CN103857393A - 环丙基胺作为lsd1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及环丙基胺衍生物在调节、尤其抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)的活性中的用途。合适地，本发明涉及环丙基胺在治疗癌症中的用途。

Description

环丙基胺作为LSD1抑制剂
发明领域
本发明涉及新的环丙基胺，其为赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1；也已知为BHC110)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在治疗癌症中的用途。
发明背景
染色质修饰在转录调节(T.Kouzarides,2007,Cell128：693-705)中起着重要作用。这些修饰(包括DNA甲基化、组蛋白乙酰基化和组蛋白甲基化)在肿瘤中失调。该后生失调在癌症的肿瘤抑制基因的沉默和癌基因的过度表达中起着重要作用(M.Esteller,2008,N Engl J Med358:1148-59.P.Chi等,2010,Nat Rev Canc10:457-469)。调节组蛋白甲基化的酶是组蛋白甲基转移酶和组蛋白脱甲基酶。
赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1；也已知为BHC110)是将H3K4me1/2(Y.Shi等,2004,Cell119：941-953)和H3K9me1/2(R.Schüle等,2005,Nature437：436-439)脱甲基的组蛋白赖氨酸脱甲基酶。LSD1在多种人癌症中过表达，包括前列腺癌(其中其与更频繁地复发有关)(P.Kahl等,2006,Canc.Res.66：11341-11347)、乳腺癌(J.Kirfel等,2010,Carcinogenesis31：512-520)和成神经细胞瘤(J.Kirfel等,2009,Canc.Res.69：2065-2071；G.Sun等,2010,Mol.Cell.Biol.28：1997-2000)。LSD1是许多核激素受体介导的转录调节的关键，所述受体包括前列腺癌中的雄激素受体(R.Schuele等,2005,Nature437：436-439；R.Schuele等,2007,Nat.Cell Biol.9：347-353；R.Schuele等,2010,Nature464：792-796)、乳腺癌中的雌激素受体(M.G.Rosenfeld等,2007,Cell128：505-518)和神经母细胞瘤中的TLX受体(S.Kato等,2008,Mol.Cell.Biol.28：3995-4003)。这些研究已经显示，降低LSD1表达导致癌症细胞增殖减少。此外，LSD1在多种核激素受体-依赖性的癌症类型中过表达。那些肿瘤包括ER-阴性的乳腺癌(J.Kirfel等,2010,Carcinogenesis31：512-520)、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结肠癌、浆液性卵巢癌和肾维尔姆斯瘤。因此，有效的LSD1的选择性小分子抑制剂可以用于治疗核激素受体-依赖性和/或核激素受体-非依赖性的癌症。
本文提供的组合物方法可以潜在地用于治疗癌症，包括例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。更具体地，可以通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下肿瘤类型，例如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可以潜在地用于治疗：心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺脏癌症：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺癌、维尔姆斯瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；骨骼癌症：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨肿(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科肿瘤：子宫癌(子宫内膜癌)、子宫颈癌(宫颈癌、瘤前宫颈发育不良)、卵巢癌症(卵巢癌(浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类癌)、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；血液癌症：血癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌症：成神经细胞瘤。因此，本文提供的术语“癌细胞”包括遭受任一种上述病症或与之相关的病症的细胞。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0000421734750000031
其中
R1选自：C1-C6烷基、-NSO2Me、-NSO2Ph、芳基烷氧基、C3-C7环烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、酰胺、氨基、取代的氨基和-C(O)ORa；
R2为氢或COOH；
各R3独立地选自：芳基、杂芳基、氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基；
Ra为氢、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基异
Figure BDA0000421734750000032
唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；
Rb为氢或C1-C3烷基，或当连接至相同原子时
Ra和Rb一起形成5-或6-元杂环烷基环；
R4为C1-C4烷基、酰基、-C(O)CF3或氢；
W为-(CH2)1-4或-CH(Rc)(CH2)0-3，其中Rc为CN或C1-C4烷基；
Y为N或C；
X为N或C；
Z为O或(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
m为0-3，n为0-3；
条件是当Z为O时，Y为N且X为C；
而且，条件是当X为C时，至少一个连接至X的R3基团不为氢；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的人给药有效量的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的人共同给药式(I)化合物和第二种化合物，适合地为抗肿瘤药。
本发明还涉及在需要的人中抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1的方法，其包括给药有效量的式(I)化合物。
发明详述
本发明还涉及式(II)化合物
Figure BDA0000421734750000041
其中，R1-R4、m、W、X、Y和Z如式(I)所定义；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(III)化合物
Figure BDA0000421734750000051
其中，R1-R4、m、W、X、Y和Z如式(I)所定义；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)、(II)或(III)中任一个的化合物，其中Z为CH；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)、(II)或(III)中任一个的化合物，其中X为C、Y为N且Z为O；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(IV)表示的化合物
Figure BDA0000421734750000052
其中
Z为(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
m为0-3，优选0-1；
X为C或N;
W、R1、R3和R4如式(I)所定义；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(V)表示的化合物
Figure BDA0000421734750000061
其中
Z为O或(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
m为0-3，优选0-1；
X为C或N;
W、R1、R3和R4如式(I)所定义；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)化合物，其中连接至X的两个R3基团中的有且仅有一个为氢。
本发明还涉及上式中任一个的化合物，其中R4为H且X为N；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及上式中任一个的化合物，其中R1为F、Cl、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及上式中任一个的化合物，其中m为0；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及上式中任一个的化合物，其中各R3独立地选自：芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被1-3选自以下的基团取代：-COOH、C1-C4烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及上式中任一个的化合物，其中各R3独立地选自：氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；Rb为氢或C1-C4烷基，或当连接至相同原子时，Ra和Rb一起形成5-或6-元杂环烷基环，其中所述苯基可被1-3个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、卤素和COOH；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)、(II)或(III)的化合物，其中各R3独立地选自：氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；Rb为氢或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(VI)化合物：
Figure BDA0000421734750000071
其中
R1和W如式(I)所定义；
s为1-2；m为0-1;
各R5独立地选自：-COOH、C1-C4烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)、(II)或(III)中任一个的化合物，其表示为式(VII)：
Figure BDA0000421734750000072
其中
R1和W如式(I)所定义；
s为1-2；m为0-1;
各R5独立地选自：-COOH、烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(VI)或(VII)的化合物，其中R5为-COOH。
本发明还涉及以下化合物的任一个或任一子集：
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
[反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1S,2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1R,2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基]{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺；
[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺；
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇；
N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
[反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺；
N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶；
[(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺；
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000421734750000081
-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯；或其药学上可接受的盐；
N-(六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000421734750000091
-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺；
[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺；
N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸；
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸；
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸；
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸；
反式-N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
反式-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(2-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-氯化物；
反式-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(3-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000093
氯化物；
反式-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(4-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000094
氯化物；
反式-N-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(2,4-二氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000095
溴化物；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯；
反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇；
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈；
反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
反式-N-((1-((5-甲基异
Figure BDA0000421734750000096
唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
(3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯；
((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯；
3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
4-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸；
N-(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇；
5-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇；
(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸；
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(3,4-二氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(3,4-二甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
1,1-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000101
碘化物；
反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯；
反式-4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸；
3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
反式-N,N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺；
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺；
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺；
4-(((反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶；
反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-(1-环己基乙基)-2-苯基环丙胺；
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
反式-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
反式-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(3,5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(2,5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯甲酰胺；
(反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
N-乙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-环丙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N,N-二甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
反式-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((3,5-二甲基异
Figure BDA0000421734750000111
唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-甲氧基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸；
4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸；
4-(4-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸；
4-(4-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸；
4-(2-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸；
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸；
6-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸；
(反式)-N-((1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸；
N-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；
(反式)-N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
4-((4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2,2-二甲基-3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)烟酸；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；
2-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)
Figure BDA0000421734750000131
