本申请主张2017年1月24日提交的中国专利申请CN201710060400.5、2017年8月24日提交的中国专利申请CN201710736745.8和2017年12月28日提交的中国专利申请CN201711460525.3的优先权,其内容在此并入本申请。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。参考例1和参考例2使用原料为反式消旋体。
参考例1
合成路线:
氮气保护下将化合物A(26.0g,160mmol),叠氮磷酸二苯酯(44.1g,154mmol)和三乙胺(24.3g,231mmol)溶于叔丁醇(250mL)中,反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(500mL),用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(300mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法分离纯化(8:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.45),得到化合物A-1(27.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.15-7.10(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.48(s,9H),1.22-1.16(m,2H).
参考例2
合成路线:
将化合物A-1(27.0g,115mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中,0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(4M,260mL,1.04mol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩浓缩除去溶剂,剩余物用饱和碳酸氢钠溶液将水相调节pH=8,用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得化合物A-2(11.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.16(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.96-6.94(m,2H),2.50-2.46(m,1H),1.81-1.77(m,1H),0.99-0.95(m,1H),0.93-0.90(m,1H).
实施例1
合成路线:
第一步
将化合物1-1(10.60g,93.7mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,0℃下分批加入碳酸铯(61.1g,187mmol)和化合物1-2(21.1g,112mmol),反应液于0℃下搅拌30分钟,升至室温继续搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.34)分离纯化得到化合物1-3(2.10g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(q,J=6.8Hz,2H),1.68(t,J=3.2Hz,2H),1.62(t,J=3.2Hz,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H).
第二步
将化合物1-3(2.10g,15.9mmol)溶于甲醇(20mL)中,0℃下分批加入硼氢化锂(0.492g,22.6mmol),反应液升至室温搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL),滴加盐酸(1mol/L)调节pH~7,用乙酸乙酯(50mL x 5)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物1-4(2.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(s,2H),2.20(s,1H),1.29(dd,J1=5.2Hz,J2=2.0Hz,2H),0.99(dd,J1=5.2Hz,J2=2.0Hz,2H).
第三步
将化合物1-4(1.90g,19.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,0℃下滴加甲烷磺酰氯(4.70g,41.0mmol)和三乙胺(4.16g,41.1mmol),反应液于室温搅拌1小时。用水(10mL)和氢氧化钠溶液(5mL,1mol/L)淬灭反应,加入1N盐酸溶液调节pH~6,用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.30)分离纯化得到化合物1-5(330mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(s,2H),3.09(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.16-1.13(m,2H).
第四步
将化合物A-1(221mg,0.954mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,0℃下加入氢化钠(76.1mg,1.90mmol,60%)搅拌0.5小时,再加入化合物1-5(200mg,1.14mmol),反应液于室温搅拌24小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.46)分离纯化得到化合物1-6(145mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.44(s,9H),1.35-1.25(m,4H),1.05-0.99(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+313,实测值313.
第五步
将化合物1-6(70.0mg,0.224mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4mol/L,4mL),反应液于室温搅拌1小时,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物1(38.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.37-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.17(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.58-2.53(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.49-1.42(m,3H),1.31-1.28(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+213,实测值213.
实施例2
合成路线:
第一步
将化合物1-6(100mg,0.321mmol),三甲基硅基叠氮(147mg,1.28mmol)和二正丁基氧化锡(26.3mg,0.105mmol)溶解在无水二氧六环(2mL)中,微波加热到140℃,反应2.5小时。反应液浓缩得到化合物2-2(120mg)。MS-ESI计算值[M+H]+356,实测值356.
第二步
将化合物2-2(80mg,0.225mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(2mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩,得到的粗产物经过制备高效液相色谱分离纯化得到化合物2(46.0mg,)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.43-1.38(m,5H).MS-ESI计算值[M+H]+256,实测值256.
实施例3
合成路线:
参照实施例2第二步得到化合物3(12.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.12-3.08(m,1H),2.58-2.55(m,1H),1.72(s,9H),1.58-1.55(m,1H),1.43-1.36(m,5H).MS-ESI计算值[M+H]+312,实测值312.
实施例4
合成路线:
第一步
将化合物1-6(70.0mg,0.224mmol)溶于甲醇(5mL)中,0℃下分批加入硼氢化钠(67.8mg,1.79mmol)和二氯化钴(116mg,0.896mmol),反应液于室温搅拌3小时。向反应液中依次加入乙酸乙酯(20mL),1N NaOH溶液(1mL),经硅藻土过滤。滤液用水(10mL)稀释,乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.32)分离纯化得到化合物4-2(45.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.25(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.08-7.06(m,2H),3.54-3.50(m,1H),3.03(brs,2H),2.76-2.74(m,1H),2.60(d,J=13.6Hz,1H),2.41(d,J=13.6Hz,1H),2.11-2.06(m,1H),1.04(s,9H),1.28-1.17(m,3H),0.50-0.46(m,2H),0.39-0.30(m,2H).
第二步
参照实施例1第五步得到化合物4(24.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.31-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.39-3.28(m,2H),3.17-3.12(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.75-2.70(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.38-1.33(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.89-0.86(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+217,实测值217.
实施例5
合成路线:
第一步
将化合物4-2(100mg,0.316mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入多聚甲醛(42.7mg,0.474mmol),反应液于室温搅拌1小时。再加入乙酸(18.9mg,0.316mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.316mmol),反应液于室温搅拌23小时。向反应液中加入水(10mL),用二氯甲烷(50mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物5-2(30.0mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.11-7.09(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.14(s,6H),2.09-2.05(m,1H),1.34(s,9H),1.32-1.17(m,4H),0.59-0.51(m,2H),0.40-0.35(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+345,实测值345.
第二步
参照实施例1第五步得到化合物5(13.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.45-3.30(m,4H),3.10-3.06(m,1H),2.95(s,6H),2.80-2.75(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.37-1.32(m,1H),1.03-1.01(m,2H),0.95-0.90(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+245,实测值245.
实施例6
合成路线:
第一步
参照实施例5第一步得到化合物6-2(38.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.06-7.03(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.08-3.01(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.50-1.40(m,12H),1.29-1.24(m,3H),0.96-0.90(m,2H),0.73-0.68(m,1H),0.59-0.54(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+345,实测值345.
第二步
参照实施例1第五步得到6(18mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.44-3.31(m,2H),3.19-3.06(m,5H),2.77-2.72(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,4H),0.95-0.90(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+245,实测值245.
实施例7
合成路线:
第一步
将化合物4-2(84.0mg,0.265mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,0℃下加入氢化钠(31.8mg,0.796mmol,60%)搅拌1小时,再加入碘乙烷(91.1mg,0.584mmol)和四丁基碘化铵(9.81mg,0.0265mmol),反应液于室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL),用二氯甲烷(50mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.36)分离纯化得到化合物7-2(40.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+373,实测值373.
第二步
参照实施例1第五步得到化合物7(8.00mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.31-3.25(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.38-1.29(m,7H),1.04-0.97(m,2H),0.96-0.93(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+273,实测值273.
实施例8
合成路线:
第一步
将化合物1-1(5.30g,46.8mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15.7g,103mmol)搅拌0.5小时,再加入化合物8-2(10.4g,51.5mmol),反应液于80℃搅拌12小时。冷却至室温,向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(250mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.68)分离纯化得到化合物8-3(3.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(q,J=6.8Hz,2H),2.74-2.67(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.29-2.11(m,2H),1.31(t,J=6.8Hz,3H).
第二步
参照实施例1第二步得到8-4(1.54g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(s,2H),2.54-2.47(m,2H),2.35-2.15(m,4H).
第三步
参照实施例1第三步得到8-5(1.81g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(s,2H),3.13(s,3H),2.62-2.57(m,2H),2.28-2.10(m,4H).
第四步
参照实施例1第四步得到8-6(450mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.21(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.06(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.51-2.25(m,2H),2.23-2.05(m,6H),1.41(s,9H),1.34-1.31(m,2H).
第五步
参照实施第五步得到化合物8(38.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,3H),3.68(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.61-2.56(m,3H),2.43-2.36(m,2H),2.29-2.12(m,2H),1.63-1.57(m,1H),1.45-1.40(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+227,实测值227.
实施例9
合成路线:
第一步
参照实施例4第一步得到化合物9-2(150mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.08-7.06(m,2H),3.53(d,J=14.4Hz,1H),3.23(d,J=14.4Hz,1H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.65(d,J=13.6Hz,1H),2.60-2.58(m,4H),2.14-2.09(m,1H),2.05-2.00(m,1H),191-1.82(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.39(s,9H),1.34-1.29(m,1H),1.23-1.18(m,1H).
第二步
参照实施1第五步得到9(18.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.37-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,3H),3.49(s,2H),3.28(s,2H),3.12-3.09(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.13-2.05(m,6H),1.76-1.70(m,1H),1.42-1.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+231,实测值231.
实施例10
合成路线:
第一步
将化合物4-2(80.0mg,0.253mmol)和10-2(31.4mg,0.253mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,向反应液中加入乙酸(45.5mg,0.758mmol),在30℃下反应1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(161mg,0.758mmol),然后在30℃下反应1小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(5mL x 3),水(5mL x 2)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(二氯甲烷/甲醇=10:1)分离纯化得到化合物10-3(56.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.04(m,6H),7.03-6.97(m,1H),3.89-3.76(m,2H),3.60-3.45(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.54(d,J=12.8Hz,1H),2.37(d,J=12.8Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),1.40(s,9H),1.25-1.12(m,2H),0.60-0.52(m,1H),0.46-0.33(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+425,实测值425.
第二步
将化合物10-3(56.0mg,132μmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中,在0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(4mol/L,3mL),反应液在室温下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩,得到的粗品用制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物10(28.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.50-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.09(m,5H),4.26(s,2H),3.33-3.19(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.53-2.44(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.37-1.30(m,1H),0.84(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]+325,实测值325.
实施例11
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物11-3(26.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.06-7.02(m 2H),6.88-6.81(m,1H),6.12-6.06(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.46(d,J=15.2Hz,1H),3.01(d,J=15.2Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.45(s,9H),1.23-1.14(m,2H),0.72-0.61(m,3H),0.53-0.42(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+396,实测值396.
第二步
参照实施例10第二步得到11(8.00mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.38-6.30(m,1H),6.25-6.18(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.56-2.47(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.42-1.34(m,1H),0.88-0.81(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+296,实测值296.
实施例12
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物12-3(30.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.26-7.15(m,3H),7.13-6.98(m,3H),4.19-3.97(m,1H),3.78-3.40(m,2H),3.32-2.82(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.18-2.10(m,1H),1.43-1.38(m,9H),1.24-1.12(m,2H),0.96-0.77(m,2H),0.72-0.67(m,1H),0.62-0.49(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+397,实测值397.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物12(6.00mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.77-8.73(m,1H),7.69(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.17(m,2H),4.42(s,2H),3.40-3.28(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.60-2.57(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.45-1.37(m,1H),0.92(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]+297,实测值297.
实施例13
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物13-3(50.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10-7.00(m,2H),3.64-3.37(m,4H),3.40-3.20(m,1H),3.10-2.91(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.65-2.46(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.45(s,9H),1.42(s,9H),1.29-1.10(m,2H),0.64-0.30(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+500,实测值500.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物13(9.00mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.29(m,3H),3.25-3.11(m,4H),3.09-2.99(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.41-2.29(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.48-1.39(m,1H),0.97-0.86(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+300,实测值300.
实施例14
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物14-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+426,实测值426.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物14(1.30mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),4.56-4.50(m,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.50-3.36(m,2H),3.34-3.23(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.61-2.53(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),0.95(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]+326,实测值326.
实施例15
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物15-3(40.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.11-7.03(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.64-3.52(m,1H),3.12-2.96(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.54(d,J=12.4Hz,1H),2.27(d,J=12.4Hz,1H),2.13-2.05(m,1H),1.42(s,9H),1.27-1.18(m,2H),0.60-0.51(m,1H),0.42-0.29(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+476,实测值476.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物15(23.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.74(d,J=1.6Hz,1H),8.20(dd,J1=1.6Hz,J2=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.19-7.12(m,2H),4.42-4.32(m,2H),3.40-3.27(m,2H),3.27-3.16(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.59-2.50(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.42-1.33(m,1H),0.95-0.85(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+376,实测值376.
实施例16
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物16-3(50.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.69(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,2H),4.18-3.99(m,2H),3.77-3.42(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.86-2.48(m,3H),2.19-2.03(m,1H),1.54-1.32(m,9H),1.31-1.04(m,3H),0.60-0.52(m,1H),0.46-0.34(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+414,实测值414.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物16(14.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.66(d,J=3.6Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.59(s,2H),3.37-3.27(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.97-2.92(m,1H),2.55-2.47(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.40-1.33(m,1H),0.87(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]+314,实测值314.
实施例17
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物17-3(40.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(s,1H),4.15-4.05(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.26-2.12(m,2H),1.41(s,9H),1.28-1.13(m,2H),0.60-0.48(m,1H),0.40-0.23(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+437,实测值437.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物17(14.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.55(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,2H),4.33(s,2H),4.28-4.23(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.22-3.09(m,4H),3.00-2.94(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.57-2.50(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.89(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]+337,实测值337.
实施例18
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物18-3(80.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.00(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.07-7.03(m,2H),3.90(s,3H),3.57-3.48(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.61(d,J=12.4Hz,1H),2.42(d,J=12.4Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.40(s,9H),1.25-1.13(m,3H),0.61-0.47(m,3H),0.43-0.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+465,实测值465.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物18-4(60.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365.
第三步
将化合物18-4(60.0mg,0.165mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中,将氢氧化锂(139mg,3.29mmol)加入反应液中,在室温下搅拌16小时,在50℃下搅拌16小时。反应液降至室温,用稀盐酸(1mol/L)调节pH~5,减压浓缩,得到的粗品用制备高效液相色谱法分离纯化得到18(7.00mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.07-7.02(m,2H),4.20(s,2H),3.13(s,2H),2.87(s,2H),2.42-2.36(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.68-0.61(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+351,实测值351.
实施例19
合成路线:
第一步
将化合物8-6(1.8g,5.51mmol)溶于无水乙醇(20mL)中,加入盐酸羟胺(767mg,11.1mmol)和二异丙基乙胺(2.85g,22.2mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,剩余混合物溶于水(100mL),用乙酸乙酯萃取(80mL x 3),有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。得到的粗产物经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf1=0.5,Rf2=0.3)分离纯化得到化合物19-2(760mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.23(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.08-7.07(m,2H),4.51(brs,2H),3.79-3.75(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.39-2.26(m,2H),2.11-1.87(m,5H),1.39(s,9H),1.30-1.16(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+360,实测值360.
第二步
将苯甲酸(24.5mg,0.201mmol)和羰基二咪唑(35.2mg,0.217mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,30℃氮气保护下搅拌2小时。向反应液中加入化合物19-2(60.0mg,0.167mmol),反应液升温到110℃搅拌10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物19-3(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+446,实测值446.
第三步
将化合物19-3(80mg,0.179mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(2mL)。反应液在0℃下搅拌1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物19(30.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.17(d,J=7.2Hz,2H),7.68-7.58(m,3H),7.28-7.15(m,5H),3.88(s,2H),3.09-3.08(m,1H),2.69-2.69(m,2H),2.59-2.57(m,1H),2.43-2.41(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.39-1.32(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+346,实测值346.
实施例20
合成路线:
第一步
参照实施例19第一步得到化合物20-2(300mg)。MS-ESI计算值[M+H]+345,实测值345.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物20(60.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.31-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.58(s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.52-2.47(m,2H),2.21-2.01(m,4H),1.65-1.55(m,1H),1.36-1.31(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+245,实测值245.
实施例21
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物21-2(75.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+480,实测值480.
第二步
参照实施例19第三步得到21(38.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.87(s,2H),3.07-3.05(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.58-2.56(m,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.59-1.57(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+380,实测值380.
实施例22
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物22-2(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+480,实测值480.
第二步
参照实施例19第三步得到22(35.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.09-3.08(m,1H),2.70-2.67(m,3H),2.47-2.42(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+380,实测值380.
实施例23
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物23-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到23(31.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.19(t,J=1.6Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.20-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.09-3.08(m,1H),2.69-2.67(m,2H),2.59-2.58(m,1H),2.46-2.43(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+364,实测值364.
实施例24
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物24-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物24(36.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.89-7.88(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.88(s,2H),3.09-3.07(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.59-2.58(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+364,实测值364.
实施例25
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物25-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到25(31.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.25-8.19(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.87(s,2H),3.09-3.07(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.59-2.56(m,1H),2.42-2.41(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.39-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+364,实测值364.
实施例26
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物26-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+447,实测值447.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物26(42.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.62(s,1H),9.26(d,J=8.0Hz,1H),9.16(d,J=5.6Hz,1H),8.36-8.32(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.13(m,3H),3.91(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.50-2.49(m,2H),2.23-2.22(m,2H),1.67-1.65(m,1H),1.35-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+347,实测值347.
实施例27
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物27-2(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+515,实测值515.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物27(42.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.42(s,1H),8.75-8.73(m,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,3H),3.91(s,2H),3.07-3.06(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.56-2.55(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.61-1.60(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415.
实施例28
合成路线:
第一步
将化合物9-2(50.0mg,0.151mmol)和28-2(16.2mg,0.151mmol)溶于无水二氯甲烷(2.00mL)中,向反应液中加入乙酸(27.3mg,0.454mmol),在30℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(96.2mg,0.454mmol),在30℃下继续搅拌16小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(5mL x 3),水(5mL x 2)和饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。得到的粗品用薄层层析法(二氯甲烷/甲醇=10:1,Rf=0.34)分离纯化得到化合物28-3(35.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.04(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.69-3.51(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.56(s,2H),2.09-2.02(m,2H),1.82-1.75(m,5H),1.38(s,9H),1.32-1.31(m,1H),1.30-1.19(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+422,实测值422。
第二步
将化合物28-3(35.0mg,83.0μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL),在0℃下加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(36.9mg,0.166mmol),反应液在0℃下搅拌30分钟。向反应液加入一滴水淬灭,减压浓缩,得到的粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物28(32.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.93(s,1H),8.80(d,J=6.0Hz,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.13(m,2H),4.52(s,2H),3.46(s,2H),3.40(s,2H),3.00-2.95(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.03-1.94(m,6H),1.53-1.50(m,1H),1.39-1.35(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+322,实测值322。
实施例29
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物29-3(40.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.17-7.14(m,2H),7.08-7.06(m,2H),3.87(s,2H),3.60-3.56(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.68-2.63(m,3H),2.12-2.09(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.87-1.74(m,5H),1.38(s,9H),1.33-1.29(m,1H),1.22-1.16(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+455,实测值455。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物29(31mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.29(m,4H),7.25-7.22(m,1H),7.14-7.13(m,2H),4.42(s,2H),3.40(s,2H),3.35(s,2H),2.93-2.89(m,1H),2.51-2.50(m,1H),2.00-1.95(m,6H),1.49-1.46(m,1H),1.37-1.33(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+355,实测值355。
实施例30
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物30-3(33.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=6.8Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.10(m,3H),4.78-4.77(m,2H),4.42-4.48(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.20-1.89(m,7H),1.45-1.41(m,1H),1.33(s,9H),1.28-1.27(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+446,实测值446。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物30(21.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.11-7.08(m,2H),4.92(s,2H),3.84(s,2H),3.43(s,2H),2.97-2.94(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.18-1.85(m,6H),1.55-1.50(m,1H),1.40-1.35(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+346,实测值346。
实施例31
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物31-3(70.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.15(m,1H),7.06-7.05(m,2H),3.90(s,3H),3.81-3.76(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.57-2.56(m,2H),2.12-2.07(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.83-1.76(m,5H),1.38(s,9H),1.33-1.30(m,1H),1.19-1.17(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+479,实测值479。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物31-4(50.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+379,实测值379。
第三步
将化合物31-4(50.0mg,0.132mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL),向反应液中加入氢氧化锂(111mg,2.64mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应液用1N的盐酸调pH至6后直接减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物31(31.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.05-7.03(m,2H),4.25(s,2H),3.31(s,2H),3.21(s,2H),2.81-2.78(m,1H),2.42-2.38(m,1H),1.90-1.84(m,6H),1.41-1.30(m,1H),1.26-1.22(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例32
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物32-3(27.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=4.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.67-6.65(m,1H),6.51-6.50(m,1H),4.22-4.13(m,2H),3.53-3.50(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.58(s,2H),2.08-2.05(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.76-1.59(m,5H),1.37(s,9H),1.31-1.28(m,1H),1.17-1.13(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+461,实测值461。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物32(3.0mg)。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.30(d,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.78-6.75(m,1H),6.64-6.62(m,1H),4.21(s,2H),2.76(s,2H),2.69(s,2H),2.19-2.15(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.79-1.74(m,5H),0.94-0.89(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+361,实测值361。
实施例33
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物33-3(25.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+489,实测值489。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物33(20.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.63(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.14-7.12(m,2H),4.44(s,2H),3.41(s,2H),3.39(s,2H),2.95-2.92(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.00-1.94(m,6H),1.50-1.49(m,1H),1.36-1.33(m,1H)MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例34
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物34-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+489,实测值489。
第二步参照实施例28第二步得到化合物34(12.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.10-7.08(m,2H),4.29(s,2H),3.36(d,J=2.0Hz,2H),3.23(s,2H),2.90-2.87(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.93-1.85(m,6H),1.45-1.42(m,1H),1.31-1.27(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例35
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物35-3(77.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+439,实测值439。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物35(12.2mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.47-7.43(m,2H),7.43-7.29(m,2H),7.24-7.12(m,5H),4.33(s,2H),3.39(s,2H),3.29(s,2H),2.91-2.88(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.96-1.94(m,6H),1.48-1.45(m,1H),1.36-1.33(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例36
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物35-3(30.0mg,0.680mmol)溶于甲醇中,加入37%甲醛水溶液(27.7mg,0.342mmol)和醋酸(20.5mg,0.342mmol),反应液在25℃下搅拌10分钟,然后再加入氰基硼氢化钠(12.9mg,0.205mmol),反应液在25℃下搅拌50分钟。向反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(80mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.34)分离纯化,得到36-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物36(14.5mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.43-7.42(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.16-7.10(m,5H),4.34(s,2H),3.44(s,2H),3.34(s,2H),2.92-2.89(m,1H),2.79(s,3H),2.53-2.47(m,1H),1.91-1.90(m,4H),1.89-1.88(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.35-1.32(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例37
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步的合成方法得到化合物37-3(127mg)。MS-ESI计算值[M+H]+490,实测值490。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物37(12.5mg)。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ9.03(d,J=1.6Hz,1H),8.46(dd,J1=1.6,J2=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.24-7.21(m,3H),4.56(s,2H),3.59(d,J=4.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.18-3.16(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.15-2.13(m,6H),1.82-1.76(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
实施例38
合成路线:
第一步
参照实施例36第一步得到化合物38-3(53.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+504,实测值504。
第二步参照实施例28第二步得到化合物38(20.4mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J1=2.0,J2=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.45(s,2H),3.47-3.43(m,4H),2.97-2.95(m,1H),2.73(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.04-1.92(m,6H),1.52-1.49(m,1H),1.36-1.32(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+404,实测值404。
实施例39
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(100mg,0.302mmol)溶于异丙醇(5mL)中,再加入三乙胺(153mg,1.51mmol)和丙烯酸甲酯(78.2mg,0.907mmol),反应液在封管中加热到80℃搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.21)得到化合物39-2(30.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.23(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.07-7.05(m,2H),3.66(s,3H),3.51-3.47(m,1H),3.24-3.20(m,1H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),2.66-2.62(m,1H),2.57-2.56(m,2H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.05(m,1H),1.84-1.74(m,8H),1.38(s,9H).
