
Figure 105115048-A0305-02-0005-3
；環A選自任選被1或2個R1取代的5~6元芳基或雜芳基；G選自：任選被1~3個R取代的5~9元芳環或雜芳環、
Figure 105115048-A0305-02-0005-4
、
Figure 105115048-A0305-02-0005-5
、
Figure 105115048-A0305-02-0005-6
或任選被1~3個R取代的
Figure 105115048-A0305-02-0005-7
；其中一個X選自C(R)2或者單鍵，其餘X選自C(R)2、N(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、-C(=O)N(R)-；其中一個Y選自C(R)2或者單鍵，另外四個Y中至少兩個分別獨立地選自雜原子或雜原子團，其餘Y為C(R)2；所述雜代表雜原子或雜原子團，分別獨立地選自N(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、-C(=O)N(R)-，每個被限定基團上雜原子的數目分別獨立地 選自1、2或3；L為
Figure 105115048-A0305-02-0005-8
、
Figure 105115048-A0305-02-0005-9
、
Figure 105115048-A0305-02-0005-10
、
Figure 105115048-A0305-02-0005-11
；R1分別獨 立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：C1-6烷基或雜烷基、3~6元環烷基或雜環烷基、被3~6元環烷基或雜環烷基取代的C1-6烷基或雜烷基、被5~6元環芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或雜烷基；R2選自鹵素、 OH、NH2、Me、CF3、OMe、OCF3；L為
Figure 105115048-A0305-02-0006-12
時，任選地R1連接到G上共同形成一個螺環；R選自H、鹵素、N(R’)(R’)、任選被1~3個R’取代的C1-3烷基或雜烷基；R’選自H、鹵素、NH2、Me、CF3、OMe、OCF3。
本發明的一個方案中，上述R1分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：C1-4烷基或雜烷基、3~5元環烷基或雜環烷基、被3~6元環烷基或雜環烷基取代的C1-3烷基或雜烷基、被5~6元環芳基或雜芳基取代的C1-3烷基或雜烷基。
本發明的一個方案中，上述R1分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：Me、
Figure 105115048-A0305-02-0006-13
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-14
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-15
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-16
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-17
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-18
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-25
本發明的一個方案中，上述R1選自：H、鹵素、OH、NH2、Me、
Figure 105115048-A0305-02-0006-24
本發明的一個方案中，上述L選自
Figure 105115048-A0305-02-0006-31
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-32
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-26
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-27
、CH2、
Figure 105115048-A0305-02-0006-28
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-29
、
Figure 105115048-A0305-02-0006-30
。
本發明的一個方案中，上述環A選自優選自任選被1或2個R1取代的：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯基。
本發明的一個方案中，上述環A選自任選被1或2個R1取代的：
Figure 105115048-A0305-02-0007-33
本發明的一個方案中，上述環A選自：
Figure 105115048-A0305-02-0007-37
、
Figure 105115048-A0305-02-0007-38
、
Figure 105115048-A0305-02-0007-39
、
Figure 105115048-A0305-02-0007-34
本發明的一個方案中，上述結構單元
Figure 105115048-A0305-02-0007-40
選自：
Figure 105115048-A0305-02-0007-36
Figure 105115048-A0305-02-0008-41
本發明的一個方案中，上述R1連接到G上共同形成一個螺環選自
Figure 105115048-A0305-02-0008-42
本發明的一個方案中，上述R選自：H、Me、
Figure 105115048-A0305-02-0008-44
、
Figure 105115048-A0305-02-0008-45
、
Figure 105115048-A0305-02-0008-46
、
Figure 105115048-A0305-02-0008-43
。
本發明的一個方案中，上述G選自
Figure 105115048-A0305-02-0009-49
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-50
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-51
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-52
或任選被1~3個R取代的：咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-四唑基、1H-四唑基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。
本發明的一個方案中，上述G選自：
Figure 105115048-A0305-02-0009-53
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-54
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-55
、
Figure 105115048-A0305-02-0009-47
本發明的化合物，其選自：
Figure 105115048-A0305-02-0009-366
Figure 105115048-A0305-02-0010-56
Figure 105115048-A0305-02-0011-57
Figure 105115048-A0305-02-0012-58
Figure 105115048-A0305-02-0013-59
Figure 105115048-A0305-02-0014-60
Figure 105115048-A0305-02-0015-61
Figure 105115048-A0305-02-0016-62
本發明還提供了上述化合物、其互變異構體或其化學上可接受的鹽在製備PDE2抑制劑和TNF-α抑制劑中的應用。
相關定義。
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能團時，可以經由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以經由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」屬於本發明化合物的衍生物，其中，經由與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物經由常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中經由化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以經由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對 映體，可以經由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後經由本領域所公知的拆分方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是經由使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語「藥學上可接受的載體」是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容經由引用的方式併入本文。
術語「賦形劑」通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「有效量」或「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的 口服劑型，組合物中一種活性物質的「有效量」是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語「活性成分」、「治療劑」、「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其經由哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以經由其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，結構單元
Figure 105115048-A0305-02-0022-63
或
Figure 105115048-A0305-02-0022-64
表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為「烷基取代基」，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R'''、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6-或7-元環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語「烷基」意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為「芳基取代基」，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、 NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)rB-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)rB-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語「鹵代烷基」意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語「鹵代(C1-C4)烷基」意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。「烷氧基」代表經由氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子 包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。「環烷基」包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。「鏈烯基」包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語「雜」表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，「環」表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、并環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5~7元環」是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，「5~7元環」包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語「5~7元雜環烷基環」包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語「雜環」或「雜環基」意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫 雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯并二氫哌喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatin基、異苯并呋喃基、哌喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、 異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。「烴基」包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語「烴基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 三級丁基、異丁基、二級丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語「雜烴基」或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著於分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語「烷氧基」、「烷胺基」和「烷硫基」(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別經由一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語「環烴基」、「雜環烴基」或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、 雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的「烴基」、「雜烴基」。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語「芳基」表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的)，它們稠合在一起或共價連接。術語「雜芳基」是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語「芳烷基」意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)， 包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子經由取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如三級丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和三級丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和三級丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以經由本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DME代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；TMSCF3代表三氟甲基三甲基矽烷；Ti(Oi-Pr)4代表鈦酸四異丙酯；MSCl代表甲烷磺醯氯；DMAP代表N,N-二甲基-4-胺基吡啶；TEA代表三乙胺；BnBr代表苄溴；DIEA代表二異丙基乙胺；BH3DMS代表硼烷二甲硫醚；DMP代表戴斯馬丁過碘烷；TBAF代表四丁基氟化胺；HOBT代表1-羥基苯并三唑；AIBN代表偶氮二異丁腈；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
實施例1。
5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊醯胺。
Figure 105115048-A0305-02-0031-67
Figure 105115048-A0305-02-0031-66
將5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈(300mg，1.03mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，在0℃加入碳酸鉀(272mg，1.97mmol)和雙氧水(0.5mL)，反應液於20℃攪拌12小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊醯胺(150mg)，產率：52%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.76(s，1H)，4.13(s，3H)，4.05-4.04(m，2H)，3.58(s，3H)，2.54-2.52(m，2H)，1.75-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 280，實測值280。
實施例2。
5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N，N-二甲基戊醯胺。
5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基戊醯胺。
Figure 105115048-A0305-02-0032-68
Figure 105115048-A0305-02-0032-69
將5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊醯胺(200mg，0.717mmol)溶於N，N二甲基甲醯胺(5mL)中，在0℃加入鈉氫(86.0mg，2.15mmol)，反應液在0℃攪拌0.5小時後。加入碘甲烷(305mg，2.15mmol)，反應液於25℃攪拌12小時。加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N，N-二甲基戊醯胺(產物1)(50.0mg)，產率：24%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.35(s，1H)，4.06(s，3H)，4.04-4.03(m，2H)，3.56(s，3H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，1.76-1.67(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 308，實測值308。
5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基戊醯胺(產物2)(50.0mg)，產率：23%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.54(s，1H)，4.09(s，3H)，4.05-4.03(m，2H)，3.57(s，3H)，2.82(s，3H)，2.39-2.37(m，2H)，1.71-1.68(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 294，實測值294。
實施例3。
3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0033-70
Figure 105115048-A0305-02-0033-71
第一步。
3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸。
將1-(3-羥丙基)吡咯烷-2-酮(200mg，1.40mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。氮氣保護，在0℃時加入三乙胺(282mg，2.80mmol)，甲烷磺醯氯(192mg，1.68mmol)。反應液慢慢升至室溫，攪拌2小時。加入水(40mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸(164mg，黃色油狀)，產率：53%。MS-ESI計算值[M+H]+ 222，實測值222。
第二步。
3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基甲磺酸(164mg，0.740mmol)溶於無水N，N-甲基甲醯胺(5mL)中。氮氣保護，室溫條件加入碳酸鉀(205mg，1.48mmol)，碘化鉀(13.0mg，0.0740mmol)，2，6-羥基-3，7-二甲基嘌呤(160mg，0.888mmol)。反應液加熱至130℃，攪拌3小時。加入水(40mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得物3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代吡咯烷基-1-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：10%。MS-ESI計算值[M+H]+ 306，實測值306。
實施例4。
3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0034-72
Figure 105115048-A0305-02-0034-73
0℃下，將鈉氫(27.6mg，0.690mmol)加入到噁唑烷-2-酮(68.3mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中。反應液在20℃攪拌1個小時。將1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液於0℃下滴加到反應液中。反應液在20℃下攪拌12小時後降溫到0℃，加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合併有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：27%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.85(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.61-3.57(m，2H)，3.09-3.08(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.28-2.25(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.63-1.60(m，1H)，1.24-1.23(m，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 320，實測值320。
實施例5。
3，7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0035-74
Figure 105115048-A0305-02-0035-75
0℃下，將鈉氫(27.6mg，0.690mmol)加入到噁唑烷-2-酮(60.0mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中。反應液在20℃攪拌1個小時。將1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液於0℃下滴加到反應液中。反應液在20℃下攪拌12小時後降溫到0℃，加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合併有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到3， 7-二甲基-1-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：28%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.85(s，1H)，4.38-4.34(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.95(s，3H)，3.69-3.65(m，2H)，3.49(s，3H)，3.32-3.29(m，2H)，2.21-1.88(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 308，實測值308。
實施例6。
1-(2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0036-76
Figure 105115048-A0305-02-0036-77
第一步。
2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基甲磺酸酯。
將4-(2-羥乙基)硫代嗎啉1，1-二氧化物(300mg，1.67mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。氮氣保護，在0℃時加入三乙胺(423mg，4.17mmol)，甲烷磺醯氯(228mg，2.01mmol)。反應液慢慢升至室溫，攪拌2小時。加入水(40mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基甲磺酸酯(230mg，黃色油狀)，產率：53%。MS-ESI計算值[M+H]+ 258，實測值258。
第二步。
1-(2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.780mmol)溶於無水N，N-甲基甲醯胺(5mL)中。氮氣保護，室溫條件加入碳酸鉀(215mg，1.56mmol)，碘化鉀(13.0mg，0.0780mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(168mg，0.936mmol)。反應液加熱至130℃，攪拌3小時。加入水(40mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得物1-(2-(1，1-二氧化物嗎啉基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(23.0mg)，產率：10%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.86(s，1H)，3.97(s，3H)，3.53-3.35(m，4H)，3.34(s，3H)，2.40-2.36(m，2H)，2.11-2.04(m，4H)，1.92-1.88(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 342，實測值342。
實施例7。
3，7-二甲基-1-((2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0037-78
Figure 105115048-A0305-02-0038-79
第一步。
4-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羥基環己基甲酸乙酯。
在氮氣保護下於-65℃下將二異丙基胺基鋰(1.6mL，2M正己烷溶液，3.2mmol)加入到無水四氫呋喃(5mL)中攪拌，然後滴加醋酸三級丁酯(0.360g，3.08mmol)，滴加完畢後，將反應液一併滴加到對環己酮甲酸乙酯(0.500g，2.93mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)中，反應液在-65℃攪拌1小時。向反應液中加入20mL乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液(20mL)及飽和食鹽水(30mL x 2)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠色譜柱法純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到4-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羥基環己基甲酸乙酯(0.650g，黃色油狀物)，收率：78%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=4.15-4.09(m，2H)，2.46-2.03(m，3H)，2.00-1.54(m，8H)，1.50(s，9H)，1.26-1.23(m，3H)。
第二步。
2-(4-(乙氧羰基)-1-羥基環己基)甲酸乙酯。
將4-(2-(三級丁氧基)-2-氧代乙基)-4-羥基環己基甲酸乙酯(25.2g，0.0880mol)溶於無水二氯甲烷(200mL)中，反應液於0℃下滴加三氟乙酸(100g，0.880mol)，反應液在0℃攪拌1小時後至室溫繼續反應4小時。反應液加入碳酸鈉固體至多餘的三氟乙酸消耗完全，用無水二氯甲烷(50mL x 3)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)得2-(4-(乙氧羰基)-1-羥基環己基)甲酸乙酯(11.5g，棕色油狀物)，收率：56%。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=4.06-3.97(m，2H)，2.39-2.25(m，3H)，1.78-1.35(m，8H)，1.13(t，J=7.0Hz，3H)。
第三步。
乙基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。
將2-(4-(乙氧羰基)-1-羥基環己基)甲酸乙酯(500mg，2.17mmol)溶於甲苯(30mL)中，室溫條件下加入N，N-二異丙基乙胺(560mg，4.34mmol)及疊氮磷酸二苯酯(718mg，2.60mmol)，反應液在氮氣保護下攪拌並加熱回流過夜。濃縮反應液並矽膠柱色譜法純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)得到乙基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(380mg，白色固體)，產率：77%。
第四步。
8-(羥甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
在0℃下將四氫鋁鋰(1.6g，4.62mmol)加入到無水四氫呋喃(20mL)中，緩慢滴加乙基-2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯溶液(1.00g，4.40mmol in 5mL四氫呋喃)，反應液在0℃攪拌1小時，然後依次加水(1mL)，含量15%的氫氧化鈉水溶液(3mL)及水(1mL)淬滅反應。混合物在0℃下攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮並用矽膠色譜柱 法純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到8-(羥甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(550mg，白色固體)，收率：67%。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=7.41(br，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.25-3.14(m，4H)，1.91-0.96(m，9H)。
第五步。
(2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯。
將8-(羥甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(200mg，1.08mmol)溶於無水二氯甲烷(20mL)中，並加入N，N-二異丙基乙胺(0.81mL，1.62mmol)，在0℃下緩慢滴加甲基磺醯氯(148mg，1.30mmol)，反應液在0℃攪拌0.5小時。反應液中加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱色譜法純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到(2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯(285mg，白色固體)，收率：100%。MS-ESI計算值[M+H]+ 264，實測值264。
第六步。
3，7-二甲基-1-((2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將(2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基甲磺酸酯(285mg，1.08mmol)溶入N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，然後加入碳酸鉀(300mg，2.16mmol)，碘化鉀(18.0mg，0.100mmol)和3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(205mg，1.13mmol)。反應液加熱至120℃反應2小時。向反應液加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和食鹽水(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經製備高效液相色譜純化得3，7-二甲 基-1-((2-氧代-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：13%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.85(s，1H)，4.10-3.87(m，5H)，3.52-3.04(m，5H)，2.00-1.19(m，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 348，實測值348。
實施例8。
1-((2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0041-80
Figure 105115048-A0305-02-0041-81
將3，7-二甲基-1-((4-氧環己基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.340mmol)，碳酸銨(80.0mg，0.750mmol)溶於乙醇/水(1mL/1mL)中，室溫下緩慢加入氰化鈉(35.0mg，0.720mmol)的水溶液(0.4mL)。反應液加熱至50℃反應16小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉(20mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到產物1-((2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(12.0mg)，產率：10%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.87(s，1H)，3.98(s，3H)，3.92(d，J=7.0Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)， 1.90-1.86(m，2H)，1.79-1.64(m，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 361，實測值361。
實施例9。
Figure 105115048-A0305-02-0042-84
Figure 105115048-A0305-02-0042-83
第一步。
(4，4-二氟-環己基)甲醇。
將4，4-二氟-環己烷甲酸甲酯(500mg，2.60mmol)，溶於四氫呋喃(15mL)，0℃下分批加入四氫鋰鋁(1.48g，3.90mmol)，氮氣保護下攪拌反應18小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(1.50mL)，15%氫氧化鈉(1.50mL)及水(4.50mL)。過濾，濾液減壓濃縮得到產物(4，4-二氟-環己基)甲醇(300mg，無色液體)，產率：77%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=3.58-3.44(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.93-1.42(m，6H)，1.40-1.20(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 151，實測值151。
第二步。
甲磺酸4，4-二氟環己基甲基酯。
將(4，4-二氟-環己基)甲醇(300mg，2.00mmol)及三乙胺(303mg，3.00mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(458mg，4.00mmol)。反應液於0℃下，攪拌4小時。加水(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)。合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到甲磺酸4，4-二氟環己基甲基酯(350mg，白色固體)，產率：77%。MS-ESI計算值[M+H]+ 229，實測值229。
第三步。
1-(4，4-二氟-環己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(78.9mg，0.438mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(100mL)，加入甲磺酸4，4-二氟環己基甲基酯(78.9mg，0.438mmol)，碳酸鉀(121mg，0.876mmol)和碘化鉀(87.3mg，0.526mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得1-(4，4-二氟-環己基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(30.0mg)，產率：22%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.53(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(d，J=6.8Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，2.02-1.87(m，1H)，1.82-1.62(m，4H)，1.60-1.40(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 313，實測值313。
實施例10。
1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0044-85
Figure 105115048-A0305-02-0044-86
第一步。
1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(9.00g，49.9mmol)溶於甲醇(12mL)，加入新鮮製備的甲醇鈉(9.64g，49.9mmol)和1-溴-3-氯丙烷(47.2g，299mmol)。在80℃氮氣保護下反應12小時。減壓濃縮後將其溶於二氯甲烷(50mL)，過濾，濾液濃縮後真空乾燥得到1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0g，白色固體)，產率：78%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.49(s，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.96(s，3H)，3.69-3.66(m，2H)，3.58(s，3H)，2.25-2.24(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 257，實測值257。
第二步。
1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(12.8g，49.9mmol)溶於丙酮(250mL)，加入碘化鈉(9.36g，62.4mmol)。反應液在70℃攪拌48小時後減壓濃縮。用矽膠色譜柱純化(5：1石油醚/ 乙酸乙酯，Rf=0.4)得到1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0g，淺黃色固體)，產率：58%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(s，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.97(s，3H)，3.56(s，3H)，3.20-3.17(m，2H)，2.23-2.20(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 349實測值349。
第三步。
1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
在0℃下，將向鈉氫(28.0mg，0.690mmol)加入到咪唑(46.9mg，0.690mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液。反應液在20℃攪拌1小時。將1-(3-碘丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.570mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液於0℃下滴加到反應液中。反應液緩慢升至20℃，攪拌12小時後降溫到0℃，反應液加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合併有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用製備高效液相色譜分離純化得到1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.21(s，1H)，6.96(s，1H)，4.13-4.09(m，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 289，實測值289。
實施例11。
1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0046-87
Figure 105115048-A0305-02-0046-88
第一步。
5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯。
氮氣保護，0℃將氫化鈉(3.38g，84.6mmol，60%)加入四氫呋喃(300mL)中。然後緩慢加入乙醯乙酸乙酯(10.0g，76.9mmol)，反應液緩慢升至-10℃，攪拌10分鐘。然後在該溫度下，緩慢加入的正丁基鋰(0.3mL，2.5M正己烷溶液，0.75mmol)，繼續攪拌10分鐘。向該反應液中緩慢滴加((2-氯乙氧基)甲基)苯(12.6g，80.7mmol)，反應30分鐘。 加入氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL x 5)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱色譜法分離純化(1：40石油醚：乙酸乙酯，Rf=0.3)，得到5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯(9.02g，黃色油狀物)，產率：47%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.35-7.27(m，5H)，4.50(s，2H)，4.20-4.15(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.47(s，2H)，2.82(t，J=6.0Hz，2H)，1.26(t，J=6.0Hz，3H)。
第二步。
5-(苄氧基)-3-羥基戊酸乙酯。
0℃條件，向5-(苄氧基)-3-氧代戊酸乙酯(6.00g，24.0mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入硼氫化鈉(864mg，24.0mmol)，反應液在該溫度下攪拌2.5小時。反應結束後，用稀鹽酸淬滅該反應，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化(10：1石油醚：乙酸乙酯，Rf=0.2)純化得5-(苄氧基)-3-羥基戊酸乙酯(3.40g，黃色油狀物)，產率：56%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.37-7.29(m，5H)，4.53(s，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.18-4.14(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，2.51-2.49(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.29-1.26(m，3H)。
第三步。
5-(苄氧基)-3-羥基-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺。
氮氣保護，-10℃向異丙基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液，44.0mL，57.2mmol)中緩慢滴加5-(苄氧基)-3-羥基戊酸乙酯(3.20g，12.7mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.02g，31.8mmol)的四氫呋喃溶液(50mL)。 反應液緩慢升至0℃，攪拌3小時。用氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合併有機相用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，由矽膠柱色譜法純化(5：1石油醚：乙酸乙酯，Rf=0.2)得到5-(苄氧基)-3-羥基-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(2.50g，黃色油狀物)，產率：74%。MS-ESI計算值[M+H]+ 268，實測值268。
第四步。
7-(苄氧基)-5-羥基庚烷-3-酮。
氮氣保護，-5℃下向5-(苄氧基)-3-羥基-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(380mg，1.42mmol)的四氫呋喃溶液(10.0mL)中緩慢加入乙基溴化鎂(1.2mL，3M乙醚溶液，3.5mmol)。反應液慢慢升至0℃，攪拌3小時。用氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(6mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水(5.0mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到7-(苄氧基)-5-羥基庚烷-3-酮(180mg，無色油狀物)，產率：74%。MS-ESI計算值[M+H]+ 237，實測值237。
第五步。
1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮。
氮氣保護，-65℃下向二甲基亞碸(1.50g，19.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中緩慢滴加草醯氯(1.21g，9.54mmol)。反應液在該溫度下攪拌20分鐘，加入7-(苄氧基)-5-羥基庚烷-3-酮(750mg，3.18mmol)，繼續攪拌2小時。加入三乙胺(3.30g，32.5mmol)，在-65℃繼續攪拌1小時，緩慢升至25℃。加入食鹽水(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，由製備TLC板分離純化(5：1石油醚：乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(220mg，黃色油狀物)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.37-7.29(m，5H)，5.56(s，2H)，4.54-4.50(m，2H)，3.77-3.74(m，2H)，2.60(t，J=8.0Hz，2H)，2.36-2.30(m，2H)，1.14(t，J=8.0Hz，3H)。