唑-4-甲酸；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸；
N-(甲基磺酰基)-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺;
4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((反式)-2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸；
4-((4-((((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
1-甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-苄基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
2-氯-4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-(3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸；
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸；
4-((2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)甲基)苯甲酸；
3-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸；
2-(4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；和
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及实施例部分例示的化合物。
典型但非绝对地，本发明的盐为药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明化合物的非-毒性盐。本发明化合物的盐可以包括酸加成盐。一般而言，所述盐由药学上可接受的无机酸和有机酸形成。成盐的合适酸的更具体的实例包括马来酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、fumic、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、aleic、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸(palmoic)、丙二酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘酸、氢碘酸、苹果酸、teroic、单宁酸等。
其它代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
式(I)化合物或其盐可以以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或盐的单独异构体作为与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。同样，应理解式(I)的化合物或盐可以以式中所示以外的互变异构体形式存在，并且它们也包括在本发明的范围内。应理解本发明包括上文定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明的范围也包括式(I)表示的化合物的单独异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物。本发明也包括式(I)表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。应理解本发明包括上文定义的具体基团的所有组合和子集。
定义
术语以其可接受的含义使用。以下定义旨在阐明而非限制所限定的术语。
本文所用的术语“烷基”(或“亚烷基”)是指直链或支链烷基，优选具有1至12个碳原子，其可为未取代的或取代的、饱和的或不饱和的，具有多次取代次数，优选取代1至3次。合适的取代基选自：卤素、氨基、取代的氨基、脲、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、膦酸酯基、氨基磺酰基(amidosulfonyl)、羧酸基、羧酸酯基、甲酰胺基、四唑基和氨基羰基。本文所用的“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等，及其取代的变型。
本文所用的术语“环烷基”是指未取代的或取代的单环或多环非-芳香饱和环，其任选包括亚烷基连接基，所述环烷基可以经其连接。示例性“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，及其取代的变型。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为如上定义的未取代的C1-C4烷基或未取代的C3-C7环烷基。
本文所用的术语“取代的氨基”是指-NR’R”，其中各R’和R”独立地选自氢、未取代的C1-C6烷基、酰基、未取代的C3-C7环烷基，其中至少一个R’和R”不是氢。取代的氨基的实例包括但不限于烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基和环烷基氨基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指未取代的和取代的含有一个或多个杂原子的单环或多环非-芳香环系统。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环为3至8-元，完全饱和或具有一个或多个不饱和度。多次取代次数包括在本定义内。“杂环”基的实例包括但不限于四氢呋喃基、吡喃基、1,4-二
Figure BDA0000421734750000151
烷基、1,3-二
Figure BDA0000421734750000152
烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷酮基、哌嗪酮基、吡唑烷基，它们的多种互变异构体，及其取代的变型。
除非另有定义，否则本文所用的术语“芳基”是指芳香烃环系统。所述环系统可为单环或稠合多环(例如双环、三环等)、取代的或未取代的。在多种实施方式中，所述单环芳基环为C5-C10或C5-C7或C5-C6，其中这些碳数表示形成环系统的碳原子的数量。C6环系统(即苯基环)是合适的芳基。在多种实施方式中，所述多环是双环芳基，其中合适的双环芳基为C8-C12或C9-C10。萘基环(其具有10个碳原子)是合适的多环芳基。芳基的合适的取代基在“任选取代的”定义中记述。
除非另有定义，否则本文所用的术语“杂芳基”是指含有碳原子和至少一个杂原子的芳香环系统。杂芳基可为单环或多环、饱和的或不饱和的。单环杂芳基可在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以包含稠合环的、螺环的或桥环的连接，例如，双环杂芳基为多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。示例性杂芳基包括：苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、
Figure BDA0000421734750000161
唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑、羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯(oxaborole)和噻吩。杂芳基的合适的取代基在“任选取代的”定义中记述。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“酰基”是指基团-C(O)Rb，其中Rb为未取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C7环烷基或未取代的C3-C6杂环基，各自如本文所定义。
本文所用的术语“芳基氧基”是指基团-OC1-C6烷基芳基，其中所述C1-C6烷基通常未被取代，例如，苯基甲氧基、萘基甲氧基。
本文所用的术语“芳烷基”是指基团-C1-C6烷基芳基，其中所述C1-C6烷基通常未被取代，例如，苯基甲基、萘基甲基。
本文所用的术语“杂芳烷基”是指基团-C1-C6烷基杂芳基，其中所述C1-C6烷基合适地未被取代；例如，吡啶基甲基。
本文所用的术语“任选地”是指随后记述的事件可以发生或可以不发生，并且包括事件发生和事件不发生二者。
除非另有定义，否则本文所用的短语“任选取代的”、“取代的”或其类似术语是指任选的取代，包括被一个或多个取代基多次取代，优选取代1至3次，更优选1至2次。所述短语不应解释为复制本文所述和描绘的取代。示例性任选的取代基包括酰基、C1-C6烷基、羧酸基、硼酸基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、氧代、酰胺基、磺酰胺基、脲基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、苯基羰基、二烷基氨基磺酰胺基、吗啉代、磺酰胺基、硫脲基、四唑基和硝基。
本发明还提供药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种赋形剂(在制剂领域也称为载体和/或稀释剂)。所述赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上是可接受的并且不危害其接受者(即患者)。
根据本发明的另一方面，提供制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其盐与至少一种赋形剂混合(或掺和)。
式I化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)可以以固体或液体形式存在。在固态时，本发明化合物可以以晶型或非晶型，或其混合物存在。对于为晶型的本发明化合物，本领域技术人员将理解可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格中。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有所述溶剂合物。
药物组合物
药物组合物可以是单位剂量形式，其含有预定量的活性成分/单位剂量。该单位可含有治疗有效剂量的式(I)化合物或其盐，或一部分治疗有效剂量，使得可以在给定时间给药多个单位剂量，以达到所需治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂为含有每日剂量或亚剂量的单位剂量制剂，如上所述，或活性成分的合适的部分。另外，该药物组合物可以通过药剂领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适于通过任何合适的途径给药，例如，通过口服(包括含服或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉注射或皮内)途径。该组合物可通过药剂领域已知的任何方法制备，例如，通过将活性成分与赋形剂掺和。
当适于口服给药时，药物组合物可以为独立的单位，例如片剂或胶囊；粉剂或颗粒剂；在含水或非-含水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫体剂(foam或whip)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明化合物或其盐，或本发明药物组合物还可掺入糖果、囊剂，和/或舌带制剂中用于作为“快速-溶解”药物给药。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，所述活性药物成分可以与口服、非-毒性药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。粉剂或颗粒剂通过粉碎所述化合物至合适的细尺寸，并与相同粉碎的药用载体(例如可食用碳水合物，例如，淀粉或甘露糖醇)混合而制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉末混合物，并填充至成型的明胶或非-明胶鞘中制备胶囊。可以在填充操作前加入助流剂和润滑剂(例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇)至粉末混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂，碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊摄入时的药物利用度。
此外，需要或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、谷物增甜剂、天然和合成胶质(例如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等)。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂(Disintegrator)包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄胞胶等。
例如通过制备粉末混合物、制粒或成块(slugging)、加入润滑剂和崩解剂，以及压制成片剂配制片剂。通过混合化合物与稀释剂或如上所述的碱，以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季铵盐)，和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸氢钙)，并合适地粉碎来制备粉末混合物。所述粉末混合物可以通过润湿粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液)并使其通过筛来制粒。作为制粒的另一种方法，可以将粉末混合物通过压片机，使得不完全成型的结块破碎为颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑所述颗粒，以防止粘附至形成片剂的模头。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物或盐也可以与自由流动的惰性载体混合，并直接压制成片剂而不进行制粒或成块步骤。可以提供由虫胶的隔离层、糖层或聚合材料，以及蜡抛光层组成的清晰的不透明保护包衣。染料可以加入至这些包衣中以区分不同的剂量。
口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可以以剂量单位制备，使得给定量含有预定量的活性成分。糖浆可以通过溶解本发明化合物或其盐于合适地调味的水溶液中来制备，而酏剂可以通过使用非-毒性醇性载体来制备。悬浮液可以通过分散本发明化合物或盐于非-毒性载剂中来配制。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油、天然增甜剂、糖精或其它人工增甜剂等)。
合适时，口服给药的剂量单位制剂可以微胶囊化。还可制备所述制剂以延长或持续释放，例如，通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
在本发明中，片剂和胶囊优选用于递送药物组合物。
本文所用的术语“治疗”包括预防，并且是指在之前罹患或诊断的患者或受治疗者中缓解具体病症、消除或减轻一种或多种病症的症状、减缓或消除所述病症的进展，以及预防或延迟所述病症的复发。预防(或预防或延迟疾病的开始)典型地通过与出现疾病或病症的患者相同或相似的方式给药药物而完成。
本发明提供对罹患本发明化合物针对的疾病的哺乳动物(尤其人)的有效治疗方法。该治疗包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐至所述哺乳动物(尤其人)的步骤。治疗还可包括给药治疗有效量的含有式(I)化合物或其盐的药物组合物至所述哺乳动物(尤其人)的步骤。
本文所用的术语“有效量”是指药物或药剂的量会导致例如研究员或临床医生寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。
术语“治疗有效量”是指：与未接受该量的相应受治疗者相比，该量产生对疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或改善，或疾病或障碍的进展率的降低。所述术语还在其含义内包括有效增强正常生理功能的量。对于在治疗中使用，治疗有效量的式(I)化合物及其盐，可以以原料药(rawchemical)给药。此外，所述活性成分可以以药物组合物提供。
对于在治疗中使用，虽然治疗有效量的式(I)化合物或其盐可以以原料药给药，但是其典型地以活性成分的药物组合物或制剂提供。
本发明的精确的治疗有效量的化合物或其盐将取决于许多因素，包括，但不限于，待治疗的受治疗者(患者)的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、所述药物制剂/组合物的性质，以及给药途径，并且将最终由住院医生或兽医决定。典型地，式(I)化合物或其盐将以大约0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳动物)体重/天的范围给予用于治疗，并且更常用0.1至10mg/kg体重/天的范围。可接受的每日剂量可以为大约1至大约1000mg/天，优选大约1至大约100mg/天。该量可以以单剂量/天给予，或以数次(例如二、三、四、五或更多次)分剂量/天给予，使得总的每日剂量相同。有效量的盐可以以有效量的式(I)化合物本身的比例确定。相似剂量应当适合治疗(包括预防)本文治疗的其它病症。一般而言，合适的剂量的确定可以容易地由医学或药学领域的技术人员完成。
组合
当给药式(I)化合物用于治疗癌症时，本文中使用的术语“共同给药”及其类似术语是指同时给药或分开连续给药本文所述的LSD1抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症的其他活性成分，包括化疗和放射治疗。本文所用的术语“其他活性成分”包括任何化合物或治疗剂，当给予需要癌症治疗的患者时，其具有已知的或证明有利的性质。优选地，如果给药不是同时进行，则所述化合物以相互接近的时间给药。另外，所述化合物是否以相同剂型给药是不重要的，例如一个化合物可以局部给药且另一个化合物可以口服给药。
典型地，在治疗本发明中的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考V.T.Devita和S.Hellman(主编)的Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号转导抑制剂。
用于与本发明的LSD1抑制化合物组合或共同给药的其它活性成分的实例为化疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000421734750000211
其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem,Soc.,93:2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277:665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等,Studies in Organic Chemistry vol.26,标题“Newtrends in Natural Products Chemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,Yale Journal of Biology and Medicine,64:583,1991；McGuire等,Ann.Intem,Med.,111:273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)及头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20:56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368:750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages),Ignoff,R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000421734750000212
多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，以
Figure BDA0000421734750000221
注射液市售获得。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，以
Figure BDA0000421734750000222
注射溶液市售获得。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗多数霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸(1:2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液
Figure BDA0000421734750000223
市售获得，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
Figure BDA0000421734750000224
注射溶液市售获得。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以
Figure BDA0000421734750000225
注射溶液市售获得。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非时相特异性的抗癌药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，以