第二步
将化合物39-2(30.0mg,72μmol)溶于水(1mL)和四氢呋喃(4mL)中,再加入一水和氢氧化锂(8.6mg,0.360mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。用1M盐酸水溶液将水相调节到pH 5,用二氯甲烷/甲醇(10:1)(20mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得化合物39-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+403,实测值403.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物39(11.1mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.44(s,2H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),3.28(s,2H),2.98-2.97(m,1H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),2.00-1.95(m,6H),1.53-1.52(m,1H),1.38-1.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+303,实测值303.
实施例40
合成路线:
第一步
参照实施例36第一步得到化合物40-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+431,实测值431.
第二步
参照实施例39第二步得到得到化合物40-3(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+417,实测值417.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物40(22.5mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.58(s,2H),3.44-3.34(m,4H),3.06-3.03(m,1H),2.90-2.80(m,5H),2.63-2.58(m,1H),2.14-1.98(m,6H),1.59-1.58(m,1H),1.41-1.39(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+317,实测值317.
实施例41
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物9-2(35mg,0.106mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,再加入对氟苯乙酮(14.6mg,0.106mmol)和四乙基氧钛(48.3mg,0.212mmol),反应液在60℃下搅拌11小时,然后加入硼氢化钠(12.0mg,0.317mmol)和甲醇(1mL),反应液在25℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(20mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(20:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.54)分离纯化,得到化合物41-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物41(3.2mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.42-7.40(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.05(m,4H),4.38-4.33(m,1H),3.29-3.11(m,3H),2.88-2.85(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.89-1.70(m,6H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.44-1.35(m,1H),1.27-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例42
合成路线:
第一步
参照实施例41第一步得到得到化合物42-3(25.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物42(4.0mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.44-7.43(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.10-7.08(m,5H),4.64-4.59(m,1H),3.32-3.27(m,3H),2.97-2.93(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.91-1.80(m,6H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.47-1.37(m,1H),1.29-1.25(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例43
合成路线:
第一步
参照实施例41第一步得到得到化合物43-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]+460,实测值460。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物43(3.4mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.51-4.45(m,1H),3.31-3.17(m,3H),2.94-2.91(m,1H),2.85-2.84(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.94-1.80(m,6H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.48-1.40(m,1H),1.32-1.28(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+360,实测值360。
实施例44
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(70.0mg,0.212mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中,25℃下加入二异丙基乙胺(82.1mg,0.635mmol)和化合物44-2(49.3mg,0.318mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),混合物用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物44-3。MS-ESI计算值[M+H]+466,实测值466.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物44-4。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物44。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.90-7.86(m,1H),7.30(d,J=6.8Hz,1H),7.16-7.07(m,4H),7.00-6.98(m,2H),3.52(s,2H),3.39(s,2H),2.89-2.85(m,1H),2.44-2.39(m,1H),1.99-1.93(m,6H),1.49-1.44(m,1H),1.30-1.25(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+352,实测值352.
实施例45
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物45-1(2.00g,28.5mmol)溶于甲醇(20mL)中,25℃下加入氨水(17.0g,485mmol),氰化钠(1.75g,35.7mmol)和氯化铵(3.05g,57.1mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL),混合物用乙酸乙酯(80mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(80mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物45-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.66-2.58(m,2H),2.17-2.02(m,4H),1.84(br s,2H).
第二步
将化合物45-2(1.65g,17.2mmol)溶于二碳酸二叔丁酯(5mL)中,反应液在90℃下搅拌12小时。反应液用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物45-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.78-2.73(m,2H),2.42-2.33(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.53(s,18H).
第三步
氮气保护下,将化合物45-3(500mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,6.76mL,6.76mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL),过滤,用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物45-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),2.39-2.35(m,2H),2.28-2.26(m,2H),1.86-1.81(m,2H),1.36(s,18H).
第四步
参照实施例28第一步得到化合物45-6。MS-ESI计算值[M+H]+317,实测值317.
第五步
参照实施例28第二步得到化合物45。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,3H),3.73(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.49-2.37(m,4H),2.20-2.07(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.48-1.42(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+217,实测值217.
实施例46
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物46-1(200mg,1.39mmol)溶于丙二酸二甲酯(3mL)中,25℃下加入对甲苯磺酸(12.0mg,69.5μmol),反应液在140℃下搅拌12小时。反应液用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物46-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.72(s,3H)。
第二步
参照实施例1第一步得到化合物46-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),1.84-1.81(m,2H),1.71-1.68(m,2H)
第三步
参照实施例1第二步得到化合物46-4。MS-ESI计算值[M+H]+224,实测值224。
第四步
氮气保护下,将化合物46-4(24.0mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,25℃下加入戴斯马丁试剂(91.0mg,0.215mmol),反应液在25℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠(20mL),混合物用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物46-5。MS-ESI计算值[M+H]+222,实测值222.
第五步
将化合物46-5(24.0mg,0.180mmol)和A-2(40.0mg,0.180mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,向反应液中加入乙酸(32.5mg,0.541mmol),在25℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg,0.541mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(20mL x 1),饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物46。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.19(m,2H),7.10-7.09(m,1H),7.01-6.99(m,2H),3.25-3.13(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.46-1.43(m,2H),1.22-1.16(m,2H),1.11-1.09(m,1H),1.02-0.97(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339.
实施例47
合成路线:
第一步
参照实施例46第一步得到化合物47-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.81(s,3H).
第二步
参照实施例1第一步得到化合物47-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),1.83-1.80(m,2H),1.70-1.67(m,2H).
第三步
参照实施例1第二步得到化合物47-4。MS-ESI计算值[M+H]+224,实测值224.
第四步
参照实施例46第四步得到化合物47-5。MS-ESI计算值[M+H]+222,实测值222.
第五步
参照实施例46第五步得到化合物47。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.55-7.52(m,2H),7.32(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.10-7.06(m,1H),7.00-6.98(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.48-2.44(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.47-1.41(m,2H),1.19-1.10(m,3H),1.09-0.96(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339.
实施例48
合成路线:
第一步
将化合物45-6(4.00g,12.6mmol)溶于无水二氯甲烷中(40mL),0℃下加入三乙胺(3.84g,37.9mmol)和氯甲酸烯丙酯(1.83g,15.2mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL),混合物用二氯甲烷(20mL x 1)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化,得到化合物48-3。MS-ESI计算值[M+H]+401,实测值401。
第二步
将化合物48-3(4.00g,9.99mmol)溶于无水二氯甲烷中(50mL),0℃下加入三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(4.44g,20.0mmol)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入水(1mL),减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化,得到化合物48-4。MS-ESI计算值[M+H]+301,实测值301。
第三步
参照实施例28第一步得到化合物48-6。MS-ESI计算值[M+H]+416,实测值416.
第四步
氮气保护下将化合物48-6(32mg,77.0μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入二乙基胺(56.3mg,0.077mmol)和四三苯基磷钯(8.90mg,7.70μmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物48。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.81-7.79(m,2H),7.75-7.73(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,3H),4.35-4.27(m,2H),3.84(s,2H),3.14-3.04(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.41-2.28(m,2H),2.13-1.96(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.35-1.30(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+332,实测值332.
实施例49
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物1-6(4.00g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,25.6mL,25.6mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL),25℃下搅拌12小时,混合物用二氯甲烷(100mL x1)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物49-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.03-7.01(m,2H),3.71-3.63(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.34(s,9H),1.25-1.19(m,2H),1.14-1.08(m,4H).
第二步
参照实施例28第一步得到化合物49-4。MS-ESI计算值[M+H]+434,实测值434.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物49。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.94(s,1H),8.77(d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,3H),4.91-4.66(m,2H),4.3-3.3(m,8H),3.18-3.14(m,1H),2.85-2.75(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.39-1.34(m,1H),1.15-1.08(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+334,实测值334.
实施例50
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物50-2。MS-ESI计算值[M+H]+477,实测值477.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物50。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.33-7.30(m,6H),7.26-7.18(m,3H),4.69-4.49(m,4H),3.70-3.47(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.26-3.05(m,3H),2.73-2.68(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.00-0.84(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377.
实施例51
合成路线:
第一步
将化合物51-2(45.2mg,0.190mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(19.3mg,0.190mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(50.0mg,0.159mmol)和乙酸(28.6mg,0.476mmol),在25℃下搅拌0.5小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg,0.176mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(20mL x 1),饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物51-3。MS-ESI计算值[M+H]+501,实测值501.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物51。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.66-7.62(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.88-4.86(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.85-3.47(m,5H),3.27-3.22(m,2H),3.13-3.12(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.36-1.31(m,1H),1.11-0.96(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+401,实测值401.
实施例52
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物52-2。MS-ESI计算值[M+H]+495,实测值495.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物52。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.37-7.31(m,6H),7.26-7.22(m,3H),3.87-3.82(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.96-2.90(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.36-2.27(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.06-1.03(m,2H),1.00-0.95(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+395,实测值395.
实施例53
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物53-2。MS-ESI计算值[M+H]+491,实测值491.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物53-3。MS-ESI计算值[M+H]+477,实测值477.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物53。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.97-7.96(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.87-4.80(m,1H),4.51-7.48(m,1H),4.12-3.88(m 1H),3.86-3.46(m,4H),3.33-3.21(m,3H),3.15-3.05(m,1H),2.88-2.79(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.11-0.97(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377.
实施例54
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物54-2。MS-ESI计算值[M+H]+443,实测值443.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物54-3。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物54。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,3H),3.80-3.64(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.28-2.13(m,4H),1.77-1.72(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.03-0.93(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+329,实测值329.
实施例55
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物55-2。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物55。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.38-7.35(m,2H),7.29-7.20(m,3H),7.11-7.09(m,2H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),3.59-3.53(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.08-3.04(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.81-0.73(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+387,实测值387.
实施例56
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物56-2。MS-ESI计算值[M+H]+505,实测值505.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物56。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.22(m,3H),3.93-3.81(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.18-3.15(m,2H),3.08-2.94(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.37-2.34(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.42-1.31(m,2H),1.05-1.03(m,2H),0.99-0.97(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+405,实测值405.
实施例57
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物57-2。MS-ESI计算值[M+H]+477,实测值477.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物57。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.39-7.30(m,6H),7.28-7.20(m,3H),4.81-4.77(m,2H),4.70-4.51(m,1H),3.88-3.62(m,3H),3.47-3.43(m,1H),3.24-3.21(m,2H),3.09-3.08(m,1H),2.78-2.70(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.04-0.97(m,3H),0.95-0.80(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377.
实施例58
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物58-2。MS-ESI计算值[M+H]+447,实测值447。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物58。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,7H),3.97-3.95(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.36-3.33(m,2H),3.22-3.18(m,1H),3.10-3.00(m,4H),2.82-2.78(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.10-1.06(m,2H),0.95-0.91(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+347,实测值347。
实施例59
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物59-2。MS-ESI计算值[M+H]+433,实测值433。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物59。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.35-7.26(m,6H),7.25-7.20(m,3H),4.76-4.46(m,2H),3.97-3.45(m,5H),3.20-3.16(m,2H),3.10-3.09(m,2H),2.84-2.70(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.11-0.97(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+333,实测值333。
实施例60
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物60-2。MS-ESI计算值[M+H]+447,实测值447。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物60。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.39-7.28(m,6H),7.24-7.14(m,3H),4.33-3.77(m,2H),3.75-3.34(m,2H),3.20-2.87(m,5H),2.75-2.37(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.86-1.48(m,2H),1.31-1.29(m,1H),0.86-0.10(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+347,实测值347。
实施例61
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物61-2。MS-ESI计算值[M+H]+420,实测值420。
第二步
参照实施例19第三步得到化合物61。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.10-8.93(m,2H),8.22-8.21(m,1H),7.32-7.21(m,5H),5.28-5.21(m,4H),3.92-3.80(m,2H),3.67-3.49(m,2H),3.14-3.12(m,1H),2.84-2.81(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.12-1.09(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+320,实测值320。
实施例62
合成路线:
第一步
将化合物1-6(500mg,1.60mmol)溶解于无水乙醇(10mL)中,氮气保护下加入盐酸羟胺(222mg,3.20mmol)和二异丙基乙胺(827mg,6.40mmol),反应液80℃下搅拌12小时。反应液降温至0℃,加入水(30mL),混合物用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物62-2。MS-ESI计算值[M+H]+346,实测值346。
第二步
将化合物62-3(63.7mg,0.278mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入羰基二咪唑(48.8mg,0.301mmol),30℃下搅拌2小时,加入化合物62-2(80.0mg,0.232mmol),在110℃搅拌12小时。反应液降温至0℃,加入水(20mL),混合物用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物62-4。MS-ESI计算值[M+Na]+561,实测值561。
第三步
将化合物62-4(91.0mg,0.169mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入三氟乙酸(77.0mg,0.676mmol),20℃下搅拌2小时,减压浓缩,粗品通过高效液相色谱法分离纯化得到62。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.49-3.40(m,3H),3.24-3.19(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.45-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例63
合成路线:
第一步
将对氟苯甲酸(73.0mg,0.521mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(91.5mg,0.564mmol),搅拌2小时,向反应液中加入化合物62-2(150mg,0.434mmol),反应液升温到110℃,搅拌10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mL x3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法分离纯化得到化合物63-2。MS-ESI计算值[M+Na]+472,实测值472。
第二步
将化合物63-2(160mg,0.356mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在0℃下搅拌1小时,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物63。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.17-8.14(m,2H),7.36-7.26(m,4H),7.25-7.14(m,3H),3.79-3.68(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.59-1.54(m,3H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+350,实测值350。
实施例64
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物64-2。MS-ESI计算值[M+Na]+479,实测值479。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物64。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,3H),3.80-3.66(m,2H),3.11-3.08(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.58-1.54(m,3H),1.40-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+357,实测值357。
实施例65
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物65-2。MS-ESI计算值[M+Na]+488,实测值488。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物65。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.13-3.10(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.59-1.53(m,3H),1.43-1.39(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+366,实测值366。
实施例66
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物66-2。MS-ESI计算值[M+Na]+523,实测值523。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物66。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.36(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,3H),3.85-3.70(m,2H),3.23-3.15(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.62-1.57(m,3H),1.45-1.39(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+401,实测值401。
实施例67
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物67-2。MS-ESI计算值[M+H]+496,实测值496。
第二步
将化合物67-2(130mg,0.262mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(41.9mg,1.05mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(50mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3。混合物用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩除得到化合物67-3。MS-ESI计算值[M+Na]+504,实测值504。
第三步
参照实施例63第二步得到化合物67。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.19-2.11(m,4H),1.67-1.51(m,5H),1.45-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例68
合成路线:
第一步
将化合物68-1(4.50g,19.6mmol)溶于无水乙醇(50mL)中,加入盐酸羟胺(2.73g,39.3mmol)和二异丙基乙胺(10.2g,78.6mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物68-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.47-7.44(m,2H),5.84(brs,2H)。
第二步
将化合物1(640mg,3.01mmol)溶于无水二氯甲烷中(10mL),加入二异丙基乙胺(778mg,6.02mmol)和氯甲酸烯丙酯(544mg,4.51mmol)。反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩得到化合物68-4。MS-ESI计算值[M+H]+297,实测值297。
第三步
将化合物68-4(900mg,3.04mmol)溶于盐酸/甲醇中(4mol/L 10mL),在30℃下搅拌1小时。升温至60℃,搅拌11小时。反应冷却到0℃,向反应液中滴加浓硫酸(1mL),反应液升温至70℃,搅拌36小时。减压浓缩除,剩余物用水(50mL)溶解,用饱和碳酸钠调节到pH 9,用乙酸乙酯萃取(30mL x 3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物68-5。MS-ESI计算值[M+H]+330,实测值330。
第四步
参照实施例67第二步得到化合物68-6。MS-ESI计算值[M+H]+316,实测值316。
第五步
参照实施例63第一步得到化合物68-7。MS-ESI计算值[M+H]+542,实测值542。
第六步
将化合物68-7(110mg,0.203mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,氮气保护下加入氰化锌(47.7mg,0.406mmol),2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(9.7mg,20.3μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(5.8mg,10.2μmol)。反应液在90℃下搅拌12小时。减压浓缩,粗品用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物68-8。MS-ESI计算值[M+H]+441,实测值441。
第七步
将化合物68-8(47.0mg,0.107mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,氮气保护下加入二乙胺(78.0mg,1.07mmol)和四三苯基磷钯(12.3mg,10.6μmol)。反应液在80℃下搅拌2小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物68。1HNMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.90-3.77(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.59-2.55(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.62-1.59(m,3H),1.44-1.42(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+357,实测值357。
实施例69
合成路线:
第一步
参照实施例68第一步得到化合物69-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.45-7.42(m,2H),5.87(brs,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+171,实测值171。
第二步
参照实施例63第一步得到化合物69-3。MS-ESI计算值[M+H]+450,实测值450。
第三步
参照实施例68第七步得到化合物69。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.88-3.76(m,2H),3.20-3.16(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.64-1.58(m,3H),1.45-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+366,实测值366。
实施例70
合成路线:
第一步
将化合物68-6(88.0mg,0.279mmol)溶于三氯氧磷(1mL)中,氮气保护下加入4-氯苯甲酰肼(47.6mg,0.279mmol),反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃,将反应液滴加到水(30mL)中,用饱和碳酸钠调到pH=8。混合物用乙酸乙酯萃取(20mL x 3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物70-3。MS-ESI计算值[M+H]+450,实测值450。
第二步
参照实施例68第七步得到化合物70。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.85-3.72(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.59-2.57(m,1H),1.65-1.59(m,3H),1.55-1.53(m,2H),1.41-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+366,实测值366。
实施例71
合成路线:
第一步
将化合物71-1(1.70g,9.60mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,在0℃下滴加浓硫酸(2mL)。反应液在80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,剩余物溶于水中,用饱和碳酸钠调节到pH=9,混合物用乙酸乙酯萃取(50mL x 3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物71-2。MS-ESI计算值[M+H]+192,实测值192。
第二步
将化合物71-2(1.00g,5.23mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸铯(6.82g,20.9mmol)和1,2-二溴乙烷(1.97g,10.5mmol),反应液于50℃搅拌12小时。冷却至室温,向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物71-3。MS-ESI计算值[M+H]+218,实测值218。
第三步
将化合物71-3(800mg,3.68mmol)溶于甲醇(10mL)中,0℃下分批加入硼氢化锂(321mg,14.7mmol),反应液升至20℃搅拌1小时,50℃搅拌11小时。反应液冷却至室温,加入水(100mL),混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mL x2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物71-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.53(m,3H),7.30-7.28(m,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=6.8Hz,1H),1.50(dd,J1=5.2Hz,J2=1.2Hz,2H),1.18(dd,J1=5.2Hz,J2=1.2Hz,2H).MS-ESI计算值[M+H]+190,实测值190。
第四步
将化合物71-4(250mg,1.32mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,在0℃下加入戴斯-马丁试剂(649mg,1.45mmol,95%),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和硫代硫酸钠(30mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物71-5。MS-ESI计算值[M+H]+188,实测值188。
第五步
将化合物71-5(140mg,0.751mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入化合物A-2(100mg,0.751mmol)和醋酸(135mg,2.25mmol),反应液在30℃下搅拌1小时。加入醋酸蹦氢化钠(477mg,2.25mmol),反应液在30℃下搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)。有机相依次用饱和碳酸氢钠(20mL x 3),水(20mL x 2),饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物71。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.72-7.71(m,1H),7.68-7.66(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,3H),7.16-7.14(m,2H),3.71(s,2H),3.15-3.09(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.74-1.69(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.47-1.37(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+305,实测值305。
实施例72
合成路线:
第一步
参照实施例71第二步得到化合物72-2。MS-ESI计算值[M+H]+232,实测值232。
第二步
参照实施例1第二步得到化合物72-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.35-7.33(m,1H),4.12(s,2H),2.77-2.71(m,2H),2.41-2.40(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
第三步
参照实施例46第四步得到化合物72-4。MS-ESI计算值[M+H]+202,实测值202。
第四步
参照实施例46第五步得到化合物72。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.75-7.74(m,1H),7.57-7.56(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.15-7.13(m,2H),7.06-7.05(m,1H),6.89-6.87(m,2H),3.36-3.35(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.25-2.21(m,1H),2.18-1.95(m,2H),1.71-1.69(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.83-0.79(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+319,实测值319。
实施例73
合成路线:
第一步
将化合物73-1(2.00g,12.9mmol)和化合物73-2(685mg,6.43mmol)溶于乙酸(1mL)中,混合物在120℃下搅拌48小时。将反应液降至室温,加入水(30mL),并用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH=9,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物73-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
第二步
将化合物73-3(420mg,2.02mmol)溶于乙腈(5mL)中,加入N-氯代丁二酰亚胺(269mg,2.02mmol)。反应液在60℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物73-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),4.55(s,2H),2.43(s,3H)。
第三步
将化合物73-4(300mg,1.24mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入氰化钾(121mg,1.86mmol)和碘化钾(144mg,0.869mmol)。反应液在85℃下搅拌12小时。反应液冷却到0℃,加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物73-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),3.65(s,2H),2.45(s,3H)。
第四步
参照实施例71第二步得到化合物73-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),2.58(s,3H),1.66-1.60(m,4H)。
第五步
将化合物73-6(45.0mg,0.174mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),-78℃下逐滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,696μL,0.696mmol),-78℃下反应2小时,向反应液中加入水(10mL),过滤,用二氯甲烷(10mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化,得化合物73-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.95-7.82(m,2H),7.34-7.32(m,2H),2.30(s,3H),1.58-1.56(m,2H),1.47-1.46(m,2H)。
第六步参照实施例46第五步得到化合物73。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.94-7.92(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.20-7.19(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.11-3.10(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.43(s,3H),1.53-1.50(m,1H),1.37-1.35(m,1H),1.15-1.08(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+379,实测值379。
实施例74
合成路线:
第一步
将化合物74-1(5.00g,30.3mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,0℃下加入钠氢(60%,2.54g,63.6mmol),搅拌0.5h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷(9.51g,36.3mmol)。反应液加热至60℃搅拌16h。冷却到室温,向反应液中加入水(300mL),用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4),分离纯化得到化合物74-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.50(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.27-7.25(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.21(s,3H),3.19-3.17(m,2H),3.14(s,3H),2.59-2.55(m,2H),1.22-1.18(t,J=7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+266,实测值266。
第二步
将化合物74-2(600mg,2.26mmol)溶解于丙酮(10mL),加入硫酸(2mol/L,11.3mL),反应液在30℃搅拌12h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH=8,用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化,得到化合物74-3。MS-ESI计算值[M+Na]+242,实测值242。
第三步
将化合物74-3(130mg,0.590mmol)溶解于二氯甲烷(5mL),0℃下逐滴加入二乙胺基三氟化硫(0.200mL,1.48mmol)。反应液在30℃搅拌12h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯Rf=0.5)分离纯化,得到化合物74-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.47(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.11-4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.50-3.39(m,2H),3.05-2.93(m,2H),1.14-1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步
将化合物74-4(50mg,0.210mmol)溶于无水甲醇(3mL)中,0℃下加入硼氢化锂(9.03mg,0.410mmol)。反应液在30℃搅拌3h。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释,加入盐酸(1mol/L,5mL),混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物74-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.26(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.26-7.21(m,1H),3.76(s,2H),2.99-2.80(m,4H)。
第五步
草酰氯(105mg,0.831mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),-78℃下逐滴加入二甲基亚砜(130mg,1.66mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。反应液在-78℃下搅拌0.5h,逐滴加入化合物74-5(36.0mg,0.181mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液,-78℃下继续搅拌1h,逐滴加入三乙胺(0.440mL,3.18mmol),反应液在-78℃下搅拌2h。升温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液(10mL),用二氯甲烷(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化,得到化合物74-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.62-8.51(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.05-2.95(m,2H)。
第六步
将化合物74-6(20.0mg,0.101mmol)和化合物A-2(13.5mg,0.101mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入冰醋酸(18.3mg,0.304mmol),反应液在30℃下搅拌1h,加入醋酸硼氢化钠(64.5mg,0.304mmol),继续搅拌1h。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用高效液相色谱法分离纯化得到化合物74。1HNMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.12(s,1H),8.88(d,J=8.0Hz,1H),8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.39-3.33(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.05-3.01(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.38-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例75
合成路线:
第一步
将75-1(10.0g,68.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL),0℃下分批加入羰基二咪唑(11.0g,68.0mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,分批加入加入羟胺盐酸盐(6.63g,68.0mmol)和三乙胺(6.88g,68.0mmol),反应液在0℃继续搅拌1小时,升温至25℃搅拌12小时。降温至0℃,加入盐酸(1mol/L,50mL)淬灭,混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产品用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化,得到化合物75-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.40(s,3H)。
第二步
将钠氢(60%,1.77g,44.2mmol)加入到无水四氢呋喃(50mL)中,0℃下逐滴加入乙酰乙酸乙酯(4.93g,37.9mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,降温至-78℃,逐滴滴加正丁基锂(2mol/L正己烷溶液,13.9mL,34.7mmol),在-78℃搅拌10分钟,逐滴加入化合物75-2(6.00g,31.2mmol),继续搅拌30分钟,升温至0℃搅拌1小时,滴加水(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物75-3。
第三步
化合物75-3(8.00g,30.9mmol)和盐酸羟胺(2.36g,34.0mmol)溶解于吡啶(50mL),反应液在25℃氮气保护下搅拌0.5小时,加热到110℃搅拌1小时。反应液降温至0℃,滴加盐酸(1mol/L,200mL),混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化,得到化合物75-4。
第四步
将碳酸铯(2.54g,7.80mmol)加入到无水四氢呋喃(5mL)中,0℃下逐滴加入化合物75-4(400mg,1.56mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液,搅拌0.5小时,逐滴加入1,2-二溴乙烷(351mg,1.87mmol)。反应液升温至50℃,搅拌16小时,降温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液(15mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.43)分离纯化,得到化合物75-5。
第五步参照实施例46第三步得到化合物75-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),6.42(s,1H),3.85(s,2H),1.51-1.08(m,4H)。
第六步
将化合物75-6(50.0mg,0.208mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),25℃下加入戴斯马丁试剂(97.1mg,0.229mmol),反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸钠(5mL),混合物用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化,得到化合物75-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.03(s,1H),1.86-1.84(m,2H),1.77-1.75(m,2H).