第六步。
5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑。
3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑。
將1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(120mg，0.513mmol)與甲基肼鹽酸鹽(423mg，5.13mmol)溶於乙醇(10mL)中。反應液回流1.5小時。減壓濃縮，得到5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，黃色油狀物)，產率：80%。MS-ESI計算值[M+H]+ 245，實測值245。
第七步。
2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇。
2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇。
25℃條件，向三氯化鐵(665mg，4.09mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，0.409mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，25℃攪拌20分鐘。加入水(5mL)淬滅反應，調節pH值至6，用乙酸乙酯萃取(10.0mL x 5)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，由製備TLC分離純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇的混合物(52.0mg，黃色油狀物)，產率：88%。MS-ESI計算值[M+H]+ 155，實測值155。
第八步。
2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯。
2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇的混合物(56.0mg，0.364mmol)溶於二氯甲烷中(5mL)，加入N，N-二異丙基乙基胺(186mg，1.44mmol)。反應液降至0℃，滴加甲磺醯氯(46.1mg，0.404mmol)，緩慢升至25℃，攪拌3.5小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(102mg，黃色油狀物)。MS-ESI計算值[M+H]+ 233，實測值233。
第九步。
1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(100mg，0.431mmol)，3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(116mg，0.646mmol)，碳酸鉀(178mg，1.29mmol)和碘化鉀(10.7mg，0.0650mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(8mL)中，反應液加熱至130℃，攪拌2.5小時。減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化，得到化合物1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(產物1)(15.0mg) 和1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(產物2)(16.0mg)，產率：29%。
1-(2-(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.87(s，1H)，5.88(s，1H)，4.19(t，J=8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.96(t，J=8.0Hz，2H)。2.54-2.48(q，J=7.6Hz，2H)，1.14(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
1-(2-(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.86(s，1H)，5.96(s，1H)，4.20(t，J=8.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.68(s，3H)，3.52(s，3H)，2.86(t，J=8.0Hz，2H)，2.64-2.58(q，J=7.6Hz，2H)，1.23(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例12。
3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0051-367
Figure 105115048-A0305-02-0052-90
第一步。
8-氯辛烷-2，4-二酮。
將戊烷-2，4-二酮(1.00g，10.0mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中。氮氣保護，0℃條件加入60%氫化鈉(440mg，11.0mmol)。反應液在0℃下攪拌40分鐘，降溫至-78℃，滴加正丁基鋰(4.2mL，2.5M正己烷溶液，10.5mmol)，並在-78℃攪拌40分鐘。加入1-溴-3-氯丙烷(1.65g，10.5mmol)，攪拌3小時。反應液升溫至0℃，加入飽和氯化銨(30mL)淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.7)，得到8-氯辛烷-2，4-二酮(1.30g，黃色油狀物)，產率：74%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=5.50(s，2H)，3.55(t，J=6.0Hz，2H)，2.31(t，J=7.2Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.86-1.63(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 177，實測值177。
第二步。
5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑。
將8-氯辛烷-2，4-二酮(500mg，2.83mmol)溶於乙醇(10mL)，加入85%水合肼(160mg，4.25mmol)，反應液加熱回流16小時。反應液 減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑(100mg，無色油狀物)，產率：20%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.07(brs，1H)，5.83(s，1H)，3.54(t，J=6.0Hz，2H)，2.65(t，J=7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.88-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 173，實測值173。
第三步。
3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-氯丁基)-3-甲基-1H-吡唑(100mg，0.580mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(104mg，0.580mmol)，碳酸鉀(120mg，0.870mmol)和碘化鉀(115mg，0.700mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌16小時。減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(25.0mg)，產率：14%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.99(s，1H)，6.46(s，1H)，4.06-3.90(m，5H)，3.52(s，3H)，2.88-2.77(m，2H)，2.44(s，3H)，1.84-1.62(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例13。
3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0053-91
Figure 105115048-A0305-02-0054-92
第一步。
3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯。
將3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸(150mg，0.974mmol)溶於甲醇(3mL)中，0℃下加入氯化亞碸(229mg，1.95mmol)，反應0.5小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備TLC板純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.5)，得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯(140mg，黃色油狀)，產率：83%。MS-ESI計算值[M+H]+ 169，實測值169。
第二步。
3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇。
將3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙酸甲酯(140mg，0.833mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，0℃下，加入四氫鋰鋁(67.0mg，1.70mmol)，反應1小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備TLC板純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.5)，得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇(90.0mg，黃色油狀)，產率：77%。MS-ESI計算值[M+H]+ 141，實測值141。
第三步。
3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯。
將3-(1-甲基-4-吡唑基)-1-丙醇(90.0mg，0.642mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入甲烷磺醯氯(128mg，1.14mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應。用二氯甲烷萃取(30mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯(90.0mg，黃色油狀)，產率：69%。MS-ESI計算值[M+H]+ 219，實測值219。
第四步。
3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
將3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基甲磺酸酯(90.0mg，0.413mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(74.3mg，0.413mmol)和碳酸鉀(114mg，0.826mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮用製備型高效液相色譜純化，得到3，7-二甲基-1-[3-(1-甲基-4-吡唑基)-丙基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(25.0mg)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.87(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(s，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(s，3H)，3.52(s，3H)，2.57-2.53(m，2H)，1.97-1.89(m，2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 303，實測值303。
實施例14。
1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0056-93
Figure 105115048-A0305-02-0056-94
第一步。
3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑。
5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑。
將8-氯辛烷-2，4-二酮(500mg，2.83mmol)溶於乙醇(10mL)中，加入甲基肼(195mg，4.25mmol)，反應液加熱回流16小時。反應液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑和5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑的混合物(100mg，無色油狀物)，產率：20%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=5.80(s，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.61-2.51(m，2H)，2.25-2.15(m，3H)，1.90-1.68(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 187，實測值187。
第二步。
1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(4-氯丁基)-1，5-二甲基-1H-吡唑和5-(4-氯丁基)-1，3-二甲基-1H-吡唑的混合物(330mg，1.76mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(364mg，2.64mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(315mg，1.76mmol)和碘化鉀(350mg，2.11mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入水(30mL)淬滅。反應混合物用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到取代異構混合物(350mg，黃色油狀物)，產率：60%。該異構體混合物用製備SFC分離純化，分別得到取代異構產物。分離方法：分離柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.，10um流動相：超臨界二氧化碳/甲醇(0.1%)氨水=60/40 at 80mL/min波長：220nm。
1-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)(異構體1，第一個峰)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(s，1H)，5.79(s，1H)，4.04(t，J=7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.70(s，3H)，3.57(s，3H)，2.58(t，J=7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.60(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 331，實測值331。
1-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg)(異構體2，第二個峰)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.49(s，1H)，5.81(s，1H)，4.04(t，J=7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)，3.57(s，3H)， 2.59(t，J=7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.78-1.60(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 331，實測值331。
實施例15。
1-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0058-95
Figure 105115048-A0305-02-0058-96
第一步。
(3-異丙基異噁唑-5-基)甲醇。
將(3-異丙基異噁唑-5-基)甲醛(200mg，1.44mmol)溶於無水甲醇(5mL)中，在0℃下加入硼氫化鈉(109mg，2.88mmol)，反應1小時。加水(10mL)淬滅。反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)，得到(3-異丙基異噁唑-5-基)甲醇(150mg，黃色油狀物)，產率：74%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.27(s，1H)，4.63(s，2H)，3.06-2.99(m，1H)，1.22(d，J=3.4Hz，6H)。
第二步。
5-(氯甲基)-3-異丙基異噁唑。
將(3-異丙基異噁唑-5-基)甲醇(150mg，1.06mmol)和三乙胺(322mg，3.16mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。在0℃下加入甲磺 醯氯(237mg，2.12mmol)。反應液緩慢升至25℃，攪拌2小時。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合併有機相，飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-(氯甲基)-3-異丙基異噁唑(72.5mg，黃色油狀物)，產率：43%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.44(s，1H)，4.74(s，2H)，3.27-3.25(m，1H)，1.35(d，J=3.4Hz，6H)。
第三步。
1-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(氯甲基)-3-異丙基異噁唑(72.5mg，0.457mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(85.5mg，0.457mmol)，碘化鉀(7.2mg，0.0457mmol)和碳酸鉀(126mg，0.913mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-((3-異丙基異噁-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：14%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，6.24(s，1H)，5.23(s，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.01-2.93(m，1H)，1.22(d，J=3.4Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例16。
3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0059-97
Figure 105115048-A0305-02-0060-98
第一步。
2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸。
將3，5-二甲基異噁唑(5.00g，51.5mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中。氮氣保護，-78℃下加入正丁基鋰(23mL，2.5M正己烷溶液，57mmol)，攪拌1小時。反應液通入二氧化碳，一個大氣壓下，繼續攪拌1小時。加入飽和氯化銨(30mL)淬滅，減壓濃縮，調節水相至pH值至3，加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸(2.40g，白色固體)，產率：89%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.14(s，1H)，3.85(s，2H)，2.30(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 142，實測值142。
第二步。
2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸甲酯。
將2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸(2.40g，17.0mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入濃硫酸(8.34g，85.0mmol)，加熱回流2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用水稀釋(30mL)，用飽和碳酸氫鈉(20mL)調節至pH值至8，加入乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法 分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到甲基2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸甲酯(2.00g，黃色油狀物)，產率：76%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.10(s，1H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 156，實測值156。
第三步。
2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醇。
將甲基2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸甲酯(2.00g，12.9mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中。氮氣保護，0℃下分批加入四氫鋁鋰(725mg，19.4mmol)，反應液在0℃攪拌1小時。向反應液中加入水(0.7mL)和15%氫氧化鈉溶液(0.7mL)，再加水(2.1mL)淬滅反應。過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醇(1.20g，黃色油狀物)，產率：72%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=5.94(s，1H)，3.93(t，J=6.0Hz，2H)，2.98(t，J=6.0Hz，2H)，2.69(br，1H)，2.26(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 128，實測值128。
第四步。
2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙醇(1.00g，7.87mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冷卻至0℃，加入三乙胺(1.19g，11.8mmol)和甲烷磺醯氯(1.35g，11.8mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌1小時。反應液用二氯甲烷(30mL)稀釋，加入1N鹽酸(20mL)，充分攪拌後靜止分層，分取有機層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化 (5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯(350mg，黃色油狀物)，產率：22%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.01(s，1H)，4.50(t，J=6.0Hz，2H)，3.19(t，J=6.0Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.28(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 206，實測值206。
第五步。
3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯(150mg，0.730mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(132mg，0.730mmol)和碳酸銫(357mg，1.10mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至100℃，攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入水(15mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用製備高效液相色譜法分離純化得3，7-二甲基-1-(2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：10%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.38(s，1H)，6.13(s，1H)，4.30(t，J=7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.54(s，3H)，3.10(t，J=7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 290，實測值290。
實施例17。
1-(2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮；1-(2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0063-99
Figure 105115048-A0305-02-0063-100
第一步。
5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基異噁唑。
3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基異噁唑。
將1-(苄氧基)庚烷-3，5-二酮(100mg，0.427mmol)與鹽酸羥胺(299mg，4.27mmol)溶於乙醇(2mL)中。反應液回流1.5小時。減壓濃縮，得到5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基異噁唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基異噁唑的混合物(81.0mg，黃色油狀物)，產率：82%。MS-ESI計算值[M+H]+ 232，實測值232。
第二步。
2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙醇。
2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙醇。
25℃條件，向三氯化鐵(562mg，3.46mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入5-(2-(苄氧基)乙基)-3-乙基異噁唑和3-(2-(苄氧基)乙基)-5-乙基異噁唑的混合物(80.0mg，0.346mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液， 25℃攪拌20分鐘。加入水(5mL)淬滅反應，調節pH值至6，用乙酸乙酯萃取(20mL x 5)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基異唑-3-基)乙醇的混合物(52.0mg，黃色油狀物)。MS-ESI計算值[M+H]+ 142，實測值142。
第三步。
2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯。
2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙醇和2-(5-乙基異唑-3-基)乙醇的混合物(36.0mg，0.255mmol)溶於二氯甲烷中(5mL)，加入N，N-二異丙基乙基胺(98.7mg，0.765mmol)。反應液降至0℃，滴加甲烷磺醯氯(630mg，5.53mmol)，緩慢升至25℃，攪拌3.5小時。加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(60.0mg，黃色油狀物)。MS-ESI計算值[M+H]+ 220，實測值220。
第四步。
1-(2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基甲磺酸酯和2-(5-乙基異唑-3-基)乙基甲磺酸酯的混合物(60.0mg，0.274mmol)，3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(74.0mg，0.411mmol)，碳酸鉀(113mg，0.822mmol)和碘 化鉀(5.0mg，0.027mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(8.0mL)中，反應液加熱至130℃，攪拌2.5小時。減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到化合物1-(2-(3-乙基異噁唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(異構體1)(13.0mg)。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，6.15(s，1H)，4.30(t，J=7.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.10(t，J=7.2Hz，2H)，2.66-2.63(m，2H)，1.23(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
1-(2-(5-乙基異噁唑-3-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(異構體2)(13.0mg)，產率：30%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.87(s，1H)，6.13(s，1H)，4.28(t，J=7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，2.97(t，J=7.6Hz，2H)，2.78-2.72(m，2H)，1.27(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例18。
3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0065-101
Figure 105115048-A0305-02-0065-102
第一步。
3-(3-甲基異噁唑-5-基)-1-丙醇。
將3，5-二甲基-異噁唑(1.90g，19.6mmol)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，在氮氣保護，-68℃時緩慢滴加正丁基鋰溶液(2.5M正己烷溶液，8mL，19.6mmol)，反應液在-68℃攪拌2小時。緩慢加入環氧乙烷(862mg，19.6mmol)，繼續攪拌1小時。加入水(100mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 3)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.6)得到3-(3-甲基異噁唑-5-基)-1-丙醇(1.10g，黃色油狀)，產率：40%。MS-ESI計算值[M+H]+ 142，實測值142。
第二步。
3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)-1-丙醇(260mg，1.84mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。氮氣保護，在0℃時加入三乙胺(465mg，4.60mmol)，甲烷磺醯氯(252mg，2.20mmol)。反應液慢慢升至室溫，攪拌2小時。加入水(60mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.3)得到3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(215mg，黃色油狀)，產率：53%。MS-ESI計算值[M+H]+ 220，實測值220。
第三步。
3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(100mg，0.450mmol)溶於無水N，N-甲基甲醯胺(5mL)中。氮氣保護，室溫條件加入碳酸鉀 (126mg，0.900mmol)，碘化鉀(8.0mg，0.045mmol)，2，6-羥基-3，7-二甲基嘌呤(98.0mg，0.550mmol)。反應液加熱至130℃，攪拌3小時。加入水(40mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得物3，7-二甲基-1-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(23.0mg)，產率：16%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.52(s，1H)，5.93(s，1H)，4.11(t，J=7.2Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.58(s，3H)，2.80(t，J=8.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例19。
5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑。
Figure 105115048-A0305-02-0067-103
Figure 105115048-A0305-02-0067-104
第一步。
將3，5-二甲基異噁唑(2.00g，20.6mmol)，1，3二溴丙烷(25.0g，124mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，氮氣保護-60℃下滴加二異丙基氨基鋰(10.3mL，2M四氫呋喃溶液，20.6mmol)，反應液在-60℃下攪拌1小時，然後緩慢升溫至20℃，繼續攪拌2小時。向反應液加入飽和氯 化銨溶液(100mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(100mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)得到5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(2.00g，白色固體)，產率：50%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=5.81(s，1H)，3.41-3.34(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)，2.24(s，3H)，1.89-1.82(m，4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 218和220，實測值218和220。
第二步。
3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.833mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，並加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(272mg，1.25mmol)，碳酸鉀(345mg，2.50mmol)。反應液在80℃攪拌12小時。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)得到3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：19%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.85(s，1H)，6.03(s，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.79-2.76(m，2H)，2.22(s，3H)，1.72-1.70(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例20。
3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0069-105
Figure 105115048-A0305-02-0069-106
第一步。
5-(4-氯丁基)-3-甲基異噁唑。
3-(4-氯丁基)-5-甲基異噁唑。
將8-氯辛烷-2，4-二酮(1.00g，5.70mmol)溶於無水乙醇(5mL)中，在氮氣保護，室溫條件加入鹽酸羥胺(3.90g，57.0mmol)。反應液加熱至100℃，攪拌3小時。加入水(60mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.3)得到5-(4-氯丁基)-3-甲基異噁唑和3-(4-氯丁基)-5-甲基異噁唑的混合物(900mg，黃色油狀)，產率：92%。MS-ESI計算值[M+H]+ 174，實測值174。
第二步。
3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-氯丁基)-3-甲基異噁唑和3-(4-氯丁基)-5-甲基異噁唑的混合物(400mg，2.32mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中。氮氣保護，室溫條件加入碳酸鉀(638mg，4.64mmol)，碘化鉀(38.0mg，0.230mmol)，2，6-羥基-3，7-二甲基嘌呤(502mg，2.80mmol)。反應液加熱至130℃，攪拌3小時。加入水(60mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相。用飽和氯化鈉溶液(30mL x 3)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效製備板純化得到兩個取代異構產物混合物(400mg，黃色固體)，產率：68%。混合物經由手性拆分分別得到3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(實施例19，第一個峰)(40.0mg)和3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(實施例20，第二個峰)(50.0mg)。
3，7-二甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(s，1H)，5.81(s，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)，3.54(s，3H)，2.66-2.62(m，2H)，2.34(s，3H)，1.70-1.69(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例21。
1-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0070-368
Figure 105115048-A0305-02-0071-108
第一步。
2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙腈。
將4-氯甲基-3，5-二甲基異噁唑(300mg，2.07mmol)溶於二甲基亞碸(3mL)中，在25℃下加入氰化鈉(121mg，2.48mmol)。反應升溫至60℃，反應3小時。反應冷卻到25℃，加水(10mL)，反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙腈(200mg，黃色油狀)，產率：71%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=3.67(s，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)。
第二步。
2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙酸甲酯。
將2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙腈(200mg，1.08mmol)溶於鹽酸甲醇(5mL)。反應升溫至60℃，反應3小時。反應冷卻到25℃，加水(10mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)調pH約為7，反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到甲基2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙酸甲酯(200mg，黃色油狀物)，產率：80%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=3.72(s，3H)，3.46(s，2H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。
第三步。
2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙醇。
將2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙酸甲酯(180mg，1.06mmol)溶於無水四氫呋喃(2mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(80.5mg，2.12mmol)。反應液升溫至25℃，攪拌1小時。加水(2mL)淬滅，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)，得到2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙醇(100.0mg，黃色油狀物)，產率：67%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=3.65-3.62(m，2H)，2.59-2.55(m，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)。
第四步。
2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙醇(100mg，0.708mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入三乙胺(143mg，1.42mmol)和甲烷磺醯氯(79.3mg，0.708mmol)。反應液在25℃下反應2小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)淬滅，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯(100mg，黃色油狀物)，產率：64%。
第五步。
1-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基甲磺酸酯(100mg，0.457mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(82.2mg，0.457mmol)，碘化鉀(7.2mg，0.046mmol)和碳酸鉀(126mg，0.914mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-(2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：36%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.97(s，3H)，3.54(s，3H)，2.74-2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例22。
1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0073-109
Figure 105115048-A0305-02-0073-110
第一步。
5-異丙基異噁唑-4-羧酸甲酯。
將5-異丙基異噁唑-4-羧酸(1.00g，6.45mmol)溶於甲醇(2mL)中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸(1.51g，12.9mmol)，反應液慢慢升至25℃，攪拌12小時。加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物5-異丙基異噁唑-4-羧酸甲酯(800mg，黃色油狀物)，產率：73%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.55(s，1H)，3.95(s，3H)，3.20-3.17(m，1H)，1.35(d，J=3.4Hz，6H)。
第二步。
(5-異丙基異噁唑-4-基)甲醇。
氮氣保護，0℃將氫化鋁鋰(231mg，5.92mmol)緩慢溶於四氫呋喃(60mL)中，並緩慢加入5-異丙基異噁唑-4-羧酸甲酯(500mg，2.96mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。反應液慢慢升至25℃，攪拌1.5小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(2.3mL)，15%氫氧化鈉溶液(2.3mL)及水(9.9mL)。反應液升溫至25℃，攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(10mL x 3)。濾液減壓濃縮得到產物(5-異丙基異噁唑-4-基)甲醇(250mg，黃色油狀物)，產率：60%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.18(s，1H)，4.62(s，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.32(d，J=3.4Hz，6H)。
第三步。
(5-異丙基異噁唑-4-基)甲基甲磺酸酯。
將(5-異丙基異噁唑-4-基)甲醇(250mg，1.77mmol)及三乙胺(358mg，3.55mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(238mg，2.12mmol)。反應液慢慢升至25℃，攪拌過夜。加入水(30mL)淬滅反應。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合併有機相，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產物(5-異丙基異噁唑-4-基)甲基甲磺酸酯(200mg，黃色油狀物)，產率：52%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=6.38(s，1H)，5.29(s，2H)，3.28(s，3H)，3.11-3.06(m，1H)，1.24(d，J=3.4Hz，6H)。
第四步。