Figure BDA0000421734750000231
注射溶液或片剂市售获得。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，以
Figure BDA0000421734750000232
注射溶液或片剂市售获得。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以
Figure BDA0000421734750000233
片剂市售获得。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，以
Figure BDA0000421734750000234
片剂市售获得。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以
Figure BDA0000421734750000235
单瓶装的冻干产物市售获得。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以
Figure BDA0000421734750000236
单瓶装的产物市售获得。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类(anthrocyclines)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，以
Figure BDA0000421734750000241
注射液形式市售获得。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，以
Figure BDA0000421734750000242
脂质体注射溶液或
Figure BDA0000421734750000243
注射溶液市售获得。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
Figure BDA0000421734750000244
或
Figure BDA0000421734750000245
注射溶液市售获得。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以
Figure BDA0000421734750000246
市售获得。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0000421734750000247
注射溶液或胶囊市售获得，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0000421734750000248
注射溶液市售获得，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，以
Figure BDA0000421734750000251
市售获得，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，以市售获得。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，以
Figure BDA0000421734750000253
市售获得。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
Figure BDA0000421734750000261
市售获得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市售获得。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可以
Figure BDA0000421734750000262
注射溶液市售获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，可以
Figure BDA0000421734750000263
注射溶液市售获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
同样感兴趣的是以下式A的喜树碱衍生物，目前处于研发中，包括外消旋混合物(R,S)形式以及R和S对映异构体：
已知为化学名“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)”。该化合物以及相关化合物(包括制备方法)公在美国专利6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237和于1997年11月24日提交的待审查的美国专利申请08/977,217中。
激素和激素类似物为治疗癌症有用的化合物，其中激素和癌症的生长和/或停止生之间长存在关系。用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括，但不限于，肾上腺皮质类固醇类，例如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦，其用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮，例如醋酸甲地孕酮，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素以及抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮，和5α-还原酶，例如非那雄胺和度他雄胺，其用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中公开的选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易发性癌症；以及促性腺素-释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和luprolide。
信号转导途径抑制剂为阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。本文所用的该变化为细胞增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非-受体酪氨酸激酶、SH2/SH3区域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号，以及Ras癌基因的抑制剂。
多种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中涉及的多种蛋白中的特定酪氨酰残基的磷酸化。该蛋白酪氨酸激酶可以大致分类为受体或非-受体激酶。
受体酪氨酸激酶为跨膜蛋白，其具有胞外配体结合区域、跨膜区域，以及酪氨酸激酶区域。受体酪氨酸激酶涉及细胞生长的调节，并通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不合适的或不受控制的活化，即异常激酶生长因子受体活化，例如通过过表达或突变，已经显示出导致不受控制的细胞生长。因此，该激酶的异常活性已经与恶性组织生长联系起来。因此，该激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白-样和表皮生长因子同源性区域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体，以及RET原癌基因。生长受体的多种抑制剂处于研发之中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂公开在，例如，Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818;Shawver等，DDT Vol2,No.2February1997;以及Lofts,F.J.等,“Growth factor receptors as targets”,NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press1994,London中。
酪氨酸激酶(其不是生长因子受体激酶)被称为非-受体酪氨酸激酶。用于本发明的非-受体酪氨酸激酶，其为抗癌症药物的靶点或潜在靶点，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶，以及Bcr-Abl。该非-受体激酶和抑制非-受体酪氨酸激酶功能的药剂公开在Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research8(5):465–80;以及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15:371-404中。
SH2/SH3区域阻断剂为断裂多种酶或适体(adaptor)蛋白中的SH2或SH3区域结合的药剂，包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、适体分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。SH2/SH3区域作为抗癌症药物的靶点公开在Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促分裂原或胞外调节的激酶(MEK)，以及胞外调节的激酶(ERK)的阻断剂；并且蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC(alpha、beta、gamma、epsilon、mu、lambda、iota、zeta)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员，以及TGFβ受体激酶的阻断剂。该丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂公开在Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journalof Biochemistry.126(5)799-803;Brodt,P,Samani,A.,和Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64;Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),CancerTreatment and Research.78:3-27,Lackey,K.等，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,(10),2000,223-226;U.S.Patent No.6,268,391;以及Martinez-Iacaci,L.等,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52中。
包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK，以及Ku的阻断剂的磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂也用于本发明。该激酶公开在Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8;Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene17(25)3301-3308;Jackson,S.P.(1997),International Journal ofBiochemistry and Cell Biology.29(7):935-8;以及Zhong,H.等,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545中。
还用于本发明的是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂以及肌醇类似物。该信号抑制剂公开在Powis,G.,和Kozikowski A.,(1994)New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press1994,London中。
信号转导途径抑制剂的其它类型为Ras癌基因的抑制剂。该抑制剂包括法呢基转移酶、牻牛儿基-牻牛儿基转移酶、CAAX蛋白酶、反义寡核苷酸、核糖酶和免疫疗法的抑制剂。该抑制剂已经显示出在含有野生型突变ras的细胞中阻断ras激活，因此作为抗增殖药剂。Ras癌基因的抑制在Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of BiomedicalScience.7(4)292-8;Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99–102;以及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30中讨论。
如上所述，拮抗受体激酶配体结合的抗体也用作信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括使用人化的抗体至受体酪氨酸激酶的胞外配体结合区域。例如Imclone C225EGFR特异性抗体(见Green,M.C.等,MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；
Figure BDA0000421734750000301
erbB2抗体(见Tyrosine Kinase Signalling in Breastcancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183);以及2CB VEGFR2特异性抗体(见Brekken,R.A.等,SelectiveInhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blockstumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
非-受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上文信号转导抑制剂中讨论(两种受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号转导联系起来，因为erbB2和EGFR的抑制剂已经显示出抑制血管生成，主要地VEGF表达。因此，erbB2/EGFR抑制剂与血管生成抑制剂的组合具有意义。因此，非-受体酪氨酸激酶抑制剂也可以与本发明的EGFR/erbB2抑制剂组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但是结合配体；将抑制血管生成的整联蛋白的(alphav beta3)的小分子抑制剂；内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)(非-RTK)也得以证明用于与公开的erb家族抑制剂组合。(见Bruns CJ等，(2000),Cancer Res.,60:2926-2935;Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232:1250-1253;Yen L等.(2000),Oncogene19:3460-3469)。
用于免疫治疗方案的药剂也可用于与式(I)化合物组合。存在许多对erbB2或EGFR产生免疫响应的免疫策略。这些策略通常在肿瘤疫苗的范围内。免疫方法的有效性可以经过使用小分子抑制剂结合抑制erbB2/EGFR信号途径的得以大大增强。对抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论可见于Reilly RT等.(2000),Cancer Res.60:3569-3576;以及Chen Y,Hu D,ElingDJ,Robbins J,and Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58:1965-1971。
用于促细胞凋亡方案的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。蛋白的Bcl-2家族的成员阻断凋亡。上调的bcl-2因此已经与化学抗性联系起来。研究显示表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族(即，mcl-1)的抗凋亡成员。因此，设计的下调bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证明临床有益，而且现已进入II/III期临床试验，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。使用对bcl-2的该反义寡核苷酸策略的促细胞凋亡策略在Water JS等.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823;以及Kitada S等.(1994),Antisense Res.Dev.4:71-79中讨论。
细胞周期信号转导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。蛋白激酶的家族称为细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，而且它们与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用控制真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调活化和失活对于细胞周期的正常进展至关重要。细胞周期信号转导的多种抑制剂处于研发之中。例如，细胞周期蛋白依赖激酶，包括CDK2、CDK4和CDK6以及它们的抑制剂的实例公开在，例如，Rosania等,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230中。此外，p21WAF1/CIP1已经公开为细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的有效和通用的抑制剂(Ball等，Progress in cell cycleRes.,3：125(1997))。已知诱导p21WAF1/CIP1表达的化合物和抑制细胞增殖并抑制肿瘤活性有关系(Richon等，Proc.Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18)：10014-10019(2000))，且包括作为细胞周期信号转导抑制剂。
视黄酸受体的调节剂已经用于治疗白血病。白血病的病理与不成熟的祖细胞的异常蓄积有关，其对视黄酸治疗敏感。急性前髓细胞性白血病(APL，也称为急性髓性白血病亚型M3)的绝大多数病例涉及染色体15和17的染色体易位，其导致视黄酸受体(RAR)基因的基因与前髓细胞性白血病(PML)基因融合。该融合PML-RAR蛋白导致阻止不成熟的髓系细胞分化为更成熟的细胞。认为该分化的阻断和随后的较低分化的细胞的蓄积导致了白血病。ATRA(维甲酸)作用于PML-RAR消除该阻断，导致不成熟的前髓细胞分化为正常成熟的血细胞，因此降低前髓细胞并提高具有有限寿命的最终分化的细胞的数量。Talazorole是与维甲酸同类的实验。
后生修饰(epigenetic alteration)已经在几乎所有类型的人癌症中涉及。癌症特异性改变常常经过组蛋白修饰和对DNA的修饰(包括DNA超甲基化)与肿瘤抑制基因的沉默相关。后生药物(epigenetic pharmaceuticals)控制与肿瘤抑制基因有关的调节区域，通过导致组蛋白的构象变化和除去对DNA的抑制修饰达成。这些变化直接影响癌症的形成和进展。后生药物的实例包括组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和DNA甲基化抑制剂。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂，HDI)是一类干扰组蛋白脱乙酰基酶的功能的化合物。组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂已经显示出有效治疗皮肤的T-细胞淋巴瘤。临床中正在研究它们用于多种其它肿瘤类型。批准使用的HDAC抑制剂的实例为Vorinostat和Romidepsin。认为这些化合物抑制HDAC的活性并导致促进基因表达的对组蛋白的乙酰基化的蓄积。
阿扎胞苷(INN)或5-氮杂胞苷(以商品名Vidaza销售)是胞苷的化学类似物，而胞苷是DNA和RNA中存在的核苷。阿扎胞苷及其去氧衍生物地西他滨(也已知为5-氮杂-2′脱氧胞苷)用于治疗骨髓增生异常综合征，目前处于其它肿瘤适应症的研究中。阿扎胞苷作为假底物和DNA甲基转移酶的有效抑制剂(其导致DNA甲基化减少)起作用。在细胞中，DNA甲基转移酶在复制过程中将阿扎胞苷掺入DNA，并在转录过程中将阿扎胞苷掺入RNA。经过形成该分子与DNA甲基转移酶之间稳定的复合物产生DNA甲基化的抑制，从而饱和细胞甲基化机器。这导致DNA甲基化丧失和可以影响细胞调节蛋白(例如转录机器)能够与DNA联系的方式。
所述HDAC抑制剂的实例包括：
1.Vorinostat，包括其药学上可接受的盐。Marks等，Nature Biotechnology25,84-90(2007)；Stenger,Community Oncology4,384-386(2007)。
Vorinostat具有以下化学结构和名称：
N-羟基-N'-苯基-辛二酰胺
2.Romidepsin，包括其药学上可接受的盐。Vinodhkumar等，Biomedicine& Pharmacotherapy62(2008)85-93。
Romidepsin具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000331
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-五酮