第七步
参照实施例74第六步得到化合物75。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.20-7.16(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.80(s,1H),3.08-3.01(m,2H),2.45-2.42(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.14-0.94(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+356,实测值356。
实施例76
合成路线:
第一步
参照实施例46第一步得到化合物76-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.71(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.39-7.32(m,2H),4.04(s,2H),3.79(s,3H)。
第二步
参照实施例1第一步得到化合物76-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.38-7.31(m,2H),3.76(s,3H),1.81-1.78(m,2H),1.69-1.66(m,2H)。
第三步
参照实施例1第二步得到化合物76-4。MS-ESI计算值[M+H]+190,实测值190。
第四步参照实施例46第四步得到粗品化合物76-5。MS-ESI计算值[M+H]+188,实测值188。
第五步
参照实施例74第六步得到化合物76。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.58-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.48-2.44(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.18-1.08(m,3H),1.01-0.95(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+305,实测值305。
实施例77
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物77-2。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物77。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.19(m,3H),3.83(s,2H),3.50-3.35(m,4H),3.11-3.07(m,3H),2.78-2.70(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.74-1.71(m,1H),1.39-1.36(m,1H),0.98-0.93(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+271,实测值271。
实施例78
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物78-2。MS-ESI计算值[M+H]+385,实测值385。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物78。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),3.70-3.65(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.14-3.12(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.01-1.92(m,5H),1.75-1.74(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.02-0.91(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+285,实测值285。
实施例79
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物79-2。MS-ESI计算值[M+H]+421,实测值421。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物79。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.31-7.28(m,2H),7.23-7.20(m,3H),3.85-3.77(m,2H),3.58-3.55(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.31-3.24(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.44-2.30(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.36-1.29(m,1H),1.07(s,2H),0.95(s,2H).MS-ESI计算值[M+H]+321,实测值321。
实施例80
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物80-2。MS-ESI计算值[M+H]+453,实测值453。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物80。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.30-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.87-3.84(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.32(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.15-3.12(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.17-2.13(m,4H),1.75-1.73(m,1H),1.35-1.34(m,1H),1.02-1.00(m,2H),0.96-0.93(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例81
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物81-2。MS-ESI计算值[M+H]+410,实测值410。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物81。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,3H),3.77-3.74(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.40-3.37(m,2H),3.28-3.13(m,3H),3.04-3.02(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.48-2.34(m,3H),2.23-2.19(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.02-1.00(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+310,实测值310。
实施例82
合成路线:
第一步
参照实施例62第一步得到化合物82-2。MS-ESI计算值[M+H]+330,实测值330。
第二步
参照实施例62第二步得到化合物82-3。MS-ESI计算值[M+Na]+545,实测值545。
第三步
将化合物82-3(460mg,0.880mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入三氟乙酸(200mg,1.76mmol),反应液在20℃搅拌0.5小时,降温至0℃,向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液(20mL),混合物用二氯甲烷(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物82-4。MS-ESI计算值[M+H]+423,实测值423。
第四步
参照实施例28第一步得到化合物82-5。MS-ESI计算值[M+H]+571,实测值571。
第五步
参照实施例48第四步得到化合物82-6。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
第六步
参照实施例54第二步得到化合物82。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.15(m,3H),4.49-4.47(m,2H),3.74-3.60(m,3H),3.54-3.31(m,3H),3.27-3.24(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.45-2.12(m,4H),1.71-1.58(m,1H),1.41-1.36(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+473,实测值473。
实施例83
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物83-2。MS-ESI计算值[M+H]+435,实测值435。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物83。1H NMR(400MHz,Methonal-d4)δ9.19(s,1H),8.85(s,1H),7.30-7.29(m,2H),7.23-7.20(m,3H),4.69-4.43(m,1H),4.07-3.47(m,7H),3.19-2.80(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.39-1.10(m,6H).MS-ESI计算值[M+H]+335,实测值335。
实施例84
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(50.0mg,0.151mmol)溶于二甲亚砜(1mL)中,25℃下加入二异丙基乙胺(58.7mg,0.454mmol)和化合物84-1(32.0mg,0.227mmol),反应液在110℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL),用二氯甲烷(20mL x 5)萃取,饱和食盐水(50mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.1)分离纯化得到化合物84-2。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
第二步
氮气保护下,将化合物84-2(50.0mg,0.111mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,0℃下滴加三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(49.2mg,0.222mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,反应液在25℃下用0.5毫升水淬灭,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物84(4.40mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.28(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.21-7.12(m,3H),7.04-7.02(m,2H),6.97-6.94(m,1H),3.52(s,2H),3.41(s,2H),2.93-2.89(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.03-1.86(m,6H),1.49-1.43(m,1H),1.32-1.27(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+352,实测值352。
实施例85
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物85-1(2.00g,16.9mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中,-78℃下加入甲基锂(1M甲基四氢呋喃溶液,20.3mL,20.3mmol),反应液在-78℃下搅拌1小时,-78℃将溶于四氢呋喃(15mL)的环氧溴丙烷(2.78g,20.3mmol)滴加到反应液中,反应液在-78℃下搅拌1小时,-70℃再将甲基溴化镁(3M四氢呋喃溶液,6.8mL,20.3mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(60mL),用乙酸乙酯(60mL x 1)萃取,饱和食盐水(60mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物85-2。MS-ESI计算值[M+H]+175,实测值175。
第二步
氮气保护下将化合物85-2(1.44g,8.30mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,-78℃下滴加二乙胺基三氟化硫(2.66g,16.5mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),用二氯甲烷(50mL x 1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物85-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.57-8.56(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.33-7.30(m,1H),5.47-5.27(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.83-2.73(m,2H)。
第三步
氮气保护下,将化合物85-3(300mg,1.70mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,3.4mL,3.40mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时.向反应液中加入水(20mL),过滤,母液用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(30mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物85-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.36-7.33(m,1H),5.19-5.05(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.68-2.59(m,2H)。
第四步
氮气保护下将化合物85-4(70.0mg,0.391mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入乙酸(70.4mg,1.17mmol)和化合物A-2(52.0mg,0.391mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,加入三乙氧基硼氢化钠(248mg,1.17mmol),反应液在25℃下搅拌11小时,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.5)制备得到产物,再用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物85。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.70-8.69(m,1H),8.53-8.52(m,1H),8.49-8.47(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.27-7.18(m,3H),6.97-6.95(m,2H),5.37-5.17(m,1H),3.70(s,2H),3.05-2.93(m,2H),2.79-2.62(m,3H),2.35-2.29(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.26-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+297,实测值297。
实施例86
合成路线:
第一步
参照实施例85第三步得到化合物86-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),8.59-8.56(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.44-4.38(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.74-2.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+178,实测值178。
第二步
参照实施例85第四步得到化合物86。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.79(d,J=1.6Hz,0.5H),8.64(d,J=1.6Hz,0.5H),8.60-8.58(m,0.5H),8.50-8.47(m,1H),8.45-8.43(m,0.5H),7.91-7.86(m,1H),7.24-7.16(m,3H),6.94-6.92(m,2H),4.51-4.43(m,0.5H),4.12-4.05(m,0.5H),3.73-3.68(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.39-2.28(m,3H),1.39-1.34(m,1H),1.23-1.17(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+295,实测值295。
实施例87
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物19-2(90.2mg,0.501mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,一次性加入N,N-羰基二咪唑(88.0mg,0.543mmol),反应液在30℃下搅拌2小时,再一次性加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),反应液在110℃下搅拌10小时,反应液降至25℃,向反应液加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 2)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法制备(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物87-2。MS-ESI计算值[M+H]+504,实测值504。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物87。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J=9.2Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),4.80-4.73(m,1H),3.87(s,2H),3.11-3.06(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.43-1.41(m,1H),1.39-1.37(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+404,实测值404。
实施例88
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物88-2。MS-ESI计算值[M+H]+530,实测值530。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物88。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.28(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.63-1.57(m,1H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+430,实测值430。
实施例89
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物89-2。MS-ESI计算值[M+H]+512,实测值512。
第二步参照实施例84第二步得到化合物89。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24-8.20(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,0.25H),7.21-7.17(m,3H),7.06(s,0.5H),6.88(s,0.25H),3.90(s,2H),3.12-3.09(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.28-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.43-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+412,实测值412。
实施例90
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物90-1(76.2mg,0.501mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,一次性加入N,N-羰基二咪唑(88.0mg,0.543mmol),反应液在30℃下搅拌2小时,再一次性加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),反应液在110℃下搅拌10小时,反应液降至25℃,向反应液加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 2)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物90-2。MS-ESI计算值[M+H]+476,实测值476。
第二步参照实施例84第二步得到化合物90。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09-8.07(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.33-7.13(m,7H),3.98(s,3H),3.89(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.44-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+376,实测值376。
实施例91
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物91-2。MS-ESI计算值[M+Na]+493,实测值493。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物91。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.18(m,3H),3.91(s,2H),3.16-3.12(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.52-2.44(m,2H),2.32-2.18(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
实施例92
合成路线:
第一步
参照实施例90第一步得到化合物92-2。MS-ESI计算值[M+Na]+493,实测值493。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物92。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50-8.49(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),3.92(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.50-2.41(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.43-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
实施例93
合成路线:
第一步
参照实施例90第一步得到化合物93-2。MS-ESI计算值[M+Na]+548,实测值548。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物93。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07-8.05(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+426,实测值426。
实施例94
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物94-2。MS-ESI计算值[M+Na]+555,实测值555。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物94。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-8.06(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.30-7.26(m,3H),7.21-7.17(m,3H),3.94(s,3H),3.93(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.64-1.58(m,1H),1.44-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+433,实测值433。
实施例95
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物95-1。MS-ESI计算值[M+Na]+493,实测值493。
第二步
氮气保护下,将化合物95-1(50.0mg,0.106mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入30%双氧水(120mg,1.06mmol)和碳酸钾(29.4mg,0.213mmol),反应液在25℃下搅拌2小时.向反应液加入硫代硫酸钠(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物95-2。MS-ESI计算值[M+Na]+511,实测值511。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物95。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20-8.18(m,2H),8.07-8.05(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.99-6.97(m,2H),3.32-3.31(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.31-2.22(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.87-1.83(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.95-0.90(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例96
合成路线:
第一步
将化合物96-1(2.50g,19.6mmol)溶于乙腈(10mL)中,0℃下加入亚硝酸叔丁脂(3.03g,29.4mmol),和叠氮三甲基硅烷(3.39g,29.4mmol),在0℃下搅拌2小时,向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)稀释,减压浓缩得到化合物96-2的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。
第二步
氮气保护下,向化合物96-2(3.00g,19.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中,加入五水硫酸铜(1M水溶液,4.3mL,4.30mmol),抗坏血酸钠(1.94g,9.77mmol)和化合物96-3(2.30g,27.4mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(40mL x 1)萃取,水相用1M盐酸水溶液调节pH=3-5之间,用乙酸乙酯(30mL x 4)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物96-4。MS-ESI计算值[M+H]+238,实测值238。
第三步
将化合物96-4(2.30g,4.26mmol)溶于甲醇(20mL)中,0℃下加入浓硫酸(0.209g,2.13mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,降温至25℃,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 1)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物96-5。MS-ESI计算值[M+H]+252,实测值252。
第四步
将化合物96-5(245mg,0.974mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,25℃下加入碳酸铯(1.27g,3.89mmol)和1,2二溴乙烷(365.8mg,1.95mmol),反应液在65℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物96-6。MS-ESI计算值[M+H]+278,实测值278。
第五步
将化合物96-6(113mg,0.407mmol)溶于无水甲醇(5mL)中,25℃下加入硼氢化锂(35.5mg,1.63mmol),反应液在65℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物96-7。MS-ESI计算值[M+H]+250,实测值250。
第六步
将化合物96-7(8.00mg,0.032mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,25℃下加入戴斯-马丁试剂(27.2mg,0.064mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物96-8。MS-ESI计算值[M+H]+248,实测值248。
第七步
参照实施例85第四步得到化合物96。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.63-7.60(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.14-3.10(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.31-1.27(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例97
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物97-1(26.9mg,0.183mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,加入1-羟基苯并三唑(27.0mg,0.200mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(38.3mg,0.200mmol)和二异丙基乙胺(43.0mg,0.333mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时,在加入化合物48-4(50.0mg,0.166mmol),反应液在25℃下搅拌11.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)得到化合物97-2。MS-ESI计算值[M+H]+430,实测值430。
第二步
氮气保护下,将化合物97-2(14.0mg,0.033mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(23.8mg,0.222mmol)和四三苯基磷钯(3.80mg,0.003mmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物97。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-8.04(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.17(m,2H),3.79(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.47-2.42(m,4H),2.10-2.04(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+346,实测值346。
实施例98
合成路线:
第一步
将化合物98-1(100mg,0.822mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(83.4mg,0.824mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(100mg,0.317mmol)和乙酸(57.1mg,0.951mmol),在25℃下搅拌0.5小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(202mg,0.951mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(20mL x 1),饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物98-2。MS-ESI计算值[M+H]+385,实测值385。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物98。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.25-7.21(m,3H),3.95-3.77(m,1.5H),3.58-3.56(m,0.5H),3.45-3.38(m,3H),3.33-3.16(m,2.5H),3.14-3.10(m,1H),2.78-2.75(m,1.5H),2.70-2.50(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.38-1.36(m,1H),1.19-1.18(m,3H),1.00-0.96(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+285,实测值285。
实施例99
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物99-1(0.930g,3.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,加入二碳酸二叔丁酯(1.73g,7.93mmol),对二甲氨基吡啶(48.5mg,0.397mmol)和二异丙基乙胺(0.602g,5.95mmol),反应液在25℃下搅拌12小时.向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物99-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.16-7.08(m,1H),4.67-4.59(m,4H),1.51(s,9H)。
第二步
氮气保护下,将化合物99-2(0.450g,1.51mmol)溶于二甲基亚砜(4.5mL)和甲醇(4.5mL)中,加入1,3-双(二苯基磷)丙烷(125mg,0.302mmol),醋酸钯(67.8mg,0.302mmol)和三乙胺(1.53g,15.09mmol),反应液在15PSI的一氧化碳氛围中80℃下搅拌12小时.反应液减压浓缩,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取,饱和食盐水(20mL x3)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物99-3。MS-ESI计算值[M+H]+278,实测值278。
第三步
将化合物99-3(410mg,1.48mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,25℃下加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,5mL,20mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩得到化合物99-4。MS-ESI计算值[M+H]+178,实测值178。
第四步
参照实施例98第一步得到化合物99-5。MS-ESI计算值[M+H]+477,实测值477。
第五步
将化合物99-5(85.0mg,0.178mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.50mmol),反应液在40℃下搅拌46小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物99-6。MS-ESI计算值[M+H]+463,实测值463。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物99。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-8.08(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,3H),5.25-5.05(m,2H),4.86-4.60(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.84-2.79(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.39-1.34(m,1H),1.09-1.05(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+363,实测值363。
实施例100
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物100-1(100mg,0.335mmol)溶于乙腈(10mL)中,加入氰化锌(78.8mg,0.671mmol)和四三苯基磷钯(77.5mg,0.067mmol),反应液在80℃下搅拌12小时.向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mLx 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法制备(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物100-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.45(m,2H),7.33-7.26(m,1H),4.67-4.62(m,4H),1.45(s,9H)。
第二步
氮气保护下,将化合物100-2(52.0mg,0.213mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(1.54g,13.5mmol),反应液在25℃下搅拌2小时.反应液减压浓缩得到化合物100-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.64-7.62(m,1H),4.74-4.72(m,4H)。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物100-4。MS-ESI计算值[M+H]+444,实测值444。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物100。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.81(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),5.25-4.96(m,2H),4.86-4.65(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.71-2.66(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.13-1.05(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+344,实测值344。
实施例101
合成路线:
第一步
参照实施例99第二步得到化合物101-2。MS-ESI计算值[M+H]+292,实测值292。
第二步
参照实施例99第三步得到化合物101-3。MS-ESI计算值[M+H]+192,实测值192。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物101-4。MS-ESI计算值[M+H]+491,实测值491。
第四步
将化合物101-4(67.0mg,0.137mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.50mmol),反应液在25℃下搅拌168小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物101-5。MS-ESI计算值[M+H]+477,实测值477。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物101。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95-7.93(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.3-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.75-4.40(m,2H),4.00-3.50(m,6H),3.12-3.10(m,3H),2.90-2.70(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.12-0.90(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377。
实施例102
合成路线:
第一步
参照实施例87第三步得到化合物102-2。MS-ESI计算值[M+H]+512,实测值512。
第二步
参照实施例99第二步得到化合物102-3。MS-ESI计算值[M+H]+491,实测值491。
第三步
将化合物102-3(67.0mg,0.137mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入一水合氢氧化锂(57.3mg,1.37mmol),反应液在25℃下搅拌48小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物102-4。MS-ESI计算值[M+Na]+499,实测值499。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物102。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35-9.33(m,1H),8.77-8.68(m,1H),8.44-8.37(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.14(m,3H),3.89-3.85(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.17-3.16(m,1H),2.61-2.59(m,1H),1.64-1.59(m,2H),1.50-1.38(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377。
实施例103
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物103-1(400mg,1.99mmol)溶于甲醇(10mL)中,0℃下加入浓硫酸(97.6mg,0.995mmol),反应液在80℃下搅拌2小时。降温至25℃,反应液减压浓缩,加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物103-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.91(m,2H),7.62-7.59(m,2H),3.94(s,3H)。
第二步
氮气保护下,将化合物103-3(200mg,0.902mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),加入三乙胺(95.8mg,0.947mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时,再加入化合物103-2(213mg,0.992mmol),碳酸铯(588mg,1.80mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(41.3mg,0.045mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(52.2mg,0.090mmol),反应液在100℃下搅拌11.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物103-4。MS-ESI计算值[M+H]+320,实测值320。
第三步
参照实施例99第三步得到化合物103-5。MS-ESI计算值[M+H]+264,实测值264。
第四步
参照实施例87第三步得到化合物103-6。MS-ESI计算值[M+H]+573,实测值573。
第五步
将化合物103-6(56.0mg,0.098mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.5mmol),反应液在50℃下搅拌72小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),水相用1M的盐酸水溶液调pH=5,用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物103-7。MS-ESI计算值[M+H]+559,实测值559。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物103。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.11(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.42-2.39(m,2H),2.30-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.50-1.49(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.38-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+459,实测值459。
实施例104
合成路线:
第一步
参照实施例103第二步得到化合物104-3。MS-ESI计算值[M+H]+321,实测值321。
第二步
参照实施例99第三步得到化合物104-4。MS-ESI计算值[M+H]+265,实测值265。
第三步
参照实施例87第三步得到化合物104-5。MS-ESI计算值[M+H]+574,实测值574。
第四步
将化合物104-5(35.0mg,0.061mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(62.4mg,1.56mmol),反应液在50℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),水相用1M的盐酸水溶液调pH=5,用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物104-6。MS-ESI计算值[M+H]+560,实测值560。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物104。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39-8.38(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),4.18-4.15(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.44-3.38(m,3H),3.12-3.08(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.29-2.27(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.47-1.45(m,2H),1.43-1.39(m,1H),1.36-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+460,实测值460。
实施例105
合成路线:
第一步
参照实施例87第三步得到化合物105-2。MS-ESI计算值[M+Na]+503,实测值503。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物105。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),4.46-4.42(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.23-2.19(m,3H),2.18-2.12(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.47-1.44(m,2H),1.42-1.40(m,1H),1.38-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+381,实测值381。
实施例106
合成路线:
第一步
将化合物106-1(320mg,1.53mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入三乙胺(279mg,2.75mmol),0℃下加入甲烷磺酰氯(228mg,1.99mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物106-2和化合物106-3的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.79(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.55-3.54(m,3H),1.46-1.45(m,9H)。
第二步
将化合物106-2和化合物106-3的混合物(340mg,1.18mmol)溶于乙酸异丙酯(5mL)中,滴加溶于乙酸异丙酯(5mL)的苯磺酸(205.9mg,1.30mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,在15℃下搅拌12小时,反应液过滤,滤饼用乙酸异丙酯(5mL)洗涤一次得到化合物106-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.03-9.91(m,2H),7.83(s,1H),7.63-7.61(m,5H),4.59-4.53(m,2H),4.33-4.25(m,2H),3.62(s,3H)。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物106-5。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
第四步
氮气保护下,将化合物106-5(50.0mg,0.103mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,0℃下滴加三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(45.7mg,0.206mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,反应液在25℃下用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)淬灭,二氯甲烷(10mL x 2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(中性)分离纯化得到化合物106。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.08-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.37(s,3H),2.81-2.67(m,4H),2.44-2.40(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.10-1.05(m,1H),1.01-0.96(m,1H),0.51-0.37(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+387,实测值387。
实施例107
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物82-4(60.0mg,0.142mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(70.2mg,0.185mmol),二异丙基乙胺(36.7mg,0.284mmol)和化合物107-1(38.4mg,0.213mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法制备(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)得到化合物107-2。MS-ESI计算值[M+H]+585,实测值585。
第二步
氮气保护下,将化合物107-2(55.0mg,0.094mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(68.8mg,0.941mmol)和四三苯基磷钯(10.9mg,0.009mmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用1M盐酸水溶液调节pH=5,用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,水相在用饱和碳酸氢钠调节pH=8,用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物107-3。MS-ESI计算值[M+H]+501,实测值501。
第三步
将化合物107-3(40.0mg,0.080mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)和水(4mL)中,加入氢氧化钠(160mg,4.0mmol),反应液在50℃下搅拌12小时,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物107。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15-8.13(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),4.60-4.52(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.39-3.36(m,2H),3.21-3.19(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.49-1.45(m,2H),1.43-1.40(m,1H),1.35-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
实施例108
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物108-1(500mg,3.49mmol)溶于无水甲醇(10mL)中,加入二氯亚砜(1.66g,14.0mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩得到化合物108-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68-8.22(m,3H),3.69(s,3H),3.25-3.11(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.63-1.47(m,4H)。
第二步
氮气保护下,将化合物108-2(470mg,2.99mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入37%甲醛水溶液(594mg,7.32mmol),乙酸钠(245mg,2.99mmol)和10%湿钯碳(70.0mg),反应液在15PSI的氢气氛围中25℃下搅拌4小时,过滤反应液,有机相减压浓缩,向反应液中加入饱和碳酸钾水溶液(20mL),用氯仿(20mL x 1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(10:1二氯甲烷/甲醇,加几滴氨水碱化,Rf=0.1)得到化合物108-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(s,3H),2.21(s,6H),2.19-2.06(m,2H),2.00-1.89(m,4H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