1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將(5-異丙基異噁唑-4-基)甲基甲磺酸酯(219mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸鉀(414mg，3.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化鉀(17.0mg，0.100mmol)，反應加熱至120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至25℃加入飽和食鹽水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化，得到1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：17%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.92(s，1H)，6.27(s，1H)，5.27(s，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，3.03-2.97(m，1H)，1.26(d，J=3.4Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例23。
1-((5-異丙基異噁唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0075-111
Figure 105115048-A0305-02-0076-112
第一步。
5-異丙基異噁唑-3-羧酸甲酯。
將5-異丙基異噁唑-3-羧酸(1.00g，6.45mmol)溶於甲醇(20mL)中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸(1.51g，12.9mmol)，反應液慢慢升至25℃，攪拌12小時。加入水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物5-異丙基異噁唑-3-羧酸甲酯(800mg，黃色油狀物)，產率：73%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.05(s，1H)，3.93(s，3H)，3.12-3.08(m，1H)，1.30(d，J=3.6Hz，6H)。
第二步。
(5-異丙基異噁唑-3-基)甲醇。
氮氣保護，0℃將氫化鋁鋰(231mg，5.92mmol)緩慢溶於四氫呋喃(60mL)中，並緩慢加入5-異丙基異噁唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.96mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。反應液慢慢升至25℃，攪拌1.5小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(0.2mL)，15%氫氧化鈉(0.2mL)及水(0.7mL)。反應液升溫至25℃，攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(10mL x 3)。濾液減壓濃縮得到產物(5-異丙基異噁唑-3-基)甲醇(250mg，黃色油狀物)，產率：60%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.29(s，1H)，4.64(s，2H)，3.08-3.01(m，1H)，1.29(d，J=3.4Hz，6H)。
第三步。
(5-異丙基異噁唑-3-基)甲基甲磺酸酯。
將(5-異丙基異噁唑-3-基)甲醇(250mg，1.77mmol)及三乙胺(358mg，3.55mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(238mg，2.12mmol)。反應液慢慢升至25℃，攪拌過夜。加入水(20mL)淬滅反應。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產物(5-異丙基異噁唑-3-基)甲基甲磺酸酯(200mg，黃色油狀物)，產率：52%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.67(s，1H)，5.37(s，2H)，3.27(s，3H)，3.02-2.99(m，1H)，1.20(d，J=3.4Hz，6H)。
第四步。
1-((5-異丙基異噁唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將(5-異丙基異噁唑-3-基)甲基甲磺酸酯(219mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸鉀(414mg，3.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化鉀(17.0mg，0.100mmol)，反應加熱至120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至25℃加入飽和食鹽水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化，得到1-((5-異丙基異噁唑-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：17%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.91(s，1H)，6.13(s，1H)，5.22(s，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，3.09-3.03(m，1H)，1.29(d，J=3.4Hz，6H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例24。
1-(5-乙基-異噁唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0078-113
Figure 105115048-A0305-02-0078-114
第一步。
5-乙基異噁唑-3-羧酸甲酯。
將5-乙基異噁唑-3-羧酸(500mg，3.54mmol)溶於甲醇(4mL)中，0℃下加入氯化亞碸(631mg，5.31mmol)，反應0.5小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到5-乙基異噁唑-3-羧酸甲酯(490mg，黃色油狀)，產率：89%。MS-ESI計算值[M+H]+ 156，實測值156。
第二步。
(5-乙基-異噁唑-3-基)甲醇。
將5-乙基異噁唑-3-羧酸甲酯(100mg，0.645mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，0℃下分批加入四氫鋰鋁(36.7mg，0.967mmol)，氮氣保護下攪拌反應1小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(0.04mL)，15%氫氧化鈉(0.04mL)及水(0.12mL)。過濾，濾液減壓濃縮得到產物(5-乙基-異噁唑-3-基)甲醇(70.0mg，黃色油狀物)，產率：85%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.04(s，1H)，4.71(s，2H)，2.76(q，J=7.6Hz，2H)，2.57(br，1H)，1.29(t，J=7.6Hz，3H)。
第三步。
甲磺酸5-乙基-異噁唑-3-基甲酯。
將(4，4-二氟-環己基)甲醇(70.0mg，0.551mmol)及三乙胺(167mg，1.65mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(126mg，1.10mmol)。反應液於0℃下，攪拌4小時。加水(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到甲磺酸5-乙基-異噁唑-3-基甲酯(90.0mg，黃色油狀物)，產率：80%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.17(s，1H)，5.28(s，2H)，3.08(s，3H)，2.82(q，J=7.6Hz，2H)，1.33(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 206，實測值206。
第四步。
1-(5-乙基-異噁唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(79.0mg，0.439mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(100mL)，加入甲磺酸甲磺酸5-乙基-異噁唑-3- 基甲酯(90.0mg，0.439mmol)，碳酸鉀(121mg，0.876mmol)和碘化鉀(87.3mg，0.526mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。減壓濃縮，剩餘物用製備TLC板分離純化(1：2石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)得1-(5-乙基-異噁唑-3-基甲基)-3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(48.0mg)，產率：38%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.53(s，1H)，6.00(s，1H)，5.26(s，2H)，4.00(s，3H)，3.60(s，3H)，2.72(q，J=7.6Hz，2H)，1.26(t，J=7.6Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 290，實測值290。
實施例25。
1-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0080-115
Figure 105115048-A0305-02-0080-116
第一步。
1-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將4-氯甲基-3，5-二甲基異噁唑(100mg，0.689mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(124mg，0.689mmol)，碘化鉀(10.9mg，0.0689mmol)和碳酸鉀(190mg，1.38mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-((3，5-二甲基異噁 唑-4-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，產率：15%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.73(s，1H)，4.94(s，2H)，4.03(s，3H)，3.60(s，3H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 290，實測值290。
實施例26。
3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0081-117
Figure 105115048-A0305-02-0081-118
第一步。
3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-氯甲基-5-甲基-1，3，4-噁二唑(100mg，0.758mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(136mg，0.758mmol)，碘化鉀(12.0mg，0.0758mmol)和碳酸鉀(209mg，1.52mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到3，7-二甲基-1-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，產率：34%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.94(s，1H)，5.39(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)，2.54(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 277，實測值277。
實施例27。
3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0082-119
Figure 105115048-A0305-02-0082-120
第一步。
3-甲基-5-(三丁基甲錫基)異噁唑。
將硝基乙烷(1.65g，22.0mmol)和異氰酸苯酯(10.4g，87.7mmol)溶於乾燥甲苯(20mL)中，加熱至50℃攪拌5分鐘後，加入三丁基乙炔基錫烷(6.30g，20.0mmol)和三乙胺(3.7mg，0.0364mmol)。反應液繼續在加熱50℃攪拌14小時。加入乙酸乙酯(70mL)稀釋，有機相用水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用矽膠柱層析法分離純 化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到3-甲基-5-(三丁基甲錫基)異噁唑(6.35g，黃色油狀物)，產率：85%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.19(s，1H)，2.31(s，3H)，1.55-1.53(m，5H)，1.35-1.29(m，7H)，1.15-1.11(m，5H)，0.90-0.87(m，10H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 374，實測值374。
第二步。
3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)異噁唑。
將3-甲基-5-(三丁基甲錫基)異噁唑(4.00g，10.7mmol)溶於1，4-二氧六環(30mL)中，反應液於25℃條件下加入1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(2.57g，8.93mmol)和四三苯基膦鈀(1.02g，0.883mmol)。反應液加熱至120℃攪拌2小時，反應液冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(70mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)異噁唑(1.21g，黃色油狀物)，產率：62%。MS-ESI計算值[M+H]+ 222，實測值222。
第三步。
3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)異噁唑。
將3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)異噁唑(800mg，3.62mmol)溶於甲醇(30mL)中，25℃條件下加入Pd/C(10%，20.0mg，0.171mmol)，反應液在氫氣球的條件下攪拌2小時，過濾，濾餅用甲醇洗滌，合併濾液，濃縮得到3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)異噁唑(500mg，無色油狀物)，產率：62%。MS-ESI計算值[M+H]+ 224，實測值224。
第四步。
4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己酮。
將3-甲基-5-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)異噁唑(500mg，2.24mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，25℃條件下加入10%鹽酸(5mL)，反應液於50℃攪拌1小時，冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己酮(220mg，無色油狀物)，產率：55%。MS-ESI計算值[M+H]+ 180，實測值180。
第五步。
4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己醇。
將4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己酮(400mg，2.23mmol)溶於甲醇(30mL)中，25℃條件下加入硼氫化鈉(84.9mg，2.23mmol)，反應液在25℃下攪拌4小時。加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己醇(200mg，無色油狀物)，產率：50%。MS-ESI計算值[M+H]+ 182，實測值182。
第六步。
4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基甲磺酸酯。
將4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己醇(100mg，0.552mmol)和三乙胺(111mg，1.10mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下加入甲磺醯氯(94.9mg，0.829mmol)。反應液於25℃攪拌2小時後，加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(4：1石油醚/乙酸乙酯， Rf=0.5)得到4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基甲磺酸酯(100mg，無色油狀物)，產率：50%。MS-ESI計算值[M+H]+ 260，實測值260。
第七步。
3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基甲磺酸酯(40.0mg，0.154mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，反應液於25℃條件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(55.6mg，0.309mmol)和碳酸銫(110mg，0.309mmol)。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得3，7-二甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)環己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.0mg)，產率：9%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.84(s，1H)，6.32(s，1H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，3.21(m，1H)，2.91-2.72(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，2.33(s，3H)，2.27(m，1H)，1.95-1.88(m，2H)，1.55-1.56(m，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例28。
Figure 105115048-A0305-02-0085-121
Figure 105115048-A0305-02-0086-122
第一步。
3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己-2-烯酮。
將3，5-二甲基異噁唑(5.00g，51.5mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)中，在氮氣保護，-78℃時緩慢滴加正丁基鋰溶液(62mL，3M正己烷溶液，155mmol)，反應液在-78℃攪拌2小時。緩慢加入3-乙氧基-2環己烯-1-酮(7.22g，51.5mmol)，繼續攪拌1小時。加入水(100mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)得到3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己-2-烯酮(5.10g，黃色油狀)，產率：52%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 192，實測值192。
第二步。
3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己酮。
將3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己-2-烯酮(1.50g，7.84mmol)溶於甲醇(30mL)中，室溫條件下加入10% Pd/C(20.0mg，0.171mmol)，反應液在氫氣球(15psi)的條件下攪拌1小時，過濾，濾餅用甲醇(10mL)洗滌，合併濾液，濃縮得到3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己酮(1.20g，無色油狀物)，產率：80%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 194，實測值194。
第三步。
3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己醇。
將3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己酮(2.00g，10.4mmol)溶於甲醇(30mL)中，室溫條件下加入硼氫化鈉(0.790g，20.8mmol)，反應液在室溫下攪拌4小時。加入水(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己醇(1.21g，無色油狀物)，產率：60%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 196，實測值196。
第四步。
3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己基甲基甲磺酸酯。
將3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己醇(300mg，1.54mmol)和三乙胺(311mg，3.08mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下加入甲磺醯氯(264mg，2.31mmol)。反應液於室溫攪拌2小時後，加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己基甲基甲磺酸酯(400mg，無色油狀物)，產率：96%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 274，實測值274。
第五步。
3，7-二甲基-1-(3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己基甲基甲磺酸酯(100mg，0.366mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，反應液於室溫條件下加入3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(66.0mg，0.366mmol)，碘化鉀(6.1mg，0.037mmol)和碳酸鉀(758mg，0.549mmol)。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得3，7-二甲基-1-(3-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)環己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：15%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.48(s，1H)，5.89(s，1H)，5.19-5.12(m，1H)，3.97(s，3H)，3.54(s，3H)，2.94(d，J=8.0Hz，2H)，2.77-2.75(m，1H)，2.73-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.70-1.68(m，3H)，1.58-1.51(m，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 358，實測值358。
實施例29。
1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0088-123
Figure 105115048-A0305-02-0088-124
第一步。
(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇。
將(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯(500mg，2.70mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，在0℃下加入四氫鋁鋰(205mg，5.40mmol)，反應1小時。加水(10mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)，得到(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇(300mg，黃色固體)，產率：77%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=4.68(s，2H)，2.64(s，3H)，2.33(s，3H)。
第二步。
5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑。
將(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇(300mg，2.09mmol)和三乙胺(635mg，6.29mmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)中。在0℃下加入甲烷磺醯氯(468mg，4.18mmol)。反應液緩慢升至25℃，攪拌2小時。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(15mL x 3)。合併有機相，飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑(182mg，黃色固體)，產率：54%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=4.86(s，2H)，2.65(s，3H)，2.73(s，3H)。
第三步。
1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑(182mg，1.13mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(203mg，1.13mmol)，碘化鉀(17.9mg，0.113mmol)和碳酸鉀(312mg，2.26mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(130mg)，產率：38%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，5.23(s，2H)，3.99(s，3H)，3.54(s，3H)，2.58(s，3H)，2.52(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 306，實測值306。
實施例30。
3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0090-125
Figure 105115048-A0305-02-0090-126
第一步。
2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯。
將2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸(50.0mg，0.270mmol)溶於甲醇(2mL)中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸(0.1mL)，反應液慢慢升至室溫， 攪拌2.5小時。加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用高效製備TLC板純化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)得到產物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(40.0mg，黃色液體)，產率：87%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.21(s，1H)，3.78(s，2H)，3.70(s，3H)，2.67(s，3H)。
第二步。
2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇。
在氮氣保護，0℃將氫化鋁鋰(34.0mg，0.890mmol)緩慢溶於四氫呋喃(20mL)中，並緩慢加入甲基2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸乙酯(40.0mg，0.230mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。反應液慢慢升至室溫，攪拌1.5小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(0.1mL)，15%氫氧化鈉溶液(0.1mL)及水(0.3mL)。反應液升溫至室溫，攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(10mL x 3)。濾液減壓濃縮，用高效製備TLC板純化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到產物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇(22.0mg，黃色液體)，產率：67%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.04(s，1H)，3.83(t，J=6.8Hz，2H)，2.92(t，J=6.8Hz，2H)，2.67(s，3H)。
第三步。
2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醇(22.0mg，0.150mmol)及二異丙基乙基胺(40.0mg，0.310mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(50.0mg，0.440mmol)。反應液慢慢升至室溫，攪拌過夜。加入水(20mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併 有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產物2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(26.0mg，黃色液體)，產率：79%。
第四步。
3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯(218mg，1.00mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(180mg，1.00mmol)及碳酸鉀(414mg，3.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3.3mL)中，加入碘化鉀(17.0mg，0.100mmol)，反應加熱至130℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫加入飽和食鹽水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到3，7-二甲基-1-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(44.0mg)，產率：15%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.86(s，1H)，7.04(s，1H)，4.29(t，J=7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.51(s，3H)，3.04(t，J=7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 306，實測值306。
實施例31。
1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0092-127
Figure 105115048-A0305-02-0093-128
第一步。
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸(50.0mg，0.250mmol)溶於甲醇(2mL)中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸(0.1mL)。反應液緩慢升至室溫，攪拌2.5小時。加入水(20mL)淬滅反應，反應混合物用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效製備板分離純化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到產物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯(32.0mg，黃色液體)，產率：70%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.61(s，3H)，2.27(s，3H)。
第二步。
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇。
在氮氣保護，0℃將氫化鋁鋰(47.0mg，1.20mmol)緩慢溶於四氫呋喃(60mL)中，並緩慢加入2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酸甲酯(159mg，0.820mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液。反應緩慢升至室溫，攪拌1.5小時。反應液冷卻至0℃，依次緩慢加入水(0.1mL)，15%氫氧化鈉溶液(0.1mL)及水(0.3mL)。反應液升至室溫，攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，用高效製備TLC板分離純 化(1：3石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得產物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(61.0mg，黃色液體)，產率：48%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=3.69(t，J=6.4Hz，2H)，2.90(t，J=6.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H)。
第三步。
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(61.0mg，0.400mmol)及二異丙基乙基胺(103mg，0.800mmol)溶於二氯甲烷(1.8mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(124mg，1.10mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌過夜。加入水(10mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產物2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(70.0mg，黃色液體)，產率：75%。
第四步。
1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(70.0mg，0.300mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.330mmol)及碳酸鉀(124mg，0.900mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(5.0mg，0.0300mmol)。反應液加熱至130℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到產物1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：21%。
1H NMR：(400MHz，Methoanl-d 4 )δ=7.87(s，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.96(s，3H)，3.52(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.59(s，3H)，2.29(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 320，實測值320。
實施例32。
1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0095-129
Figure 105115048-A0305-02-0095-130
第一步。
4-溴-5-氧代己酸。
將5-氧代己酸(2.00g，15.4mmol)溶於濃鹽酸(20mL)中，0℃下加入液溴(2.46g，15.4mmol)。室溫反應2小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.5)得到4-溴-5-氧代己酸(2.50g，黃色油狀)，產率：76%。MS-ESI計算值[M+H]+ 209和211，實測值209和211。
第二步。
乙基3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯。
將4-溴-5-氧代己酸(2.50g，11.9mmol)，硫代乙醯胺(1.00g，13.3mmol)混合溶於乙醇(30mL)中，氮氣保護下加熱回流3小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.6)，得到3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(120mg，黃色油狀)。產率：6%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 214，實測值214。
第三步。
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇。
將乙基3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)丙酸乙酯(150mg，0.703mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，0℃下，加入四氫鋰鋁(40.0mg，1.05mmol)，反應1小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備TLC板純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.1)，得到2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(100mg，無色油狀)，產率：83%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 172，實測值172。
第四步。
2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙醇(75.0mg，0.477mmol)和三乙胺(96.0mg，0.949mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入甲烷磺醯氯(54.6mg，0.477mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應。用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得 到2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(100mg，黃色油狀)，產率：89%。MS-ESI計算值[M+H]+ 250，實測值250。
第五步。
1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(100mg，0.425mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(76.5mg，0.425mmol)，碘化鉀(7.0mg，0.042mmol)和碳酸鉀(117mg，0.846mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮用製備型高效液相色譜純化，得到1-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基]-3，7-二甲基嘌呤-2，6-二酮(22.0mg)，產率：16%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.86(s，1H)，4.06(t，J=7.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.51(s，3H)，2.80(t，J=7.6Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.26(s，3H)，2.00-1.91(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 334，實測值334。
實施例33。
3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0097-131
Figure 105115048-A0305-02-0097-132
第一步。
3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-氯甲基-5-三氟甲基-1，3，4-噁二唑(100mg，0.541mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(97.3mg，0.541mmol)，碘化鉀(8.5mg，0.0541mmol)和碳酸鉀(143mg，1.08mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到3，7-二甲基-1-((5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，產率：34%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.95(s，1H)，5.53(s，2H)，4.00(s，3H)，3.57(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 331，實測值331。
實施例34。
1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0098-133
Figure 105115048-A0305-02-0098-134
第一步。
1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(773mg，4.15mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫條件下加入6-氯己-1-炔(500mg， 4.15mmol)，碳酸鉀(859mg，6.23mmol)和碘化鉀(103mg，0.623mmol)。反應液加熱到100℃，攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)稀釋。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.15g，黃色油狀物)產率：95%。MS-ESI計算值[M+H]+ 261，實測值261。
第二步。
1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將1-(己-5-炔-1-基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，3.85mmol)溶於三級丁醇(15mL)和水(15mL)中。室溫條件下加入疊氮鈉(375mg，5.77mmol)，抗敗血酸鈉(305mg，1.54mmol)和五水合硫酸銅(96.3mg，0.385mmol)。反應液加熱至60℃，攪拌24小時。冷卻至室溫加入乙酸乙酯(30mL)稀釋。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮蒸得到1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg)，產率：19%)。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4 )δ=7.88(s，1H)，7.61(s，1H)，4.04(t，J=7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，2.80(t，J=7.2Hz，2H)，1.71-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例35。
3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0100-135
Figure 105115048-A0305-02-0100-136
將1-(4-(2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.990mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中。室溫條件下加入碘甲烷(281mg，2.00mmol)和碳酸鉀(276mg，2.00mmol)。反應液於室溫攪拌2小時。加入乙酸乙酯(40mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮蒸，用高效液相色譜純化得到3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(15.0mg)產率：10%。
1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4 )δ=7.88(s，1H)，7.46(s，1H)，4.10(s，3H)，4.02(t，J=7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.53(s，3H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，1.69-1.71(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例36。
3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0101-137
Figure 105115048-A0305-02-0101-138
第一步。
3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(965mg，5.37mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中。室溫條件下加入5-氯戊-1-炔(500mg，4.88mmol)，碳酸鉀(1.35g，9.76mmol)和碘化鉀(162mg，0.976mmol)。反應液加熱至100℃，攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾得到產物3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.02g，黃色油狀物)，產率：94%。MS-ESI計算值[M+H]+ 247，實測值247。
第二步。
1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3，7-二甲基-1-(戊-4-炔-1-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.40g，5.69mmol)溶於三級丁醇(20mL)和水(20mL)中。室溫條件下加入疊氮鈉(444mg，6.83mmol)，抗敗血酸鈉(450mg，2.28mmol)和五水合硫酸銅(142mg，0.569mmol)。反應液加熱至60℃，攪拌24小時。冷卻至室溫加入乙酸乙酯(30mL)稀釋。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾得到1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(300mg，黃色油狀物)，產率：19%。MS-ESI計算值[M+H]+ 290，實測值290。
第三步。