3.Panobinostat，包括其药学上可接受的盐。Drugs of the Future32(4)：315-322(2007)。
Panobinostat具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000332
(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
4.丙戊酸，包括其药学上可接受的盐。Gottlicher等，EMBO J.20(24)：6969-6978(2001)。
丙戊酸具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000333
2-丙基戊酸
5.Mocetinostat(MGCD0103)，包括其药学上可接受的盐。Balasubramanian等，Cancer Letters280：211-221(2009)。
Mocetinostat具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000334
N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺
所述HDAC抑制剂的其它实例包括在Bertrand European Journal ofMedicinal Chemistry45,(2010)2095-2116中，尤其其中所述的表3的化合物，如下所示。
Figure BDA0000421734750000341
蛋白酶体抑制剂为阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是裂解蛋白(例如p53蛋白)的细胞复合体(cellular complexes)。几种蛋白酶体抑制剂已经上市或处于治疗癌症的研究中。用于本文组合的合适的蛋白酶体抑制剂包括：
1.硼替佐米
Figure BDA0000421734750000351
包括其药学上可接受的盐。Adams J,Kauffman M(2004),Cancer Invest22(2)：304-11。
硼替佐米具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000352
[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸
2.双硫仑，包括其药学上可接受的盐。Bouma等，(1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6)：817-20。
双硫仑具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000353
1,1',1'',1'''-[二硫烷二基双(硫羰基次氨基)]四乙烷
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，包括其药学上可接受的盐。Williamson等，(December2006),The Journal of Allergy and ClinicalImmunology118(6)：1369-74。
表没食子儿茶素没食子酸酯具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000354
[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯
4.Salinosporamide A，包括其药学上可接受的盐。Feling等,(2003),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3)：355-7。
Salinosporamide A具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000361
(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮
5.Carfilzomib，包括其药学上可接受的盐。Kuhn DJ等,Blood,2007,110:3281-3290。
Carfilzomib具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000362
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧丙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺
70千道尔顿热休克蛋白(Hsp70)和90千道尔顿热休克蛋白(Hsp90)是广泛表达的热休克蛋白。Hsp70和Hsp90在某些癌症类型中过表达。几种Hsp70和Hsp90抑制剂正处于治疗癌症的研究中。本文组合使用的合适的Hsp70和Hsp90抑制剂包括：
1.17-AAG(格尔德霉素)，包括其药学上可接受的盐。Jia W等.Blood.2003Sep1;102(5)：1824-32。
17-AAG(格尔德霉素)具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000371
17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素
2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受的盐。(Lee等,Mol Cell Endocrinol.2002,188,47-54)。
根赤壳菌素具有以下化学结构和名称：
Figure BDA0000421734750000372
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧丙烷[2,3-k][1]氧杂环十四碳三烯-6,12(7H,14H)-二酮
癌症代谢的抑制剂：许多肿瘤细胞显示与正常组织显著不同的代谢。例如，糖酵解(即将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢过程)的速率增加，并且生成的丙酮酸被还原为乳酸，而非进一步在线粒体中经三羧酸(TCA)循环被氧化。甚至在有氧条件下也常常观察到该效应，并且称为Warburg效应。
乳酸脱氢酶A(LDH-A)(乳酸脱氢酶的一种亚型)表达于肌肉细胞中，在肿瘤细胞代谢中起关键作用，其通过进行丙酮酸至乳酸的还原，然后其运输至细胞外。已经显示所述酶在许多肿瘤类型中被上调。在Warburg效应中描述的葡萄糖代谢的改变对癌症细胞的生长和增殖至关重要，而且使用RNA-i敲除的LDH-A已经显示出在异种移植模型中导致细胞增殖和肿瘤生长的降低。
D.A.Tennant等,Nature Reviews,2010,267。
P.Leder等,Cancer Cell,2006,9,425。
已经在癌症前体损伤中发现脂肪酸合成酶(FAS)的高水平。药理学抑制FAS影响癌症发育和维持中涉及的关键癌基因的表达。
Alli等,Oncogene(2005)24,39-46.doi:10.1038。
癌症代谢的抑制剂，包括LDH-A的抑制剂和脂肪酸生物合成的抑制剂(或FAS抑制剂)，适合与本发明化合物组合使用。
在一个实施方式中，请求保护的发明中所述癌症治疗方法包括共同给药式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗肿瘤剂，例如抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、细胞周期信号转导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢的抑制剂。
实验部分
方案
式(I)化合物可以通过以下方案1所示的方法制备。
以下方案中使用的结构式和R基团标号仅在本部分使用。式(II)和(III)化合物可市场上获得或可使用本领域的常规技术合成。本领域技术人员理解，当HCl用于制备的最后步骤时，下面例示的化合物可以以盐酸盐的形式存在。
式(II)和(III)化合物可以在常规的还原胺化条件下反应，得到式(I)化合物。加成反应通常使用极性非质子溶剂(例如二氯乙烷或四氢呋喃)在酸(例如乙酸)的存在下进行。所述酸通常以相对于式(I)化合物50-100mol%的量存在。还原剂通常为硼氢化物(例如NaBH(OAc)3)，但也可以在催化氢化条件下使用铂、钯或镍催化剂进行。
方案1
式(I)化合物可以方便地通过方案2所示的方法制备，起始于合适的苯基环丙基胺(II)和合适地保护的醛(V)。胺(II)与醛(V)的还原胺化得到中间体(VI)。然后可将胺保护。然后，X或Y基团可以脱保护基，以便于用合适的R3取代基进行官能化，得到式(VIII)化合物。然后，胺可以脱保护基并用R4基团官能化。
方案2
Figure BDA0000421734750000391
式(II)和(IV)化合物可以如方案3所示合成。起始于肉桂酸酯，可以在标准条件下进行环丙基化，例如重氮甲烷与Pd(OAc)2反应得到式(X)化合物。然后将该酯皂化得到式(XI)酸，然后将其在标准的Curtius重排条件下反应，得到所需式(IV)化合物。式(IV)化合物可以在标准条件下转化为式(II)化合物。
方案3
Figure BDA0000421734750000401
或者，式(II)和(IV)化合物可以如方案4所示合成。起始于苯乙烯，可以在标准条件下进行环丙基化，例如重氮甲烷与Pd(OAc)2反应得到式(IX)化合物。然后将它们如方案3所示进行修饰。
方案4
Figure BDA0000421734750000402
以下化学实施例仅用于说明目的，并非用来限定本发明的范围。所述化合物使用ACD Name软件(Advanced Chemistry Development,www.acdlabs.com)命名。所有化合物在上述生化分析中具有大于4.7的PIC50。
PE Sciex API150单四级杆质谱仪(PE Sciex,Thornhill,Ontario,Canada)使用电喷雾离子化以正离子检测模式操作。喷雾气体由零级空气发生器(Balston Inc.,Haverhill,MA；www.parker.com)产生并以65psi递送，气帘为Dewar液氮瓶以50psi递送的高纯氮气。应用至电喷雾针头的电压为4.8kV。孔口设定为25V，并且质谱以0.5扫描/秒的速率扫描，使用0.2amu的每步质量并收集曲线数据。
方法A，LCMS。使用配备Hamilton10uL注射器的CTC PAL自动取样器(LEAP Technologies,Carrboro,NC)将样品引入质谱仪，其进样至Valco10-口进样阀。HPLC泵为Shimadzu LC-10ADvp(Shimadzu Scientific Instruments,Columbia,MD)，以0.3mL/min和在3.2分钟的4.5%A至90%B的线性梯度操作并保持0.4分钟。流动相由容器A中的100%(H2O0.02%TFA)和容器B中的100%(CH3CN0.018%TFA)组成。固定相为Aquasil(C18)且柱尺寸为1mm x40mm。检测通过在214nm UV、蒸发光散射(ELSD)和MS进行。
方法B，LCMS。或者，使用具有LC/MS的Agilent1100分析型HPLC系统，并以1mL/min和在2.2分钟的5%A至100%B的线性梯度操作并保持0.4分钟。流动相由容器A中的100%(H2O0.02%TFA)和容器B中的100%(CH3CN0.018%TFA)组成。固定相为Zobax(C8)，粒径为3.5um且柱尺寸为2.1mm x50mm。检测通过在214nm UV、蒸发光散射(ELSD)和MS进行。
方法B，LCMS。或者，使用配备毛细柱(50×4.6mm,5μm)的MDSSCIEXAPI2000。HPLC在配备柱Zorbax SB-C18(50×4.6mm,1.8μm)的Agilent-1200系列UPLC系统上进行，用CH3CN:乙酸铵缓冲液洗脱。反应在微波(CEM,Discover)中进行。
1H-NMR(下文简写为“NMR”)波谱在400MHz使用具有用于重复处理的ACD波谱管理软件版本10的Bruker AVANCE400MHz仪器记录。峰型如下：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=双双重峰，dt=双三重峰等，且br表示宽信号。
分析型HPLC：通过Agilent1100分析型色谱系统分析产物，其具有4.5x75mm Zorbax XDB-C18柱(3.5um)，以2mL/min流速和从5%CH3CN(0.1%甲酸)至95%CH3CN(0.1%甲酸)在H2O(0.1%甲酸)中的梯度溶液洗脱4分钟并保持1分钟。
制备型HPLC：使用Gilson制备型色谱系统纯化产物，其具有75x30mmI.D.YMC CombiPrep ODS-A柱(5um)(www.waters.com)，以50mL/min流速和从5%CH3CN(0.1%甲酸)至95%CH3CN(0.1%甲酸)在H2O(0.1%甲酸)中的梯度溶液洗脱10分钟并保持2分钟；或者，使用Agilent1100制备型色谱系统纯化产物，其具有100x30mm Gemini C18柱(5um)，以60mL/min流速和从5%CH3CN(0.1%甲酸)至95%CH3CN(0.1%甲酸)在H2O(0.1%甲酸)中的梯度溶液洗脱10分钟并保持2分钟。
制备型正相色谱使用具有SuperFlash Sepra Si50柱的AnalogixIntelliFlash280或310系统进行。或者，使用ISCO Companion系统。或者，在Agilent上使用Zorbax SB-C18柱(21.2×250mm,7μm)进行反相HPLC，用CH3CN:乙酸铵缓冲液(10μM)在pH6.8洗脱。
实施例1
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA0000421734750000421
向4-甲酰基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.2g,5.63mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(20mL)和乙酸(0.322mL，5.63mmol)中的溶液中加入[反式-2-苯基环丙基]胺(1.499g,11.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.77g,22.51mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭。加入水(10mL)然后加入二氯甲烷(20mL)。分离各层并将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将固体悬浮在1:1乙腈/乙醚的混合物中，超声处理，在室温搅拌1小时并过滤。将4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.1g,3.16mmol，56.2%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.15-7.22(m,2H),4.14(d,J=12.38Hz,2H),3.14(d,J=7.07Hz,2H),3.01(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.81(t,J=2.02Hz,2H),2.54(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),1.88-2.08(m,J=3.54,7.41,7.41,11.29,11.29Hz,1H),1.81(d,J=12.38Hz,2H),1.56(ddd,1H),1.47(s,9H),1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.23(qd,J=4.29,12.46Hz,2H)；LC-MS Rt=0.76分钟；MS(ESI)：331.2[M+H]+。
实施例2
4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照类似于实施例1所述的方法，使用[(1R,2S)-2-苯基环丙基]胺((-)异构体)(94mg，0.703mmol)得到4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(92mg，0.264mmol，56.4%产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.37(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.17-7.22(m,2H),4.14(d,J=12.63Hz,2H),3.14(d,J=7.07Hz,2H),3.01(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.81(宽s.,2H),2.53(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),1.97(ddd,1H),1.80(d,J=12.13Hz,2H),1.55(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.47(s,9H),1.36-1.45(m,1H),1.23(qd,J=4.29,12.38Hz,2H)；LC-MS Rt=0.78分钟；MS(ESI)：331.3[M+H]+。
实施例3
4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照类似于实施例1所述的方法，使用[(1S,2R)-2-苯基环丙基]胺((+)异构体)(94mg，0.703mmol)得到4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(85mg，0.244mmol，52.1%产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.20(d,J=7.07Hz,2H),4.14(d,J=12.88Hz,2H),3.14(d,J=7.07Hz,2H),3.01(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.81(宽s.,2H),2.52(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),1.96(ddd,J=3.92,7.52,11.31Hz,1H),1.80(d,J=12.13Hz,2H),1.54(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.47(s,9H),1.42(q,J=6.82Hz,1H),1.23(qd,J=4.42,12.42Hz,2H)；LC-MS Rt=0.78分钟；MS(ESI)：331.3[M+H]+。
实施例4
[反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺
Figure BDA0000421734750000432
向4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(实施例1)(50mg，0.151mmol)在1,4-二烷(1mL)中的溶液中加入1M HCl(1mL，32.9mmol)，并将反应混合物加热回流10分钟。然后将反应混合物蒸发。将[反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺(25mg，0.089mmol，58.8%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.45(m,2H),7.16-7.29(m,3H),3.47(d,J=13.39Hz,2H),3.22(d,J=7.07Hz,2H),2.96-3.14(m,3H),2.63(ddd,J=3.66,6.63,10.42Hz,1H),2.04-2.26(m,3H),1.49-1.70(m,3H),1.35-1.46(m,1H)；LC-MS Rt=0.39分钟；MS(ESI)：231.2[M+H]+。
实施例5
[(1S,2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺
Figure BDA0000421734750000442
按照类似于实施例4所述的方法，使用4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(实施例3,50mg，0.151mmol)得到[(1S,2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺(32mg，0.114mmol，75%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.39(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.18-7.24(m,2H),3.47(d,J=13.14Hz,2H),3.22(d,J=7.07Hz,2H),3.00-3.13(m,3H),2.62(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.14-2.28(m,J=3.95,3.95,7.45,11.18Hz,1H),2.09(d,J=14.15Hz,2H),1.49-1.69(m,3H),1.42(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.44分钟；MS(ESI)：231.2[M+H]+。
实施例6
[(1R,2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺
Figure BDA0000421734750000443