第三步
将化合物108-3(270mg,1.46mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中,加入一水合氢氧化锂(306mg,7.29mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,减压浓缩,剩余物用1M盐酸水溶液调节pH=5,减压浓缩,加入二氯甲烷:甲醇=10:1(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物108-4。1H NMR(400MHz,CDOD)δ2.15(s,6H),2.09-2.03(m,1H),1.89-1.84(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.30-1.19(m,2H),1.15-1.05(m,2H)。
第四步
将化合物108-4(200mg,0.963mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,加入二氯亚砜(458mg,3.85mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,减压浓缩得到化合物108-5。
第五步
氮气保护下,将化合物108-5(131mg,0.579mmol)溶于氯仿(6mL)中,加入吡啶(980mg,12.4mmol)和化合物62-2(100mg,0.289mmol),反应液在80℃下搅拌1小时.反应液减压浓缩,向反应液中加入1M盐酸水溶液调节pH=5,用二氯甲烷:甲醇=10:1(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物108-6。MS-ESI计算值[M+H]+481,实测值481。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物108。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.11-3.08(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.90(s,6H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.33(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.61-1.56(m,1H),1.46-1.44(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.36-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+381,实测值381。
实施例109
合成路线:
第一步
将化合物109-1(500mg,2.39mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸铯(1.56g,4.78mmol)和碘甲烷(509mg,3.58mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,化合物109-2Rf=0.4,化合物109-3Rf=0.3)得到化合物109-2(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.00(m,1H),4.42-4.33(m,4H),3.83(s,3H),1.44-1.43(m,9H).MS-ESI计算值[M+H]+224,实测值224。化合物109-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.14(m 1H),4.42-4.31(m,4H),3.75-3.74(m,3H),1.44-1.43(m,9H).MS-ESI计算值[M+H]+224,实测值224。
第二步
将化合物109-2(180mg,0.806mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,滴加盐酸(4M乙酸乙酯溶液,5mL,20mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩得到化合物109-4。MS-ESI计算值[M+H]+124,实测值124。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物109-5。MS-ESI计算值[M+H]+423,实测值423。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物109。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),4.98-4.95(m,2H),4.50-4.42(m,2H),3.93(s,3H),3.83-3.38(m,4H),3.12-3.08(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.06-1.03(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+323,实测值323。
实施例110
合成路线:
第一步
参照实施例109第二步得到化合物110-2。MS-ESI计算值[M+H]+124,实测值124。
第二步
参照实施例98第一步得到化合物110-3。MS-ESI计算值[M+H]+423,实测值423。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物110。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,3H),5.10-5.00(m,2H),4.64-4.47(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.72(m,2H),3.57-3.38(m,2H),3.14-3.10(m,1H),2.83-2.78(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.07-1.03(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+323,实测值323。
实施例111
合成路线:
第一步
将化合物111-1(48.4mg,0.285mmol)溶于无水甲醇(10mL)中,加入三乙胺(28.9mg,0.285mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(100mg,0.285mmol)和乙酸(57.4mg,0.856mmol),在50℃下搅拌0.5小时,加入氰基硼氢化钠(53.8mg,0.856mmol),在50℃下继续搅拌11小时.向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),旋干除去甲醇,剩余物用二氯甲烷/甲醇(10:1)(20mL x1),有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物111-2。MS-ESI计算值[M+H]+433,实测值433。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物111。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.31(m,2H),7.27-7.21(m,3H),5.50-5.36(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.58-3.55(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.38(s,2H),3.07-3.03(m,1H),2.82-2.73(m,2H),2.44-2.28(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.98-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+333,实测值333。
实施例112
合成路线:
第一步
参照实施例98第一步得到化合物112-2。MS-ESI计算值[M+H]+479,实测值479。
第二步
将化合物112-2(97.0mg,0.203mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中,加入氢氧化钠(200mg,20.0mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用1N盐酸水溶液调节Ph=5,用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物112-3。MS-ESI计算值[M+H]+465,实测值465。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物112。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.31(m,7H),7.27-7.25(m,1H),7.22-7.20(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.29-3.23(m,2H),3.07-3.04(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.75-2.73(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.99-0.91(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例113
合成路线:
第一步
参照实施例111第一步得到化合物113-2。MS-ESI计算值[M+H]+451,实测值451。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物113。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,3H),3.84-3.78(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.535-1.50(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.87-0.82(m,1H),0.79-0.74(m,1H),0.68-0.63(m,1H),0.59-0.54(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+351,实测值351。
实施例114
合成路线:
第一步
参照实施例111第一步得到化合物114-2。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物114。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.11(m,3H),4.12-4.06(m,3H),3.50-3.42(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.33-2.31(m,3H),2.26-2.19(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.64(s,3H),1.45-1.39(m,1H),1.07-1.03(m,3H),0.96-0.94(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+329,实测值329。
实施例115
合成路线:
第一步
参照实施例108第五步得到化合物115-2。MS-ESI计算值[M+H]+481,实测值481。
第二步
参照实施例108第六步得到化合物115。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.90(s,6H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.62-1.56(m,1H),1.46-1.34(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+381,实测值381。
实施例116
合成路线:
第一步
参照实施例108第二步得到化合物116-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),2.26(s,6H),2.15-2.14(m,2H),1.76-1.54(m,8H)。
第二步
参照实施例108第三步得到化合物116-3。1H NMR(400MHz,CDOD)δ3.30-3.23(m,1H),2.85(s,6H),2.74-2.69(m,1H),2.33-2.31(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.75-1.64(m,4H)。
第三步
参照实施例108第四步得到化合物116-4。
第四步
参照实施例108第五步得到化合物116-5。MS-ESI计算值[M+H]+481,实测值481。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物116。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.18(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.38-3.36(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.84(s,6H),2.64-2.58(m,1H),2.41-2.38(m,2H),2.07-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.51-1.49(m,2H),1.41-1.41(m,1H),1.39-1.36(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+381,实测值381。
实施例117
合成路线:
第一步
将化合物117-1(200mg,1.03mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中,加入三乙胺(313mg,3.10mmol)和环丙基酰氯(119mg,1.14mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL x 1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物117-2。MS-ESI计算值[M+H]+226,实测值226。
第二步
参照实施例108第三步得到化合物117-3。MS-ESI计算值[M+H]+265,实测值265。
第三步
参照实施例87第一步得到化合物117-4。MS-ESI计算值[M+H]+521,实测值521。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物117。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.18-3.16(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.14-2.11(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.50-1.47(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.37-1.34(m,2H),0.86-0.82(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+421,实测值421。
实施例118
合成路线:
第一步
将化合物118-1(2.00g,17.7mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,逐滴加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(5.92g,38.9mmol),0℃下搅拌0.5小时,逐滴加入1,5-二溴戊烷(4.47g,19.5mmol)。升温至80℃搅拌2小时。反应液冷却到25℃,向反应液中加入水(300mL),用乙酸乙酯(400mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(250mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物118-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29-4.21(q,J=7.2Hz,2H),2.13-2.09(m,2H),1.83-1.68(m,8H),1.34-1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
第二步
将化合物118-2(3.00g,16.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL),0℃下加入硼氢化锂(721mg,33.1mmol),反应液25℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL),盐酸水溶液(50mL,1mol/L)。之后加入水(300mL),用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(300mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物118-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,2H),2.04-2.01(m,3H),1.80-1.76(m,3H),1.64-1.61(m,2H),1.31-1.26(m,2H)。
第三步
草酰氯(2.31g,18.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL),-78℃下逐滴加入二甲基亚砜(2.84g,36.3mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液。-78℃下搅拌0.5小时,逐滴加入化合物118-3(550mg,3.95mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液,-78℃下搅拌1小时,之后逐滴加入三乙胺(7.03g,69.5mmol),-78℃下搅拌2小时。加入盐酸水溶液(30mL,1mol/L),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物118-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),2.04-2.03(m,2H),1.81-1.78(m,3H),1.66-1.62(m,3H),1.28-1.23(m,2H)。
第四步
将化合物118-4(100mg,0.729mmol)和化合物A-2(97.1mg,0.729mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL),加入乙酸(131mg,2.19mmol)。反应液30℃搅拌1小时。之后加入醋酸硼氢化钠(0.46g,2.19mmol),反应液30℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(10mL x 3),水(10mL x 2),饱和食盐水(10mL x 2)洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物118-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.10(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,2H),2.79(s,2H),2.37-2.35(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,3H),1.20-1.13(m,3H),1.03-0.90(m,2H)。
第五步
将化合物118-5(86.0mg,0.338mmol)溶解于无水甲醇(2mL),0℃下加入硼氢化钠(102mg,2.70mmol)和二氯化钴(0.18g,1.35mmol),25℃下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL)稀释,加入氢氧化钠水溶液(10mL,1mol/L),加硅藻土过滤,向滤液中加入水(10mL),乙酸乙酯(15mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物118。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.20(m,2H),7.15-7.13(m,3H),3.30-3.24(m,1H),3.12-3.12(m,1H),2.76-2.74(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.72-2.71(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.49-1.45(m,10H),1.29-1.27(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+259,实测值259。
实施例119
合成路线:
第一步
将碳酸铯(9.86g,30.3mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(15mL),0℃下加入化合物119-1(1.00g,6.05mmol),反应物0℃下搅拌0.5小时,之后0℃下分批加入1,3-二溴丙烷(1.47g,7.26mmol),反应物50℃搅拌12小时。之后反应物0℃下用水(100mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物119-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.39(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.17-7.14(m,1H),4.01(q,J=6.8Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.08(t,J=6.8Hz,3H)。
第二步
将化合物119-2(780mg,3.80mmol)溶解于无水甲醇(10mL),0℃下分批加入硼氢化锂(165mg,7.60mmol),反应物30℃下搅拌3小时,0℃下向反应液中加入盐酸水溶液(20mL,1mol/L),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物119-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.38(m,2H),7.56-7.46(m,1H),7.25-7.21(m,1H),3.81(s,2H),2.39-2.29(m,4H),2.28-2.17(m,2H)。
第三步
参照实施例118第三步得到化合物119-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.57-8.47(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.13-2.03(m,2H)。
第四步
参照实施例118第四步得到化合物119。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.81(d,J=5.6Hz,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.14(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.91(s,2H),3.06-3.02(m,1H),2.68-2.56(m,5H),2.40-2.27(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.38-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+279,实测值279。
实施例120
合成路线:
第一步
将化合物120-1(200mg,1.15mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(2.30mL,1mol/L),-78℃下反应2小时,-78℃下加入饱和氯化铵水溶液(10mL),反应液升至室温,用碳酸钠调节pH至7,二氯甲烷(20mL x 3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,通过薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)得到化合物120-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.26-7.24(m,2H),6.92-6.89(m,2H),3.81(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.38-1.36(m,2H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物120。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.38(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.94-6.90(m,2H),3.79(s,3H),3.46-3.39(m,2H),2.89-2.85(m,1H),2.48-2.43(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.31-1.26(m,1H),1.09-1.00(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+294,实测值294。
实施例121
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物121-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.29-7.24(m,3H),2.55-2.51(m,2H),1.91-1,83(m,2H),1.82-1.64(m,4H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物121。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.48(m,2H),7.42(t,J=7.6Hz2H),7.33-7.27(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),3.58(s,2H),2.75-2.72(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.18-2.15(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.73-1.72(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.24-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+292,实测值292。
实施例122
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物122-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.15(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.05-1.94(m,2H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物122。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.38(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.30-7.26(m,3H),7.22-7.19(m,1H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.78-2.78(m,1H),2.54-2.37(m,5H),2.25-2.13(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.28-1.24(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+278,实测值278。
实施例123
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物123-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.03-7.00(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.32-2.29(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。
第二步
将化合物123-2(138mg,0.709mmol)和化合物A-2(94.4mg,0.709mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),加入乙酸(128mg,2.13mmol)。反应液30℃搅拌1h。之后加入醋酸硼氢化钠(451mg,2.13mmol),反应液30℃搅拌1h。反应液0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭,二氯甲烷(25mL x 2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(25mL x 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物123。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,2H),2.83-2.81(m,1H),2.53-2.42(m,5H),2.26-2.15(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.54-1.49(m,1H),1.32-1.28(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+312,实测值312。
实施例124
合成路线:
将化合物123(45.0mg,0.144mmol),化合物124-1(28.0mg,0.144mmol),碳酸钾(59.8mg,0.433mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(6.61mg,7.22μmol),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6.88mg,14.4μmol)氮气保护下加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.5mL)中,氮气保护下70℃反应16小时,反应液降温至25℃,向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取,合并有机相,饱和食盐水(25mL x 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到124。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(br,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.09-7.07(m,2H),3.68(s,2H),2.82-2.78(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.40-2.38(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.32-1.31(m,1H),0.93-0.88(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+344,实测值344。
实施例125
合成路线:
第一步
将化合物125-1(61.7mg,0.501mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(4mL),加入羰基二咪唑(88.0mg,0.542mmol),反应液30℃下反应2小时,之后加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),110℃下反应12小时,反应液0℃下加入水(20mL)淬灭,之后用乙酸乙酯(25mLx 2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(25mL x 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到125-2。MS-ESI计算值[M+Na]+469,实测值469。
第二步
将化合物125-2(120mg,0.269mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL),0℃加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(120mg,0.537mmol),反应液0℃下反应0.5小时,0℃下向反应液中加入水(0.2mL)淬灭,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到125。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(d,J=8.0Hz,1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.93(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.86-1.60(m,1H),1.43-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+347,实测值347。
实施例126
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物126-2。MS-ESI计算值[M+Na]+537,实测值537。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物126。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.09(d,J=5.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,3H),3.93(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.55-2.42(m,3H),2.31-2.23(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.43-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
实施例127
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物127-2。MS-ESI计算值[M+Na]+525,实测值525。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物127。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.49(s,1H),8.95(s,1H),8.35-8.26(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.93(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.28-3.69(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.31-2.23(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+403,实测值403。
实施例128
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物128-2。MS-ESI计算值[M+Na]+470,实测值470。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物128。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10-9.09(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.93(s,2H),3.15-3.09(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.51-2.43(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.44-1.41(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+348,实测值348。
实施例129
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物129-2。MS-ESI计算值[M+Na]+499,实测值499。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物129。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(d,J=2.4Hz,1H),8.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,3H),7.03-7.01(d,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.28-2.23(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377。
实施例130
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物130-2。MS-ESI计算值[M+Na]+469,实测值469。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物130。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.65(s,1H),9.30(d,J=7.6Hz,1H),9.18(d,J=7.6Hz,1H),8.39-8.36(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19-7.16(m,3H),3.94(s,2H),3.10-3.09(m,1H),2.77-2.63(m,3H),2.52-2.49(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.68-1.65(m,1H),1.40-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+347,实测值347。
实施例131
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物131-2。MS-ESI计算值[M+Na]+537,实测值537。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物131。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04(d,J=4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19-7.08(m,3H),3.97(s,2H),3.11-3.08(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.55-2.43(m,3H),2.30-2.22(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.42-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
实施例132
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物132-2。MS-ESI计算值[M+Na]+536,实测值536。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物132。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J=8.0Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,3H),3.91(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.43-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+414,实测值414。
实施例134
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物134-2。MS-ESI计算值[M+Na]+568,实测值568。
第二步
将化合物134-2(46.0mg,0.843mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中,加入三氟乙酸(127mg,1.11mmol),25℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物134。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01-8.00(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.80-7.77(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,2H),3.88(s,2H),3.11-3.07(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.59-1.58(m,1H),1.40-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
实施例135
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物135-2。MS-ESI计算值[M+Na]+526,实测值526。
第二步
将化合物135-2(56.0mg,0.111mmol)与氢氧化锂(13.3mg,0.556mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中,25℃搅拌2小时,反应液中加入盐酸水溶液(5mL,1mol/L)淬灭,乙酸乙酯(5mLx 2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(5mLx 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物135-3。MS-ESI计算值[M+Na]+512,实测值512。
第三步
将化合物135-3(45.0mg,91.9μmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(52.4mg,0.460mmol),25℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物135。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.38-8.31(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.90(s,2H),3.10-3.08(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
实施例136
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物136-2。MS-ESI计算值[M+H]+513,实测值513。
第二步
参照实施例135第三步得到化合物136。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.96(s,2H),8.46(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.93(s,2H),3.13-3.10(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.53-2.47(m,2H),2.30-2.23(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.43-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+413,实测值413。
实施例137
合成路线:
第一步
将化合物137-1(700mg,3.03mmol)溶解于无水甲醇(10mL),0℃下分批加入硼氢化锂(132mg,6.06mmol),反应物30℃下搅拌16小时,0℃下向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物137-2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.35-7.33(m,1H),4.12(d,J=6.8Hz,2H),2.79-2.71(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.31-2.14(m,2H)。
第二步
将化合物137-2(210mg,1.03mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,加入戴斯-马丁氧化剂(482mg,1.14mmol),15℃搅拌2小时,反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭直至无气体放出,加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL),用二氯甲烷(20mL x 3)萃取,收集有机相,用饱和食盐水(20mL x 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物137-3。MS-ESI计算值[M+H]+202,实测值202。
第三步
将化合物137-3(215mg,1.07mmol)和化合物A-2(157mg,1.18mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入乙酸(193mg,3.21mmol)。反应液20℃搅拌1小时。之后加入醋酸硼氢化钠(680mg,3.21mmol),反应液20℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,先后用饱和碳酸钠水溶液(10mL x 3),水(10mL x 2),饱和食盐水(10mL x 2)清洗,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过高效液相色谱法(中性体系)分离,通过盐酸水溶液(0.5mL,4mol/L)成盐,减压浓缩得到化合物137。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.76-7.74(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.16-7.13(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.89-6.87(m,2H),3.36-3.35(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.71-1.67(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.83-0.80(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+319,实测值319。
实施例138
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物138-2。MS-ESI计算值[M+Na]+561,实测值561。
第二步
将化合物138-2(100mg,0.186mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(84.7mg,0.743mmol),20℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物138。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.75-3.57(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.68-1.63(m,1H),1.47-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例139
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物139-2。MS-ESI计算值[M+Na]+561,实测值561。
第二步
参照实施例138第二步得到化合物139。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.74-3.49(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.28-2.26(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.67-1.62(m,1H),1.47-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例140、实施例141
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步经制备得到粗品,用薄层层析法纯化得到化合物140-2(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。140-3(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。
第二步
将化合物140-2(115mg,0.246mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中,加入氢氧化锂(103mg,2.46mmol),50℃搅拌12小时,0℃向反应液中加入盐酸水溶液(5mL,1mol/L)淬灭,乙酸乙酯(10mLx 2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(10mLx 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物140-4。MS-ESI计算值[M+Na]+476,实测值476。参照同样方法,化合物140-3制备得到化合物141-1。MS-ESI计算值[M+Na]+476,实测值476。
第三步
将化合物140-4(108mg,0.238mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(54.3mg,0.476mmol),20℃搅拌0.5小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物140,即实施例140。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.30(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.76-3.65(m,3H),3.39-3.31(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.67-2.59(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.48-1.38(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。参照同样方法,化合物141-1制备得到化合物141,即实施例141。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.72-3.62(m,3H),3.28-3.21(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.77-2.55(m,5H),1.67-1.58(m,1H),1.45-1.36(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。
实施例142
合成路线:
第一步
化合物142-1(200mg,1.40mmol)溶解于丙酮(5mL)和水(1mL),加入二碳酸二叔丁酯(396mg,1.82mmol),碳酸钾(232mg,1.68mmol),20℃搅拌12小时,反应液0℃加入盐酸水溶液(10mL,1mol/L),乙酸乙酯(10mLx 2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(10mLx 2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过制备薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.6)分离纯化得到化合物142-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48-3.47(m,1H),2.51-2.48(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.72-1.54(m,6H),1.45(s,9H)。
第二步
参照实施例125第一步得到化合物142-3。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第三步
参照实施例140第三步得到化合物142。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.19(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.30-2.26(m,2H),2.00-1.92(m,4H),1.78-1.64(m,3H),1.52-1.47(m,2H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例143
合成路线:
第一步
参照实施例142第一步得到化合物143-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(s,1H),3.43(m,1H),2.30-2.24(m,2H),2.07-2.04(m,6H),1.45(s,9H)。
第二步
参照实施例125第一步得到化合物143-3。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第三步
参照实施例140第三步得到化合物143。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.15-7.13(m,2H),3.54-3.43(m,3H),3.06-2.94(m,3H),2.10-2.06(m,4H),1.60-1.44(m,7H),1.23-1.23(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例144
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物144-1(5.80g,59.7mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中,加入戴斯马丁试剂(26.6g,62.7mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液加入饱和碳酸钠水溶液(200mL),用二氯甲烷(100mL x 1)萃取,饱和食盐水(100mL x 1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物144-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),1.71-1.68(m,4H)。
第二步
将化合物144-3(41.2g,288mmol)溶于无水二氯甲烷(400mL)中,将乙酸(1.73g,28.8mmol)和化合物144-2(33.8g,316mmol)加入反应液中,反应液25℃搅拌1小时,再加入三乙酰氧基硼氢化钠(91.5g,432mmol),反应液25℃搅拌11小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠(500mL),用二氯甲烷(500mL x 2)萃取,合并有机相,旋干后加入水(500mL),用1N盐酸水溶液调节pH=3左右,用甲基叔丁基醚(500mL x 1)萃取,水相在用饱和碳酸钠水溶液调节pH=8左右,用二氯甲烷(500mL x 2)萃取,有机相用饱和食盐水(500mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物144-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.26(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.06-7.04(m,2H),2.83(s,2H),2.51-2.48(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.18-1.13(m,1H),1.05-1.01(m,1H),0.88-0.79(m,2H).