3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3,7,9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-2,6-二氧-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。
將1-(3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和1-(3-(1H-1，2，3-三唑-5-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮的混合物(300mg，1.04mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中，室溫條件下加入碘甲烷(295mg，2.08mmol)和碳酸鉀(287mg，2.08mmol)。反應液於室溫攪拌2小時，加入乙酸乙 酯(40mL)稀釋。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20mL x 2)。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾，經高效液相色譜純化得到兩個取代異構產物和一個三取代的四級銨鹽：3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)(異構體1，第一個峰)，產率：10%；3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(8.0mg)(異構體2，第二個峰)，產率：3%；3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(異構體3，第三個峰)，產率：6%。
3，7-二甲基-1-(3-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4 )δ=7.87(s，1H)，7.48(s，1H)，4.07(t，J=7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)，3.52(s，3H)，2.74(t，J=7.2Hz，2H)，2.02-2.07(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
3，7-二甲基-1-(3-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4 )δ=7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，4.09(t，J=7.2Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.99(s，3H)，3.53(s，3H)，2.77(t，J=7.2Hz，2H)，2.03(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
3，7，9-三甲基-1-(3-(2-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)丙基)-2，6-二氧-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4 )δ=8.64(s，1H)，7.91(s，1H)，4.33(s，3H)，4.24(s，3H)，4.10(t，J=7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.56(s，3H)，2.96 (t，J=7.2Hz，2H)，2.13-2.19(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 319， 實測值319。
實施例37。
1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0104-139
Figure 105115048-A0305-02-0104-140
第一步。
5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈。
將6-氯戊腈(1.00g，8.56mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在氮氣保護，室溫條件加入碳酸鉀(2.40g，17.1mmol)，碘化鉀(142mg，0.850mmol)，2，6-羥基-3，7-二甲基嘌呤(1.85g，10.3mmol)。反應液加熱到130℃，攪拌3小時。反應液降到室溫，加入水(100mL)淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 3)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈(2.30g，黃色油狀)，產率：100%。MS-ESI計算值[M+H]+ 262，實測值262。
第二步。
1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)戊腈(400mg，1.53mmol)溶於N，N二甲基甲醯胺(5mL)中，加入疊氮鈉(299mg，4.60mmol)和氯化銨(244mg，0.740mmol)。反應液加熱到130℃，攪拌80小時。反應液降到室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x 2)，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(250mg)，產率：54%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，4.07-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，3.05-3.01(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 305，實測值305。
實施例38。
3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0105-141
Figure 105115048-A0305-02-0105-142
將1-(4-(2H-四唑-5-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.658mmol)溶於N，N二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘甲烷(280mg，1.97mmol)和碳酸鉀(272mg，1.97mmol)，反應液於20℃攪拌12小時。反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得兩個取代異構產物：3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)(異構體1，第一個峰)，產率：33%。和3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)(異構體2，第二個峰)，產率：33%。
3，7-二甲基-1-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，4.32(s，3H)，4.04-4.02(m，2H)，3.99(s，3H)，3.54(s，3H)，2.93-2.91(m，2H)，1.82-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 319，實測值319。
3，7-二甲基-1-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮：1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.88(s，1H)，4.08(s，3H)，4.06-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.53(s，3H)，3.03-2.99(m，2H)，1.88-1.76(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 319，實測值319。
實施例39。
1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0107-143
Figure 105115048-A0305-02-0107-144
第一步。
6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)己腈。
將6-溴己腈(1.00g，5.70mmol)溶於無水N，N二甲基甲醯胺(15mL)中，在氮氣保護，室溫條件依次加入碳酸鉀(1.60g，11.7mmol)，碘化鉀(94.0mg，0.570mmol)，2，6-羥基-3，7-二甲基嘌呤(1.20g，6.80mmol)。反應液加熱到130℃，攪拌3小時。反應混合物慢慢降到室溫，加入水(60mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)己腈(1.80g，黃色油狀)。MS-ESI計算值[M+H]+ 276，實測值276。
第二步。
1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將6-(3，7-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-1-基)己腈(300mg，1.09mmol)溶於無水N，N二甲基甲醯胺(10mL)中，在氮氣保護，室溫條件加入疊氮鈉(355mg，5.45mmol)，氯化銨(300mg，5.45mmol)。反應液加熱到130℃，攪拌10小時。反應混合物慢慢降到室溫，加入水(60mL)淬滅反應。混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到產物1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，產率：23%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.60(s，1H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.67(s，3H)，3.13(t，J=6.0Hz，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 319，實測值319。
實施例40。
3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0108-145
Figure 105115048-A0305-02-0109-146
將1-(5-(2H-四唑-5-基)戊基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg，0.250mmol)溶於無水N，N二甲基甲醯胺(3mL)中，在氮氣保護，室溫條件加入碘甲烷(72.0mg，0.500mmol)，碳酸鉀(69.0mg，0.500mmol)。反應液在室溫條件下攪拌3小時。加入水(40mL)淬滅反應，混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到兩個取代異構產物：3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(異構體1，第一個峰)。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.87(s，1H)，4.06(s，3H)，4.02-4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，3.52(s，3H)，2.94(t，J=7.6Hz，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 333，實測值333。
3，7-二甲基-1-(5-(1-甲基-2H-四唑-5-基)戊基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10.0mg)(異構體2，第二個峰)，產率：23%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.88(s，1H)，4.32(s，3H)，4.02-3.99(m，2H)，3.98(s，3H)，3.54(s，3H)，2.89(t，J=7.6Hz，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.72-1.68(m，2H)，1.48-1.42(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 333，實測值333。
實施例41。
1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0110-147
Figure 105115048-A0305-02-0110-148
第一步。
3-(1H-吲哚-3-)-丙酸甲酯。
將3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(200mg，1.06mmol)溶於無水甲醇(3mL)中，在0℃下加入氯化亞碸(249mg，2.12mmol)，反應0.5小時。加水(10mL)淬滅。反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(180mg，綠色固體)，產率：85%。MS-ESI計算值[M+H]+ 204，實測值204。
第二步。
3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇。
將3-(1H-吲哚-3-)-丙酸甲酯(180mg，0.890mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，在0℃下加入四氫鋁鋰(67.0mg，1.70mmol)，反應1小時。加水(10mL)淬滅。反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(1：1石油醚/乙酸乙 酯，Rf=0.5)，得到3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇(100mg，綠色固體)，產率：65%。MS-ESI計算值[M+H]+ 176，實測值176。
第三步。
3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸。
將3-(1H-吲哚-3-)丙-1-醇(100mg，0.570mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中。在0℃下加入甲烷磺醯氯(128mg，1.14mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。向反應中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸(100mg，綠色固體)，產率：69%。MS-ESI計算值[M+H]+ 254，實測值254。
第四步。
1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-)丙基甲磺酸(100mg，0.395mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(71.1mg，0.395mmol)，碘化鉀(7.1mg，0.039mmol)和碳酸鉀(109mg，0.790mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到1-(3-(1H-吲哚-3-)丙基-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.05(s，1H)，7.50(d，J=3.8Hz，1H)，7.01(d，J=4.0Hz，1H)，7.01-6.97(m，3H)，4.17-4.13(m，2H)，3.92(s，3H)，3.40(s，3H)，2.88-2.84(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 338，實測值338。
實施例42。
1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0112-149
Figure 105115048-A0305-02-0112-150
第一步。
2-(4-氯丁基)苯并呋喃。
將2-甲基苯并呋喃(400mg，3.03mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，冷卻至-78℃，滴加二異丙基胺基鋰(2M四氫呋喃溶液，1.7mL，3.33mmol)，反應液液在-78℃攪拌1小時，加入1-溴-3-氯丙烷(525mg，3.33mmol)，混合液在-78℃下繼續攪拌2小時。加入飽和氯化銨(30mL)淬滅反應。混合物加入乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到2-(4-氯丁基)苯并呋喃(500mg，黃色油狀)。MS-ESI計算值[M+H]+ 209，實測值209。
第二步。
1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(500mg，2.40mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(662mg，4.80mmol)，3，7-二甲基 -1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(432mg，2.40mmol)和碘化鉀(478mg，2.88mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。冷卻至室溫，加入水(30mL)淬滅反應。反應混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到1-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg)，產率：24%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(m，1H)，7.47(d，J=7.2Hz，1H)，7.38(d，J=7.2Hz，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.39(s，1H)，4.07(t，J=7.2Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.57(s，3H)，2.83(t，J=7.2Hz，2H)，1.88-1.71(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 353，實測值353。
實施例43。
1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0113-151
Figure 105115048-A0305-02-0113-152
第一步。
3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯。
將3-(苯并[d]噻唑-2-)丙酸(200mg，0.970mmol)溶解在甲醇(3mL)中，0℃下加入氯化亞碸(229mg，1.96mmol)，氮氣保護下反應0.5小時。反應用水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥并減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯(150mg，黃色固體)，產率：70%。MS-ESI計算值[M+H]+ 222，實測值222。
第二步。
3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇。
將3-苯并噻唑-2-丙酸甲酯(150mg，0.680mmol)溶解在四氫呋喃(10mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(52.0mg，1.36mmol)，反應1小時。反應用水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，製備TLC板分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)，得到3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇(100mg，黃色固體)，產率：52%。MS-ESI計算值[M+H]+ 194，實測值194。
第三步。
3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯。
將3-(苯并[d]噻唑-2-)丙-1-醇(100mg，0.520mmol)和三乙胺(173mg，1.71mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，0℃下加入甲烷磺醯氯(128mg，1.14mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯(100mg，黃色固體)，產率：71%。MS-ESI計算值[M+H]+ 272，實測值272。
第四步。
1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(苯并[d]噻唑-2-)丙基甲磺酸酯(100mg，0.370mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(66.4mg，0.370mmol)，碘化鉀(7.1mg，0.037mmol)和碳酸鉀(109mg，0.790mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，攪拌3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，製備高效液相色譜純化，得到1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.15(d，J=4.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98(d，J=4.0Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，3.50(s，3H)，3.48-3.46(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 356，實測值356。
實施例44。
3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0115-153
Figure 105115048-A0305-02-0115-154
第一步。
3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯。
將3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙酸(150mg，0.770mmol)溶於無水甲醇(7mL)中，在室溫條件加入氯化亞碸(0.1mL)，反應液在室溫攪拌4小時。加水(10mL)淬滅。反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(150mg，白色固體)，產率：94%。MS-ESI計算值[M+H]+ 209，實測值209。
第二步。
3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙醇。
將3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(150mg，0.720mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，在0℃下加入四氫鋁鋰(41.0mg，1.08mmol)，反應液緩慢升至室溫，攪拌3小時。依次加入水(0.04mL)，15%氫氧化鈉溶液(0.04mL)和水(0.12mL)。過濾，濾液減壓濃縮得到3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙醇(110mg，黃色液體)，產率：85%。MS-ESI計算值[M+H]+ 181，實測值181。
第三步。
3-(2-(甲磺醯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙基甲磺酸。
將3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙醇(110mg，0.610mmol)和二異丙基乙基胺(236mg，1.83mmol)溶於無水二氯甲烷(3mL)中。在0℃下加入甲烷磺醯氯(139mg，1.22mmol)。反應液緩慢升至室溫，攪拌0.5小時。向反應中加入水(10mL)淬滅，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到3-(2-(甲磺醯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基) -丙基甲磺酸(50.0mg，黃色油狀物)，產率：25%。MS-ESI計算值[M+H]+ 337，實測值337。
第四步。
3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(2-(甲磺醯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)-丙基甲磺酸(50.0mg，0.150mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(32.0mg，0.180mmol)，碘化鉀(2.5mg，0.015mmol)和碳酸鉀(41.0mg，0.300mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中。反應液加熱至130℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到3，7-二甲基-1-(3-(4，5，6，7-四氫-2H-吲哚-3-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，產率：32%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.84(s，1H)，4.02(t，J=7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.49(s，3H)，2.66-2.59(m，2H)，2.52(t，J=5.4Hz，2H)，2.43(t，J=5.4Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.78-1.66(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 343，實測值343。
實施例45。
3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0117-155
Figure 105115048-A0305-02-0118-156
第一步。
4-(3-甲基異噁唑-5-)-苯甲酸乙酯。
將3-甲基-5-(三正丁基甲錫基)異噁唑(200mg，0.540mmol)和4-溴-苯甲酸乙酯(122mg，0.540mmol)溶於無水二氧六環(3mL)中，氮氣保護下加入四三苯基膦鈀(15.0mg，0.0141mmol)，反應液加熱至100℃，攪拌2小時。反應冷卻至20℃，加水(10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)，得到4-(3-甲基異噁唑-5-)-苯甲酸乙酯(100mg，黃色固體)，產率：80%。MS-ESI計算值[M+H]+ 232，實測值232。
第二步。
[4-(3-甲基異噁唑-5-)-苯基]-甲醇。
將4-(3-甲基異噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯(100mg，0.430mmol)溶於無水四氫呋喃(2mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(33.0mg，0.860mmol)，升溫至25℃，攪拌1小時。反應加水(10mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮，用製備TLC板分離純化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)，得到[4-(3-甲基異噁唑-5-)-苯基]- 甲醇(70.0mg，黃色固體)，產率：86%。MS-ESI計算值[M+H]+ 190，實測值190。
第三步。
4-(3-甲基異噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯。
將[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-苯基]-甲醇(70.0mg，0.370mmol)和三乙胺(112mg，1.11mmol)溶於無水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入甲磺醯氯(83.0mg，0.740mmol)。反應液慢慢升至25℃，攪拌2小時。加入碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到4-(3-甲基異噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯(80.0mg，黃色油狀物)，產率：82%。MS-ESI計算值[M+H]+ 268，實測值268。
第四步。
3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮。
將4-(3-甲基異噁唑-5-基)苄基甲磺酸酯(80.0mg，0.300mmol)，3，7-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(55.0mg，0.300mmol)，碘化鉀(7.0mg，0.0300mmol)和碳酸鉀(109mg，0.790mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化得到3，7-二甲基-1-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-苄基]-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(40.0mg)，產率：30%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.04(s，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，5.07(s，2H)，3.87(s，3H)，3.41(s，3H)，2.25(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 352，實測值352。
實施例46。
3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0120-157
Figure 105115048-A0305-02-0120-158
第一步。
3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯。
將3-(吡啶-4-基)丙酸(200mg，1.32mmol)溶於甲醇(5mL)中，在0℃下緩慢加入二氯亞碸(471mg，3.96mmol)，反應液25℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，得到粗產品3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(311mg，黃色固體)。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.75(d，J=6.4Hz，2H)，8.02(d，J=6.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.26(t，J=7.2Hz，2H)，2.89(t，J=7.2Hz，2H)。
第二步。
3-(吡啶-4-基)丙-1-醇。
0℃時，在氮氣保護下將四氫鋁鋰(107mg，2.82mmol)緩慢加入溶有3-(吡啶-4-基)丙酸甲酯(310mg，1.88mmol)的四氫呋喃(10mL)中，反應25℃攪拌4小時，反應液用冰水浴中冷卻至0℃，依次緩慢加入水 (107mg，5.94mmol)，15%氫氧化鈉(107mg，2.68mmol)及水(321mg，17.8mmol)。反應液升溫至25℃後攪拌半小時，過濾，濾餅用四氫呋喃(8mL x 3)洗滌，濾液減壓濃縮得產物3-(吡啶-4-基)丙-1-醇(182mg，黃色固體)，產率：71%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.44-8.41(m，2H)，7.33(d，J=6.0Hz，2H)，3.60(t，J=6.4Hz，2H)，2.79-2.74(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)。
第三步。
3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯。
將3-(吡啶-4-基)丙-1-醇(180mg，1.31mmol)，三乙胺(398mg，3.93mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(300mg，2.62mmol)。反應液25℃攪拌過夜，加入水，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯(741mg，紅色固體)。
第四步。
3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-(吡啶-4-基)丙基甲磺酸酯(1.20g，5.57mmol)，3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(502mg，2.79mmol)及碘化鉀(92.5mg，0.557mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入碳酸鉀(847mg，6.13mmol)，反應130℃加熱回流3小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物3，7-二甲基-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(163mg)，產率：10%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.36(d，J=6.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.32(d，J=6.0Hz，2H)，4.05(t，J=7.2Hz， 2H)，3.96(s，3H)，3.50(s，3H)，2.76(t，J=7.2Hz，2H)，2.09-2.00(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 300，實測值300。
實施例47。
Figure 105115048-A0305-02-0122-159
Figure 105115048-A0305-02-0122-160
第一步。
2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯。
將2，4，6-三甲基吡啶(1.00g，8.25mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，氮氣保護0℃下滴加二異丙基胺基鋰(8.2mL，2M四氫呋喃溶液，16.5mmol)，反應液在0℃下攪拌0.5小時，反應液中加入碳酸二甲酯(743mg，8.25mmol)，然後緩慢升溫至20℃，繼續攪拌2小時。向反應液加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。用矽膠柱色譜法分離純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.20g，黃色油狀物)，產率：81%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=6.91(s，1H)，6.87(s，1H)，3.77(s，2H)，3.70(s，3H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 180，實測值180。
第二步。
2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇。
將2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，2.79mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，0℃下，加入四氫鋰鋁(211mg，5.58mmol)，反應1小時。加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用用矽膠柱色譜法分離純化(2：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇(410mg，黃色油狀物)，產率：92%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 152，實測值152。
第三步。
2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯。
將2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙醇(421mg，3.07mmol)和三乙胺(1.18g，11.6mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下加入甲磺醯氯(794mg，6.94mmol)。反應液於室溫攪拌2小時後，加入二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(4：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(400mg，無色油狀物)，產率：61%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 230，實測值230。
第四步。
1-(2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.929mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15mL)中，反應液於室溫條件下加入3，7-二甲 基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(167mg，0.929mmol)，碳酸鉀(192mg，1.39mmol)和碘化鉀(184mg，1.11mmol)。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得1-(2-(4，6-二甲基吡啶-2-基)乙基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(120mg)，產率：43%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.53(s，1H)，6.99(s，1H)，6.91(s，1H)，4.33(t，J=7.6Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.56(s，3H)，3.13(t，J=7.6Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 314，實測值314。
實施例48。
1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0124-161
Figure 105115048-A0305-02-0124-162
第一步。
1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，1.67mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(263mg，1.67mmol)，碘化鉀(332mg，2.00mmol)和碳酸鉀(461mg，3.34 mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌3小時，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)，得1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：4%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.28(s，1H)7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.67(d，J=8.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.99(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 302，實測值302。
實施例49。
7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0125-163
Figure 105115048-A0305-02-0125-164
第一步。
7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.00g，6.02mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(40mL)中，反應液於室溫條件下加入2-氯-2，2-二氟乙酸鈉(1.84g，12.0mmol)，碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)。反應液加熱至95℃，反應8小時後，反應液冷卻至室溫，反應液濃縮蒸乾，加入乙酸乙酯(80mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉(50mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮混合物(300mg，黃色固體)，產率：23%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 217，實測值217。
第二步。
7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將7-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮和和9-(二氟甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮混合物(200mg，0.917mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中，反應液於室溫條件下加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(200mg，0.917mmol)，碳酸鉀(190mg，1.38mmol)和碘化鉀(86.3mg，0.520mmol)。反應液加熱至100℃，反應2小時，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜純化得7-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6 (3H，7H)-二酮(異構體1)(50.0mg)，產率：15%，1H NMR：(400 MHz，CDCl3)δ=8.07(s，1H)，7.93-7.63(m，1H)，5.83(s，1H)，4.02(m，2H)，3.58(s，3H)，2.73(m，2H)，2.23(s，3H)，1.71(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
9-(二氟甲基)-3-甲基-1(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(異構體2)(20.0mg)，產率：6%，1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.86(s，1H)，7.73-7.43(m，1H)，5.84(s，1H)，4.06(m，2H)，3.75(s，3H)，2.74(m，2H)，2.24(s，3H)，1.72(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
實施例50。
7-乙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0127-165
Figure 105115048-A0305-02-0127-166
將7-乙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50.0mg，0.260mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(60.0mg，0.335mmol)，碳酸鉀(70.0mg，0.520mmol)和碘化鉀(4.0mg，0.0260mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，反應液加熱至110℃，反應兩小時。把反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸乾燥，過濾，濃縮，用製備TLC板純化得到7-乙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30.0mg)，產率：39%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ=7.94(s，1H)，6.03(s，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.04-4.02(m，2H)，3.53(s，3H)，2.81-2.78(m，2H)，2.23(s，3H)，1.73-1.71(m，4H)，1.48(t，J=7.0Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 332，實測值332。
實施例51。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0128-167
Figure 105115048-A0305-02-0128-168
第一步。
3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶於甲醇(50mL)中，室溫下分批加入鈉氫(760mg，19.0mmol)。反應液加熱至40℃，攪拌1.5小時。2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(5.45g，23.5mmol)，反應液於40℃下繼續攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(20mL)洗滌。乾燥後得到3-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.90g，白色固體)，產率：42%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.32(s，1H)，8.19(s，1H)，5.23(q，J=4.2Hz，2H)，3.36(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 249，實測值249。
第二步。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(130mg，0.600mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(166mg，1.20mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(150mg，0.60mmol)和碘化鉀(119mg，0.720mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-(2，2，2-三氟乙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，產率：26%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.70(s，1H)，5.83(s，1H)，5.05(q，J=8.4Hz，2H)，4.12-3.98(m，2H)，3.60(s，3H)，2.77-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.80-1.66(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 386，實測值386。
實施例52。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0129-169