按照类似于实施例4所述的方法，使用4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(实施例2,60mg，0.182mmol)得到[(1R,2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺(41mg，0.146mmol，80%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.18-7.23(m,2H),3.47(d,J=13.39Hz,2H),3.21(d,2H),2.89-3.13(m,3H),2.60(ddd,J=3.79,6.57,10.36Hz,1H),2.13-2.28(m,J=3.85,3.85,7.61,11.21Hz,1H),1.99-2.13(m,2H),1.49-1.71(m,3H),1.35-1.48(m,1H)；LC-MS Rt=0.44分钟；MS(ESI)：231.2[M+H]+。
实施例7
反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000451
向环己烷甲醛(59.5mg，0.530mmol)在四氢呋喃(THF)(10mL)和乙酸(0.061mL，1.061mmol)中的溶液中加入反式-2-苯基环丙基]胺盐酸盐(180mg，1.061mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(450mg，2.122mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭。加入水(10mL)然后加入乙酸乙酯(30mL)。分离各层并将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺(40mg，0.166mmol，31.2%产率)分离，其为无色液体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.19-7.28(m,2H),7.09-7.17(m,1H),7.02-7.09(m,2H),2.55(dd,J=1.52,6.82Hz,2H),2.24-2.34(m,1H),1.92(ddd,J=3.28,6.00,9.41Hz,1H),1.61-1.86(m,5H),1.44-1.58(m,J=3.41,3.41,7.23,10.97,14.64Hz,1H),1.14-1.40(m,3H),1.07(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),0.83-1.04(m,3H)；LC-MS Rt=0.71分钟；MS(ESI)：230.4[M+H]+。
实施例8
[反式-2-苯基环丙基]{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺
Figure BDA0000421734750000461
按照类似于实施例7所述的方法，使用1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醛(108mg，0.530mmol)得到[反式-2-苯基环丙基]{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺(110mg，0.326mmol，61.5%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56-7.65(m,2H),7.47-7.55(m,3H),7.29-7.39(m,2H),7.12-7.28(m,3H),4.36(宽s.,2H),3.54(d,J=9.85Hz,2H),3.20(d,2H),3.04-3.16(m,2H),3.03(dt,J=3.88,7.64Hz,1H),2.61(ddd,J=3.66,6.44,10.11Hz,1H),2.03-2.28(m,3H),1.53-1.80(m,3H),1.40(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.52分钟；MS(ESI)：321.2[M+H]+。
实施例9
[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照类似于实施例7所述的方法，使用(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(121mg，0.530mmol)得到[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(62mg，0.171mmol，32.2%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.16-7.21(m,2H),3.08(d,J=7.07Hz,2H),2.97(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.47(ddd,J=3.66,6.51,10.29Hz,1H),1.94-2.04(m,2H),1.83-1.93(m,2H),1.70(ddd,J=3.41,7.33,10.99Hz,1H),1.35-1.56(m,11H),1.04-1.32(m,4H)；LC-MS Rt=0.81分钟；MS(ESI)：345.2[M+H]+。
实施例10
反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺
按照类似于实施例4所述的方法，使用[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(50mg，0.145mmol)得到反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺(42mg，0.142mmol，98%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.37(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.14-7.22(m,2H),3.06-3.18(m,3H),3.00(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.57(ddd,J=3.79,6.57,10.36Hz,1H),2.07-2.20(m,2H),2.01(dd,J=3.03,13.64Hz,2H),1.71-1.92(m,1H),1.58(ddd,J=4.55,6.57,10.61Hz,1H),1.34-1.54(m,3H),1.14-1.33(m,2H)；LC-MS Rt=0.51分钟；MS(ESI)：245.3[M+H]+。
实施例11
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇
Figure BDA0000421734750000472
a)4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1,600mg，1.816mmol)在氯仿(5ml)中的溶液中缓慢加入三乙胺(0.759mL，5.45mmol)和三氟乙酸酐(0.282mL，1.997mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入1M Na2CO3(2mL)然后加入2mL二氯甲烷。分离有机层、用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.559mmol，86%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.37(m,2H),7.27(d,J=7.33Hz,1H),7.07(d,J=7.07Hz,2H),4.13(d,J=1.26Hz,2H),3.21-3.63(m,2H),3.09-3.18(m,1H),3.00-3.08(m,1H),2.68(t,J=12.25Hz,2H),2.29-2.43(m,1H),1.84-2.03(m,J=3.66,7.47,7.47,11.21Hz,1H),1.57-1.72(m,2H),1.48-1.56(m,1H),1.45-1.49(m,9H),1.19(td,J=3.66,12.06Hz,2H)；LC-MS Rt=1.27分钟；MS(ESI)：426.7[M+H]+。
b)2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺
向4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.641mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL，26.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应蒸发，然后加入2ml的1MNa2CO3(2mL)和10mL乙酸乙酯。分离有机层、用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(450mg，1.310mmol，80%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.38(m,2H),7.27(d,J=7.33Hz,1.5H),7.08(d,J=7.33Hz,1.5H),3.35-3.49(m,1.7H),3.10-3.22(m,2H),2.97-3.09(m,0.8H),2.52-2.67(m,2H),2.30-2.44(m,0.8H),1.75-2.10(m,2.3H),1.59-1.75(m,2.4H),1.39-1.58(m,2H),1.13-1.38(m,2.5H)；LC-MS Rt=0.70分钟；MS(ESI)：327.2[M+H]+。
c)2,2,2-三氟-N-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(60mg，0.184mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(76mg，0.552mmol)和2-溴乙醇(29.9mg，0.239mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃加热4小时。然后将反应混合物过滤和蒸发。将2,2,2-三氟-N-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(40mg，0.103mmol，55.8%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.07-7.37(m,5H),3.75-3.87(m,2H),3.57-3.66(m,1H),3.49-3.57(m,1H),3.46(t,J=6.06Hz,1H),3.36-3.41(m,3H),3.19(t,J=3.79Hz,1H),2.78-3.04(m,2H),2.56-2.76(m,1H),2.48(ddd,J=3.54,6.51,10.17Hz,1H),1.96-2.15(m,1H),1.87(td,J=2.91,10.80Hz,2H),1.63(dt,J=5.24,10.23Hz,1H),1.39-1.57(m,3H)；LC-MS Rt=0.76分钟；MS(ESI)：371.2[M+H]+。
d)2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇
向2,2,2-三氟-N-((1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)甲基)-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(40mg，0.108mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入1M NaOH(1mL，1.000mmol)。将反应加热至80℃保持1小时。然后加入10ml乙酸乙酯。分离各层、有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥和蒸发。将2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇(10mg，0.035mmol，32.1%产率)分离，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.19-7.28(m,2H),7.10-7.16(m,1H),7.03-7.09(m,2H),3.70(t,J=6.32Hz,2H),2.95-3.08(m,2H),2.61(d,J=6.82Hz,2H),2.54(t,J=6.19Hz,2H),2.25-2.37(m,1H),2.02-2.16(m,2H),1.92(ddd,J=3.28,5.87,9.28Hz,1H),1.69-1.85(m,2H),1.49-1.64(m,J=3.54,7.48,7.48,14.84Hz,1H),1.20-1.36(m,2H),1.08(dt,J=4.77,9.41Hz,1H),1.01(dt,J=5.59,7.26Hz,1H)；LC-MS Rt=0.48分钟；MS(ESI)：275.2[M+H]+。
实施例12
N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000421734750000491
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(60mg，0.184mmol)(实施例11b)在氯仿(2mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.030mL，0.276mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶液，并分离各层。将有机层蒸发，并将油状物溶于乙醇(2mL)中，并加入0.5mL的1M NaOH。将将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(54mg，0.147mmol，80%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.32-7.38(m,2H),7.20-7.31(m,4H),7.10-7.17(m,1H),7.05-7.10(m,2H),6.98-7.05(m,1H),4.20(d,J=12.63Hz,2H),2.79-3.01(m,2H),2.65(d,J=6.57Hz,2H),2.28-2.45(m,1H),1.95(ddd,J=3.16,5.94,9.35Hz,1H),1.70-1.90(m,3H),1.14-1.31(m,2H),1.10(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),1.03(dt,1H)；LC-MS Rt=0.56分钟；MS(ESI)：350.3[M+H]+。
实施例13
反式-2-苯基-N-((1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)(实施例11b)在氯仿(2mL)中的溶液中加入吡啶(0.099mL，1.226mmol)然后加入苯磺酰氯(0.059mL，0.460mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶液，并分离各层。将有机层蒸发并将油状物溶于乙醇(2mL)中，加入0.5mL的1M NaOH。将将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将反式-2-苯基-N-((1-(苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺(10mg，0.026mmol，8.37%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76-7.85(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.15-7.28(m,2H),7.06-7.16(m,1H),6.97-7.05(m,2H),3.77(d,J=12.13Hz,2H),2.57(dd,J=1.26,6.82Hz,2H),2.13-2.35(m,3H),1.72-1.97(m,3H),1.36-1.54(m,J=3.73,3.73,7.33,7.33,14.78Hz,1H),1.14-1.35(m,2H),0.90-1.10(m,2H)；LC-MS Rt=0.76分钟；MS(ESI)：370.9[M+H]+。
实施例14
苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(90mg，0.276mmol)(实施例11b)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.115mL，0.827mmol)然后加入苯甲酰氯(0.053mL，0.414mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶液，并分离各层。将有机层蒸发并将油状物溶于乙醇(2mL)中，并加入0.5mL的1M NaOH。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(45mg，0.128mmol，46.3%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.44-7.50(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.10-7.17(m,1H),7.03-7.09(m,2H),4.66(d,J=12.88Hz,1H),3.74(d,J=12.63Hz,1H),3.03-3.22(m,1H),2.87(t,J=12.51Hz,1H),2.66(dd,J=3.03,6.32Hz,2H),2.22-2.37(m,1H),1.80-2.05(m,3H),1.74(d,J=13.14Hz,1H),1.12-1.40(m,2H),1.09(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),0.98-1.05(m,1H)；LC-MS Rt=0.81分钟；MS(ESI)：335.3[M+H]+。
实施例15
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
按照类似于实施例14所述的方法，使用乙酰氯(0.030mL，0.414mmol)得到1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(28mg，0.098mmol，35.4%产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.18-7.28(m,2H),7.10-7.17(m,1H),7.03-7.09(m,2H),4.53(dd,J=2.02,13.14Hz,1H),3.93(dd,J=1.64,13.52Hz,1H),3.02-3.20(m,1H),2.48-2.73(m,3H),2.27-2.42(m,1H),2.10(s,3H),1.93(ddd,J=3.41,5.94,9.35Hz,1H),1.72-1.88(m,3H),1.12-1.27(m,1H),1.09(dt,J=4.86,9.47Hz,2H),0.98-1.06(m,1H)；LC-MS Rt=0.55分钟；MS(ESI)：273.2[M+H]+。
实施例16
[反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺
Figure BDA0000421734750000521
按照类似于实施例4所述的方法，使用3-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(84mg，0.254mmol)得到[反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺(68mg，0.242mmol，95%产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.39(m,2H),7.16-7.29(m,3H),3.54(d,J=11.37Hz,1H),3.40(d,J=13.64Hz,1H),3.11-3.31(m,2H),3.04(dd,J=3.66,8.21Hz,1H),2.97(td,J=3.54,13.14Hz,1H),2.86(t,J=12.13Hz,1H),2.57-2.71(m,1H),2.36(ddd,J=4.29,7.39,11.05Hz,1H),1.95-2.17(m,2H),1.73-1.93(m,1H),1.65(dddd,J=2.15,4.48,6.54,10.58Hz,1H),1.24-1.53(m,2H)；LC-MS Rt=0.49分钟；MS(ESI)：231.2[M+H]+。
实施例17
N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750000522
a)4-((N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1,80mg，0.242mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.067mL，0.484mmol)然后加入乙酰氯(0.022mL，0.315mmol)。将溶液搅拌1小时，然后加入水(5mL)。分离各层并将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并过滤。然后将溶液蒸发。将4-((N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.198mmol，82%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30-7.37(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.08(d,J=7.07Hz,2H),4.03-4.25(m,2H),3.53(dd,J=7.58,13.64Hz,1H),3.06-3.25(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.61-2.77(m,2H),2.22(td,J=2.65,4.86Hz,1H),2.18(s,3H),1.82-1.98(m,1H),1.54-1.72(m,2H),1.47(s,9H),1.36-1.45(m,2H),1.06-1.25(m,2H)；LC-MS Rt=1.09分钟；MS(ESI)：373.0[M+H]+。