第三步
将化合物144-4(3.80g,17.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中,将二碳酸二叔丁酯(4.30g,19.7mmol)和一水合氢氧化锂(0.901g,21.5mmol)加入反应液中,反应液25℃搅拌12小时,反应液减压浓缩,用1N盐酸水溶液调节pH=5左右,用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取,有机相用饱和食盐水(40mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物144-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.21(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.07-7.05(m,2H),3.42-3.31(m,2H),2.90-2.88(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.37(s,9H),1.28-1.16(m,4H),1.00-0.90(m,2H).
第四步
将化合物144-5(2.00g,5.89mmol)溶于无水乙醇(40mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(818mg,11.8mmol)和二异丙基乙胺(3.04g,23.6mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中,有机相依次用饱和氯化铵溶液(50mL x 1),饱和氯化钠溶液(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物144-6。MS-ESI计算值[M+H]+346,实测值346。
第五步
将化合物143-2(174mg,0.715mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(127mg,0.781mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物144-6(250mg,0.651mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物144-7。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第六步
将化合物144-7(260mg,0.470mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(4mL)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时,减压浓缩,经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物144。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.14(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.21-3.14(m,1H),3.09-3.05(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.26-2.22(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.61-1.54(m,3H),1.44-1.41(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例145
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物145-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(brs,1H),3.63-3.58(m,1H),2.53-2.51(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.76-1.59(m,6H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-Boc+H]+144,实测值144。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物145-3。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物145。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.73-3.63(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.08-3.07(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.22(m,2H),1.98-1.92(m,4H),1.72-1.66(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.48-1.45(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.35-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例146
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物146-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.76(brs,1H),4.36-4.30(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+160,实测值160。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物146-3。MS-ESI计算值[M+Na]+547,实测值547。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物146。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.08-4.05(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.77-2.70(m,4H),2.59-2.54(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.47-1.45(m,2H),1.41-1.34(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+325,实测值325。
实施例147
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物147-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.89(brs,1H),4.11-3.95(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.98-1.65(m,5H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+174,实测值174。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物147-3。MS-ESI计算值[M+Na]+561,实测值561。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物147。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.77-3.74(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.16-2.08(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.35-1.33(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例148
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物148-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73(brs,1H),3.46-3.32(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.44(s,9H),1.34-1.28(m,3H),1.24-1.06(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]+266,实测值266。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物148-3。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物148(60.0mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.18-3.11(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.61-1.54(m,2H),1.49-1.32(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例149、实施例150
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步经制备得到粗品,用薄层层析法纯化得到化合物149-1,(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。化合物149-2,(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.32)。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。
第二步
将化合物149-1(200mg,0.427mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(68.4mg,1.71mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(50mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3,混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃=3/1萃取(50mL x 3),有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物149-3。MS-ESI计算值[M+Na]+476,实测值476。参照同样方法,化合物149-2制备得到化合物150-1。MS-ESI计算值[M+Na]+476,实测值476。
第三步
参照实施例144第六步化合物149-3制备得到化合物149,即实施例149。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.67-3.61(m,2H),3.28-2.23(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.71-2.57(m,4H),2.55-2.49(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.46-1.44(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。参照同样方法,化合物150-1制备得到化合物150,即实施例150。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.29-2.26(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.77-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.48-1.44(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.35-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。
实施例151
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物151-2。MS-ESI计算值[M+Na]+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物151。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.73-3.61(m,4H),3.09-3.05(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.56-2.40(m,5H),2.29-2.24(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.33-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例152
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物152-2。MS-ESI计算值[M+Na]+621,实测值621。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物152。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.05-3.04(m,1H),2.61-2.56(m,1H),1.63-1.58(m,1H),1.49-1.46(m,2H),1.41-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+343,实测值343。
实施例153
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物153-2。MS-ESI计算值[M+Na]+635,实测值635。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物153。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.13(t,J=6.8Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),3.16-3.05(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.44-2.33(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+357,实测值357。
实施例154
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物154-2。MS-ESI计算值[M+Na]+549,实测值549。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物154。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.15(m,2H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.52-1.49(m,2H),1.45-1.37(m,3H),1.12(t,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=6.8Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+327,实测值327。
实施例155
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物155-2。MS-ESI计算值[M+H]+579,实测值579。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物155。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.16-2.12(m,6H),1.94-1.90(m,6H),1.58-1.52(m,1H),1.43-1.37(m,3H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+379,实测值379。
实施例156
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物156-2。MS-ESI计算值[M+Na]+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物156。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.13-3.04(m,3H),2.60-2.48(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例157
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物157-2。MS-ESI计算值[M+Na]+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物157。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,3H),3.57-3.53(m,2H),3.09-3.02(m,5H),2.57-2.52(m,1H),2.24-2.16(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.36(m,3H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+365,实测值365。
实施例158
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物158-2。MS-ESI计算值[M+Na]+601,实测值601。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物158。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.86(s,2H),3.80(s,2H),3.70-3.61(m,2H),3.08-3.04(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.14-2.11(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.60-1.54(m,1H),1.42-1.35(m,3H),1.34-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+379,实测值379。
实施例159
合成路线:
第一步
将化合物159-1(2.00g,9.99mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,0℃下加入碳酸氢钠溶液(2.52g,29.9mmol,水6mL),滴加溴化氰溶液(1.27g,11.9mmol,二氯甲烷3mL)。0℃下搅拌10分钟后升温至25℃搅拌反应3小时。反应液加水(50mL)稀释,用二氯甲烷(20mL x 3)萃取,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL x 1),饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物159-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+170,实测值170。
第二步
将化合物144-6(100mg,0.260mmol)和化合物159-2(117mg,0.520mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,室温下滴加二氯化锌乙醚溶液(1M,312μL),在25℃搅拌反应3小时。室温下加入对一水合甲苯磺酸(54.5mg,0.286mmol),反应液升温到70℃搅拌10小时。向反应液加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,有机相用饱饱和氯化钠溶液(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物159-3。MS-ESI计算值[M+H]+554,实测值554。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物159。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.15-7.14(m,2H),4.18-4.14(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.07-3.03(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.69-1.53(m,4H),1.40-1.36(m,3H),1.22-1.16(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。
实施例160
合成路线:
第一步
将化合物144-6(500mg,1.45mmol)和吡啶(194mg,2.46mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,混合物冷却到-15℃,缓慢滴加三氯乙酰氯(316mg,1.74mmol)。反应液升温到25℃搅拌10小时。向反应液中加入水(50mL),室温搅拌30分钟,用二氯甲烷(50mL x 2)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物160-1。MS-ESI计算值[M+Na]+494,实测值494。
第二步
将化合物160-1(200mg,0.423mmol),二异丙基乙胺(164mg,1.27mmol)和化合物160-2(169mg,0.846μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,混合物加热到60℃搅拌反应12小时。反应液冷却到0℃后加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物160-3。MS-ESI计算值[M+Na]+604,实测值604。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物160。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),4.70-4.66(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.11-2.99(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.69-1.55(m,3H),1.49-1.47(m,2H),1.44-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例161
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物161-2。MS-ESI计算值[M+H]+476,实测值476。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物161。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.09-3.04(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+376,实测值376。
实施例162
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物162-2。MS-ESI计算值[M+H]+476,实测值476。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物162。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.12(m,2H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),3.81-3.70(m,2H),3.14-3.09(m,3H),2.58-2.53(m,1H),2.18-2.07(m,4H),1.62-1.51(m,3H),1.45-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+376,实测值376。
实施例163
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物163-2。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物163。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.41-3.38(m,2H),3.10-2.97(m,3H),2.92(d,J=7.2Hz,2H),2.59-2.54(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.61-1.50(m,3H),1.45-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例164
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物164-2。MS-ESI计算值[M+Na]+559,实测值559。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物164-3。MS-ESI计算值[M+H]+437,实测值437。
第三步
将化合物164-3(130mg,0.298mmol)和化合物164-4(58.7mg,0.357mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL),加入醋酸(53.7mg,0.893mmol)。反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(189mg,0.893mmol),继续搅拌反应1小时。反应液加入二氯甲烷(100mL),有机相依次用饱和碳酸钠(50mL x 3),饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物164-5。MS-ESI计算值[M+H]+585,实测值585。
第四步
氮气保护下将化合物164-5(80mg,0.137mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入二乙基胺(100mg,1.37mmol)和四三苯基磷钯(15.8mg,13.7μmol),反应液在80℃下搅拌2小时,过滤,减压浓缩化得到化合物164-6。MS-ESI计算值[M+H]+501,实测值501。
第五步参照实施例149第二步得到化合物164。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.38(s,2H),3.71-3.61(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.13-3.05(m,3H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),2.57-2.51(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.04-2.01(m,2H),1.70-1.54(m,3H),1.45-1.32(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
实施例165
合成路线:
化合物82-6经过手性柱分离,色谱柱OD(粒径3um),流动相:乙醇(0.05%二乙胺),乙醇比例由5%到40%梯度洗脱,流速:2.5ml/min,(保留时间:4.894min)。分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物165。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.41(s,2H),3.93(s,3H),3.71-3.48(m,5H),3.20-3.13(m,2H),3.07-3.05(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.42-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
实施例166
合成路线:
化合物82-6经过手性柱分离,色谱柱OD(粒径3um),流动相:乙醇(0.05%二乙胺),乙醇比例由5%到40%梯度洗脱,流速:2.5ml/min,(保留时间:5.225min)。分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物166。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.39(s,2H),3.93(s,3H),3.70-3.48(m,5H),3.17-3.13(m,2H),3.06-3.05(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.38-2.29(m,2H),2.17-2.01(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.41-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+487,实测值487。
实施例167
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物167-2。MS-ESI计算值[M+H]+496,实测值496。
第二步
将化合物167-2(1.50g,3.03mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(484mg,12.1mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(100mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3。混合物用乙酸乙酯:四氢呋喃=3:1萃取(50mL x 3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩除得到化合物167-3。MS-ESI计算值[M+Na]+504,实测值504。
第三步
参照实施例63第二步得到化合物167-4。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
第四步
化合物167-4经过手性柱分离,色谱柱Chiralpak AD(粒径3um),流动相:A:CO2,B:甲醇(0.05%二乙胺),甲醇比例先保持5%,0.2min,然后由5%到40%梯度洗脱1.05min,最后甲醇再变为5%冲洗0.35min;流速:4mL/min(保留时间:1.627min),分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物167。旋光[a]=-76.753(0.07g/100mL 26℃)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.18-2.10(m,4H),1.66-1.50(m,5H),1.42-1.36(m,3H),1.32-1.27(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例168
合成路线:
化合物167-4经过手性柱分离,色谱柱Chiralpak AD(粒径3um),流动相:A:CO2,B:甲醇(0.05%二乙胺),甲醇比例先保持5%,0.2min,然后由5%到40%梯度洗脱1.05min,最后甲醇再变为5%冲洗0.35min;流速:4mL/min(保留时间:1.867min)后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物168。旋光[a]=+22.530(0.03g/100mL 26℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.22-7.22(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.07-3.06(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.18-2.10(m,4H),1.66-1.54(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.31-1.26(m,2H),。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例169
合成路线:
参照实施例149第二步得到化合物169。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.45(s,2H),3.73-3.60(m,3H),3.54-3.34(m,3H),3.26-3.20(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.44-2.31(m,4H),1.66-1.54(m,1H),1.42-1.34(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+473,实测值473。
实施例170
合成路线:
第一步参照实施例149第二步得到化合物170。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.24-7.14(m,3H),4.46(s,2H),3.74-3.59(m,3H),3.54-3.33(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.44-2.11(m,4H),1.61-1.56(m,1H),1.41-1.28(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+473,实测值473。
实施例171
合成路线:
将化合物167(58.0mg,0.152mmol)溶于甲醇(5mL)中,0℃下滴加浓硫酸(0.1mL),反应液升温到70℃搅拌1小时。减压浓缩,经高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物171。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.69-3.61(m,5H),3.08-3.06(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.18-2.03(m,4H),1.66-1.51(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.31-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+396,实测值396。
实施例172
合成路线:
参照实施例171得到化合物172。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.69-3.61(m,5H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.17-2.08(m,4H),1.66-1.51(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.30-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+396,实测值396。
实施例173
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物173-2。MS-ESI计算值[M+Na]+530,实测值530。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物173-3。MS-ESI计算值[M+Na]+516,实测值516。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物173。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.70-3.58(m,3H),3.09-2.97(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.45-2.31(m,5H),2.25-2.23(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.45-1.42(m,2H),1.40-1.37(m,1H),1.31-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+394,实测值394。
实施例174
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物174-2。MS-ESI计算值[M+H]+482,实测值482。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物174-3。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物174。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.26-1.90(m,5H),1.59-1.54(m,1H),1.45-1.42(m,2H),1.40-1.35(m,1H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+368,实测值368。
实施例175
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物175-2。MS-ESI计算值[M+Na]+504,实测值504。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物175。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.65(s,2H),3.43-3.39(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.54-2.49(m,1H),2.13-2.00(m,3H),1.90-1.85(m,1H),1.58-1.49(m,5H),1.43-1.35(m,3H),1.31-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例176
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物176-2。MS-ESI计算值[M+Na]+502,实测值502。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物176-3。MS-ESI计算值[M+Na]+488,实测值488。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物176。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.52-2.46(m,7H),1.56-1.50(m,1H),1.45-1.35(m,3H),1.32-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+366,实测值366。
实施例177
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物177-2。MS-ESI计算值[M+H]+522,实测值522。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物177-3。MS-ESI计算值[M+Na]+530,实测值530。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物177。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.31(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.03-1.90(m,12H),1.57-1.52(m,1H),1.44-1.37(m,3H),1.32-1.27(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+408,实测值408。
实施例178
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物178-2。MS-ESI计算值[M+Na]+504,实测值504。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物178-3。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物178。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.26-1.88(m,5H),1.60-1.51(m,1H),1.45-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.34-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+368,实测值368。
实施例179
第一步
将化合物179-1(5g,35.7mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中,在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(9.23g,42.8mmol,80%纯度)。反应液升温至25℃继续搅拌反应24小时。向反应液中加入氯仿(100mL)和饱和碳酸钠(100mL),混合物搅拌30分钟,分液,有机相用饱和碳酸钠(3×100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物179-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.53-2.49(m,0.5H),2.25-2.14(m,2H),2.03-1.86(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.45-1.35(m,0.5H)。
第二步
将化合物179-2(5.00g,32.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL),向反应液中加入叠氮钠(2.71g,41.6mmol)和氯化铵(3.08g,57.6mmol)。混合物在70℃下搅拌反应6小时。反应液用水(300mL)淬灭,用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(100mLx 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物179-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70-3.61(m,4H),3.57-3.28(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.37-2.23(m,1H),2.12-1.85(m,1H),1.69-1.31(m,4H)。
第三步
将化合物179-3(7.00g,35.1mmol)和碳酸二叔丁酯(7.67g,35.1mmol)溶于甲醇(150mL)中,氮气保护下加入湿钯碳(700mg,10%纯度),反应液用氢气置换气体几次,反应液在氢气(15psi)、25℃下搅拌反应12小时。过滤除去钯碳,减压浓缩,经硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物179-4。MS-ESI计算值[M+Na]+296,实测值296。
第四步
将化合物179-4(1.60g,5.85mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,在0℃下滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.94g,8.78mmol)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。反应液用水(50mL)淬灭,用饱和碳酸氢钠调节pH到9,用二氯甲烷(30mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物179-5。MS-ESI计算值[M-Boc+H]+176,实测值176。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物179-6。MS-ESI计算值[M-56+H]+206,实测值206。
第六步
参照实施例144第五步得到化合物179-7。MS-ESI计算值[M+Na]+593,实测值593。
第七步
参照实施例144第六步得到化合物179。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.68-4.51(m,1H),3.75-3.49(m,5H),3.07-3.05(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.86-1.55(m,3H),1.42-1.34(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
实施例180
第一步
参照实施例149第二步得到化合物180-1。MS-ESI计算值[M+Na]+282,实测值282。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物180-2。MS-ESI计算值[M+Na]+591,实测值591。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物180。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.78-3.63(m,3H),3.57-3.49(m,1H),3.25-3.20(m,0.5H),3.08-3.06(m,1H),3.01-2.94(m,0.5H),2.63-2.47(m,2H),2.27-2.18(m,1H),2.02-1.79(m,3H),1.70-1.58(m,2H),1.46-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+369,实测值369。
实施例181
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物181-2。MS-ESI计算值[M+Na]+512,实测值512。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物181-3。MS-ESI计算值[M+Na]+498,实测值498。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物181。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23-8.15(m,4H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.13(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.61-2.58(m,1H),1.65-1.49(m,3H),1.45-1.37(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+376,实测值376。
实施例182
合成路线:
第一步
将化合物64-2(260mg,0.569mmol)和无水碳酸钾(157mg,1.14mmol)溶于二甲基亚砜(2mL),在0℃下滴加双氧水(645mg,5.70mmol,30%纯度)。混合物在室25℃下搅拌反应12小时。在0℃下向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)并搅拌30分钟,用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物182-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.15(m,2H),7.09-7.01(m,3H),6.16(brs,1H),5.73(brs,1H),3.96-3.76(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.40(s,9H),1.34-1.29(m,2H),1.22-1.06(m,4H)。MS-ESI计算值[M+Na]+497,实测值497。
第二步参照实施例144第六步得到化合物182。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.62-1.50(m,3H),1.42-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+375,实测值375。
实施例183
合成路线:
第一步
将化合物181-3(100mg,0.210mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中向反应液中加入二甲胺盐酸盐(18.9mg,0.231mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(79.9mg,0.210mmol)和二异丙基乙胺(81.5mg,0.630mmol)。混合物在室25℃下搅拌反应12小时。在0℃下向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物183-1。MS-ESI计算值[M+Na]+525,实测值525。
第二步参照实施例144第六步得到化合物183。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.16-7.13(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.14-3.11(m,4H),3.01(s,3H),2.62-2.57(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.58-1.51(m,2H).1.47-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+403,实测值403。
实施例184
合成路线:
第一步