Figure 105115048-A0305-02-0130-170
第一步。
3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入溶有氫氧化鉀(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加熱至80℃，攪拌1.5小時。降溫至50℃，加入1-碘丙烷(5.33g，31.3mmol)，反應液於50℃下繼續攪拌24小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.30g，白色固體)，產率：46%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.12(s，1H)，8.05(s，1H)，4.16(t，J=7.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.83-1.68(m，2H)，0.81(t，J=7.2Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 209，實測值209。
第二步。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(218mg，1.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(276mg，2.00mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(208mg，1.00mmol)和碘化鉀(199mg，1.20mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，產率：17%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.54(s，1H)，5.82(s，1H)，4.24(t，J=7.2Hz，2H)，4.10-3.97(m，2H)，3.58(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.97-1.84(m，2H)，1.81-1.65(m，4H)，0.95(t，J=7.2Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 346，實測值346。
實施例53。
7-環丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0131-171
Figure 105115048-A0305-02-0131-172
第一步。
6-胺基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
混合物6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.46g，40.0mmol)和溴代丁二醯亞胺(7.56g，42.0mmol)的乙腈(100mL)溶液在氮氣保護加熱回流1.5小時。反應液冷卻到室溫，過濾，除去溶劑，所得固體用水(20mL)洗滌，乾燥得到6-胺基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(8.6g，白色固體)，產率：98%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ=10.90(s，1H)，7.04(s，2H)，3.28(s，3H)。
第二步。
6-胺基-5-(環丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
6-胺基-5-溴-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.19g，10.0mmol)溶解於環丙胺(20mL)和水(5mL)的混合溶劑中。反應液加熱回流5小時。反應液過濾除去溶劑，得到粗產品6-胺基-5-(環丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮直接用於下一步反應。
第三步。
7-環丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
在氮氣保護下將6-胺基-5-(環丙基胺)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.96g，10.0mmol)，原甲酸三甲酯(2.12g，20.0mmol)和對甲基苯磺酸(86.0mg，0.500mmol)溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中。反應液加熱到100℃反應過夜。反應液過濾，除去溶劑，得到粗產品7-環丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮直接用於下一步反應。
第四步。
7-環丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
在氮氣保護下將7-環丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(96.0mg，0.470mmol)，3-(4-溴丁基)-5-甲基異噁唑(152mg，0.700mmol)和碳酸鉀(130mg，0.940mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，反應3小時。冷卻至室溫後用水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用高效液相色譜法分離純化得到7-環丙基-3-甲基-1-(4-(5-甲基異噁唑-3-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，產率：63%)。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.95(s，1H)，6.05(s，1H)，4.04(t，J=6.8Hz，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.53(s，3H)， 2.81(t，J=6.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.75-1.34(m，4H)，1.19-1.10(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例54。
7-異丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0133-173
Figure 105115048-A0305-02-0133-174
第一步。
7-異丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶於二甲基亞碸(50mL)中，室溫下分批加入鈉氫(760mg，19.0mmol)。反應液加熱至40℃，攪拌1.5小時。加入2-碘丙烷(4.00g，23.5mmol)。反應液於40℃下繼續攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到7-異丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.20g，白色固體)，產率：59%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.11(s，1H)，8.15(s，1H)，4.90-4.75(m，1H)，3.35(s，3H)，1.48(d，J=6.8Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 209，實測值209。
第二步。
7-異丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將4-溴丁基-3-甲基異噁唑(91.1mg，0.424mmol)，7-異丙基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.466mmol)，碘化鉀(7.4mg，0.047mmol)和碳酸鉀(109mg，0.790mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，攪拌3小時。反應冷卻至20℃，過濾，濾液用製備高效液相色譜法分離純化，得到7-異丙基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，產率：55%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.89(s，1H)，6.06(s，1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.08-4.04(m，2H)，3.58(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.75-1.72(m，4H)，1.65(d，J=3.4Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 346，實測值346。
實施例55。
7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0134-175
Figure 105115048-A0305-02-0134-176
第一步。
7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入溶有氫氧化鉀(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加熱至80℃，攪拌1.5小時。降溫至50℃，加入1-碘丁烷(5.76g，31.3mmol)，反應液於50℃下繼續攪拌24小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.80g，白色固體)，產率：52%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.11(s，1H)，8.05(s，1H)，4.20(t，J=6.8Hz，2H)，3.37(s，3H)，1.81-1.67(m，2H)，1.30-1.12(m，2H)，0.87(t，J=7.2Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 223，實測值223。
第二步。
7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(218mg，1.00mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(276mg，2.00mmol)，7-丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(222mg，1.00mmol)和碘化鉀(199mg，1.20mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得到7-丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60.0mg)，產率：17%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.53(s，1H)，5.82(s，1H)，4.28(t，J=7.2Hz，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.58(s，3H)，2.81-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.81-1.80(m，2H)，1.79-1.67(m，4H)， 1.42-1.28(m，2H)，0.96(t，J=7.2Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 360，實測值360。
實施例56。
7-(環丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0136-177
Figure 105115048-A0305-02-0136-178
第一步。
7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶於二甲基亞碸(50mL)中，室溫下分批加入鈉氫(760mg，19.0mmol)。反應液加熱至40℃，攪拌1.5小時。加入溴甲基環丙烷(3.17g，23.5mmol)和碘化鉀(3.60g，2.17mmol)，反應液於40℃下繼續攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.70g，白色固體)，產率：43%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.14(s，1H)，8.08(s，1H)，4.06(d，J=7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.37-1.20(m，1H)，0.55-0.34(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 221，實測值221。
第二步。
7-(環丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(91.1mg，0.424mmol)，7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(102mg，0.466mmol)，碘化鉀(7.4mg，0.047mmol)和碳酸鉀(109mg，0.790mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液加熱至120℃，攪拌3小時。反應冷卻至20℃，過濾，濾液用製備高效液相色譜分離純化，得到7-(環丙基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80.0mg)，產率：53%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.56(s，1H)，6.05(s，1H)，4.30-4.29(m，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.57(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.75-1.72(m，4H)，1.47-1.44(m，1H)，0.67-0.65(m，2H)，0.54-0.51(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 358，實測值358。
實施例57。
7-(環丙基甲基)-1-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0137-179
Figure 105115048-A0305-02-0137-180
第一步。
7-(環丙基甲基)-1-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
將4-氯甲基-3，5-二甲基異噁唑(200mg，1.37mmol)，7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(332mg，1.51mmol)，碘化鉀(22.7mg，0.137mmol)和碳酸鉀(568mg，4.11mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到7-(環丙基甲基)-1-((3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(200mg)，產率：44%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.01(s，1H)，4.98(s，2H)，4.22(d，J=3.2Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.47(s，3H)，2.29(s，3H)，1.44-1.39(m，1H)，0.64-0.60(m，2H)，0.50-0.47(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 330，實測值330。
實施例58。
7-(環丙基甲基)-1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0138-181
Figure 105115048-A0305-02-0138-182
第一步。
7-(環丙基甲基)-1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
將4-(氯甲基)-5-異丙基異噁唑(100mg，0.627mmol)，7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(138mg，0.627mmol)，碘化鉀(10.4mg，0.0627mmol)和碳酸鉀(260mg，1.88mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到7-(環丙基甲基)-1-((5-異丙基異噁唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(80.0mg)，產率：37%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.34(s，1H)，8.08(s，1H)，5.00(s，2H)，4.23(d，J=3.6Hz，2H)，3.68-3.65(m，1H)，3.56(s，3H)，1.44-1.41(m，1H)，1.32(d，J=3.4Hz，6H)，0.63-0.61(m，2H)，0.49-0.48(m，2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例59。
7-(環丙基甲基)-1-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0139-183
Figure 105115048-A0305-02-0139-184
第一步。
7-(環丙基甲基)-1-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮。
將5-(氯甲基)-3-異丙基異噁唑(72.5mg，0.456mmol)，7-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(94.0mg，0.456mmol)，碘化鉀(7.5mg，0.046mmol)和碳酸鉀(189mg，1.37mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱至120℃，反應3小時。反應液冷卻至20℃，過濾，用製備高效液相色譜純化，得到7-(環丙基甲基)-1-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-(3H，7H)-二酮(50.0mg)，產率：31%。
1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.04(s，1H)，6.27(s，1H)，5.27(s，2H)，4.21(d，J=3.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)，1.25(d，J=3.4Hz，6H)，0.64-0.59(m，2H)，0.50-0.47(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例60。
7-異丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0140-185
Figure 105115048-A0305-02-0140-186
第一步。
7-異丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.00g，1.81mmol)溶於二甲基亞碸(50mL)中，室溫下分批加入鈉氫(760mg，19.0mmol)。反應液加熱至40℃，攪拌1.5小時。加入1-溴-2-甲基丙烷(3.22g，23.5mmol)，反應液於40℃下繼續攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到7-異丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.80g，白色固體)，產率：45%。MS-ESI計算值[M+H]+ 223，實測值223。
第二步。
7-異丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(196mg，0.900mmol))溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(248mg，1.80mmol)，7-異丁基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.90mmol)和碘化鉀(179mg，1.08mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得到7-異丁基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(70.0mg)，產率：33%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(s，1H)，5.81(s，1H)，4.12-3.95(m，4H)，3.57(s，3H)，2.80-2.67(m，2H)，2.28-2.12(m，4H)，1.80-1.65(m，4H)，0.92(d，J=6.8Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 360，實測值360。
實施例61。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0142-187
Figure 105115048-A0305-02-0142-188
第一步。
3-甲基-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.00g，24.1mmol)溶於甲醇(30mL)中，加入溶有氫氧化鉀(1.48g，26.5mmol)的水溶液(15mL)，混合液加熱至80℃，攪拌1.5小時。降溫至50℃，加入3-(氯甲基)-3-甲基氧雜環丁烷(3.77g，31.3mmol)和碘化鉀(4.80g，28.9mmol)，反應液於50℃下繼續攪拌24小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(30mL)，甲醇(30mL)洗滌。乾燥後得到3-甲基-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.40g，白色固體)，產率：40%。
1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.18(s，1H)，8.14(s，1H)，4.58-4.40(m，4H)，4.19(d，J=6.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.20(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 251，實測值251。
第二步。
3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(174mg，0.80mmol)溶於N，N-二甲基醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(220mg，1.60mmol)，3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，0.80mmol)和碘化鉀(159mg，0.96mmol)。反應液加熱至120℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用製備高效液相色譜法分離純化得到3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-7-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(40.0mg)，產率：13%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.57(s，1H)，5.82(s，1H)，4.64-4.52(m，4H)，4.39(d，J=6.0Hz，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.59(s，3H)，2.82-2.68(m，2H)，2.25(s，3H)，1.80-1.65(m，4H)，1.35(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例62。
7-(環丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0143-189
Figure 105115048-A0305-02-0143-190
第一步。
7-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.00g，12.0mmol)溶於二甲基亞碸(15mL)中，在0℃下緩慢加入鈉氫(530mg，13.2mmol，60%)。反應液升溫至80℃並攪拌30分鐘，然後在氮氣保護下緩慢加入(溴甲基)環丁烷(1.97g，13.2mmol)。反應液在80℃下攪拌12小時。反應液冷卻至25℃，並加入水(150mL)，過濾，濾餅用水(10mL x 2)沖洗。固體用油泵減壓乾燥得到產物7-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.29g，黃色固體)，產率：46%。1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=11.10(s，1H)，8.05(s，1H)，4.22(d，J=7.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.79-2.70(m，1H)，1.97-1.61(m，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 235，實測值235。
第二步。
7-(環丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將7-(環丁基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.427mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(93.1mg，0.427mmol)及碘化鉀(7.1mg，0.043mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，25℃加入碳酸鉀(118mg，0.854mmol)。反應130℃加熱回流3小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-(環丁基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(64.0mg)，產率：40%。1H NMR：(400M Hz，Methonal-d 4)δ=7.94(s，1H)，6.02(s，1H)，4.34(d，J=7.6Hz，2H)，4.02(t，J=6.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.90-2.77(m，3H)，2.22(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.95-1.77(m，4H)，1.76-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 372，實測值372。
實施例63。
7-(環戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0145-191
Figure 105115048-A0305-02-0145-192
第一步。
7-(環戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(350mg，2.11mmol)溶於二甲基亞碸(5mL)中，在0℃下緩慢加入鈉氫(92.7mg，2.32mmol，60%)。反應液升溫至80℃並攪拌30分鐘，然後在氮氣保護下緩慢加入(碘甲基)環戊烷(487mg，2.32mmol)。反應液在80℃下攪拌12小時。反應液冷卻至25℃，並加入水(50mL)，過濾，濾餅用水(5mL x 2)沖洗。固體用油泵減壓乾燥得到產物7-(環戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(125mg，黃色固體)，產率：24%。1H NMR：(400M Hz，DMSO-d 6)δ=11.11(s，1H)，8.07(s，1H)，4.11(d，J=7.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，1.60-1.46(m，6H)，1.24-1.18(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 249，實測值249。
第二步。
7-(環戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將7-(環戊基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.403mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(87.8mg，0.403mmol)及碘化鉀(6.7mg，0.40mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，25℃加入碳酸鉀(111mg，0.806mmol)。反應130℃加熱回流3小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-(環戊基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(41.0mg)，產率：26%。1H NMR：(400M Hz，Methonal-d 4)δ=7.98(s，1H)，6.05(s，1H)，4.27(d，J=7.6Hz，2H)，4.05(t，J=6.4Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.83-2.79(m，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.25(s，3H)，1.76-1.68(m，8H)，1.37-1.31(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 386，實測值386。
實施例64。
7-(環己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0146-193
Figure 105115048-A0305-02-0146-194
第一步。
7-(環己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.00g，12.0mmol)溶於二甲基亞碸(15mL)中，在0℃下緩慢加入鈉氫(530mg，13.2mmol， 60%)。反應液升溫至80℃並攪拌30分鐘，然後在氮氣保護下緩慢加入(溴甲基)環己烷(2.34g，13.2mmol)。反應液在80℃下攪拌12小時。反應液冷卻至25℃，並加入水(150mL)，過濾，濾餅用水(10mL x 2)沖洗。固體用油泵減壓乾燥得到產物7-(環己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.80g，黃色固體)，產率：89%。1H NMR：(400M Hz，DMSO-d 6)δ=11.09(s，1H)，8.00(s，1H)，4.04(d，J=7.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.67-1.55(m，4H)，1.18-1.09(m，4H)，0.95-0.79(m，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 263，實測值263。
第二步。
7-(環己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將7-(環己基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.381mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(83.0mg，0.381mmol)及碘化鉀(6.3mg，0.038mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，25℃加入碳酸鉀(105mg，0.763mmol)。反應130℃加熱回流3小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-(環己基甲基)-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(75.0mg)，產率：49%。1H NMR：(400M Hz，Methonal-d 4)δ=7.90(s，1H)，6.03(s，1H)，4.15(d，J=7.2Hz，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.53(s，3H)，2.82-2.76(m，2H)，2.23(s，3H)，1.92-1.80(m，1H)，1.72-1.61(m，7H)，1.59(d，J=12.8Hz，2H)，1.26-1.16(m，3H)，1.08-0.96(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 400，實測值400。
實施例65。
7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0148-195
Figure 105115048-A0305-02-0148-196
第一步。
7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(200mg，1.20mmol)，苄溴(153mg，1.20mmol)及碘化鉀(19.9mg，0.120mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(182mg，1.32mmol)，反應60℃加熱回流12小時。反應液冷卻至25℃，並加入水(50mL)，過濾，濾餅用水(5mL x 2)沖洗。固體用油泵減壓乾燥得到產物7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(271mg，黃色固體)，產率：88%。1H NMR：(400M Hz，DMSO-d 6)δ=8.22(s，1H)，7.95(s，1H)，7.37-7.27(m，5H)，5.45(s，2H)，3.34(s，3H)。
第二步。
7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮。
將7-苄基-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(270mg，1.05mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(230mg，1.05mmol)及碘化鉀(17.4mg，0.105mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(8mL)中，25℃加入碳酸鉀 (290mg，2.10mmol)。反應130℃加熱回流3小時。反應液冷卻至25℃，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物7-苄基-3-甲基-1-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(92.0mg)，產率：22%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.05(s，1H)，7.38-7.27(m，5H)，6.02(s，1H)，5.54(s，2H)，4.04-3.08(m，2H)，3.53(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，2.23(s，3H)，1.73-1.67(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 394，實測值394。
實施例66。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0149-197
Figure 105115048-A0305-02-0149-198
第一步。
1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮。
將混合物6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.00g，15.7mmol)，乙酸鈉(1.30g，15.7mmol)和2-氯乙醛(3.70g，47.2mmol)的水(7mL)溶液加熱至70℃，反應液攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅乾燥後得到1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(400mg， 淡棕色固體)，產率：15%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=11.66(s，1H)，10.70(s，1H)，6.74(d，J=3.2Hz，1H)，6.30(d，J=3.2Hz，1H)，3.34(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 166，實測值166。
第二步。
三級丁基-1-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7(2H)-羧酸酯。
15℃下，在二甲基亞碸(10mL)的鈉氫(96.0mg，2.40mmol)懸浮液中，依次加入1-甲基-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(396mg，2.40mmol)和二-三級丁基二碳酸酯(785mg，3.60mmol)。反應液加熱至30℃攪拌過夜。反應液倒入冰水(20mL)中淬滅。過濾，濾餅乾燥後得到三級丁基-1-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7(2H)-羧酸酯(400mg，淡棕色固體)，產率：62%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=11.29(s，1H)，7.10(d，J=3.2Hz，1H)，6.50(d，J=3.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.57(s，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 266，實測值266。
第三步。
三級丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸三級丁酯。
將三級丁基-1-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸三級丁酯(196mg，0.734mmol)溶於N，N二甲基甲醯胺(5mL)中，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(200mg，0.917mmol)，碘化鉀(15.0mg，0.0917mmol)和碳酸鉀(253mg，1.83mmol)。反應液在20℃攪拌72小時。加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效製備板純 化(3：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.4)得三級丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸三級丁酯(200mg，黃色固體)，產率：54%。MS-ESI計算值[M+H]+ 403，實測值403。
第四步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮。
在0℃，將三級丁基-1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7(2H)-甲酸三級丁酯(200mg，0.497mmol)溶於乙酸乙酯(2mL)中，加入鹽酸乙酸乙酯溶液(5mL)，反應液在0℃攪拌5小時。反應液直接減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(60.0mg)，產率：40%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.75(d，J=3.2Hz，1H)，6.49(d，J=3.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.54(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)，2.24(s，3H)，1.74-1.72(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 303，實測值303。
實施例67。
1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0151-369
Figure 105115048-A0305-02-0151-200
第一步。
1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮。
將1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(60.0mg，0.199mmol)溶於N，N二甲基甲醯胺(3mL)中，在0℃，加入鈉氫(24.0mg，0.596mmol)，攪拌30分鐘後加入碘甲烷(85.0mg，0.596mmol)。反應液於25℃攪拌12小時。加入水(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得1，7-二甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(3H，7H)-二酮(20.0mg)，產率：32%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=6.59(d，J=3.2Hz，1H)，6.41(d，J=3.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，2.79-2.76(m，2H)，2.21(s，3H)，1.70-1.68(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例68。
1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]-1，4-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0152-201
Figure 105115048-A0305-02-0153-202
第一步。
4-胺基2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯。
將2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.00g，21.6mmol)溶於甲醇(120mL)，加入乾鈀碳(鈀10%，水1%，400mg)，室溫下，反應液於30psi氫氣壓力下反應5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-胺基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.00g，類白色固體)，產率：90%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.10(s，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 156，實測值156。
第二步。
2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙醯胺基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯。
將4-胺基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.00g，19.3mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，氮氣保護下滴加三氟乙酸酐(4.47g，21.3mmol)，反應液室溫下攪拌20分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅反應，二氯甲烷(50mL x 2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水 硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙醯胺基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.20g，黃色油狀物)，產率：86%。
MS-ESI計算值[M+H]+ 252，實測值252。
第三步。
2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙醯基)-胺基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯。
將2-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙醯胺基)-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.20g，16.7mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，0℃下，分批加入氫化鈉(736mg，18.4mmol)，氮氣保護，反應液於0℃條件下攪拌40分鐘，加入碘甲烷(3.56g，25.1mmol)，反應液室溫下攪拌18小時。向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙醯基)-胺基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.60g，黃色油狀物)，產率：85%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.49(s，1H)，4.20(s，3H)，3.90(s，3H)，3.27(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 266，實測值266。
第四步。
4-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸。
將2-甲基-4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙醯基)-胺基]-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.90g，10.9mmol)溶於四氫呋喃(30mL)和水(30mL)，依次加入一水合氫氧化鋰(1.84g，43.8mmol)，三乙胺(2.21g，21.9mmol)和二碳酸二三級丁酯(7.16g，32.8mmol)，反應液於室溫下反應24小時，反應液減壓濃縮，用2N鹽酸水溶液(20mL)調節pH=4，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(5：1石油醚/乙酸乙酯， Rf=0.5)，得到4-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2.20g，黃色油狀物)，產率：79%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.47(s，1H)，4.15(s，3H)，3.20(s，3H)，1.46(s，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 256，實測值256。
第五步。
(5-胺基甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-胺基甲酸三級丁基酯。