b)N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺
将4-((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.215mmol)在氯仿(3mL)和三氟乙酸(TFA)(1mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物蒸发并将油状物在1M Na2CO3和二氯甲烷之间分配。分离有机层、用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(48mg，0.159mmol，73.8%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27-7.39(m,2H),7.11-7.26(m,3H),3.51(dd,J=7.71,13.52Hz,1H),3.28(dd,J=6.95,13.52Hz,1H),3.04-3.18(m,2H),2.92-3.02(m,1H),2.53-2.71(m,2H),2.33(ddd,J=3.54,6.51,9.92Hz,1H),2.18(s,3H),1.84-2.00(m,1H),1.63-1.82(m,2H),1.37-1.60(m,2H),1.02-1.38(m,2H)；LC-MS Rt=0.60分钟；MS(ESI)：273.3[M+H]+。
实施例18
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0000421734750000531
向反式-2-苯基环丙胺盐酸盐(1.087g，6.41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.771g，12.81mmol)然后加入4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1g，3.20mmol)。将反应混合物回流过夜。加入水(80mL)然后加入80mL乙酸乙酯。分离有机层、用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物经硅胶柱(DCM至100%EtOAc)纯化。收集级分并蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上进一步纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥和蒸发。将4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(150mg，0.391mmol，12.21%产率)分离，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.28-7.41(m,5H),7.18-7.27(m,2H),7.09-7.16(m,1H),7.03-7.09(m,2H),5.12(s,2H),4.00-4.29(m,2H),2.67-2.97(m,2H),2.61(d,J=6.82Hz,2H),2.26-2.36(m,1H),1.92(ddd,J=3.28,5.87,9.28Hz,1H),1.64-1.84(m,3H),0.91-1.24(m,4H)；LC-MS Rt=0.83分钟；MS(ESI)：365.5[M+H]+。
实施例19
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶
Figure BDA0000421734750000541
向4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1,100mg，0.303mmol)在乙腈(2ml)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)中的溶液中加入碳酸钾(125mg，0.908mmol)然后加入碘甲烷(0.038mL，0.605mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O梯度，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将合并的级分用NH4OH水溶液中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将油状物溶于2mL二
Figure BDA0000421734750000542
烷和1mL的HCl。将反应混合物加热回流15分钟，然后蒸发至干。将4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶(12mg，0.041mmol，13.41%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.35(d,J=4.29Hz,2H),7.14-7.30(m,3H),3.47(d,J=13.14Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.12-3.27(m,2H),3.09(d,J=8.34Hz,3H),2.89-3.05(m,1H),2.77-2.89(m,1H),2.04-2.52(m,3H),1.83(d,J=5.56Hz,1H),1.37-1.73(m,3H)；LC-MS Rt=0.38分钟；MS(ESI)：245.2[M+H]+。
实施例20
[(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺
Figure BDA0000421734750000551
将[反式-2-苯基环丙基]胺(540mg，4.05mmol)、1-甲基-4-哌啶甲醛(506mg，3.98mmol)和AcOH(1μL，0.017mmol)在氯仿(15mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(947mg，4.47mmol)并连续搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3至反应混合物中，并将混合物用THF-CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层、用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；40g柱)纯化，得到纯的最终化合物(166mg，13%产率)，其为米色固体：LC-MS(ES)m/z=245(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.17-7.27(m,2H),7.06-7.15(m,1H),6.97-7.06(m,2H),2.64-2.77(m,2H),2.41-2.49(m,2H),2.27(宽s.,1H),2.18(ddd,J=3.28,4.23,7.14Hz,1H),2.08-2.15(m,3H),1.70-1.83(m,2H),1.57-1.70(m,2H),1.30(ddd,J=4.29,7.26,10.93Hz,1H),1.01-1.16(m,2H),0.86-0.98(m,2H)。
实施例21
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000421734750000552
-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA0000421734750000553
将[反式-2-苯基环丙基]胺(496mg，3.72mmol)、4-甲酰基六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000421734750000554
-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯(871mg，3.83mmol)和AcOH(1μL，0.017mmol)在氯仿(5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(950mg，4.48mmol)，并连续搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3至反应混合物中，并将混合物用THF-CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-40%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；40g柱)纯化，得到所需产物(168mg，12%)，其为淡黄色油状物：LC-MS(ES)m/z=345(M+H)+。
实施例22
N-(六氢-1H-氮杂
Figure BDA0000421734750000561
-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000562
将氯仿(50mL)加入至含有4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂
Figure BDA0000421734750000563
-1-甲酸叔丁酯(49.4mg，0.143mmol)的200mL圆底烧瓶中，得到悬浮液。加入HCl/1,4-二
Figure BDA0000421734750000564
烷(12mL，48.0mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。完成后，将残余物直接吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；4g柱)纯化。收集级分，除去溶剂并将所得残余物溶于MeOH(2mL)。加入过量的2M HCl的Et2O溶液并搅拌10分钟。除去溶剂，得到所需产物的2HCl盐(28mg，59%产率)，其为黄色固体：LC-MS(ES)m/z=245(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.32(m,1H)1.36(d,J=11.37Hz,1H)1.54-1.79(m,3H)1.80-1.96(m,2H)2.06(宽s.,2H)2.54-2.64(m,1H)2.97(宽s.,5H)3.06-3.27(m,2H)7.14-7.26(m,3H)7.27-7.35(m,2H)9.03(宽s.,2H)9.38-9.62(m,2H)。
实施例23
[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺
Figure BDA0000421734750000565
a)4-(2-{[反式-2-苯基环丙基]氨基}乙基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
将[反式-2-苯基环丙基]胺(668mg，5.02mmol)、4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.04g，4.58mmol)和AcOH(1μL，0.017mmol)在氯仿(5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.03g，4.86mmol)并连续搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3至反应混合物中，并将混合物用THF-CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；12g柱)纯化，得到所需产物。该产物经过反相Gilson柱色谱((C18柱：0.1%甲酸H2O/CH3CN,95-5%)进一步纯化，得到标题化合物(222mg，13%产率)，其为黄色油状物：LC-MS(ES)m/z=345(M+H)+。
b)[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺
将氯仿(50mL)加入含有4-(2-((反式-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(161mg，0.467mmol)的200mL圆底烧瓶中。加入HCl/1,4-二
Figure BDA0000421734750000571
烷(1mL，4.00mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。完成后，将残余物直接吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；4g柱)纯化。收集级分，除去溶剂并将所得残余物溶于MeOH(2mL)。加入过量的2M HCl的Et2O溶液，并将溶液搅拌10分钟。除去溶剂，得到所需产物的2HCl盐(35mg，22%产率)，其为棕色固体：LC-MS(ES)m/z=245(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm1.39(宽s.,1H)1.51(宽s.,4H)1.79(宽s.,3H)2.00(宽s.,2H)2.61(宽s.,1H)3.02(宽s.,3H)3.29(宽s.,1H)3.35-3.53(m,2H)7.17-7.28(m,3H)7.28-7.36(m,2H)。
实施例24
[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺
Figure BDA0000421734750000572
a)4-(1-{[反式-2-苯基环丙基]氨基}乙基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯
Figure BDA0000421734750000581
将[反式-2-苯基环丙基]胺(116mg，0.871mmol)、4-乙酰基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(110mg，0.484mmol)和AcOH(1μL，0.017mmol)在氯仿(10mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(196mg，0.925mmol)并连续搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3至反应混合物中，并将混合物用CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；12g柱)纯化，得到所需产物。将其经反相Gilson柱色谱(C18柱：0.1%甲酸H2O/CH3CN,95-5%)进一步纯化，得到纯的标题化合物(67mg，22%产率)，其为无色油状物：LC-MS(ES)m/z=345(M+H)+。
b)[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺
将氯仿(5mL)加入至含有4-(1-{[反式-2-苯基环丙基]氨基}乙基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯(67mg，0.194mmol)的200mL圆底烧瓶中，得到悬浮液。加入HCl/1,4-二烷(1.5mL，6.00mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。完成后，除去溶剂，加入MeOH(1mL)并将混合物经反相Gilson柱色谱(C18柱：0.1%甲酸H2O/CH3CN,95-5%)纯化，得到标题化合物，其为白色固体：LC-MS(ES)m/z=245(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm1HNMR(400MHz,MeOD)d7.93(s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.17-7.30(m,3H),3.46-3.59(m,3H),2.95-3.14(m,3H),2.50-2.63(m,1H),2.17-2.28(m,1H),1.94-2.05(m,3H),1.59-1.76(m,3H),1.48(t,J=7.71Hz,1H),1.39(d,J=6.82Hz,3H)。
实施例25
N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000583
a)2-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-吗啉甲酸1,1-二甲基乙基酯
将[反式-2-苯基环丙基]胺(125mg，0.939mmol)、2-甲酰基-4-吗啉甲酸1,1-二甲基乙基酯(211mg，0.980mmol)和AcOH(1μL，0.017mmol)在氯仿(10mL)中的混合物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(201mg，0.948mmol)并连续搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3并将混合物用CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-80%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；12g柱)纯化，得到所需产物，其为黄色油状物：LC-MS(ES)m/z=333(M+H)+。
b)N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺
将氯仿(5mL)加入至含有2-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-吗啉甲酸1,1-二甲基乙基酯(330mg，0.993mmol)的200mL圆底烧瓶中，得到悬浮液。加入HCl/1,4-二
Figure BDA0000421734750000592
烷(6.20mL，24.82mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。完成后，加入饱和NaHCO3至反应混合物中，并将混合物用THF-CHCl3(2x50mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物吸附在二氧化硅上并经ISCO Companion柱色谱(梯度0-100%80:20:2[CHCl3/MeOH/NH4OH]/CHCl3；12g柱)纯化。将化合物经反相Gilson柱色谱((C18柱：0.1%甲酸H2O/CH3CN,95-5%)进一步纯化，得到标题化合物，其为琥珀色油状物：LC-MS(ES)m/z=233(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d7.22(t,J=7.58Hz,2H),7.11(t,J=7.33Hz,1H),7.03(d,J=8.08Hz,2H),3.63-3.73(m,1H),3.35-3.43(m,2H),2.73-2.81(m,1H),2.52-2.70(m,4H),2.25-2.35(m,2H),2.22(qd,J=2.40,4.59Hz,1H),1.76(ddd,J=2.91,5.94,9.09Hz,1H),0.86-1.01(m,2H)。
实施例26
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(200mg，0.613mmol，实施例11b)和4-(溴甲基)苯甲酸(198mg，0.919mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(254mg，1.838mmol)。将反应混合物在90℃搅拌3小时。然后将反应混合物过滤和蒸发。将粗的油状物与10mL的10%乙酸和10mL乙酸乙酯混合。分离各层，弃去有机层。将水层用1M Na2CO3中和，并将产物萃取至10mL乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌20分钟，然后将其浓缩。然后将溶液在2ml水和5mL乙酸乙酯之间分配。分离有机层并蒸发。将油状物在制备型HPLC(2至10%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。向各级分中加入1ml的1M HCl，并将级分蒸发至干。将4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(50mg，0.118mmol，19.33%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.34Hz,2H),7.30-7.37(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.20(d,J=7.33Hz,2H),4.44(宽s.,2H),3.57(d,J=11.62Hz,2H),3.07-3.27(m,4H),3.04(dt,J=3.95,7.52Hz,1H),2.59(ddd,J=3.54,6.57,10.11Hz,1H),2.12(d,J=13.89Hz,3H),1.54-1.81(m,3H),1.42(q,1H)；LC-MS Rt=0.47分钟；MS(ESI)：365.3[M+H]+。
实施例27
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸
步骤1.