参照实施例183第一步得到化合物184-2。MS-ESI计算值[M+Na]+537,实测值537。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物184。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.07(m,3H),3.90-3.57(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.67-1.54(m,3H),1.45-1.32(m,3H),0.87-0.78(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
实施例185
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物185-2。MS-ESI计算值[M+Na]+472,实测值472。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物185。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12-8.09(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.12-3.10(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.58-1.50(m,3H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+350,实测值350。
实施例186
合成路线:
第一步
将化合物1(600mg,2.65mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL),25℃下加入二异丙基乙胺(685mg,5.30mmol),加入氯甲酸烯丙酯(479mg,3.98mmol),反应液20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物186-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,3H),5.96-5.90(m,1H),5.30-5.19(m,2H),4.70-4.61(m,2H),3.97-3.94(m,1H),3.51-3.47(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.52-2.41(m,2H),2.28-2.16(m,4H),2.05-2.03(m,1H),1.38-1.26(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+311,实测值311。
第二步
参照实施例182第一步得到化合物186-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.11(m,2H),5.96-5.86(m,1H),5.30-5.18(m,2H),4.66-4.56(m,2H),3.92(d,J=14.8Hz,1H),3.62(d,J=14.8Hz,1H),2.76-2.72(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.95-1.86(m,2H),1.31-1.26(m,2H)。MS-ESI计算值[M+Na]+351,实测值351。
第三步
将化合物186-2(110mg,0.335mmol)和化合物186-3(140mg,0.670mmol)溶于二氯乙烷中,加入六氟锑酸银(115mg,0.335mmol)后加热到100℃搅拌反应48小时。过滤减压浓缩,经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物186-4。MS-ESI计算值[M+H]+439,实测值439。
第四步
将化合物186-4(50.0mg,0.114mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(83.4mg,1.14mmol)和四三苯基磷钯(13.2mg,11.4μmol),反应液在80℃下搅拌3小时。过滤减压浓缩得到化合物186-5。MS-ESI计算值[M+H]+355,实测值355。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物186。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.82(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.67-2.59(m,6H),2.36-2.14(m,4H),1.64-1.59(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+327,实测值327。
实施例187
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物187-2。MS-ESI计算值[M+Na]+504,实测值504。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物187。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.21(m,1H),7.31-7.14(m,7H),3.88(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.56-2.52(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.40-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+382,实测值382。
实施例188
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物188-2。MS-ESI计算值[M+Na]+526,实测值526。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物188-3。MS-ESI计算值[M+Na]+512,实测值512。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物188。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.21(m,4H),7.30-7.26(m,2H),7.22-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.11-3.07(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.47-2.38(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
实施例189
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物189-2。MS-ESI计算值[M+Na]+551,实测值551。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物189。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.34(d,J=9.2Hz,1H),7.34(d,J=9.2Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),4.98-4.91(m,1H),3.67(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45(d,J=6.0Hz,6H),1.40-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429。
实施例190
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物190-2。MS-ESI计算值[M+Na]+511,实测值511。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物190。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.89(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.40-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例191
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物191-2。MS-ESI计算值[M+Na]+522,实测值522。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物191。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.15(m,7H),3.89(s,2H),3.09-3.05(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.53-2.48(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+400,实测值400。
实施例192
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物192-2。MS-ESI计算值[M+Na]+493,实测值493。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物192。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.89(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.61-1.58(m,1H),1.41-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
实施例193
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物193-2。MS-ESI计算值[M+Na]+511,实测值511。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物193。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(t,J=6.8Hz,1H),7.90(dd,J=10.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.81(dd,J=10.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.90(s,2H),3.09-3.05(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.54-2.49(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.41-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例194
合成路线:
第一步
将化合186-1(100mg,0.322mmol)溶于乙酸乙(10mL)中,加入化合物194-1(120mg,0.644mmol),反应液在30℃下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL),有机相用饱和碳酸氢钠(20mL x 2)和饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物194-2。MS-ESI计算值[M+H]+345,实测值345。
第二步
将化合物194-2(100mg,0.290mmol)溶于无水甲苯(5mL)中,25℃下加入化合物194-3(62.1mg,0.377mmol)。反应液加热到100℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到化合物194-4。MS-ESI计算值[M+H]+455,实测值455。
第三步
参照实施例186第四步得到化合物194-5。MS-ESI计算值[M+H]+371,实测值371。
第四步
参照实施例149第二步得到化合物194。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),3.87(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.67(m,3H),2.58-2.51(m,5H),2.23-2.17(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.42-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+343,实测值343。
实施例195
合成路线:
第一步
将化合物49-2(100mg,0.317mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,向反应液中加入化合物195-1(81.5mg,0.380mmol)和乙酸(57.1mg,0.951mmol),在30℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(201mg,0.951mmol),在30℃下继续搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(30mL x 3),水(30mL x 2),饱和食盐水(30mLx 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法制备(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物195-2。MS-ESI计算值[M+H]+514,实测值514。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物195。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.52-3.45(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.19-3.10(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.06-1.91(m,8H),1.72-1.67(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.98-0.94(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+314,实测值314。
实施例196
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物196-2。MS-ESI计算值[M+H]+471,实测值471。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物196-3。MS-ESI计算值[M+H]+443,实测值443。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物196。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.69-3.64(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.26-3.10(m,3H),3.00-2.94(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.73-1.68(m,1H),1.39-1.31(m,4H),1.01-0.86(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+343,实测值343。
实施例197
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物197-2。MS-ESI计算值[M+H]+457,实测值457。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物197-3。MS-ESI计算值[M+H]+443,实测值443。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物197。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.44-3.34(m,2H),3.25-3.14(m,3H),3.09-3.05(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.34-2.22(m,3H),2.15-2.12(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.60-1.44(m,4H),1.39-1.34(m,1H),0.97-0.90(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+343,实测值343。
实施例198
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物198-1。MS-ESI计算值[M+H]+433,实测值433。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物198。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.30(m,4H),7.26-7.19(m,6H),3.48-3.34(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.72-2.68(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.38-1.33(m,2H),0.93(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+333,实测值333。
实施例199
合成路线:
第一步
将化合物199-1(20.0g,177mmol)溶于无水乙腈(300mL)中,0℃下加无水碳酸钾(61.1g,442mmol)和化合物199-2(66.4g,354mmol),反应液在70℃下搅拌24小时。反应液过滤除去固体,滤液减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物199-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(q,J=6.8Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
第二步
将化合物199-3(6.00g,43.1mmol)溶于乙醇(60mL),向反应液中滴加浓盐酸(8.73g,86.2mmol,8.6mL,36%纯度),反应液在25℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩得到化合物199-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J=6.8Hz,2H),1.98(brs,2H),1.29-1.23(m,5H),0.99-0.96(m,2H)。
第三步
将化合物199-4(2.00g,15.5mmol)溶于无水二氯甲烷中(40mL),入三乙胺(1.57g,15.5mmol)和碳酸二叔丁酯(3.38g,15.5mmol)。反应液在20℃下搅拌反应24小时。减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物199-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(brs,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.08(m,2H)。
第四步
将化合物199-5(1.80g,7.85mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,0℃下加硼氢化锂(513mg,23.6mmol),反应液在70℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(100x 2mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物199-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(brs,1H),3.59(s,2H),3.42(brs,1H),1.45(s,9H),0.84-0.83(m,4H)。
第五步
将化合物199-6(250mg,1.34mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,0℃下加入戴斯马丁试剂(597mg,1.41mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL),饱和硫代硫酸钠溶液(30mL),用二氯甲烷(30mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(30x 2mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物199-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(brs,1H),5.15(brs,1H),1.52-1.48(m,2H),1.46(s,9H),1.34-1.28(m,2H)。
第六步
参照实施例195第一步得到化合物199-8。MS-ESI计算值[M+H]+303,实测值303。
第七步
参照实施例144第六步得到化合物199。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.60(s,2H),3.06-3.02(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.22(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+203,实测值203。
实施例200
合成路线:
第一步
参照实施例186第一步得到化合物200-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+331,实测值331。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物200-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.29(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.14(m,2H),6.00-5.90(m,1H),5.33-5.20(m,2H),4.70-4.60(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.32-1.24(m,2H),0.66-0.53(m,3H),0.45-0.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+287,实测值287。
第三步
参照实施例195第一步得到化合物200-5。MS-ESI计算值[M+H]+435,实测值435。
第四步
参照实施例186第四步得到化合物200-6。MS-ESI计算值[M+H]+351,实测值351。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物200。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.62-4.54(m,2H),3.81-3.68(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.79-2.74(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.43-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+337,实测值337。
实施例201
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物201-2。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物201。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.26(m,2H),7.24-7.19(m,3H),4.15-3.89(m,2H),3.53-3.34(m,6H),3.22-3.09(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.51-2.30(m,2H),1.73-1.72(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.98-0.95(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例202
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物202-2。MS-ESI计算值[M+H]+399,实测值399。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物202。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.89-3.84(m,1H),3.62(d,J=11.2Hz,1H),3.52-3.33(m,5H),3.12-3.11(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),0.97-0.94(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+299,实测值299。
实施例203
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物203-2。MS-ESI计算值[M+H]+401,实测值401。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物203。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),4.61-4.51(m,2H),4.44-4.26(m,2H),3.88-3.64(m,1H),3.58-3.34(m,4H),3.07-3.01(m,1H),2.77-2.72(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.95-0.92(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+301,实测值301。
实施例204
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物49-2(80.0mg,0.254mmol)和204-1(46.2mg,0.279mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入乙酸(45.7mg,0.761mmol),反应液在26℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(161mg,0.761mmol),反应液在26℃下继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(15mL),用二氯甲烷(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物204-2。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429。
第二步
氮气保护下将化合物204-2(60.0mg,0.140mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)与水(2mL)的混合溶液中,一次性加入二水和氢氧化锂(29.4mg,0.700mmol),反应液在26℃下搅拌12小时。加入盐酸水溶液(1mol/L)调节至pH 3~4,用二氯甲烷(25mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mL x2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(8:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化得到化合物204-3。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
第三步
氮气保护下将化合物204-3(56.0mg,0.135mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(46.2mg,0.405mmol),反应液在18℃下搅拌1小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物204。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.53-4.40(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.80-3.35(m,4H),3.29-3.21(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.31-2.10(m,3H),1.81-1.68(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.08-0.88(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例205
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物205-1(66.0mg,0.328mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(57.6mg,0.355mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合物82-2(90.0mg,0.273mmol),反应液于110℃搅拌10小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物205-2。MS-ESI计算值[M+Na]+517,实测值517。
第二步
氮气保护下将化合物205-2(110mg,0.222mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(101mg,0.890mmol),反应液在20℃下搅拌0.5小时。减压浓缩得到化合物205-3。MS-ESI计算值[M+H]+395,实测值395。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物205-5。MS-ESI计算值[M+Na]+565,实测值565。
第四步
氮气保护下将化合物205-5(104mg,0.192mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中,加入四(三苯基膦)钯(0)(22.1mg,19.1μmol)和二乙胺(140mg,1.92mmol),反应液在80℃下搅拌3小时。减压浓缩,用薄层层析法(1:10石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物205-6。MS-ESI计算值[M+H]+459,实测值459。
第五步
氮气保护下将化合物205-6(63.0mg,0.137mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)与水(2mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(11.0mg,0.275mmol),反应液在50℃下搅拌36小时。加入盐酸溶液(1mol/L)调节至pH 1~2,减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物205。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.61-7.51(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.08-7.00(m,2H),4.61-4.46(m,4H),4.42-4.19(m,3H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.36-1.24(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+445,实测值445。
实施例206
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物206-2。MS-ESI计算值[M+Na]+585,实测值585。
第二步
氮气保护下将化合物206-2(170mg,302μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入三氟乙酸(138mg,121mmol),反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩得到化合物206-3。MS-ESI计算值[M+H]+463,实测值463。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物206-5。MS-ESI计算值[M+H]+611,实测值611。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物206-6。MS-ESI计算值[M+H]+527,实测值527。
第五步
氮气保护下将化合物206-6(50.0mg,95.0μmol)溶解在四氢呋喃(4mL)与水(4mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(19.0mg,0.475mmol),反应液在50℃下搅拌9小时。加入1N盐酸溶液调节pH 1~2,减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物206。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ8.13(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.12(m,2H),4.44-4.35(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.48-3.33(m,2H),3.20-2.95(m,3H),2.61-2.48(m,2H),2.40-2.14(m,4H),2.04-1.80(m,3H),1.64-1.53(m,1H),1.50-1.27(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+513,实测值513。
实施例207
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物207-2。MS-ESI计算值[M+H]+512,实测值512。
第二步
氮气保护下将化合物207-2(55.0mg,0.107mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(49.0mg,0.440mol),反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物207。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.17-4.05(m,1H),4.01-3.86(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.61-3.33(m,10H),3.22-3.07(m,1H),2.82-2.70(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.07-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+312,实测值312。
实施例208
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物208-1(292mg,1.28mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(241mg,1.49mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合物82-2(350mg,1.06mmol),反应液于110℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物208-2。MS-ESI计算值[M+Na]+545,实测值545。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物208-3。MS-ESI计算值[M+H]+424,实测值424。
第三步
氮气保护下将化合物208-3(67.0mg,0.159mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)中,0℃下一次性加入化合物208-4(33.2mg,0.317mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.87mg,31.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(82.0mg,0.634mmol),反应液于20℃搅拌1.5小时。减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物208-5。MS-ESI计算值[M+H]+491,实测值491。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物208。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),4.46-4.30(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.12-3.04(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.56-2.46(m,1H),2.23-2.03(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88-1.62(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.47-1.37(m,3H),1.35-1.29(m,2H),0.94-0.77(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+407,实测值407。
实施例209
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物209-1(1.89g,17.3mmol)和144-8(2.31g,17.3mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(104mg,1.73mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(5.51mg,26.0mmol),反应液在30℃下继续搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调PH到9~10,用二氯甲烷(40mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(70mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到得到化合物209-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.15(m,2H),7.12-7.04(m,1H),7.00-6.93(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.45-2.34(m,3H),2.16-1.95(m,4H),1.89-1.84(m,1H),1.09-0.98(m,1H),0.97-0.87(m,1H)。
第二步
氮气保护下在化合物209-2(0.50g,2.21mmol)中加入Boc酸酐(964mg,4.42mmol),在90℃下搅拌12小时。将此混合物柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6),得到化合物209-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.18(m,2H),7.13-6.97(m,3H),3.95-3.70(m,1H),3.44-3.27(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.52-2.30(m,2H),2.20-2.08(m,3H),2.07-1.90(m,2H),1.37-1.29(m,9H),1.27-1.14(m,2H)。
第三步
氮气保护下将化合物209-3(0.70g,2.14mmol)溶于无水乙醇(20mL)中,加入盐酸羟胺(298mg,4.29mmol)和N,N-二甲异丙基乙基胺(1.11g,8.58mmol),反应液在80℃下搅拌12小时。用水(30mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物209-4。MS-ESI计算值[M+H]+360,实测值360。
第四步
参照实施例205第一步得到化合物209-6。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第五步
参照实施例207第二步得到化合物209。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.23-7.16(m,2H),3.83(s,2H),3.37-3.32(m,2H),3.11-3.01(m,1H),2.69-2.53(m,3H),2.44-2.29(m,4H),2.23-2.12(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.84-1.71(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.42-1.32(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例210
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物210-2。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429。
第二步
参照实施例204第二步得到化合物210-3。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
第三步
参照实施例204第三步得到化合物210。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),4.55-4.49(m,1H),4.12-3.99(m,1H),3.80-3.35(m,4H),3.30-3.19(m,1H),3.12-2.93(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.63(m,1H),2.29-2.05(m,3H),1.82-1.68(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.08-0.89(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例211
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物211-2。MS-ESI计算值[M+H]+357,实测值357。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物211(14.1mg)。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.33-7.26(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.39-4.14(m,4H),3.48-3.33(m,3H),3.30-3.24(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.44-2.29(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.42-1.30(m,1H),0.91(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+257,实测值257。
实施例212
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物212-2。MS-ESI计算值[M+H]+385,实测值385。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物212。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.37-7.29(m,2H),7.28-7.19(m,3H),3.92-3.71(m,3H),3.61-3.42(m,1H),3.24-3.07(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.43-2.28(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.50-1.09(m,2H),1.09-0.84(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+285,实测值285。
实施例213
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物213-2。MS-ESI计算值[M+H]+385,实测值385。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物213。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.33-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.90-3.73(m,3H),3.58-3.42(m,1H),3.23-3.04(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.92-1.65(m,2H),1.64-1.52(m,3H),1.43-1.08(m,2H),1.07-0.97(m,3H),0.94-0.85(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+285,实测值285。
实施例214
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物214-2。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物214(13.4mg)。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.76-3.61(m,2H),3.58-3.40(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.15-1.96(m,2H),1.96-1.75(m,3H),1.64-1.48(m,3H),1.47-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例215
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物215-2。MS-ESI计算值[M+Na]+531,实测值531。
第二步
参照实施例205第二步得到化合物215-3。MS-ESI计算值[M+H]+409,实测值409。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物215-5。MS-ESI计算值[M+Na]+579,实测值579。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物215-6。MS-ESI计算值[M+H]+473,实测值473。
第五步
参照实施例205第五步得到化合物215。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.18(m,3H),7.07-6.09(m,2H),4.73-3.39(m,3H),4.00-3.73(m,3H),3.64-3.46(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.64-2.19(m,3H),1.52-1.37(m,2H),1.36-1.27(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+459,实测值459。
实施例216
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物216-2。MS-ESI计算值[M+H]+414,实测值414。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物216。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.41-7.24(m,3H),7.23-7.16(m,2H),3.85-3.55(m,4H),3.38-3.30(m,2H),3.29-3.07(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.95-2.70(m,2H),2.61-2.51(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.46-1.28(m,7H),1.03-0.80(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+314,实测值314。
实施例217
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物217-2。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物217。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.15(m,3H),4.18-4.05(m,2H),3.68-3.45(m,4H),3.43-3.33(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.80-2.64(m,3H),1.77-1.66(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.28-1.20(m,6H),1.09-0.84(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例218