將4-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(1.60g，6.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(7.15g，18.8mmol)和氯化銨(671mg，12.5mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，室溫下滴加三乙胺(952mg，9.40mmol)。反應液室溫攪拌18小時，向反應液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)，得到(5-胺基甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-胺基甲酸三級丁基酯(600mg，黃色油狀物)，產率：38%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.38(s，1H)，4.10(s，3H)3.19(s，3H)，1.47(s，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 255，實測值255。
第六步。
2-甲基-4-甲基胺基-2H-吡唑-3-羧酸醯胺鹽酸鹽。
將(5-胺基甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基-胺基甲酸三級丁基酯(550mg，2.16mmol)溶於4N鹽酸乙酸乙酯溶液(15mL)，反應液室溫下攪拌18小時。減壓濃縮，得到2-甲基-4-甲基胺基-2H-吡唑-3-羧酸醯胺鹽酸鹽(300mg，白色固體)，產率：73%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6) δ=8.19(br，2H)，7.67(s，1H)，3.96(s，3H)，2.88(s，3H)。 MS-ESI計算值[M+H]+ 155，實測值155。
第七步。
1，4-二甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2-甲基-4-甲基胺基-2H-吡唑-3-羧酸醯胺鹽酸鹽(300mg，1.57mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，0℃下，分批加入氫化鈉(378mg，9.44mmol)。氮氣保護下，反應液於0℃攪拌0.5小時。加入1，1-羰基二咪唑(766mg，4.72mmol)，反應液加熱至75℃反應3小時。加入水(30mL)淬滅反應，過濾，用乙醇(5mL)洗滌濾餅，得到1，4-二甲基-1，4-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(210mg，類白色固體)，產率：74%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=11.35(s，1H)，7.69(s，1H)，4.07(s，3H)，3.30(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 181，實測值181。
第八步。
1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將1，4-二甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.278mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(60.5mg，0.278mmol)，碳酸鉀(76.7mg，0.555mmol)和碘化鉀(55.3mg，0.333mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]--吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg)，產率：34%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.36(s，1H)，5.82(s，1H)，4.22(s，3H)，4.12-3.97(m， 2H)，3.47(s，3H)，2.82-2.70(m，2H)，2.25(s，3H)，1.85-1.60(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例69。
2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]-2，4-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0157-203
Figure 105115048-A0305-02-0157-204
第一步。
1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯。
將4-硝基吡唑-3-羧酸(27.5g，175mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(800mL)，室溫下加入K2CO3(53.2g，385mmol)。反應液加熱至80℃下，攪拌3小時。冷卻至室溫，加入碘甲烷(74.6g，525mmol)，反應液於室溫下反應15小時。加水(2.5L)稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取(1L x 2)。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(800mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf1=0.5，Rf2=0.3)得到2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.00g，黃色液體)，產率：19%，1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯(11.0g，白色固體)，產率：34%。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.15(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 186，實測值186。
第二步。
1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸醯胺。
將1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯(5.00g，27.0mmol)溶於氨水(30mL)，反應液加熱至80℃，攪拌反應18小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物用乙醇(10mL)洗滌，過濾，得到1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸醯胺(2.30g，白色固體)，產率：50%。MS-ESI計算值[M+H]+ 171，實測值171。
第三步。
4-胺基-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺。
將1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸醯胺(2.30g，13.5mmol)溶於甲醇(50mL)，加入乾鈀碳(鈀10%，水1%，230mg)，室溫下，反應液於30psi氫氣壓力下反應18小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-胺基-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(2.00g，白色固體)，產率：96%。MS-ESI計算值[M+H]+ 141，實測值141。
第四步。
4-(2，4-二硝基-苯磺醯基胺基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺。
將4-胺基-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(140mg，0.999mmol)溶於四氫呋喃(15mL)，室溫下加入三乙胺(152mg，1.50mmol)和2，4-二硝 基-苯磺醯氯(200mg，1.05mmol)。反應液於室溫下攪拌1.5小時。反應液過濾，用水(5mL)洗滌濾餅，過濾，得到4-(2，4-二硝基-苯磺醯基胺基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(200mg，黃色固體)產率：54%。MS-ESI計算值[M+H]+ 371，實測值371。
第五步。
4-[(2，4-二硝基-苯磺醯基)-甲基-胺基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺。
將4-(2，4-二硝基-苯磺醯基胺基)-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(100mg，0.270mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入碳酸鉀(56.0mg，0.405mmol)，反應液加熱至80℃，攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入碘甲烷(57.5mg，0.405mmol)，反應液於室溫下攪拌16小時。反應液加水(15mL)稀釋，過濾，用乙醇(1mL)洗滌濾餅，過濾，得到4-[(2，4-二硝基-苯磺醯基)-甲基-胺基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(90.0mg，黃色油狀物)，產率：87%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=8.93(d，J=2.4Hz，1H)，8.49(dd，J=8.8，2.4Hz，1H)，8.03(d，J=8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.35-7.30(br，1H)，7.15-7.10(br，1H)，3.88(s，3H)，3.33(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 385，實測值385。
第六步。
1-甲基-4-甲基胺基-吡唑-3-羧酸醯胺。
將4-[(2，4-二硝基-苯磺醯基)-甲基-胺基]-1-甲基-吡唑-3-羧酸醯胺(110mg，0.286mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸銫(280mg，0.859mmol)和苯硫酚(34.7mg，0.315mmol)。反應液於室溫攪拌3小時。反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)得到1-甲基-4-甲基胺基-吡唑 -3-羧酸醯胺(42.0mg，黃色固體)，產率：95%。MS-ESI計算值[M+H]+ 155，實測值155。
第七步。
2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將1-甲基-4-甲基胺基-吡唑-3-羧酸醯胺(670mg，4.35mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(15mL)，0℃下，分批加入氫化鈉(365mg，9.14mmol)。氮氣保護下，反應液於0℃攪拌0.5小時。加入1，1-羰基二咪唑(1.41g，8.70mmol)，反應液加熱至75℃反應3小時。加入水(45mL)淬滅反應，過濾，用乙醇(5mL)洗滌濾餅，得到2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(640mg，類白色固體)，產率：82%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=11.01(s，1H)，7.93(s，1H)，3.97(s，3H)，3.25(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 181，實測值181。
第八步。
2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(100mg，0.555mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(133mg，0.611mmol)，碳酸鉀(153mg，1.11mmol)和碘化鉀(111mg，0.611mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得2，4-二甲基-6-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)-丁基]-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(40.0mg)，產率：23%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=7.26(s，1H)，5.84(s，1H)，4.15-4.00(m，5H)，3.42(s，3H)，2.82-2.69(m，2H)，2.25(s，3H)，1.83-1.60(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例70。
6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0161-205
Figure 105115048-A0305-02-0161-206
第一步。
4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸(45.0g，286mmol)溶於甲醇(700mL)，0℃下滴加氯化亞碸(102g，859mmol)。反應液在25℃下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，得4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(49.0g，白色固體)，產率：100%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.53(s，1H)，4.06(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 172，實測值172。
第二步。
4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(25.0g，146mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(350mL)，0℃下分批加入氫化鈉(6.43g，161mmol)。0℃下 攪拌反應1小時，滴加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(33.9g，146mmol)。反應液在25℃下攪拌反應18小時。向反應液中加入水(1.2L)，用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(500mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)，得到4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(8.00g，無色油狀物)，產率：22%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.13(s，1H)，5.06(q，J=8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 254，實測值254。
第三步。
4-胺基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(7.50g，29.6mmol)溶於甲醇(100mL)，加入乾鈀碳(鈀10%，水1%，750mg)，室溫下，反應液於40psi氫氣壓力下反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-胺基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，類白色固體)，產率：95%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.25(s，1H)，5.10(q，J=8.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.94(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 224，實測值224。
第四步。
4-(2，2，2-三氟乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-胺基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，28.2mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，氮氣保護下滴加三氟乙酸酐(8.89g，42.4mmol)，反應液室溫下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應，二氯甲烷(100mL)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌有機相， 無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得4-(2，2，2-三氟乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.20g粗產品，黃色油狀物)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.66(s，1H)，8.45(s，1H)，5.18(q，J=8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 320，實測值320。
第五步。
4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-(2，2，2-三氟乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.20g，28.8mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入碳酸鉀(5.98g，43.3mmol)。反應液加熱至80℃反應1小時。冷卻至室溫，加入碘甲烷(6.14g，43.2mmol)。反應液室溫攪拌18小時。向反應液中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.80g粗產品，黃色油狀物)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.65(s，1H)，5.45-5.15(m，2H)，3.93(s，3H)，3.29(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 334，實測值334。
第六步。
4-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸。
將4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸甲酯(9.90g，29.7mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和水(40mL)，加入一水合氫氧化鋰(6.23g，148.6mmol)，室溫攪拌反應18小時。加入二碳酸二-三級丁酯(13.0g，59.4mmol)，反應液室溫下繼續反應6小時， 反應液減壓濃縮，用2N鹽酸水溶液調節pH=4，過濾，乾燥濾餅，得到4-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲酸(8.00g，白色固體)，產率：83%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.58(s，1H)，5.25(q，J=8.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，1.42(s，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 324，實測值324。
第七步。
4-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲醯胺。
將4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-羧酸，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(13.8g，36.2mmol)和氯化銨(2.98g，55.7mmol)溶於二氯甲烷(120mL)，室溫下滴加三乙胺(4.23g，41.8mmol)。反應液室溫攪拌18小時，向反應液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用乙醇(20mL)，得到4-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲醯胺(6.00g，白色固體)，產率：67%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.54(s，1H)，5.25(q，J=8.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，1.48(s，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 323，實測值323。
第八步。
4-(甲基胺基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲醯胺。
將4-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑-5-甲醯胺(5.00g，15.51mmol)溶於鹽酸乙酸乙酯(50mL)。室溫下攪拌反應18小時，減壓濃縮。剩餘物用甲醇(50mL)溶解，加入碳酸鉀 (5.36g，38.8mmol)，室溫攪拌2小時。減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷(100mL)萃取，過濾，濾液旋乾，得到4-(甲基胺基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲醯胺(2.90g，白色固體)，產率：84%。1H NMR：(400MHz，Methanol-d 4)δ=7.93(s，1H)，5.26(q，J=8.4Hz，2H)，3.13(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 223，實測值223。
第九步。
4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將4-(甲基胺基)-2-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-5-甲醯胺(2.70g，12.2mmol)和1，1-羰基二咪唑(3.94g，24.3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)，反應液加熱至140℃反應1小時。冷卻至室溫，向反應液中加入水(100mL)，固體析出，過濾收集，烘乾濾餅，得到4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(1.80g，白色固體)，產率：60%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=11.56(s，1H)，7.95(s，1H)，5.35(q，J=8.8Hz，2H)，3.33(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 249，實測值249。
第十步。
6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg，0.120mmol)，(3-異丙基異噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯(39.7mg，0.181mmol)，碳酸鉀(33.4mg，0.242mmol)和碘化鉀(4.0mg，0.024mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。用製備高效液相色譜 分離純化得到6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，產率：22%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.83(s，1H)，6.26(s，1H)，5.33-5.27(m，4H)，3.50(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，1.22(d，J=7.2Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 372，實測值372。
實施例71。
6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0166-207
Figure 105115048-A0305-02-0166-208
第一步。
6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(30.0mg，0.127mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(31.6mg，0.127mmol)，碳酸鉀(35.2mg，0.255mmol)和碘化鉀(4.2mg，0.026mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-1-(2，2，2- 三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，產率：20%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.86(s，1H)，5.34-5.25(m，2H)，4.29(t，J=6.8Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.26(t，J=6.8Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 388，實測值388。
實施例72。
6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0167-209
Figure 105115048-A0305-02-0167-210
第一步。
6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(30.0mg，0.143mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(35.7mg，0.143mmol)，碳酸鉀(39.7mg，0.287mmol)和碘化鉀(4.7mg，0.029mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(10.0mg)，產率：17%。1H NMR：(400MHz， Methonal-d 4)δ=7.79(s，1H)，7.34(d，J=7.6Hz，1H)，7.18(d，J=6.8Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.46(s，1H)，5.34-5.28(m，2H)，4.07(t，J=6.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.84(t，J=6.8Hz，2H)，1.83-1.75(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 421，實測值421。
實施例73。
6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0168-211
Figure 105115048-A0305-02-0168-212
第一步。
6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.118mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(29.4mg，0.118mmol，)，碳酸鉀(32.7mg，0.236mmol)和碘化鉀(3.9mg，0.024mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(15.0mg)，產率：31%。1H NMR：(400 MHz，Methonal-d 4)δ=7.70(s，1H)，7.50(d，J=7.6Hz，1H)，7.23(d，J=7.6Hz，1H)，7.05-6.97(m，3H)，5.22(q，J=8.4Hz，2H)，4.16(t，J=7.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.86(t，J=7.2Hz，2H)，2.19-2.12(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
實施例74。
4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0169-213
Figure 105115048-A0305-02-0169-214
第一步。
3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙-1-醇。
將3，5-二甲基異噁唑(4.00g，41.2mmol)溶於無水四氫呋喃(50mL)中，氮氣保護，-78℃緩慢加入正丁基鋰(16.5mL，2.5M正庚烷溶液，41.2mmol)。反應液在-78℃，攪拌2小時後加入環氧乙烷(1.81g，41.2mmol)，繼續反應1小時。加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙-1-醇(5.00g，黃色油狀)，產率：86%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4) δ=6.05(s，1H)，3.63-3.55(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.27(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 142，實測值142。
第二步。
3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙-1-醇(5.00g，35.4mmol)和三乙胺(7.17g，70.8mmol)溶於無水二氯甲烷(20mL)中，氮氣保護，0℃緩慢加入甲烷磺醯氯(6.09g，53.1mmol)。反應液在0℃，攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅反應，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL x 2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(6.50g，黃色油狀)，產率：84%。MS-ESI計算值[M+H]+ 220，實測值220。
第三步。
4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.136mmol)，4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(33.9mg，0.136mmol)，碳酸鉀(37.8mg，0.273mmol)和碘化鉀(4.5mg，0.027mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，產率：39%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.81(s，1H)，6.06(s，1H)，5.35-5.29(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.50(s，3H)，2.82(t，J=7.4Hz， 2H)，2.18(s，3H)，2.12-2.05(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 372，實測值372。
實施例75。
4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0171-215
Figure 105115048-A0305-02-0171-216
第一步。
4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(70.0mg，0.282mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(73.8mg，0.338mmol)，碳酸鉀(78.0mg，0.564mmol)和碘化鉀(56.2mg，0.338mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌1小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(44.0mg)，產率：40%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.55(s，1H)，5.83(s，1H)，5.22(q，J=8.0Hz，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.51(s，3H)，2.83-2.70(m，2H)，2.26(s，3H)，1.83-1.67(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 386，實測值386。
實施例76。
1-(環丙基甲基)-6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0172-217
Figure 105115048-A0305-02-0172-219
第一步。
1-(環丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(22.0g，129mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(350mL)，0℃下分批加入氫化鈉(5.66g，141mmol)。反應在0℃下攪拌1小時，加入碘化鈉(21.2g，141mmol)，滴加溴甲基環丙烷(19.1g，141mmol)。反應液在25℃下攪拌18小時。向反應液中加入水(1.2L)，用乙酸乙酯萃取(300mL x 2)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(500mL)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)，得到1-(環丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，無色油狀物)，產率：17%。1H NMR：(400MHz，CDCl3) δ=8.04(s，1H)，4.14(d，J=7.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.40-1.23(m，1H)，0.75-0.55(m，2H)，0.47-0.34(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 226，實測值226。
第二步。
4-胺基-1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將1-(環丙基甲基)-4-硝基-吡唑-5-甲酸甲酯(5.00g，22.2mmol)溶於甲醇(70mL)，加入乾鈀碳(鈀10%，水1%，500mg)，室溫下，反應在40psi氫氣壓力下反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到4-胺基-1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯(4.30g，類白色固體)，產率：99%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.11(s，1H)，4.27(d，J=7.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.91(s，3H)，1.46-1.21(m，1H)，0.53-0.43(m，2H)，0.41-0.32(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 196，實測值196。
第三步。
1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將4-胺基-1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸甲酯(4.30g，22.0mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，氮氣保護下滴加三氟乙酸酐(6.94g，33.1mmol)，反應液室溫下攪拌2小時，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅反應，二氯甲烷(40mL)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.30g，無色油狀物)，產率：98%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.72(s，1H)，8.28(s，1H)，4.37(d，J=7.6Hz，2H)，4.09(s，3H)，1.39-1.23(m，1H)，0.60-0.48(m，2H)，0.45-0.37(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 292，實測值292。
第四步。
1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯。
將1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.20g，21.3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入碳酸鉀(4.41g，31.9mmol)。反應液加熱至80℃反應1小時。冷卻至室溫，加入碘甲烷(4.53g，31.9mmol)。反應液室溫攪拌18小時。向反應液中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.44g，黃色油狀物)，產率：99%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.50(s，1H)，4.43(d，J=7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.28(s，3H)，1.43-1.27(m，1H)，0.60-0.47(m，2H)，0.45-0.33(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 306，實測值306。
第五步。
4-[三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸。
將1-(環丙基甲基)-4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙醯胺基)-吡唑-5-甲酸甲酯(6.40g，21.0mmol)溶於四氫呋喃(30mL)和水(30mL)，加入一水合氫氧化鋰(4.40g，105mmol)，室溫攪拌反應18小時。加入二碳酸二-三級丁酯(9.15g，41.9mmol)，反應液室溫下繼續反應16小時，反應液減壓濃縮，用2N鹽酸水溶液調節pH=4，過濾，乾燥濾餅，得到4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)-1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸(4.50g，白色固體)，產率：73%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.46(s，1H)，4.38(d，J=7.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.58-1.25(m，10H)， 0.60-0.47(m，2H)，0.45-0.37(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 296，實測值296。
第六步。
(5-胺基甲醯基-1-(環丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。
將4-[三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]1-(環丙基甲基)-吡唑-5-甲酸(3.40g，11.5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(5.69g，15.0mmol)和氯化銨(1.23g，23.0mmol)溶於二氯甲烷(120mL)，室溫下滴加三乙胺(1.75g，17.3mmol)。反應液室溫攪拌18小時，向反應液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL x 2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用乙醇(20mL)，得到(5-胺基甲醯基-1-(環丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(3.00g，粗產品，黃色油狀物)。MS-ESI計算值[M+H]+ 295，實測值295。
第七步。
1-(環丙基甲基)-4-(甲基胺基)-吡唑-5-甲醯胺。
將(5-胺基甲醯基-1-(環丙基甲基)-吡唑-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(3.30g，11.2mmol)溶於鹽酸乙酸乙酯(25mL)。室溫下攪拌反應18小時，減壓濃縮，剩餘物用甲醇(40mL)溶解，加入碳酸鉀(3.10g，22.4mmol)，室溫攪拌2小時。反應液過濾，減壓濃縮，剩餘物用二氯甲烷(60mL)萃取，過濾，濾液旋乾，剩餘物用二氯甲烷(15mL)打漿，過濾，得到1-(環丙基甲基)-4-(甲基胺基)-吡唑-5-甲醯胺(1.45g，白色固體)，產率：67%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.34(br，2H)，7.17(s，1H)，4.62-4.47(q，J=5.6Hz，1H)，4.21(d，J=7.6Hz，2H)， 2.65(d，J=5.6Hz，3H)，1.22-1.10(m，1H)，0.43-0.34(m，2H)，0.31-0.23(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 195，實測值195。
第八步。
1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將1-(環丙基甲基)-4-(甲基胺基)-吡唑-5-甲醯胺(1.45g，7.47mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)，0℃下，分批加入氫化鈉(627mg，15.7mmol)。氮氣保護下，反應液於0℃攪拌1小時。加入1，1-羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)，反應液加熱至75℃反應2小時。反應液冷至室溫，加入水(80mL)淬滅反應，過濾，烘乾濾餅，得到1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(1.60g，白色固體)，產率：97%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=11.35(s，1H)，7.72(s，1H)，4.29(d，J=7.6Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.17-1.07(m，1H)，0.54-0.32(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 221，實測值221。
第九步。
1-(環丙基甲基)-6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將3-異丙基異噁唑-5-甲基甲磺酸酯(29.9mg，0.136mmol)，1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg，0.136mmol)，碘化鉀(2.3mg，0.014mmol)和碳酸鉀(56.5mg，0.408mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-(環丙基甲基)-6-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(8.0mg)，產率：17%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.43(s，1H)，6.14(s，1H)，5.32(s，2H)，4.44(d，J=7.6Hz， 2H)，3.52(s，3H)，3.07-3.00(m，1H)，1.43-1.40(m，1H)，1.26(d，J=7.2Hz，6H)，0.56-0.47(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例77。
1-(環丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0177-220
Figure 105115048-A0305-02-0177-221
第一步。
1-(環丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(80.1mg，0.340mmol)，1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.227mmol)，碘化鉀(3.8mg，0.0227mmol)和碳酸鉀(94.1mg，0.681mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-(環丙基甲基)-6-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，產率：25%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.68(s，1H)，4.39(d，J=7.6Hz，2H)，4.26(t，J=6.8Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.33(t，J=6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)， 2.46(s，3H)，1.36-1.31(m，1H)，0.55-0.42(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 360，實測值360。
實施例78。
6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0178-222
Figure 105115048-A0305-02-0178-223
第一步。
6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(80.6mg，0.318mmol)，1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(50.0mg，0.227mmol)，碘化鉀(3.8mg，0.0227mmol)和碳酸鉀(88.0mg，0.636mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到6-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，產率：25%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.54-7.50(m，2H)，7.24(d，J=8.4Hz，1H)，7.05-6.96(m，3H)，4.35(d，J=7.6Hz，2H)，4.15(t，J=7.2Hz，2H)，3.40(s，3H)， 2.85(t，J=7.2Hz，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.35-1.31(m，1H)，0.55-0.45(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 378，實測值378。
實施例79。
6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0179-224
Figure 105115048-A0305-02-0179-225
第一步。