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(200mg，0.613mmol，实施例11b)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(254mg，1.838mmol)然后加入2-溴乙酸叔丁酯(155mg，0.797mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。将悬浮液过滤和蒸发。将油状物悬浮在2mL二
Figure BDA0000421734750000611
烷和2ml的1MNaOH中。将溶液搅拌1小时，然后进样至制备型HPLC(5至30%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)上。收集级分。将合并的级分用NH4OH中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤、干燥、过滤和蒸发至干。将2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(55mg，0.152mmol，24.75%产率)分离，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.20-7.31(m,2H),7.09-7.17(m,1H),6.99-7.09(m,2H),3.12(s,2H),2.91-3.03(m,2H),2.62(d,J=7.07Hz,2H),2.28-2.36(m,1H),2.11-2.23(m,2H),1.92(ddd,J=3.28,5.87,9.28Hz,1H),1.68-1.83(m,2H),1.52-1.63(m,1H),1.44-1.52(m,9H),1.31(qd,J=3.92,12.34Hz,2H),1.08(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),1.02(dt,J=5.59,7.26Hz,1H)；LC-MS Rt=0.58分钟；MS(ESI)：345.3[M+H]+。
步骤2.
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸
将2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(40mg，0.116mmol)在1M HCl(5mL，165mmol)中的溶液在50℃搅拌24小时。将溶液蒸发。将油状物悬浮在乙腈中，超声处理并过滤。将2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(25mg，0.073mmol，63.0%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.38(m,2H),7.17-7.29(m,3H),4.13(s,2H),3.74(dd,J=1.52,3.79Hz,2H),3.11-3.29(m,4H),3.05(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.61(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.15(d,J=14.91Hz,3H),1.73(d,2H),1.62(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.37-1.49(m,1H)；LC-MS Rt=0.39分钟；MS(ESI)：289.3[M+H]+。
实施例28A
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0000421734750000621
实施例28B
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0000421734750000622
4-[(3-甲酰基-1-吡咯烷基)甲基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750000623
将3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.75g，23.84mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(20mL)。加入三氟乙酸(15mL，195mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩后加入乙腈(100mL)然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.55g，28.6mmol)和碳酸钾(16.47g，119mmol)。将反应加热回流16小时。将混合物过滤并浓缩。加入二氯甲烷(75ml)并将溶液用水洗涤、MgSO4干燥、过滤和浓缩。将残余物经硅胶色谱(0%至100%EtOAc:Hex；50g-HP-硅胶柱)纯化。获得2.00g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.99-2.23(m,2H),2.46-2.57(m,1H),2.60-2.79(m,2H),2.88-2.99(m,2H),3.68(d,J=4.29Hz,2H),3.92(s,3H),7.40(d,J=8.59Hz,2H),7.93-8.09(m,2H),9.66(d,J=2.02Hz,1H)；
4-{[3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750000624
将(1R,2S)-2-苯基环丙胺(300mg，2.252mmol)和4-((3-甲酰基吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(501mg，2.027mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加热回流5分钟。将反应混合物冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(212mg，3.38mmol)。将反应在室温搅拌16小时。浓缩后，加入二氯甲烷并将溶液用水洗涤、MgSO4干燥、过滤和浓缩。用Gemini NX5u C18110A,AXIA.100x30.00mm5微米柱进行HPLC(反相)纯化。使用7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至55%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中并浓缩。浓缩前，通过级分的LC/MS仅可见所需的酯。获得300mg非对映异构体的混合物。
Figure BDA0000421734750000631
分离非对映异构体的制备型手性HPLC方法：
Chiralpak AS-H,5微米
(30mm x250mm)
240nm UV
45ml/min.20℃
95:5:0.1乙腈:IPA:异丙基胺(等梯度)
将混合物(160mg)溶于8mL流动相和数滴异丙基胺的混合物中。进行4次进样，大约40mg/运行。观察到干净的、基线分离的两种非对映异构体。
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0000421734750000632
加入1N氢氧化钠(1mL，1.000mmol)至4-((3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(71mg，0.195mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，并在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并通过HPLC(反相)纯化，使用Gemini NX5u C18110A,AXIA柱(100x30.00mm5微米)。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至25%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml浓HCl至含有产物的各级分中并浓缩级分。获得44mg二盐酸盐：1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.42(q,J=6.82Hz,1H),1.60(ddd,J=10.55,6.63,4.29Hz,1H),2.00(d,J=10.86Hz,1H),2.43(宽s.,1H),2.58(ddd,J=10.29,6.63,3.54Hz,1H),2.81-3.00(m,1H),3.04(ddd,J=7.64,4.29,3.98Hz,1H),3.42(d,J=7.33Hz,2H),3.48-3.80(m,2H),4.54(s,2H),7.17-7.29(m,3H),7.30-7.38(m,2H),7.72(d,J=8.08Hz,2H),8.15(d,J=8.34Hz,2H)；MS(ES)[M+H]+351.2；手性HPLC>99%ee。
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0000421734750000641
加入氢氧化钠(1mL，0.195mmol)至4-((3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(71mg，0.195mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，并在室温搅拌过周末。将反应混合物浓缩并进行HPLC(反相)纯化，使用Gemini NX5u C18110A,AXIA柱(100x30.00mm5微米)。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至25%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml浓HCl至含有产物的各级分中并浓缩级分。获得42mg二盐酸盐。MS(ES)[M+H]+351.3。
手性HPLC>99%ee。
实施例29
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000642
步骤1.
4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
将4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1g，3.13mmol)和哌啶-4-基甲醇(0.361g，3.13mmol)溶于乙腈(25mL)。加入K2CO3(1.300g，9.40mmol)并将反应混合物加热回流20分钟。将反应混合物冷却至室温、过滤和蒸发。将所得固体在乙酸乙酯(50mL)和1M HCl(50mL)之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯洗涤，并弃去有机层。将水层用8M NaOH碱化至pH～10，并用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤和MgSO4干燥、过滤和蒸发。将4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(0.95g，2.99mmol，95%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(d,J=8.34Hz,2H),7.39(d,J=8.08Hz,2H),3.56(s,2H),3.51(d,J=6.57Hz,2H),2.90(d,J=11.37Hz,2H),1.94-2.04(m,2H),1.73(d,J=14.15Hz,2H),1.61(s,9H),1.40-1.56(m,2H),1.30-1.37(m,2H)；LC-MS Rt=0.67分钟；MS(ESI)：306.2[M+H]+。
步骤2.
4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在-60℃经30分钟，向草酰氯(0.408mL，4.67mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DMSO(0.508mL，7.15mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液。将反应在-60℃搅拌30分钟。在-60℃经10分钟，加入4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(950mg，3.11mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在-60℃搅拌3小时，然后加入三乙胺(2.168mL，15.55mmol)，10分钟后加入10ml水。将反应混合物温热至室温。分离各层。用1M HCl将水层的pH调节至～7，然后用20mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物在二氧化硅柱上纯化，用EtOAc洗脱，得到4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(550mg，1.722mmol，55.4%产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(d,J=1.26Hz,1H),7.96(d,J=8.34Hz,2H),7.38(d,J=8.34Hz,2H),3.56(s,2H),2.75-2.92(m,2H),2.21-2.35(m,1H),2.14(t,J=10.48Hz,2H),1.91(dd,J=2.78,13.14Hz,2H),1.65-1.81(m,2H),1.58-1.64(m,9H)；LC-MS Rt=0.69分钟；MS(ESI)：304.2[M+H]+,322.2[M+H2O]+,336.6[M+Na]+。
步骤3.
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯
向4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(6.7g，22.08mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入(1R,2S)-2-苯基环丙胺(3.53g，26.5mmol)。将反应混合物回流5分钟然后冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(2.082g，33.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(50mL)。将反应浓缩并加入50mL二氯甲烷。分离各层。将有机物用10%乙酸(50mL)洗涤。分离各层并缓慢加入50mL盐水，固体析出。过滤出固体并悬浮于异丙醇中。将悬浮液超声处理和过滤。将4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(5.8g，13.65mmol，61.8%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.08Hz,2H),7.28-7.37(m,2H),7.10-7.28(m,3H),4.43(宽s.,2H),3.54(d,J=10.86Hz,2H),3.08-3.26(m,4H),3.03(dt,J=3.76,7.39Hz,1H),2.54-2.71(m,1H),2.03-2.29(m,3H),1.67-1.84(m,2H),1.58-1.67(m,10H),1.40(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.76分钟；MS(ESI)：421.4[M+H]+。
步骤4.