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物218-2。MS-ESI计算值[M+Na]+490,实测值490。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物218。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,2H),3.73-3.47(m,4H),3.45-3.35(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.86-2.63(s,3H),2.87-2.62(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.47-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例219
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物219-2。MS-ESI计算值[M+Na]+601,实测值601。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物219。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.14-3.04(m,3H),2.62-2.51(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.50-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+379,实测值379。
实施例220
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物220-2。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物220。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.18-7.12(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.17-1.99(m,3H),1.70-1.54(m,3H),1.52-1.32(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例221
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物49-2(150mg,0.476mmol)和221-1(61.0mg,0.476mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(85.7mg,1.43mmol),反应液在26℃下搅拌20小时,加入醋酸硼氢化钠(302mg,1.43mmol),反应液在26℃下继续搅拌36小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(15mL),用二氯甲烷(25mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(1:3石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物221-2。MS-ESI计算值[M+H]+429,实测值429。
第二步
氮气保护下将化合物221-2(60.0mg,0.140mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(64.0mg,0.561mmol),反应液在20℃下搅拌3小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物221。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.26-7.16(m,3H),4.40-4.07(m,3H),4.07-3.85(m,2H),3.84-3.67(m,2H),3.55-3.37(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.03(s,3H),2.96-2.56(m,3H),1.88-1.60(m,1H),1.60-1.46(m,6H),1.41-1.29(m,1H),1.23-1.01(m,3H),0.93-0.80(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+328,实测值328。
实施例222
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物222-2。MS-ESI计算值[M+Na]+496,实测值496。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物222。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.19-2.07(m,4H),2.04-1.88(m,4H),1.56(m,1H),1.46-1.37(m,3H),1.35-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+374,实测值374。
实施例223
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物223-1(153mg,0.919mmol)和223-1a(150mg,0.707mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,一次性加入碳酸钾(195mg,1.41mmol),反应液在20℃下搅拌2小时。过滤除去固体,母液加入水(40mL),反应液用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(90mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物223-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.48-3.40(m,2H),3.28-3.23(m,2H),3.23-3.12(m,2H),2.89-2.84(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.42-2.32(m,2H),1.38(s,9H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
第二步
氮气保护下将化合物223-2(203mg,0.680mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(155mg,1.36mmol),反应液在20℃下搅拌1.5小时。减压浓缩得到化合物223-3。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ4.89-4.58(m,2H),4.38-4.26(m,2H),4.24(s,1H),3.92-3.61(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.32(m,5H),1.37-1.30(m,3H)。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物223-4。MS-ESI计算值[M+H]+498实测值498。
第四步
参照实施例206第五步得到化合物223-5。MS-ESI计算值[M+H]+470,实测值470。
第五步
参照实施例207第二步得到化合物223。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.43-4.16(m,2H),4.16-3.98(m,2H),3.97-3.88(m,2H),3.87-3.56(m,3H),3.55-3.35(m,7H),3.25-3.06(m,1H),2.80-2.69(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1.08-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+370,实测值370。
实施例224
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物224-2。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物224。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.24-7.16(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.48-2.39(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.57-1.39(m,5H),1.37-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例225
合成路线:
第一步
参照实施例208第一步得到化合物225-2。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第二步
氮气保护下将化合物225-2(130mg,0.229mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(26.2mg,0.229mmol),反应液在20℃下搅拌1.5小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物225。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.12(m,2H),3.73-3.61(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.81(d,J=6.8Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.95-1.79(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.49-1.33(m,7H),1.30-1.20(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例226
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物224-3(97.0mg,0.230mmol)溶于无水二氯甲烷(16mL)中,0℃下一次性加入三乙胺(46.5mg,0.459mmol)和三氟乙酸酐(96.4mg,0.459mmol),反应液于20℃搅拌18小时。减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物226-1。MS-ESI计算值[M+Na]+541,实测值541。
第二步
氮气保护下将化合物226-1(50.0mg,96.4μmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中,加入四(三苯基膦)钯(0)(11.1mg,9.64μmol)和二乙胺(70.5mg,0.964mmol),反应液在80℃下搅拌2.5小时。减压浓缩,用薄层层析法(1:2石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物226。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.22-7.12(m,2H),4.38(m,1H),4.44-4.30(m,1H),3.74-3.59(m,2H),3.51-3.34(m,2H),3.23-3.04(m,2H),2.57-2.45(m,1H),2.27-2.12(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.48-1.37(m,3H),1.35-1.28(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+435,实测值435。
实施例227
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物114-10(5.00g,16.0mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中,在-78℃加入二异丁基氢化铝(2.49g,17.6mmol),反应液在-78℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和酒石酸钾钠溶液(150mL)和二氯甲烷(70mL),常温搅拌30分钟。用二氯甲烷(200mL x2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(300mLx 3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物227-1。MS-ESI计算值[M–100+H]+216,实测值216。
第二步
氮气保护下将化合物227-1(80.0mg,0.254mmol)和227-2(90.5mg,0.355mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(30.5mg,0.507mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(161mg,0.761mmol),反应液在30℃下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(30mL),用二氯甲烷(40mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(70mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物227-3。MS-ESI计算值[M+H]+518,实测值518。
第三步
氮气保护下将化合物227-3(70.0mg,0.135mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)与水(4mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(27.0mg,0.676mmol),反应液在50℃下搅拌20小时。加入1N盐酸溶液调节pH1~2,减压浓缩,得到化合物227-4。MS-ESI计算值[M+H]+504,实测值504。
第四步
参照实施例205第二步得到化合物227。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.26-7.20(m,1H),7.17(d,J=7.2Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.57(d,J=6.0Hz,2H),3.43-3.32(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.36-1.30(m,1H),0.93-0.79(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+404,实测值404。
实施例228
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(120mg,0.380mmol)和228-1(53.9mg,0.533mmol)溶于无水乙醇(8mL)中,加入乙酸(45.7mg,0.761mmol),反应液在50℃下搅拌1小时,加入氰基硼氢化钠(71.7mg,1.14mmol),反应液在50℃下继续搅拌15小时。减压浓缩,用薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物228-2。MS-ESI计算值[M+H]+401,实测值401。
第二步
氮气保护下将化合物228-2(76.0mg,0.190mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入三氟乙酸(86.5mg,0.759mmol),反应液在20℃下搅拌2小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物228。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,3H),5.44-5.34(m,1H),4.27-4.06(m,2H),3.92-3.77(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.82-2.69(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.04-0.92(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+301,实测值301。
实施例229
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(180mg,0.571mmol)和229-1(121mg,0.799mmol)溶于无水乙醇(8mL)中,加入乙酸(68.5mg,1.14μmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(363mg,1.71mmol),反应液在30℃下继续搅拌2小时。减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物229-2。MS-ESI计算值[M+H]+415,实测值415。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物229。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.28(m,2H),7.27-7.17(m,3H),4.52-4.40(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.74-3.57(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.06-0.92(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+315,实测值315。
实施例230
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(100mg,0.317mmol)和230-1(88.9mg,0.444mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(38.1mg,0.634mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(202mg,0.951mmol),反应液在30℃下继续搅拌11小时。减压浓缩得到化合物230-2。MS-ESI计算值[M+H]+500,实测值500。
第二步
参照实施例206第二步得到化合物230。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,3H),3.99-3.63(m,4H),3.62-3.32(m,8H),3.17-3.12(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.49-2.23(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.10-0.86(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+300,实测值300。
实施例231
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物231-2。MS-ESI计算值[M+Na]+561,实测值561。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物231。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.20-7.14(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.52-3.37(m,3H),3.25-3.14(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.48-1.32(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例232
合成路线:
第一步
参照实施例208第一步得到化合物232-2。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第二步
氮气保护下将化合物232-2(112mg,0.145mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中,加入钠氢(8.71mg,0.218mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,0℃下加入碘甲烷(246mg,1.73mmol),反应液在20℃下继续搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(80mLx 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法分离纯化(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.37),得到化合物232-3。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第三步
参照实施例207第二步得到化合物232。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.19-2.88(m,3H),2.72(s,3H),2.55(m,1H),2.36-2.17(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.62-1.47(m,3H),1.46-1.30(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例233
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物233-1。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物233。1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.22-7.16(m,2H),3.81(s,2H),3.25-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,2H),2.66-2.51(m,3H),2.40-2.27(m,4H),2.24-2.13(m,4H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.53(m,3H),1.44-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例235
合成路线:
第一步
将化合物235-1(1g,6.94mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,在0℃下加入三乙胺(2.81g,27.8mmol),并搅拌15分钟,加入溴苄(4.15g,24.3mmol),混合物在0℃搅拌反应15分钟后再升温到25℃搅拌反应11.5小时。反应液用水(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠(50mL x 1),氯化钠溶液(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.78)分离纯化得到化合物235-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,10H),5.18(s,4H),2.63-2.59(m,4H),2.07-1.98(m,2H)。
第二步
将化合物235-2(6.00g,18.5mmol)溶于无水二氯甲烷(120mL)中,在-78℃下滴加二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液,24.7mL,36.9mmol),反应液在-78℃下搅拌2小时。-78℃下加盐酸(1M,36.9mL)和水(100mL)淬灭反应,混合物25℃搅拌30分钟,用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(100mL),饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物235-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.40-7.34(m,5H),5.23(s,2H),2.52-2.48(m,4H),2.05-1.88(m,2H)。
第三步
将化合物144-4(6.00g,22.7mmol)溶于无水二氯甲烷中(50mL)中,在0℃下加入二异丙基乙胺(5.88g,45.5mmol)和氯甲酸烯丙酯(4.11g,34.12mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。减压浓缩出去溶剂,加入水(60mL),用乙酸乙酯萃取(80mL x 3)。合并有机相,用柠檬酸(10%,150mL),饱和食盐水(150mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-5。MS-ESI计算值[M+H]+297,实测值297。
第四步
将化合物235-5(8.71g,21.51mmol)溶于无水乙醇(50mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(3.74g,53.77mmol)和二异丙基乙胺(13.90g,107.54mmol),反应液在80℃搅拌11小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中,用乙酸乙酯萃取(50mL x 3),合并有机相,依次用饱和氯化铵溶液(100mL x 1),饱和氯化钠溶液(100mLx 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.25(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.16-7.141(m,2H),5.95-5.91(m,1H),5.30-5.17(m,2H),4.85(s,2H),4.62-4.60(m,2H),3.70-3.67(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.27-1.24(m,2H),1.10-0.99(m,1H),0.89-0.88(m,1H),0.71-0.70(m,1H),0.61-0.60(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+330,实测值330。
第五步
氮气保护下将化合物235-7(681.12mg,2.97mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(578.06mg,3.56mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合235-6(1.1g,2.97mmo),反应液于110℃搅拌10小时。反应液冷却至室温,加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.41)得到化合物235-8。MS-ESI计算值[M+Na]+523,实测值523。
第六步
将化合物235-8(1.50g,2.87mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和盐酸乙酸乙酯(4M 10mL)中,反应液在20℃下搅拌1h。减压浓缩得到化合物235-9。MS-ESI计算值[M+H]+423,实测值423。
第七步
将化合物235-9(1.3g,2.83mmol),三乙胺(859mg,8.50mmol)和化合物235-3(618mg,2.83mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中,加入无水硫酸钠(1.21g,8.50mmol),反应液在25℃下搅拌5h,加入醋酸硼氢化钠(1.50g,7.08mmol),继续搅拌7h。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释,有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(50mL x 2),饱和食盐水(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-10。MS-ESI计算值[M+H]+625,实测值625。
第八步
氮气保护下将化合物235-10(1.80g,2.73mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入二乙基胺(2.00g,27.3mmol)和四三苯基磷钯(315mg,0.273mmol),反应液在80℃下搅拌3小时。过滤,向滤液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mL x 1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.49)得到化合物235-11。MS-ESI计算值[M+H]+541,实测值541。
第九步
将化合物235-11(900mg,1.01mmol)和氢氧化钠(202mg,5.06mmol)溶于水(4mL)和甲醇(8mL)中,反应液在60℃下搅拌12小时。将反应液冷却至0℃,用盐酸(1mol/L)调pH到5,混合物用二氯甲烷/甲醇=9/1萃取(20mL x 3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物235。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.39-7.30(m,3H),7.13-7.12(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.63(m,5H),3.27-3.21(m,3H),3.11-3.09(m,1H),2.55-2.51(m,3H),2.28-2.05(m,8H),1.44-1.33(m,6H)。MS-ESI计算值[M+Na]+451,实测值451。
实施例236
合成路线:
第一步
将化合物236-1(10.0g,97.9mmol)和二异丙基乙胺(41.8g,323mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中,在-5℃下滴加氯化亚砜(12.8g,108mmol),反应液-5℃氮气保护下搅拌3小时。反应液在0℃下用水(300mL)淬灭,混合物用二氯甲烷萃取(200mL x 2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(200mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.78)分离纯化得到化合物236-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.28(d,J=12.0Hz,2H),3.08(d,J=12.0Hz,2H),0.87-0.83(m,2H),0.51-0.47(m,2H)。
第二步
将化合物236-2(3.00g,20.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,向反应液中加入氰化钠(1.19g,24.3mmol)和碘化钾(0.672g,4.05mmol),反应液在110℃搅拌12小时。反应液冷却到0℃下加水(50mL)淬灭,再用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物236-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.50(s,2H),2.56(s,2H),0.63-0.57(m,4H)。
第三步
将化合物236-3(1.75g,15.8mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中,在0℃氮气保护下加入戴式马丁过碘烷(8.01g,18.9mmol),反应液升温到20℃搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)至溶液没有气泡产生,再向反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液(50mL)至淀粉碘化钾试纸不变蓝色,溶液搅拌30分钟,用二氯甲烷(100mL x 3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.60(s,1H),2.78(s,2H),1.38-1.27(m,4H)。
第四步
将化合物236-4(2.5g,22.9mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,然后加入醋酸(125mg,2.08mmol)和144-3(2.77g,20.8mmol)。反应液在25℃下搅拌反应1小时,然后加入醋酸硼氢化钠(6.62g,31.2mmol),反应液继续搅拌11小时。反应完全后向反应液中加入饱和的碳酸钠溶液(20mL)至没有气泡产生,用二氯甲烷(20mL x 3)萃取,合并有机相减压浓缩,向剩余物中加入水(20mL),再用1M的盐酸调PH=3,用甲基叔丁基醚(20mL x 2)萃取,水相再用饱和的碳酸钠溶液调至PH=8,用乙酸乙酯(20mL x 3),合并有机相,再用饱和的食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物236-5。MS-ESI计算值[M+H]+227,实测值227。
第五步
将化合物236-5(1.6g,7.07mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中,然后加入二碳酸二叔丁酯(1.85g,8.48mmol)和二异丙基乙胺(1.43g,14.1mmol),反应液在25℃下搅拌反应4小时。向反应液加入10%的柠檬酸(10mL),加水(100mL),用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-6。MS-ESI计算值[M-56+H]+271,实测值271。
第六步
将化合物236-6(100mg,0.306mmol)溶于无水甲醇(3mL)中,在0℃加入而氯化钴(159mg,1.23mmol),缓慢加入硼氢化钠(92.7mg,2.45mmol),反应液在20℃下搅拌反应1小时。反应液用硅藻土过滤,向滤液中加入水(10mL),再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-7。MS-ESI计算值[M+H]+331,实测值331。
第七步
将化合物236-7(80mg,0.242mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,在0℃下滴加盐酸乙酸乙酯(0.5mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物236。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,2H),3.15-3.11(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.68-2.63(m,1H),1.83-1.79(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.75-0.72(m,2H),0.65-0.63(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+231,实测值231。
实施例237
合成路线:
第一步
将化合物235-9(300mg,0.653mmol)溶于无水二氧六环中(10mL)中,在0℃氮气保护下加入化合物237-1(213mg,0.980mmol)。然后加入三正丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.17mL,1.96mmol)和二异丙基乙胺(338mg,0.980mmol)。将反应液放在60℃油浴下搅拌一小时。在0℃下向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.53)分离纯化得到化合物237-2。MS-ESI计算值[M+H]+622,实测值622。
第二步
参照实施例235第八步得到物化合物237-3。MS-ESI计算值[M-Boc+H]+438,实测值438。
第三步
参照实施例236第七步得到物化合物237。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.52-4.35(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.69-3.41(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.22-2.17(m,3H),1.91-1.72(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45-1.34(m,5H),1.14-1.11(m,3H),1.04-1.02(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+438,实测值438。
实施例238
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物238-2。MS-ESI计算值[M+H]+594,实测值594。
第二步
参照实施例235第八步得到化合物238-3。MS-ESI计算值[M+H]+510,实测值510。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物238。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.16(m,2H),4.49-4.39(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.15-3.08(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.49-1.34(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H]+410,实测值410。
实施例239
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物239-2。MS-ESI计算值[M+H]+567,实测值567。
第二步
将化合物239-2(40mg,70.6μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中,向反应液中加入三氟乙酸(924mg,8.1mmol),反应液在0℃搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物239。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.10-3.06(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.22-2.18(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.45-1.22(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例240
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物240-2。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第二步
参照实施例239第二步得到化合物240。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.86-2.80(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.91-1.82(m,3H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.12(m,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例241
合成路线:
第一步
将盐酸羟胺(1.61g,23.1mmol)加入无水乙醇(30mL)中,加入碳酸氢钠(2.65g,31.5mmol),0℃下搅拌反应15分钟,然后加入化合物241-1(2.00g,21.0mmol),0℃下搅拌反应20分钟。向反应液中加水(60mL),用乙酸乙酯(30mL x 4)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物241-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.04(s,1H),1.65-1.62(m,2H),1.38-1.35(m,2H)。
第二步
将化合物241-2(890mg,8.08mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中,向反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.08g,8.08mmol),反应液在25℃搅拌2小时。核磁监测显示原料剩余,继续在25℃搅拌12小时,核磁监测显示反应完全。向反应液中加水(50mL),用二氯甲烷(30mL x3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物241-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),1.71-1.66(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
第三步
将化合物241-4(1g,4.40mmol)和碳酸钾(1.82g,13.2mmol)溶于甲醇(30mL)中,加入241-5(929mg,4.84mmol)。反应液在25℃搅拌12小时。加饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物241-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(brs,1H),3.45-3.35(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.03-1.95(m,5H),1.73-1.47(m,2H),1.43(s,9H),1.11-1.08(m,2H)。
第四步
将化合物241-6(630mg,2.82mmol)和化合物241-3(816mg,5.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL),加入碳酸钾(780mg,5.64mmol)和碘化亚铜(107mg,0.564mmol)。反应液在氮气保护下,25℃搅拌2小时。向反应液中加水(50mL),然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.25)分离纯化得到化合物241-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.24(s,1H),3.7-3.21(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.85-1.82(m,4H),1.60-1.54(m,2H),1.40-1.38(m,2H),1.37(s,9H),1.31-1.18(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+276,实测值276。
第五步
将化合物241-7(496mg,1.50mmol)溶于甲苯(20mL)中,冷却至-78℃,然后加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液,2.00mL,3.00mmol),反应液在-78℃下搅拌1小时。-78℃下加甲醇(1mL)淬灭反应,待温度恢复到0℃加30%酒石酸钾钠水溶液(30mL),25℃搅拌12小时,然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物241-8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.41(s,1H),3.25-3.22(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.40(s,9H),1.38-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+279,实测值279。
第六步
将化合物241-8(500mg,1.50mmol)和化合物144-3(199mg,1.50mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入乙酸(89.8mg,1.50mmol)。25℃搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(634mg,2.99mmol),反应液在25℃下继续搅拌1小时。向反应液中加水(50mL),用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物241-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.19(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.00(m,2H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,1H),3.27-3.14(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.69-2.54(m,1H),2.31-2.24(m,1H),1.98-1.77(m,5H),1.38(s,9H),1.33(br s,2H),1.31-1.21(m,2H),0.96-0.82(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
第七步
将化合物241-9(415mg,0.919mmol)溶于盐酸(4M乙酸乙酯溶液,5mL)中,25℃下继续搅拌0.5小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物加水(40mL)稀释,用饱和碳酸钠水溶液将pH值调至8,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物241。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),5.97(s,1H),3.59(s,2H),3.16-3.13(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.18-2.14(m,4H),1.59-1.53(m,5H),1.37-1.36(m,1H),1.33-1.25(m,2H),1.21-1.20(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+352,实测值352。
实施例242
合成路线:
第一步
将化合物242-1(250mg,1.11mmol)溶于无水乙醇(6mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(194mg,2.79mmol)和二异丙基乙胺(1M四氢呋喃溶液,5.57mL,5.57mmol),反应液在80℃搅拌15小时。反应液冷却到30℃,减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)中,用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取,有机相依次用饱和氯化铵溶液(30mL x 1),饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物242-2。MS-ESI计算值[M+H]+258,实测值258。
第二步
将化合物144-5(8.00g,25.6mmol)溶于无水甲苯(60mL)中,在-78℃氮气保护下逐滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,51.2mL,51.2mmol),反应液在-78℃搅拌3小时。反应液在-60℃下用甲醇(15mL)淬灭反应,并搅拌30分钟直到没有气体产生。室温下用盐酸(1N,150mL)调pH值到3,30℃下搅拌16小时。澄清后用用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取,有机相依次用饱和氯化铵溶液(80mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.52)分离纯化得到化合物242-3。MS-ESI计算值[M+Na]+338,实测值338。
第三步
将化合物242-3(3.08g,9.76mmol)溶于叔丁醇(45mL)中,在0℃下加入亚氯酸钠(2.65g,29.3mmol),2-甲基-2-丁烯(2.74g,39.0mmol)和磷酸二氢钠(3.51g,29.3mmol)水(40mL)的溶液。反应液在30℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去叔丁醇,向反应液中加入水(15mL),用乙酸乙酯(50mL x3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物用(10:1石油醚/乙酸乙酯,11mL)结晶纯化得到化合物242-4。MS-ESI计算值[M+Na]+354,实测值354。
第四步
将化合物242-4(231mg,0.698mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(136mg,0.837mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物242-2(214mg,0.767mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(60mL),用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物242-5。MS-ESI计算值[M+Na]+575,实测值575。
第五步