6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(37.0mg，0.177mmol)，1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(30.0mg，0.136mmol)，碘化鉀(2.3mg，0.0136mmol)和碳酸鉀(24.5mg，0.177mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到6-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(20.0mg)，產率：37%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.59(s，1H)，7.44(d，J=7.6Hz，1H)，7.33(d，J=7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.44(m，1H)，4.38(d，J=7.6Hz，2H)，4.04(t，J=6.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.82(t，J=6.8Hz，2H)，1.81-1.73 (m，4H)，1.34-1.31(m，1H)，0.50-0.44(m，4H)。MS-ESI計算值 [M+H]+ 393，實測值393。
實施例80。
1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0180-226
Figure 105115048-A0305-02-0180-227
第一步。
1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(50.0mg，0.228mmol)，1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(38.6mg，0.175mmol)及碳酸鉀(72.7mg，0.526mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘化鉀(3.8mg，0.023mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(26.0mg)，產率：43%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=7.63(s，1H)，6.07(s，1H)，4.41(d，J=7.6Hz，2H)，4.12(t，J=7.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.83(t，J=7.2Hz，2H)，2.18(s， 3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.40-1.35(m，1H)，0.55-0.47(m，4H)。 MS-ESI計算值[M+H]+ 344，實測值344。
實施例81。
1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0181-228
Figure 105115048-A0305-02-0181-229
第一步。
1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
將1-(環丙基甲基)-4-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(62.1mg，0.282mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(73.8mg，0.338mmol)，碳酸鉀(78.0mg，0.564mmol)和碘化鉀(56.2mg，0.338mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌1小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得1-(環丙基甲基)-4-甲基-6-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮(24.0mg)，產率：24%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.40(s，1H)，5.83(s，1H)，4.43(d，J=7.6Hz，2H)，4.13-3.98(m，2H)，3.49(s，3H)，2.83-2.75(m，2H)，2.25(s，3H)，1.82-1.67(m，4H)，1.44-1.31(m，1H)，0.60-0.50(m，2H)，0.49-0.40(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 358，實測值358。
實施例82。
5-異丁基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮。
Figure 105115048-A0305-02-0182-230
Figure 105115048-A0305-02-0182-231
第一步。
5-異丁基噁唑-4-羧酸乙酯。
將異戊酸酐(4.50g，24.1mmol)和2-異氰基乙酸乙酯(2.73g，24.1mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，室溫條件下加入1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(3.68g，24.1mmol)，繼續攪拌12小時。反應液加入水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(30：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)得到5-異丁基噁唑-4-羧酸乙酯(2.50g，黃色油狀物)，產率：57%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=7.76(s，1H)，4.36(q，J=7.2Hz，2H)，2.93(d，J=7.6Hz，2H)，2.11-2.03(m，1H)，1.39(t，J=7.2Hz，3H)，0.94(d，J=6.4Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 198，實測值198。
第二步。
5-異丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。
將5-異丁基噁唑-4-羧酸乙酯(1.50g，7.61mmol)溶於甲醯胺(15mL)中，加熱150℃反應12小時後，反應液冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(20：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)得到5-異丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.20g，黃色固體)，產率：80%。MS-ESI計算值[M+H]+ 197，實測值197。
第三步。
1-胺基-4-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
將5-異丁基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.00g，5.10mmol)和二苯基磷醯羥胺(1.43g，6.12mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60mL)中，反應液於-10℃條件下加入六甲基二矽基胺基鋰(6.12mL，1M正己烷溶液，6.12mmol)，室溫反應12小時。反應液濃縮，加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併有機相並用飽和氯化鈉(20mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到1-胺基-4-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(800mg，黃色油狀物)，產率：74%，產品直接用於下一步。MS-ESI計算值[M+H]+ 212，實測值212。
第四步。
5-異丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮。
將1-胺基-4-異丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(1.00g，4.73mmol)溶於甲醯胺(10mL)中，加熱150℃反應4小時後，反應液冷卻至室溫，高效液相色譜純化得到5-異丁基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(500mg，黃色油狀物)，產率：55%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，2.85(d，J=7.2Hz，2H)，2.15-2.05(m， 1H)，0.95(d，J=6.8Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 193，實測值193。
第五步。
5-異丁基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮。
將5-異丁基鋰咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮(50.0mg，0.260mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(85.1mg，0.390mmol)及碘化鉀(12.9mg，0.0780mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(8mL)中，加入碳酸鉀(71.9mg，0.520mmol)，120℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到的產品用製備高效液相色譜純化得到產物5-異丁基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)咪唑并[5，1-F][1，2，4]三嗪-4-酮(24.0mg)，產率：28%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.00(s，1H)，7.38(s，1H)，5.83(s，1H)，3.87(t，J=6.8Hz，2H)，2.90(d，J=7.2Hz，2H)，2.79(t，J=6.8Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，1.83-1.74(m，4H)，0.98-0.94(m，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 330，實測值330。
實施例83。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0184-232
Figure 105115048-A0305-02-0184-233
第一步。
1-甲基喹唑啉-2，4-二酮。
將2-(甲基胺基)苯甲酸(4.50g，0.0300mol)及冰乙酸(0.3mL)溶於水(158mL)中，室溫下緩慢加入異氰酸鈉(2.76g，42.0mmol)的水(54mL)溶液。反應液加熱至40℃，加入氫氧化鈉(34.8g，0.870mol)，加料完畢繼續升溫至75℃，攪拌4小時。自然冷卻至室溫，過濾，並將濾餅溶於沸水中(10mL)。將體系用50%硫酸溶液(15mL)調節pH至1-2，過濾，濾餅用少量水(3mL)洗滌並用減壓乾燥得到產物1-甲基喹唑啉-2，4-二酮(3.64g，黃色固體)，產率：69%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=11.55(s，1H)，8.00(d，J=8.0Hz，1H)，7.78(t，J=8.0Hz，1H)，7.42(d，J=8.0Hz，1H)，7.28(t，J=8.0Hz，1H)，3.44(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 177，實測值177。
第二步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4-二酮。
將1-甲基喹唑啉-2，4-二酮(50.0mg，0.280mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(98.0mg，0.420mmol)，碘化鉀(5.0mg，0.030mmol)及碳酸鉀(83.0mg，0.600mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(1mL)中。反應液加熱至130℃，反應2.5小時。反應液冷卻至室溫加入飽和食鹽水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，製備高效液相色譜純化得到產物1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)喹唑啉-2，4-二酮(41.0mg)，產率：47%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.16-8.13(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.31(t，J=8.0Hz，1H)，6.04(s，1H)， 4.13-4.08(m，2H)，3.61(s，3H)，2.80(t，J=6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.73(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 314，實測值314。
實施例84。
3-((3-異丙基異噁唑5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0186-234
Figure 105115048-A0305-02-0186-235
第一步。
2-(甲基胺基)煙腈。
將2-氯-3-氰基吡啶(30.0g，216mmol)加入40%甲胺水溶液(300mL)中，加熱至80℃攪拌2小時。反應液減壓蒸餾濃縮，過濾所得到的固體用水(30mL x 3)洗滌，乾燥得2-(甲基胺基)煙醯胺(22.3g，淡黃色固體)，產率：76%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.25-8.22(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，2.96(s，3H)。
第二步。
2-(甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺。
將2-(甲基胺基)煙腈(600mg，4.51mmol)，碳酸鉀(1.87mg，0.130mmol)，雙氧水(0.1mL)溶於二甲基亞碸(10mL)中，室溫反應1小時，加入水(10mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，無水 硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。製備矽膠板板純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf值=0.2)，得到2-(甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺(500mg，白色固體)，產率：73%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=8.45-8.40(br，1H)，8.28(d，J=2.0Hz，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.35-7.30(br，1H)，6.53(dd，J=7.6，2.0Hz，1H)，3.03(d，J=4.8Hz，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 152，實測值152。
第三步。
1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。
將2-(甲基胺基)吡啶-3-甲醯胺(100mg，0.661mmol)和苯基異氰酸酯(157mg，1.32mmol)溶於甲苯(10mL)中，110℃攪拌12小時。加入水(10mL)淬滅反應。過濾得到1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(20.0mg，黃色固體)，產率：17%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=11.72(s，1H)，8.72(d，J=2.0Hz，1H)，8.31(d，J=7.6Hz，1H)，7.29(dd，J=7.6,2.0Hz，1H)，3.48(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 178，實測值178。
第四步。
3-((3-異丙基異噁唑5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將5(氯甲基)-3-異丙基異噁唑(25.0mg，0.157mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.5mg，0.172mmol)及碘化鉀(7.8mg，0.055mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碳酸鉀(64.9mg，0.470mmol)，反應120℃加熱回流2小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到的粗產品用製備高效液相色譜分離純化得到3-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(8.0mg)， 產率：17%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.74(d，J=2.0Hz，1H)，8.47(d，J=7.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.32(s，1H)，5.33(s，2H)，3.71(s，3H)，3.04-2.93(m，1H)，1.24(d，J=8.0Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 301，實測值301。
實施例85。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0188-236
Figure 105115048-A0305-02-0188-237
第一步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(30.0mg，0.127mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(22.6mg，0.127mmol)，碳酸鉀(35.2mg，0.255mmol)和碘化鉀(4.2mg，0.026mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：25%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.76-8.74(m，1H)， 8.52-8.45(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.71(s，3H)，3.26(t，J=6.8Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.49(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例86。
3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0189-238
Figure 105115048-A0305-02-0189-239
第一步。
3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.118mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg，0.118mmol)，碳酸鉀(32.7mg，0.237mmol)和碘化鉀(3.9mg，0.024mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到3-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：25%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.65-8.63(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.50(d，J=7.6Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.19(d，J=7.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.23-4.19(m，2H)，3.60(s，3H)，2.88(t，J=7.2Hz，2H)，2.22-2.15(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 335，實測值335。
實施例87。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0190-240
Figure 105115048-A0305-02-0190-241
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(30.0mg，0.143mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(35.7mg，0.143mmol)，碳酸鉀(39.7mg，0.287mmol)和碘化鉀(4.8mg，0.029mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：17%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.72-8.71(m，1H)，8.37-8.35(m，1H)，7.49(d，J=6.8Hz，1H)，7.44(d，J=7.6Hz，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.56(s，1H)，3.97(t，J=6.8Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.80(t，J=6.8Hz，2H)，1.71-1.66(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 350，實測值350。
實施例88。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0191-242
Figure 105115048-A0305-02-0191-243
第一步。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(30.0mg，0.136mmol)，1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(24.2mg，0.136mmol)，碳酸鉀(37.8mg，0.273mmol)和碘化鉀(4.5mg，0.027mmol)溶解於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液加熱到120℃，攪拌3小時。反應液冷至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用製備高效液相色譜分離純化得到1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，產率：49%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.72-8.69(m，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，6.07(s，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.70(s，3H)，2.84(t，J=7.2Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.13-2.07(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 301，實測值301。
實施例89。
1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0192-244
Figure 105115048-A0305-02-0192-245
第一步。
1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(20.0mg，0.112mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基-異噁唑(30.5mg，0.139mmol)，碘化鉀(2.1mg，0.124mmol)和碳酸鉀(31.5mg，0.228mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮用製備型高效液相色譜純化，得到1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：28%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.69(d，J=2.0Hz，1H)，8.42(d，J=7.6Hz，1H)，7.29(dd，J=7.6，2.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.08(t，J=6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.80(t，J=6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.79-1.72(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 315，實測值315。
實施例90。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0193-246
Figure 105115048-A0305-02-0193-247
第一步。
3-(甲基胺基)異煙酸。
將3-氟異煙酸(3.00g，21.3mmol)溶於二氧六環(6mL)，加30%甲胺水溶液(22.0g，213mmol)。反應液升溫至140℃，攪拌14小時。加入濃鹽酸(12N，3mL)，調節pH值至3，過濾，濾餅乾燥後得到3-(甲基胺基)異煙酸(3.00g，黃色固體)，產率：93%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=8.46(br，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J=5.2Hz，1H)，7.50(d，J=5.2Hz，1H)，2.80(s，3H)。
第二步。
3-(甲基胺基)異煙醯胺。
將3-(甲基胺基)異煙酸(4.00g，26.3mmol)，1-羥基苯并三唑(10.7g，78.9mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(15.1g，78.9mmol)和氯化銨(5.63g，105mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液25℃下，攪拌24小時。加入水(100mL)淬滅反應。混合物用異丙醇/氯仿(1：3)(50mL x 2)萃取。合併有機相，減壓濃縮。剩餘物加入二氯甲烷/甲醇(10：1，30mL)，攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後得 到3-(甲基胺基)異煙醯胺(3.50g，黃色固體)，產率：88%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=8.12-8.06(m，2H)，7.80(d，J=5.2Hz，1H)，7.62-7.61(br，1H)，7.52-7.48(br，1H)，7.43(d，J=5.2Hz，1H)，2.84(d，J=5.2Hz，3H)。
第三步。
1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
在0℃條件下，向3-(甲基胺基)異煙醯胺(3.40g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入氫化鈉(1.80g，45.0mmol)。反應液在0℃攪拌1小時。加入羰基二咪唑(5.47g，33.7mmol)。反應混合物在室溫反應1小時。反應液冷卻至0℃，加水(20mL)淬滅。有白色固體析出，過濾，濾餅乾燥後得得到1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(3.50g，黃色固體)，產率：95%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ11.83(s，1H)，8.86(s，1H)，8.48(d，J=4.8Hz，1H)，7.82(d，J=4.8Hz，1H)，3.49(s，3H)。
第四步。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(48.4mg，0.221mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)和碳酸鉀(46.8mg，0.338mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：18%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.85(s，1H)，8.51(d， J=4.8Hz，1H)，8.01(d，J=4.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.18(t，J=7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.83(t，J=7.2Hz，2H)，216-2.11(m，5H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 301，實測值301。
實施例91。
3-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0195-248
Figure 105115048-A0305-02-0195-249
第一步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(43.8mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)和碳酸鉀(46.8mg，0.338mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg)，產率：38%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.87(s，1H)，8.52(d，J=4.8Hz，1H)，8.01(d，J=4.8Hz，1H)，4.24(t，J=6.8Hz， 2H)，3.69(s，3H)，3.11(t，J=6.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.31(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例92。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0196-250
Figure 105115048-A0305-02-0196-251
第一步。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸脂(47.2mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)和碳酸鉀(46.8mg，0.338mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：18%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.70(s，1H)，8.57(d，J=5.2Hz，1H)，7.99(d，J=5.2Hz，1H)，7.73(br，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.19-7.11(m，3H)，4.28-4.24(m，2H)， 3.63(s，3H)，2.93-2.89(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 335，實測值335。
實施例93。
3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0197-252
Figure 105115048-A0305-02-0197-253
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(4-氯丁基)苯并呋喃(38.9mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)和碳酸鉀(46.8mg，0.338mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(11.0mg)，產率：17%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.87(s，1H)，8.50(d，J=4.8Hz，1H)，8.01(d，J=4.8Hz，1H)，7.45(d，J=8.0Hz，1H)，7.34(d，J=8.0Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.48(s，1H)，4.16-4.12(m，2H)， 3.65(s，3H)，2.88-2.85(m，2H)，1.86-1.80(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 350，實測值350。
實施例94。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0198-254
Figure 105115048-A0305-02-0198-255
第一步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(40.6mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)，碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)和碳酸鉀(46.8mg，0.338mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：19%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.84(s，1H)，8.50(d，J=5.2Hz，1H)，8.00(d，J=5.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.11-4.08(m，2H)，3.67(s，3H)，2.81(t，J=6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.74(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 315，實測值315。
實施例95。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0199-256
Figure 105115048-A0305-02-0199-257
第一步。
4-(甲基胺基)煙酸。
將4-氯煙酸(7.00g，44.3mmol)溶於二氧六環(14mL)，加30%甲胺水溶液(55.2g，444mmol)。反應液在微波中升溫至100℃，攪拌50分鐘。加入鹽酸水溶液(4N，5mL)，調節pH值至3，過濾，濾餅乾燥後得到4-(甲基胺基)煙酸(5.00g，白色固體)，產率：74%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=8.52(s，1H)，8.13(d，J=6.8Hz，1H)，6.78(d，J=6.8Hz，1H)，2.95(d，J=4.4Hz，3H)。
第二步。
4-(甲基胺基)煙醯胺。
將4-(甲基胺基)煙酸(5.20g，34.2mmol)，1-羥基苯并三唑(27.7g，205mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(39.3g，205mmol)和氯化銨(14.6g，273mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(50mL) 中。反應液25℃下，攪拌8小時。加入水(100mL)淬滅反應。混合物用異丙醇/氯仿(1：3)(30mL x 5)萃取。合併有機相，減壓濃縮。剩餘物加入二氯甲烷/甲醇(10：1，50mL)，攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後得到4-(甲基胺基)煙醯胺(4.70g，白色固體)，產率：91%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=9.67(br，1H)，8.77(s，1H)，8.52(br，1H)，8.29(d，J=7.6Hz，1H)，7.87(br，1H)，7.01(d，J=7.6Hz，1H)，3.01(s，3H)。
第三步。
1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
在0℃條件下，向4-(甲基胺基)煙醯胺(4.80g，31.8mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中加入氫化鈉(1.52g，63.5mmol)。反應液在0℃攪拌1小時。加入羰基二咪唑(7.72g，47.6mmol)。反應混合物在75℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加水(50mL)淬滅。加入鹽酸水溶液(12N，5mL)，調節pH值至3，有白色固體析出，過濾，濾餅乾燥後得得到1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(3.50g，黃色固體)，產率：95%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=11.76(s，1H)，8.97(s，1H)，8.69(d，J=6.0Hz，1H)，7.38(d，J=6.0Hz，1H)，3.39(s，3H)。
第四步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(48.0mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸鉀(70.2mg，0.508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(2.8mg， 0.017mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(21.0mg)，產率：39%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=9.10(s，1H)，8.68(d，J=6.0Hz，1H)，7.41(d，J=6.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.08(t，J=6.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.80(t，J=6.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.74(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 315，實測值315。
實施例96。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0201-258
Figure 105115048-A0305-02-0201-259
第一步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(51.8mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸鉀(70.2mg，0.508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，0.0169mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙 基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(8.0mg)，產率：15%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.31(s，1H)，8.76(d，J=6.0Hz，1H)，7.08(d，J=6.0Hz，1H)，4.24(t，J=7.8Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.08(t，J=7.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例97。
3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0202-260
Figure 105115048-A0305-02-0202-261
第一步。
3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(42.9mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸鉀(70.2mg，0.508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-(3-(1H-吲哚-2-基)丙基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(37.0mg)，產率：65%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.99(s，1H)，8.60(d，J=6.0Hz，1H)，8.26(br，1H)，7.50(d，J=7.6Hz，1H)，7.26(d，J=6.0Hz，1H)，7.16 (d，J=7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99-6.92(m，2H)，4.20(d，J=7.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.89(d，J=6.8Hz，2H)，2.24-2.17(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 335，實測值335。
實施例98。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0203-262
Figure 105115048-A0305-02-0203-263
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(4-氯丁基)苯并呋喃(45.9mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸鉀(70.2mg，0.508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg)，產率：42%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=9.11(s，1H)，8.66(d，J=6.0Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.37(d，J=6.0Hz，1H)，7.33(d，J=7.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.10(t，J=7.0Hz，2H)，3.55(s，3H)， 2.85(t，J=6.8Hz，2H)，1.83-1.79(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 350，實測值350。
實施例99。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0204-264
Figure 105115048-A0305-02-0204-265
第一步。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(51.3mg，0.220mmol)，1-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，0.169mmol)及碳酸鉀(70.2mg，0.508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮(38.0mg)，產率：69%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=9.09(s，1H)，8.68(d，J=6.0Hz，1H)，7.40(d，J=6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.14(t，J=7.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.83(t，J=7.2Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 301，實測值301。
實施例100。
1-甲基-3-[3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0205-266
Figure 105115048-A0305-02-0205-267
第一步。
N-(2-氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁脂。
將2-氯吡啶-3-胺(30.0g，233mmol)溶於二氯甲烷(250mL)中并加入三乙胺(47.2g，467mmol)。0℃下滴加二碳酸二三級丁酯(102g，467mmol)。反應液在25℃下攪拌18小時。加入水(100mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(15：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6)，得到N-(2-氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁脂(11.0g，白色固體)，產率：21%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=8.89(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，1.47(s，9H)。
第二步。
(2-氯吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁脂。
將N-(2-氯-3-吡啶基)胺基甲酸三級丁脂(11.0g，48.1mmol)溶於無水四氫呋喃(150mL)中，在氮氣保護，0℃時緩慢加入鈉氫(1.39g，57.7mmol)，反應液在0℃攪拌半小時。緩慢加入碘甲烷(10.2g，72.2mmol)，室溫攪拌12小時。加入水(50mL)淬滅反應。反應液用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到(2-氯吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁脂(11.0g，無色油狀物)，產率：94%。1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=8.33(d，J=6.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.48(d，J=6.0Hz，1H)，3.06(s，3H)，1.45-1.14(m，9H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 243，實測值243。
第三步。
2-氯-N-甲基吡啶-3-胺。
將(2-氯吡啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁脂(11.0g，45.3mmol)溶於乙酸乙酯(50mL)，0℃下滴加4M鹽酸乙酸乙酯(150mL)後於25℃攪拌15小時。反應液減壓濃縮。用矽膠柱色譜法純化(10：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.3)得到2-氯-N-甲基吡啶-3-胺(5.50g，無色油狀物)，產率：85%。1H NMR：(400Hz，DMSO-d 6)δ=7.56(d，J=6.0Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.95(d，J=6.0Hz，1H)，5.74(br，1H)，2.73(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 143，實測值143。
第四步。
3-(甲基胺基)吡啶甲酸甲酯。
將2-氯-N-甲基吡啶-3-胺(5.50g，38.6mmol)溶於甲醇(100mL)中，反應液於25℃條件下加入1，1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(2.82g， 3.86mmol)。在50℃下，反應液於一氧化碳氛圍中(50psi)，反應56小時，反應液冷卻至25℃，減壓濃縮，用矽膠柱層析法分離純化(5：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.5)得到3-(甲基胺基)吡啶甲酸甲酯(6.00g，無色油狀物)，產率：94%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=7.84(d，J=6.0Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.29(d，J=6.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.94(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 167，實測值167。
第五步。
3-(甲基胺基)吡啶-2-甲醯胺。
將3-(甲基胺基)吡啶-2-羧酸甲酯(6.00g，36.1mmol)溶於甲醇(100mL)，並加入氨水(1.27g，36.1mmol)。反應液在40℃下攪拌18小時。反應液加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得3-(甲基胺基)吡啶-2-甲醯胺(3.50g，黃色固體)，產率：64%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=8.25(d，J=4.8Hz，1H)，8.02-7.98(br，1H)，7.76(d，J=4.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，1H)，2.79(d，J=4.8Hz，3H)。
第六步。
N-[(2-甲醯胺基-3-吡啶基)-N-甲基]-胺基甲酸乙酯。
將3-(甲基胺基)吡啶-2-甲醯胺(1.70g，10.9mmol)溶於氯甲酸乙酯(35.3g，326mmol)，反應液在90℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。有機相減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱色譜法分離純化(1：1石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.2)，得N-[(2-甲醯胺基-3-吡啶基)-N-甲基]-胺基甲酸乙酯(2.00g，白色固體)，產率：83%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=8.48(d，J=4.8Hz， 1H)，7.92-7.88(br，1H)，7.82(d，J=8.0Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.48(br，1H)，3.09(q，J=7.2Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.00(t，J=7.2Hz，3H)。
第七步。
1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將N-[(2-甲醯胺基-3-吡啶基)-N-甲基]-胺基甲酸乙酯(2.00g，8.96mmol)和氫氧化鈉(717mg，17.9mmol)溶於甲苯(25mL)，反應液在110℃下攪拌0.5h。反應液加入水(15mL)稀釋，用1N鹽酸水溶液調節pH=7。過濾，濾餅用甲醇(15mL)稀釋，減壓濃縮得1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(1.09g，白色固體)，產率：69%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=12.72(s，1H)，8.50(d，J=8.8Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H)，7.74-7.71(m，1H)，3.41(s，3H)。
第八步。
1-甲基-3-[3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，169mmol)，3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(48.3mg，220mmol)及碳酸鉀(70.2mg，508mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，16.9ummol)，反應120℃加熱回流3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-[3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：20%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.58-8.53(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，6.09(s，1H)，4.22(t，J=7.2Hz，2H)，3.62(s， 3H)，2.86(t，J=7.2Hz，2H)，2.18-2.11(m，5H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 301，實測值301。
實施例101。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0209-268
Figure 105115048-A0305-02-0209-269
第一步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(40.0mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化鉀(2.3mg，0.014mmol)和碳酸鉀(39.0mg，0.282mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：22%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.56-8.50(m，1H)，7.99(d，J=8.4Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，4.26(t，J=7.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.11(t，J=7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.32(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 317，實測值317。
實施例102。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0210-270
Figure 105115048-A0305-02-0210-271
第一步。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(40.5mg，0.169mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化鉀(2.3mg，0.014mmol)和碳酸鉀(39.0mg，0.282mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(3mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，產率：42%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.64(d，J=4.0Hz，1H)，7.88(br，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，7.10-7.08(m，3H)，4.32-4.28(m，2H)，3.52(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 335，實測值335。
實施例103。
3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0211-272
Figure 105115048-A0305-02-0211-273
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(35.3mg，0.186mmol)，1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(25.0mg，0.141mmol)，碘化鉀(2.3mg，0.014mmol)和碳酸鉀(58.5mg，0.423mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中。反應液升溫至120℃，攪拌3小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用製備型高效液相色譜純化得到3-(4-(苯并呋喃-3-基)丁基)-1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg)，產率：40%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.53-8.52(m，1H)，7.91(d，J=8.4Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.15(t，J=6.8Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.85(t，J=6.4Hz，2H)，1.84-1.82(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 350，實測值350。
實施例104。
1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0212-274
Figure 105115048-A0305-02-0212-275
第一步。
1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，169mmol)，5-(4-溴丁基)-3-甲基-異噁唑(40.6mg，186mmol)及碳酸鉀(58.5mg，423mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入碘化鉀(2.8mg，0.017mmol)，反應120℃加熱回流3小時。反應液直接過濾，濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(7.2mg)，產率：13%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4)δ=8.56(d，J=4.0Hz，1H)，7.98(d，J=8.8Hz，1H)，7.79(dd，J=8.8，4.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.16(t，J=6.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.83(t，J=6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.83-1.76(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 315，實測值315。
實施例105。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0212-276
Figure 105115048-A0305-02-0213-277
第一步。
6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮。
在25℃下，將金屬鈉(7.80g，340mmol)分批加入到攪拌的無水乙醇(180mL)中，加熱到80℃回流0.5小時。然後分批加入甲基脲(12.6g，170mmol)，繼續回流0.5小時。反應液滴加氰乙酸乙酯(19.0g，170mmol)，有大量沉澱產生。繼續回流3小時，減壓回收乙醇。剩餘物加水(50mL)溶解，用稀鹽酸(1N)調節pH=7，過濾得到產物6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(7.60g，白色固體)，產率：32%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6)δ=10.39(br，1H)，6.79(br，2H)，4.54(s，1H)，3.14(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 142，實測值142。
第二步。
5，6-二胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮。
將6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(10.0g，70.1mmol)溶於水(100mL)中，在0℃攪拌下滴加鹽酸(7mL，84.0mmol，12N)。再將亞硝酸鈉(5.80g，84.2mmol)溶於水(50mL)滴加到反應物中，出現紫色沉澱。反應液在25℃攪拌2小時，過濾，冷水洗滌，得紫色固體。將固體溶於水(100mL)中，在攪拌中分批加入低亞硫酸鈉(18.7g，118mmol)，加熱到60℃攪拌0.5小時，降溫至25℃攪拌16小時。過濾，分別用冷水(50mL)、乙 醇(50mL)、丙酮(50mL)洗滌。乾燥得產物5，6-二胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(8.60g，淡黃色固體)，產率93%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ=10.49(br，1H)，6.15(br，2H)，3.25(s，3H)，2.95(br，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 157，實測值157。
第三步。
1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
將5，6-二胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(4.00g，25.6mmol)溶於水(150mL)中，在25℃下，一次性加入乙二醛(5.58g，38.4mmol，40%水溶液)。加熱到60℃攪拌16小時。過濾，所得固體用水洗(50mL)得到產物1-甲基蝶啶-2，4-二酮(3.60g，黃色固體)，產率：79%。
第四步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
將2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙基甲磺酸酯(172mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸鉀(233mg，1.68mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘化鉀(9.3mg，0.056mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(9.0mg)，產率：5%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.66(d，J=2.0Hz，1H)，8.61(d，J=2.0Hz，1H)，4.30(t，J=8.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.11(t，J=8.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例106。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0215-278
Figure 105115048-A0305-02-0215-279
第一步。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
將3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(185mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸鉀(233mg，1.68mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘化鉀(9.3mg，0.0561mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(10.0mg)，產率：5%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.60(d，J=2.0Hz，1H)，8.56(d，J=2.0Hz，1H)，7.90-7.85(br，1H),7.61-7.59(m，1H)，7.26(s，1H)，7.15-7.06(m，3H)，4.29(t，J=7.2Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，J=7.2Hz，2H)，2.27-2.20(m，2H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 358，實測值358。
實施例107。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0215-280
Figure 105115048-A0305-02-0216-281
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2，4-二酮(60.0mg，0.342mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，在25℃加入2-(4-氯丁基)苯并呋喃(84.0mg，0.401mmol)，碘化鉀(67.0mg，0.401mmol)和碳酸鉀(93.0mg，0.670mmol)，反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基蝶啶-2，4-二酮(11.0mg)，產率：9%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.64(d，J=2.0Hz，1H)，8.59(d，J=2.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(d，J=7.6Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.41(s，1H)，4.20(t，J=6.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.85(t，J=6.4Hz，2H)，1.88-1.83(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 351，實測值351。
實施例108。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0216-282
Figure 105115048-A0305-02-0216-283
第一步。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(160mg，0.729mmol)，1-甲基蝶啶-2，4-二酮(100mg，0.561mmol)及碳酸鉀(233mg，1.68mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘化鉀(9.3mg，0.056mmol)，反應液在120℃攪拌15小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)蝶啶-2，4-二酮(6.0mg)，產率：3.6%。1H NMR：(400MHz，Methonal-d 4 )δ=8.76(d，J=2.0Hz，1H)，8.56(d，J=2.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.21(t，J=7.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.87(t，J=7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.17-2.12(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 302，實測值302。
實施例109。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0217-284
Figure 105115048-A0305-02-0217-285
第一步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮。
將1-甲基蝶啶-2，4-二酮(300mg，1.68mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(8mL)中。在25℃下，加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(366mg，1.68mmol)，碳酸鉀(465mg，3.37mmol)和碘化鉀(335mg，2.02mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌17小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮， 剩餘物用高效液相色譜法純化，得到1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)蝶啶-2，4-二酮(13.00mg)，產率：3%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=8.64(d，J=4.0Hz，1H)，8.58(d，J=4.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.15(t，J=4.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.76(t，J=4.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.82-1.74(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 316，實測值316。
實施例110。
3-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0218-286
Figure 105115048-A0305-02-0218-287
第一步。
1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將6-胺基-1-甲基嘧啶-2，4-二酮(3.50g，24.8mmol)加入到甲醯胺(5.00g，111mmol)中，反應液加熱到180℃，攪拌3小時，降到室溫過濾，將水(10mL)加入到濾液中攪拌，再次過濾得到1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(1.60g，淡黃色固體)，產率36%。1H NMR：(400MHz，DMSO-d 6 )δ=9.16(s，1H)，9.08(s，1H)，3.43(s，3H)。
第二步。
3-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(20.0mg，0.112mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中，在25℃加入(3-異丙基異噁唑-5-基)甲基甲磺酸酯(27.0mg，0.123mmol)，碘化鉀(4.0mg，0.0225mmol)和碳酸鉀(31.0mg，0.225mmol)，反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮。剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-((3-異丙基異噁唑-5-基)甲基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(5.0mg)，產率：15%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.33(s，1H)，9.17(s，1H)，6.18(s，1H)，5.35(s，2H)，3.71(s，3H)，3.07-3.00(m，1H)，1.26(d，J=6.8Hz，6H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 302，實測值302。
實施例111。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0219-288
Figure 105115048-A0305-02-0219-289
第一步。
3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，0.281mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，在25℃加入2-(2，4-二甲基噻唑-5- 基)乙基甲磺酸酯(73.0mg，0.308mmol)，碘化鉀(9.0mg，0.056mmol)和碳酸鉀(78.0mg，0.561mmol)，反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮。剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-(2-(2，4-二甲基-5-基)乙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(43.0mg)，產率：48%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.30(s，1H)，9.16(s，1H)，4.25-4.21(m，2H)，3.70(s，3H)，3.10-3.06(m，2H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例112。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0220-290
Figure 105115048-A0305-02-0220-291
第一步。
3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，0.281mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，在25℃加入3-(1H-吲哚-3-基)丙基甲磺酸酯(78.0mg，0.308mmol)，碘化鉀(9.0mg，0.056mmol)和碳酸鉀(76.0mg，0.561mmol)，反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮。剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物 3-(3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(12.0mg)，產率：13%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.22(s，1H)，9.09(s，1H)，7.95-7.90(br，1H)，7.59(d，J=7.6Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.16-7.07(m，3H)，4.21(t，J=7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.89(t，J=7.2Hz，2H)，2.21-2.17(m，2H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 336，實測值336。
實施例113。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0221-292
Figure 105115048-A0305-02-0221-293
第一步。
3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，0.281mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中，在25℃加入2-(4-氯丁基)苯并呋喃(64.0mg，0.308mmol)，碘化鉀(56.0mg，0.337mmol)和碳酸鉀(78.0mg，0.561mmol)，反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用製備高效液相色譜純化得產物3-(4-(苯并呋喃-2-基)丁基)-1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(53.0mg)，產 率：54%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.27(s，1H)，9.13(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，6.39(s，1H)，4.12(m，2H)，3.66(s，3H)，2.88-2.78(m，2H)，1.86-1.79(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 351，實測值351。
實施例114。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0222-294
Figure 105115048-A0305-02-0222-295
第一步。
1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基甲磺酸酯(80.0mg，0.364mmol)，1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，0.280mmol)及碳酸鉀(116mg，0.842mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碘化鉀(4.7mg，0.028mmol)，反應液在120℃攪拌3小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，粗產品用製備高效液相色譜純化得產物1-甲基-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)丙基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(55.0mg)，產率：65%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.30(s，1H)，9.16(s，1H)，5.93(s，1H)，4.17(t，J=7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.83(t，J=7.2Hz， 2H)，2.23(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)。MS-ESI計算值[M+Na]+ 324，實測值324。
實施例115。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
Figure 105115048-A0305-02-0223-296
Figure 105115048-A0305-02-0223-297
第一步。
1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮。
將1-甲基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(300mg，1.68mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(8mL)中，在25℃加入5-(4-溴丁基)-3-甲基異噁唑(403mg，1.85mmol)，碳酸鉀(465mg，3.37mmol)和碘化鉀(335mg，2.02mmol)。反應液加熱到120℃，攪拌16小時。反應液冷至室溫，過濾。濾液減壓濃縮，剩餘物用高效液相色譜法純化，得到1-甲基-3-(4-(3-甲基異噁唑-5-基)丁基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮(11.0mg)，產率：2%。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ=9.28(s，1H)，9.14(s，1H)，5.83(s，1H)，4.09(t，J=7.2Hz,2H)，3.68(s，3H)，2.77(t，J=7.2Hz,2H)，2.25(s，3H)，1.78-1.75(m，4H)。MS-ESI計算值[M+H]+ 316，實測值316。
實驗例1：體外評價PDE2磷酸二酯酶抑制活性。
實驗目的：經由螢光偏振分析法檢測AMP/GMP抗體上取代的AlexaFluor 633螢光染料來檢測反應體系中產生的AMP/GMP濃度，計算待測化合物的PDE2磷酸二酯酶抑制IC50值。
實驗材料：
測定緩衝溶液：10mM Tris-HCl，pH 7.5，5mM MgCl2，0.01% Brij 35，1mM DTT及1% DMSO。
酶：使用N端GST標籤用杆狀病毒在昆蟲Sf9細胞中表達重組全長人PDE2A蛋白。
底物：1μM Cgmp。
檢測方法：
Transcreener® AMP2/GMP2抗體，AMP2/GMP2 AlexaFluor 633螢光染料。
實驗操作：
將新鮮製備的緩衝溶液配製酶溶液，然後加入到反應孔穴中，經由Echo550非接觸式納升級聲波移液系統加入待測化合物的DMSO溶液，然後室溫下預溫育10分鐘，加入底物(1μM cGMP)引發反應，室溫反應一小時。然後加入檢測系統(Transcreener® AMP2/GMP2抗體，AMP2/GMP2 AlexaFluor 633螢光染料)，室溫下反應90分鐘，然後使用Ex/Em 620/688檢測螢光偏振。
螢光偏振強度經由AMP/GMP標準曲線換算成nM濃度，然後計算相對DMSO空白的相對酶活性抑制，利用Prism套裝軟體(GraphPad Software，San Diego California，USA)計算IC50值和曲線。
實驗結果：
Figure 105115048-A0305-02-0224-298
Figure 105115048-A0305-02-0225-299
Figure 105115048-A0305-02-0226-300
結論：本發明化合物具有顯著甚至意料不到的PDE2A蛋白酶抑制活性。
實驗例2：體外評價化合物對LPS誘導大鼠血液中TNF-α的影響。
實驗目的：在體外檢測化合物對LPS誘導大鼠血液中TNF-α的影響，評估化合物對大鼠血液中LPS誘導TNF-α的抑制作用。
實驗材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性，210~260g，8~10周齡，上海斯萊克)
Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit(R&D,#SRTA00)
實驗操作：
配製濃度為1mM的待測化合物溶液，分別在48孔細胞培養板中加入40ul(化合物終濃度為100uM)。大鼠用異氟烷麻醉後，於心臟採血(肝素抗凝)。將血液加入已經加好待測化合物的48孔板中，每孔320ul。將48孔板放置於細胞培養箱中，孵育30分鐘後取出，加入40ul LPS溶液(100ug/ml)，混勻後放置於培養箱中繼續孵育。5小時後取出48孔板，血樣轉移至1.5ml離心管中，置於離心機中離心(4,500rpm，4℃，5minutes)，分離上層得血漿，分裝後速凍，保存在-80度冰箱。第二天按照試劑盒說明書操作用R&D ELISA試劑盒進行血漿樣品中TNF-α水準檢測。
實驗結果：
Figure 105115048-A0305-02-0227-301
Figure 105115048-A0305-02-0228-302
結論：本發明化合物具有顯著甚至意料不到的TNFα抑制活性。
Figure 105115048-A0304-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種式(I)所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 105115048-A0305-02-0229-303
     其中， 結構單元
    Figure 105115048-A0305-02-0229-304
    可替換為
    Figure 105115048-A0305-02-0229-305
    ；環A選自任選被1或2個R1取代的5~6元芳基或雜芳基； G選自：
    Figure 105115048-A0305-02-0229-307
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-308
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-309
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-310
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-312
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-313
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0229-306
     其中一個X選自C(R)2或者單鍵，其餘X選自C(R)2、N(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、-C(=O)N(R)-；其中一個Y選自C(R)2或者單鍵，另外四個Y中至少兩個分別獨立地選自雜原子或雜原子團，其餘Y為C(R)2；該雜代表雜原子或雜原子團，分別獨立地選自N(R)、O、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、-C(=O)N(R)-，每個被限定基團上雜原子的數目分別獨立地選自1、2或3；L為
    Figure 105115048-A0305-02-0230-314
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0230-315
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0230-316
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0230-317
    ；R1分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：C1-6烷基或雜烷基、3~6元環烷基或雜環烷基、被3~6元環烷基或雜環烷基取代的C1-6烷基或雜烷基、被5~6元環芳基或雜芳基取代的C1-6烷基或雜烷基；R2選自鹵素、OH、NH2、Me、CF3、OMe、OCF3；L為
    Figure 105115048-A0305-02-0230-318
    時，任選地R1連接到G上共同形成一個螺環；R選自H、鹵素、N(R’)(R’)、任選被1~3個R’取代的C1-3烷基或雜烷基；以及R’選自H、鹵素、NH2、Me、CF3、OMe、OCF3。
  2. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：C1-4烷基或雜烷基、3~5元環烷基或雜環烷基、被3~6元環烷基或雜環烷基取代的C1-3烷基或雜烷基、被5~6元環芳基或雜芳基取代的C1-3烷基或雜烷基。
  3. 如請求項2項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2、任選被1~3個R2取代的：Me、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-323
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-324
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-325
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-326
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-327
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-328
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-329
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-330
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-319
  4. 如請求項3項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中，R1選自：H、鹵素、OH、NH2、Me、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-331
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-332
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-333
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-334
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-320
  5. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，L選自
    Figure 105115048-A0305-02-0231-335
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-336
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-337
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-338
    、CH2、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-321
  6. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，環A選自優選自任選被1或2個R1取代的：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯基。
  7. 如請求項6項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中，環A選自任選被1或2個R1取代的：
    Figure 105115048-A0305-02-0231-339
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-340
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-341
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0231-322
  8. 如請求項7項所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽， 其中，環A選自：
    Figure 105115048-A0305-02-0232-344
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-345
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-346
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-347
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-348
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-342
  9. 如請求項6所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其 中，結構單元
    Figure 105115048-A0305-02-0232-349
    選自：
    Figure 105115048-A0305-02-0232-350
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-351
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0232-343
    Figure 105115048-A0305-02-0233-352
  10. 如請求項11所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R1連接到G上共同形成一個螺環選自
    Figure 105115048-A0305-02-0233-354
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0233-353
    。
  11. 如請求項1所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其 中，R選自：H、Me、
    Figure 105115048-A0305-02-0233-355
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0233-356
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0233-357
    、
    Figure 105115048-A0305-02-0233-358
    。
  12. 一種化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 105115048-A0305-02-0234-359
    Figure 105115048-A0305-02-0235-360
    Figure 105115048-A0305-02-0236-361
    Figure 105115048-A0305-02-0237-362
    Figure 105115048-A0305-02-0238-363
    Figure 105115048-A0305-02-0239-364
    Figure 105115048-A0305-02-0240-365
     。
  13. 一種請求項1至12中任意一項所述的化合物、其互變異構體或其化學上可接受的鹽在製備PDE2抑制劑和TNF-α抑制劑中的應用。
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WO2004013068A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-12 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Verfahren zur durchführung chemischer reaktionen unter beteiligung von an fluorierten trägermaterialien über fluor-fluor-wechselwirkungen adsorbierten verbindungen
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