将化合物242-5(161mg,0.277mmol)溶于无水二氯甲烷(16mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(8mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物242。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.20-2.17(m,4H),1.67-1.54(m,9H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例243
合成路线:
第一步
将化合物243-1(5.00g,20.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,分别加入水合肼(1.57g,85%,26.7mmol),1-羟基苯并三唑(4.17g,30.8mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.91g,30.8mmol),在25℃下搅拌反应60小时。向反应液中加入水(150mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300mLx 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物243-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+202,实测值202。
第二步
将化合物242-4(250mg,0.754mmol),化合物243-2(366mg,0.830mmol)溶于无水二氧六环(50mL)中,在30℃氮气保护下加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.35mL,2.26mmol)和二异丙基乙胺(292mg,2.26mmol)并升温到70℃搅拌反应1小时,再向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.35mL,2.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(292mg,2.26mmol)并升温到135℃搅拌反应24小时。反应液冷却到室温,减压浓缩除去溶剂,剩余物用水(20mL)溶解,用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(40mLx 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.83)分离纯化得到化合物243-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.24(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.98-6.96(m,2H),4.34-43.1(m,1H),3.75-3.52(m,2H),3.41-3.39(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.06-2.03(m,4H),1.45(s,9H),1.36(s,9H),1.27-0.87(m,10H)。MS-ESI计算值[M+H]+553,实测值553。
第三步
参照实施例242第五步得到化合物243。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.26(m,3H),7.04-7.02(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.17-3.05(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.11-2.09(m,4H),1.59-1.39(m,10H)。MS-ESI计算值[M+H]+353,实测值353。
实施例244
合成路线:
第一步
将化合物244-1(8.00g,29.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入戴斯-马丁过碘烷16.7g,32.2mmol)在20℃氮气保护下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)搅拌至无气泡产生,加入饱和硫代硫酸钠溶液(300mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(500mL x2)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(500mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物244-2。MS-ESI计算值[M+Na]+294,实测值294。
第二步
将化合物244-2(1.00g,3.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入二乙胺基三氟化硫(2.42g,15.0mmol),反应在20℃搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)将反应淬灭,水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值到7,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物244-3。MS-ESI计算值[M-56+H]+238,实测值238。
第三步
将化合物244-3(1.06g,3.60mmol)溶于四氢呋喃(10mL)与水(5mL)的混合溶液中,在20℃氮气保护下加入氢氧化钠(432mg,10.8mmol)并搅拌12小时,将反应液减压浓缩去除溶剂,用盐酸(1M)调pH值到5,用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物244-4。MS-ESI计算值[M-56+H]+224,实测值224。
第四步
将化合物244-4(444mg,1.59mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在20℃氮气保护下加入羰基二咪唑(352mg,2.17mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物144-6(500mg,1.45mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(50mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.56)分离纯化得到化合物244-5。MS-ESI计算值[M+Na]+611,实测值611。
第五步
将化合物244-5(388mg,0.411mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中,在20℃氮气保护下加入盐酸(4M乙酸乙酯溶液,3mL,12.0mmol)并搅拌0.5小时,反应液减压浓缩,其粗产物经过高效液相色谱(盐酸体系)分离纯化得到化合物244。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31-7.21(m,3H),7.06-7.04(m,2H),3.84-3.71(m,2H),3.58-3.54(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.03-3.00(m,1H),2.51-2.42(m,2H),2.20-1.98(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.37-1.23(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+389,实测值389。
实施例245
合成路线:
第一步
将化合物245-1(10.0g,58.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液(20mL),反应液在60℃搅拌10小时。室温下加入用盐酸(1M)调pH值到5,然后加水(300mL),再用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300mL x1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物245-2。
第二步
参照实施例244第四步得到化合物245-3。MS-ESI计算值[M+Na]+474,实测值474。
第三步
将化合物245-3(200mg,387μmol)和钛酸四乙酯(265mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(8mL),将(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(56.3mg,0.464mmol)溶于四氢呋喃(2mL)后滴加至体系中,在75℃下搅拌2小时,将反应体系滴加至饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中淬灭,过滤,滤液用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物245-4。
第四步
将化合物245-4(154mg,0.278mmol)溶于四氢呋喃(3mL),体系冷却至-78℃,将甲基溴化镁(3M乙醚溶液,99.3mg,0.833mmol)滴加至体系当中,保持-78℃反应1小时然后将体系逐渐升温至25℃反应三小时,加入饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭,加水(5mL)稀释,用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物245-5。MS-ESI计算值[M+Na]+593,实测值593。
第五步
参照实施例244第五步得到化合物245。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.29-7.19(m,3H),7.03-7.01(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.00-2.98(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.40-2.39(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.69-1.66(m,4H),1.48-1.43(m,1H),1.34-1.22(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例246
合成路线:
第一步
将化合物246-1(2.00g,8.98mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,将碳酸氢钠(2.26g,26.9mmol)溶于水(6mL)中加入至反应液,将体系冷却至0℃后将溴化氰(1.14g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中滴加至反应体系,将体系升至25℃搅拌反应3小时。室温下加入水(50mL)稀释然后将沉淀过滤,水相用二氯甲烷(20mL x 3)萃取,合并有机相,分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mL x 1)与饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物246-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+156,实测值156。
第二步
将化合物144-6(200mg,0.579mmol)与化合物246-2(245mg,1.16mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中,将氯化锌(1M乙醚溶液,1.16mL,1.16mmol)滴加至反应体系当中,反应在30℃搅拌反应1小时,然后升温至70℃搅拌反应3小时,之后加入一水合对甲基苯磺酸(121mg,0.637mmol)在70℃搅拌反应4小时。将反应液减压浓缩,得到的产物用水(50mL)稀释然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取,合并有机相并用饱和氯化钠溶液(40mL x 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.42)分离纯化得到化合物246-3。MS-ESI计算值[M+H]+540,实测值540。
第三步
参照实施例244第五步得到化合物246。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.87(t,J=5.6Hz,4H),3.65-3.54(m,2H),3.38(t,J=5.6Hz,4H),3.10-3.06(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.60-1.55(m,1H)1.43-1.38(m,3H),1.27-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+340,实测值340。
实施例247
合成路线:
第一步
参照实施例246第一步得到化合物247-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20(t,J=5.2Hz,4H),2.35(t,J=5.2Hz,4H),2.18(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+126,实测值126。
第二步
参照实施例246第二步得到化合物247-3。MS-ESI计算值[M+H]+454,实测值454。
第三步
参照实施例244第五步得到化合物247。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.65-3.50(m,6H),3.35-3.30(m,4H),3.10-3.06(m,1H),2.99(s,3H),2.57-2.52(m,1H)1.60-1.55(m,1H),1.43-1.38(m,3H),1.27-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+354,实测值354。
实施例248
合成路线:
第一步
将盐酸羟胺(336mg,4.84mmol)加入乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶液中,加入碳酸钠(933mg,8.80mmol),25℃下搅拌反应15分钟,然后加入化合物248-1(1g,4.40mmol),25℃下搅拌反应12小时。减压浓缩除去有机溶剂,向反应液中加水(50mL),用乙酸乙酯(40mL x3)萃取,有机相用饱和食盐水(40mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物248-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(br s,1H),7.33(d,J=6.0Hz,1H),4.53-4.30(m,1H),3.49-3.31(m,1H),2.24-2.05(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.45(s,9H),1.40-1.25(m,2H),1.22-1.08(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+243,实测值243。
第二步
将化合物248-2(600mg,2.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,向反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺(331mg,2.48mmol),反应液在35℃搅拌2小时。核磁监测显示原料剩余,继续在35℃搅拌12小时,核磁监测显示反应完全。向反应液中加水(30mL),用二氯甲烷(30mL x3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物248-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(br s,1H),4.70-4.22(m,1H),3.62-3.26(m,1H),2.44-2.28(m,1H),2.20-2.00(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.45(s,9H),1.22-1.06(m,2H)。
第三步
将化合物242-3(750mg,2.38mmol)和碳酸钾(986mg,7.13mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入248-4(503mg,2.62mmol)。反应液在25℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物248-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.25(m,2H),7.22-7.09(m,3H),3.60-3.14(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.78(s,1H),1.45(s,9H),1.34-1.18(m,2H),0.99-0.67(m,4H)。MS-ESI计算值[M+Na]+334,实测值334。
第四步
将化合物248-5(200mg,0.642mmol)和化合物248-3(355mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL),加入碳酸钾(266mg,1.93mmol)和碘化亚铜(24.5mg,0.128mmol)。反应液在氮气保护下,25℃搅拌12小时。向反应液中加水(50mL),然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶制备板分离(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物248-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.05-7.04(m,2H),6.00(s,1H),4.49-4.33(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.57-3.28(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.17-2.05(m,3H),2.01-1.90(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.45(s,9H),1.39(s,9H),1.22-1.09(m,5H),1.08-0.84(m,3H)。MS-ESI计算值[M+Na]+574,实测值574。
第五步
将化合物248-6(204mg,370μmol)溶于甲醇(4mL),然后加入盐酸/甲醇(4M,4mL),20℃下搅拌0.5小时,LCMS显示原料剩余,继续在20℃下搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物加水(40mL)稀释,用饱和碳酸钠水溶液将pH值调至8,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物248。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.31(s,1H),3.62(s,2H),3.25-3.09(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.22-2.00(m,4H),1.66-1.46(m,5H),1.41-1.28(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+352,实测值352。
实施例249
合成路线:
第一步
将化合物144-5(400mg,1.12mmol)溶于无水甲醇(12mL)中,在0℃下向反应液中加入硼氢化钠(339mg,8.96mmol)和二氯化钴(582mg,4.48mmol),反应液在20℃搅拌1小时。硅藻土过滤,滤液加水(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物249-1。MS-ESI计算值[M+H]+317,实测值317。
第二步
将化合物249-1(413mg,1.02mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,在0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4M,10.2mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应0.5小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物249。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.35-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.34-3.24(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.40-1.34(m,1H),0.87-0.82(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+217,实测值217。
实施例250
合成路线:
第一步
将化合物143-2(3.75g,15.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(2.68g,16.5mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物235-6(5.00g,13.8mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,减压浓缩除去溶剂DMF(10mL),向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物250-1。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.11-7.09(m,2H),5.98-5.88(m,1H),5.30-5.18(m,2H),4.66-4.57(m,2H),4.51-4.42(m,1H),3.93(d,J=14.8Hz,1H),3.73(d,J=14.8Hz,1H),3.51-3.38(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.18-2.09(m,5H),1.82-1.70(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.22-1.18(m,3H),1.16-1.07(m,2H),1.00-0.85(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]+537,实测值537。
第二步
将化合物250-1(1.07g,1.92mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中,在0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4M,12mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应1小时,减压浓缩得到化合物250-2。MS-ESI计算值[M+H]+437,实测值437。
第三步
将化合物250-2(120mg,0.252mmol),化合物250-3(47.6mg,0.252mmol)溶于无水二氧六环(3mL)中,在0℃下向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,449μL,0.755mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)并升温到60℃,氮气保护下搅拌反应1小时。LCMS检测化合物250-2未反应完,反应液冷却至0℃,再向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,449μL,0.755mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)并升温到60℃搅拌反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物250-4。MS-ESI计算值[M+Na]+630,实测值630。
第四步
参照实施例235第八步得到物化合物250-5。MS-ESI计算值[M+H]+524,实测值524。
第五步
参照实施例236第七步得到物化合物250。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.31-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.05-7.03(m,2H),3.93(q,J=7.2Hz,1H),3.70-3.55(m,3H),3.02-2.98(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.04-1.92(m,4H),1.58-1.47(m,3H),1.44(d,J=7.2Hz,3H),1.38-1.24(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]+424,实测值424。
实施例251
合成路线:
第一步
参照实施例250第三步得到化合物251-2。MS-ESI计算值[M+H]+636,实测值636。
第二步
参照实施例235第八步得到物化合物251-3。MS-ESI计算值[M+H]+552,实测值552。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物251。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.33-7.29(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.06-7.04(m,2H),3.72-3.57(m,4H),3.04-3.00(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,4H),1.58-1.46(m,3H),1.42-1.26(m,7H),1.00-0.97(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例252
合成路线:
第一步
参照实施例235第四步得到化合物252-1。MS-ESI计算值[M+H]+360,实测值360。
第二步
参照实施例235第五步得到化合物252-2。MS-ESI计算值[M+H]+567,实测值567。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物252。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.21-3.12(m,3H),3.03-2.97(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.53-2.48(m,1H),2.21-2.17(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.65-1.47(m,5H),1.40-1.34(m,1H),0.75-0.68(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+367,实测值367。
实施例253
合成路线:
第一步
参照实施例246第一步得到化合物253-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.42-2.35(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.24(t,J=6.8Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+183,实测值183。
第二步
参照实施例246第二步得到化合物253-3。MS-ESI计算值[M+H]+511,实测值511。
第三步
参照实施例235第九步得到化合物253-4。MS-ESI计算值[M+H]+483,实测值483。
第四步
参照实施例244第五步得到化合物253。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.30-7.22(m,3H),7.01-6.99(m,2H),3.74-3.71(m,2H),3.65-3.44(m,2H),3.06-3.03(m,3H),2.62-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,1H),1.93-1.89(m,2H)1.59-1.47(m,3H),1.29-1.16(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+383,实测值383。
实施例254
合成路线:
第一步
在-78℃下向化合物254-1(10.0g,41.1mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(2.0M THF溶液,32.9mL,65.8mmol),反应液在-78℃下反应10分钟后在1小时内升温到-40℃,反应液冷却到-78℃后滴加氯甲醚(4.96g,61.7mmol),加完后在-78℃下继续反应2.5小时,随后在1小时内升温到25℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应,随后用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(300mL)洗涤,无水硫酸镁(15g)干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1,石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.45)分离纯化得到化合物254-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.05-2.87(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.48-1.40(s,11H)。
第二步
参照实施例235第九步得到化合物254-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01-3.83(m,2H),3.44(s,2H),3.34(s,3H),3.16-2.98(m,2H),2.06-2.05(m,2H),1.49-1.38(m,11H)。
第三步
参照实施例235第五步得到化合物254-4。MS-ESI计算值[M+Na]+589,实测值589。
第四步
参照实施例235第六步得到化合物254-5。MS-ESI计算值[M+H]+467,实测值467。
第五步
参照实施例235第七步得到化合物254-6。MS-ESI计算值[M+H]+669,实测值669。
第六步
参照实施例235第八步得到化合物254-7。MS-ESI计算值[M+H]+585,实测值585。
第七步
参照实施例235第九步得到化合物254。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.36-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.15-7.13(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.50-3.39(m,4H),3.22(s,3H),3.05-2.97(m,2H),2.52-2.40(m,5H),2.27-2.20(m,1H),2.11-1.94(m,6H),1.54-1.49(m,1H),1.42-1.25(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]+495,实测值495。
实施例255
合成路线:
第一步
将碳酸氢钠(442mg,5.26mmol)加入到盐酸羟胺(366mg,5.26mmol)的水(5mL)溶液中。无气泡产生后,逐滴加入化合物242-3(1.58g,5.01mmol)溶于无水乙醇(10mL)的混合液,反应液在20℃搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解于水(30mL)和乙酸乙酯(40mL x 3)萃取,有机相合并用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-1。MS-ESI计算值[M+Na]+353,实测值353。
第二步
将化合物255-1(1.65g,4.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入N-氯代丁二酰亚胺(667mg,4.99mmol),反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。反应液加水(150mL)淬灭,用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取,有机相用水(300mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.18-7.10(m,3H),3.62(d,J=14.4Hz,1H),3.28(d,J=14.4Hz,1H),2.67-2.63(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.33(s,9H),1.24-1.15(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.85-0.80(m,1H),0.75-0.74(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]+387,实测值387。
第三步
将化合物255-3(5.00g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中,将其冷却至0℃,向溶液中加入硼氢化钠(1.55g,41.1mmol)之后将体系升温至70℃搅拌反应3小时。向反应液中加入水(50mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化得到化合物255-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.51(d,J=6.4Hz,2H),1.74-1.60(m,4H),1.52-1.41(m,12H),1.20-1.10(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+160,实测值160。
第四步
将化合物255-4(1.43g,6.65mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入戴斯-马丁试剂(3.38g,7.98mmol)在10℃氮气保护下搅拌反应4小时。向反应液中分别加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗品化合物255-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(d,J=4.8Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),2.95-2.83(m,2H),2.74-2.38(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.46(m,9H)。
第五步
将化合物255-5(1.12g,5.27mmol)与碳酸钾(2.18g,15.8mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.21g,6.32mmol)并在20℃搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)将反应淬灭,然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物255-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.68(m,2H),3.22-3.16(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.11(d,J=2.4Hz,1H),1.82-1.77(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.46(s,9H)。
第六步
将化合物255-6(558mg,2.67mmol)溶于甲醇(5mL)中,在15℃下加入盐酸(4M甲醇溶液,5mL,20.0mmol)并搅拌0.5小时,反应液减压浓缩,得到粗品化合物255-7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.36-3.31(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.59(d,J=2.4Hz,1H),2.09-2.03(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。
第七步
将化合物255-7(399mg,2.74mmol),化合物235-3(598mg,2.74mmol)和三乙胺(832mg,8.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入无水硫酸钠(1.17g,8.22mmol),体系在25℃下搅拌3小时后加入醋酸硼氢化钠(1.45g,6.85mmol)体系在25℃下搅拌9小时。向反应液中加入水(20mL)将反应淬灭,然后用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物255-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),5.18(s,2H),2.70(s,2H),2.64-2.59(m,2H),2.51-2.44(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.08(m,2H),2.06-2.05(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.59-1.50(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+312,实测值312。
第八步
将化合物255-8(350mg,1.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入与碳酸钾(466mg,3.37mmol)和碘化亚铜(42.8mg,0.225mmol)体系在15℃搅拌0.5小时。将化合物255-2(820mg,2.25mmol)加入到反应体系中,体系在15℃再搅拌5.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)将反应淬灭,然后用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物255-9。MS-ESI计算值[M+H]+640,实测值640。
第九步
将化合物255-9(320mg,0.500mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.5mmol),溶解于水(5mL)的溶液。反应液在60℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩除去甲醇,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取,水相用1M HCl调pH=3,再用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-10。MS-ESI计算值[M+H]+550,实测值550。
第十步
将化合物255-10(340mg,0.585mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(4mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应2小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(中性体系)制备得到化合物255。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),6.08(s,1H),3.65-3.59(m,6H),3.27-3.15(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.60-2.54(m,3H),2.25-2.19(m,6H),2.15-1.94(m,3H),1.59-1.54(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+450,实测值450。
生物化学检测:
实验例1:酶活性评价
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1,标准底物为组蛋白H3(1-21)K4me2肽(10μM),并以HCI-2509(SP2509)为参比化合物,采用酶荧光偶联法,通过辣根过氧化酶(HPR)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1与FAD相结合产生去甲基化活性后生成的H2O2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释,检测化合物以及对照化合物HCI-2509的10个浓度下IC50值。化合物在加入底物开始反应前,先与酶预孵化30分钟。荧光检测器:EnVision,激发波长:Ex/Em=535/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性分类为:+表示IC50≤50nM;++表示IC50>50nM并≤100nM;+++表示IC50>100nM并≤500nM,结果如表1所示。
表1:本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
结论:本发明化合物对LSD1抑制活性明显。
实验例2:细胞增殖抑制活性评价:
实验目的:检测待测化合物对H1417细胞增殖抑制活性。
实验材料:RPMI 1640培养基,胎牛血清,Promega CellTiter-Glo试剂。H1417细胞系购自ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:将H1417细胞种于黑色384孔板中,每30毫升细胞悬液中1000个细胞每孔。将待测化合物用Epmotion进行3倍稀释至第10个浓度,即从10毫摩稀释至0.5毫摩,设置双复孔实验。向中间板中加入198微升培养基,再按照对应位置,转移2微升每孔的梯度稀释化合物至中间板,混匀后转移20微升每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。向细胞板中加入每孔25微升的Promega CellTiter-Glo试剂,室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析:利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100%将原始数据换算成抑制率,IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。(XLFIT5中205模式得出,iDBS)
测试化合物对H1417细胞生长抑制活性分类为:+表示IC50≤100nM;++表示IC50>100nM并≤500nM;+++表示IC50>500nM并≤1000nM;细胞活力最高抑制百分比分类为:100%≥A≥90%;90%>B≥70%;70%>C≥50%。结果如表2所示。
表2:本发明化合物体外细胞增殖抑制活性筛选试验结果
结论:本发明化合物对H1417细胞增殖抑制活性明显。
实验3:化合物药代动力学评价
实验目的:测试化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学
实验材料:
C57BL/6小鼠(雄性,7~9周龄,上海斯莱克)
实验操作:
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征,实验中候选化合物配成澄清溶液,给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为10%的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。该项目使用六只雄性C57BL/6小鼠,三只小鼠进行静脉注射给药,给药剂量为1mg/kg,收集0h(给药前)和给药后0.0833,0.25,0.5,1,2,4,7,24h的血浆样品,另外三只小鼠口服灌胃给药,给药剂量为2mg/kg,收集0h(给药前)和给药后0.5,1,2,3,4,6,24h的血浆样品,收集24小时内的全血样品,3000g离心15分钟,分离上清得血浆样品,加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白,离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样,以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度,并计算药代参数,如达峰浓度(Cmax),清除率(CL),半衰期(T1/2),组织分布(Vdss),药时曲线下面积(AUC0-last),生物利用度(F)等。
实验结果如表3:
表3药代动力学测试结果
结论:本发明化合物具有良好的药代动力学性质,包括良好的口服生物利用度,口服暴露量,半衰期和清除率等。
实验4hERG钾离子通道的抑制试验
实验目的:用全自动膜片钳的方法检测待测实施例对hERG钾离子通道的影响。
实验方法
4.1.细胞培养
4.1.1CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中,待细胞密度生长到60~80%,移走培养液,用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍,然后加入3mL消化液消化。
4.1.2待消化完全后加入7mL培养液中和,然后离心,吸走上清液,再加入5mL培养液重悬,以确保细胞密度为2~5×106/mL。
4.2溶液配制
表4.1细胞内液和外液的组成成分
试剂 |
细胞外液(mM) |
细胞内液(mM) |
CaCl<sub>2</sub> |
2 |
5.374 |
MgCl<sub>2</sub> |
1 |
1.75 |
KCl |
4 |
120 |
NaCl |
145 |
- |
Glucose |
10 |
- |
HEPES |
10 |
10 |
EGTA |
- |
5 |
Na<sub>2</sub>ATP |
- |
4 |
pH |
用NaOH调节pH至7.4 |
用KOH调节pH至7.4 |
3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成,在获得全细胞记录模式后,细胞钳制在-80毫伏,在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前,先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压,然后复极化到-50毫伏维持5秒,再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激,记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟,然后开始给药过程,化合物浓度从最低测试浓度开始,每个测试浓度给予2.5分钟。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.4化合物准备
4.4.1将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释,取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液,500倍稀释至40μM,然后在含0.2%DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
4.4.2最高测试浓度为40μM,依次分别为40,13.33,4.44,1.48,0.49,0.16μM共6个浓度。
4.5数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
4.6测试结果
实施例化合物hERG IC50值结果见表4.2。
表4.2实施例化合物hERG IC50值结果
结论:本发明化合物对hERG钾离子通道无抑制作用。
实验例5化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植肿瘤CB-17SCID小鼠模型的体内药效学研究
5.1实验目的:
本实验的目的是研究本发明部分化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植瘤在CB-17SCID小鼠模型体内药效进行评估。
5.2实验动物:
种属:小鼠
品系:CB-17SCID小鼠
周龄及体重:6-8周龄,体重18-23克
性别:雌性
供应商:北京华阜康生物科技股份有限公司
5.3实验方法与步骤
5.3.1细胞培养
人小细胞肺癌NCI-H1417细胞体外单层培养,培养条件为RPMI-1640培养基(Sigma-aldrich,R0883)中加10%胎牛血清,37℃5%CO2培养。当细胞饱和度为80%-90%时,收取细胞,计数,接种。
5.3.2肿瘤细胞接种
将0.2mL 10x 106个NCI-H1417细胞皮下接种于每只小鼠的右后背(PBS:Matrigel=1:1)。肿瘤接种21天后,平均体积达到107mm3时开始分组给药。
5.3.3受试物的配制
实验用溶媒为10%羟丙基-β-环糊精溶液,配制方法为称取100g羟丙基-β-环糊精置于1000mL的广口瓶中,加入800mL的超纯水,过夜搅拌至完全溶解,然后定容至1000mL。受试物用溶媒溶解,配制成一定浓度均一溶液,于4℃保存。
5.3.4肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V=0.5a×b2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(%)评价。TGI(%),反映肿瘤生长抑制率。TGI(%)的计算:TGI(%)=【1-(某处理组给药结束时肿瘤平均体积-该处理组开始给药时肿瘤平均体积)/(溶剂对照组治疗结束时肿瘤平均体积-溶剂对照组开始治疗时肿瘤平均体积)】×100%。溶剂对照组:Vehicle(10%羟丙基-β-环糊精溶液)。
5.4实验结果
表5.1受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第34天肿瘤体积计算得出)
表5.2受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第27天肿瘤体积计算得出)
表5.3受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第28天肿瘤体积计算得出)
结论:本发明化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型具有优异的抑瘤效果。