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
将4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(5.8g，13.79mmol)在1M HCl(80mL，80mmol)中的悬浮液加热至89℃(内部温度)保持2小时。将溶液冷却至室温并在冰浴中保持1小时，然后过滤。将4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(3.8g，8.25mmol，59.8%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.59Hz,2H),7.29-7.37(m,2H),7.14-7.28(m,3H),4.45(宽s.,2H),3.55(d,J=10.36Hz,2H),3.07-3.29(m,4H),3.04(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.61(ddd,J=3.66,6.57,10.23Hz,1H),1.98-2.31(m,3H),1.72(宽s.,2H),1.62(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.49分钟；MS(ESI)：365.3[M+H]+。
实施例30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸2HCl
Figure BDA0000421734750000671
4-{3-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸乙酯
将4-(3-氧代丙基)苯甲酸乙酯(1000mg，4.85mmol)和哌啶-4-基甲醇(726mg，6.30mmol)在甲醇(25mL)中加热回流5分钟。将混合物冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(457mg，7.27mmol)并将反应在室温搅拌3小时。浓缩后，加入二氯甲烷并将溶液用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤和浓缩。残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex洗脱出杂质，然后0%至20%MeOH:DCM；50g-HP-硅胶柱)纯化，得到800mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.40(t,5H),1.48-1.64(m,1H),1.78(d,J=11.87Hz,2H),1.91(quin,J=7.71Hz,2H),2.04(t,J=11.12Hz,2H),2.38-2.53(m,2H),2.71(t,J=7.58Hz,2H),3.03(d,J=11.62Hz,2H),3.51(d,J=6.32Hz,2H),4.38(q,J=7.24Hz,2H),7.11-7.40(m,2H),7.97(d,J=8.08Hz,2H)；MS(ES)[M+H]+306.2。
4-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)丙基]苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750000673
将草酰氯(2.66mL，30.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。滴加DMSO(3.29mL，46.3mmol)。10分钟后，滴加4-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(4.88g，15.98mmol)溶于二氯甲烷中的溶液。15分钟后，滴加三乙胺(13.36mL，96mmol)。将反应混合物在干冰/丙酮浴中搅拌，并经2小时逐级温热至室温。将反应混合物用水、盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸除DCM。将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex；然后0%至20%MeOH:EtOAC；50g-HP-硅胶柱)纯化，得到4.25g：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.40(t,J=7.20Hz,3H),1.64-1.78(m,2H),1.78-2.01(m,4H),2.02-2.17(m,2H),2.19-2.31(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.69(t,J=7.58Hz,2H),2.79-2.91(m,2H),4.37(q,J=7.07Hz,2H),7.06-7.38(m,2H),7.87-8.07(m,2H),9.66(d,1H)；MS(ES)[M+H]+304.2。
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750000681
将(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.051g，7.89mmol)和4-(3-(4-甲酰基哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(1.9g，6.26mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加热回流5分钟。将反应冷却至室温并加入氰基硼氢化钠(0.590g，9.39mmol)。将反应在室温搅拌16小时。浓缩后，加入二氯甲烷并将溶液用水洗涤然后用盐水洗涤，MgSO4干燥、过滤和浓缩。将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex洗脱出杂质，然后0%至20%MeOH:DCM洗脱出产物，50g-HP-硅胶柱)纯化，得到1.18g：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.90-1.18(m,2H),1.20-1.36(m,2H),1.40(t,J=7.07Hz,4H),1.66-1.80(m,2H),1.81-2.02(m,5H),2.24-2.45(m,3H),2.56-2.79(m,4H),2.95(d,J=10.86Hz,2H),4.38(q,J=7.24Hz,2H),6.99-7.10(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.21-7.38(m,5H),7.97(d,2H)MS(ES)；[M+H]+421.3。
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸2HCl
Figure BDA0000421734750000682
将1M氢氧化钠(14.03mL，14.03mmol)加入至4-(3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(1.18g，2.81mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，并在室温搅拌7小时。将反应混合物浓缩并经HPLC(反相)纯化，使用Gemini NX5u C18110A,AXIA柱,100x30.00mm5微米。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%TFA至40%ACN/H2O,0.1%TFA)，在214nmUV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并浓缩至干。获得800mg二盐酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.61(ddd,J=10.55,6.51,4.42Hz,3H),2.01-2.26(m,5H),2.60(ddd,J=10.23,6.57,3.66Hz,1H),2.82(t,J=7.58Hz,2H),2.97-3.11(m,3H),3.11-3.27(m,4H),3.66(d,J=12.13Hz,2H),7.16-7.29(m,3H),7.32(d,J=7.58Hz,2H),7.40(d,J=8.08Hz,2H),7.90-8.07(m,2H)；[M+H]+393.3。
实施例31
反式-N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000691
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(200mg，0.613mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(254mg，1.838mmol)然后加入2-溴丙烷(98mg，0.797mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃加热4小时。将反应混合物过滤和蒸发。将所得油状物通过制备型HPLC(5至40%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)纯化。收集级分。将溶液用1M NaOH中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。分离有机层、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌20分钟，然后将其浓缩。然后将浓缩的溶液在2ml水和5ml的EtOAc之间分配。分离有机层并蒸发。将所得油状物溶于3mL乙腈。加入0.5mL的4M HCl的二
Figure BDA0000421734750000692
烷溶液。加入3mL乙醚并将形成的固体产物过滤。将反式-N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(80mg，0.246mmol，40.1%产率)分离，其为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.40(m,2H),7.13-7.28(m,3H),3.43-3.63(m,3H),3.21(d,J=6.57Hz,2H),3.11(t,2H),3.04(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.49-2.69(m,1H),2.17(d,J=12.63Hz,3H),1.56-1.86(m,3H),1.34-1.48(m,7H)；LC-MS Rt=0.42分钟；MS(ESI)：273.3[M+H]+。
实施例32
反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
按照类似于实施例31所述的方法，使用2-甲氧基溴乙烷(116mg，0.837mmol)得到反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(87mg，0.254mmol，39.5%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.43(m,2H),7.14-7.30(m,3H),3.74-3.84(m,2H),3.69(d,J=12.13Hz,2H),3.44(s,3H),3.34-3.40(m,2H),3.21(d,J=6.57Hz,2H),2.99-3.16(m,3H),2.60(ddd,J=3.54,6.51,10.17Hz,1H),2.13(d,J=13.89Hz,3H),1.53-1.79(m,3H),1.42(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.41分钟；MS(ESI)：289.3[M+H]+。
实施例33
反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺
按照类似于实施例31所述的方法，使用4-(溴甲基)吡啶(144mg，0.837mmol)得到反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺(92mg，0.244mmol，37.9%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.01(d,J=6.57Hz,2H),8.39(d,J=6.57Hz,2H),7.29-7.41(m,2H),7.10-7.29(m,3H),4.71(宽s.,2H),3.63(d,2H),3.15-3.31(m,4H),3.05(dt,J=3.88,7.64Hz,1H),2.59(ddd,J=3.79,6.38,10.04Hz,1H),2.07-2.33(m,3H),1.71-1.95(m,2H),1.60(ddd,J=4.55,6.44,10.48Hz,1H),1.42(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.40分钟；MS(ESI)：322.3[M+H]+。
实施例34
反式-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000703
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-2-氟苯(87mg，0.460mmol)得到反式-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(28mg，0.071mmol，23.15%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,2H),7.76(t,J=7.58Hz,1H),7.55(q,J=6.32Hz,1H),7.27-7.40(m,4H),7.14-7.27(m,3H),4.21-4.47(m,2H),3.41(d,J=1.52Hz,1H),3.12-3.28(m,1H),2.78-3.09(m,5H),2.54-2.65(m,1H),2.00(d,J=11.87Hz,3H),1.42-1.70(m,3H),1.17-1.36(m,1H)；LC-MS Rt=0.56分钟；MS(ESI)：339.3[M+H]+。
实施例35
1,1-双(2-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-氯化物
Figure BDA0000421734750000712
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-2-氟苯(87mg，0.460mmol)得到1,1-双(2-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000713
氯化物(45mg，0.088mmol，28.8%产率)，其为白色泡沫体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(宽s.,2H),7.57-7.85(m,4H),7.38-7.52(m,2H),7.25-7.38(m,3H),7.18-7.25(m,1H),7.11-7.18(m,2H),4.44(s,2H),3.40-3.77(m,5H),2.85-3.12(m,5H),2.59(ddd,J=3.54,6.25,9.92Hz,1H),1.87-2.24(m,5H),1.52-1.66(m,1H),1.16-1.30(m,1H)；LC-MS Rt=0.70分钟；MS(ESI)：447.3[M+H]+。
实施例36
反式-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-3-氟苯(87mg，0.460mmol)得到反式-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(25mg，0.063mmol，20.67%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.55(td,J=5.94,8.02Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.17-7.36(m,6H),4.37(s,2H),3.56(d,J=11.87Hz,2H),3.20(d,J=6.06Hz,2H),3.06-3.17(m,2H),3.03(dt,J=3.88,7.64Hz,1H),2.58(ddd,J=3.66,6.32,9.98Hz,1H),2.12(d,J=13.39Hz,3H),1.49-1.78(m,3H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.56分钟；MS(ESI)：339.3[M+H]+。
实施例37
1,1-双(3-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000721
氯化物
Figure BDA0000421734750000722
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-3-氟苯(87mg，0.460mmol)得到1,1-双(3-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000723
氯化物(36mg，0.071mmol，23.06%产率)，其为白色泡沫体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.65(td,J=5.81,7.96Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.49(dd,J=2.15,9.47Hz,1H),7.41(td,J=2.27,8.46Hz,1H),7.29-7.38(m,6H),7.22-7.29(m,1H),7.13-7.21(m,2H),4.94(s,2H),4.49(s,2H),3.73-3.81(m,1H),3.66-3.72(m,2H),3.64(宽s.,1H),3.58-3.63(m,2H),3.20-3.31(m,2H),3.02(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.58(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.16-2.36(m,2H),2.03-2.15(m,2H),1.87-2.00(m,1H),1.60(ddd,J=4.29,6.57,10.61Hz,1H),1.42(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.71分钟；MS(ESI)：447.3[M+H]+。
实施例38
反式-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000724
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-4-氟苯(60.8mg，0.322mmol)得到反式-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(53mg，0.134mmol，43.8%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.54-7.66(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.22-7.30(m,3H),7.20(d,2H),4.35(s,2H),3.55(d,J=12.13Hz,2H),3.20(d,J=6.32Hz,2H),2.98-3.14(m,3H),2.58(ddd,J=3.54,6.51,10.17Hz,1H),2.12(d,J=13.39Hz,3H),1.51-1.82(m,3H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.58分钟；MS(ESI)：339.3[M+H]+。
实施例39
1,1-双(4-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-氯化物
Figure BDA0000421734750000732
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-4-氟苯(60.8mg，0.322mmol)得到1,1-双(4-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000733
氯化物(28mg，0.055mmol，17.93%产率)(36mg，0.071mmol，23.06%产率)，其为白色泡沫体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(dd,J=5.05,8.59Hz,2H),7.52(dd,J=5.18,8.72Hz,2H),7.34(t,J=8.59Hz,2H),7.16-7.30(m,4H),7.06-7.16(m,1H),7.01(d,J=7.07Hz,2H),4.83(s,2H),4.40(s,2H),3.42-3.61(m,2H),3.04-3.26(m,2H),2.74(d,J=6.82Hz,2H),2.29(dt,J=3.82,7.26Hz,1H),1.94-2.12(m,4H),1.88(ddd,J=3.28,5.94,9.22Hz,1H),1.51-1.72(m,1H),1.05-1.11(m,1H),0.99-1.05(m,1H)；LC-MS Rt=0.72分钟；MS(ESI)：447.3[M+H]+。
实施例40
反式-N-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000734
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(57.7mg，0.279mmol)得到反式-N-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(50mg，0.121mmol，56.4%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.53-7.63(m,1H),7.35-7.53(m,5H),7.29-7.35(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.11-7.22(m,2H),5.06(s,2H),4.51(s,2H),3.66-3.74(m,4H),3.29(d,J=6.57Hz,2H),3.02(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.62(ddd,J=3.66,6.63,10.42Hz,1H),2.19-2.37(m,2H),1.98-2.18(m,3H),1.62(ddd,J=4.29,6.57,10.61Hz,1H),1.40(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.57分钟；MS(ESI)：357.3[M+H]+。
实施例41
1,1-双(2,4-二氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000741
溴化物
Figure BDA0000421734750000742
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(57.7mg，0.279mmol)得到1,1-双(2,4-二氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000743
溴化物(20mg，0.034mmol，15.72%产率)，其为白色泡沫体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.53-7.63(m,1H),7.35-7.53(m,5H),7.29-7.35(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.11-7.22(m,2H),5.06(s,2H),4.51(s,2H),3.66-3.74(m,4H),3.29(d,J=6.57Hz,2H),3.02(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.62(ddd,J=3.66,6.63,10.42Hz,1H),2.19-2.37(m,2H),1.98-2.18(m,3H),1.62(ddd,J=4.29,6.57,10.61Hz,1H),1.40(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.71分钟；MS(ESI)：483.3[M+H]+。
实施例42
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750000751
按照类似于实施例31所述的方法，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(73.7mg，0.322mmol)得到4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯(25mg，0.055mmol，18.07%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.71(d,J=8.34Hz,2H),7.29-7.39(m,2H),7.12-7.29(m,3H),4.43(宽s.,2H),4.41(q,J=7.07Hz,2H),3.57(d,J=11.87Hz,2H),3.20(d,J=6.32Hz,2H),3.07-3.17(m,2H),3.00-3.07(m,1H),2.50-2.65(m,1H),2.12(d,J=13.64Hz,3H),1.52-1.77(m,3H),1.42(t,J=7.20Hz,4H)；LC-MS Rt=0.66分钟；MS(ESI)：393.3[M+H]+。
实施例43
反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000752
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯(80mg，0.322mmol)得到反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(65mg，0.155mmol，50.6%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.93(d,J=8.59Hz,2H),7.63(d,J=8.34Hz,2H),7.18-7.31(m,2H),7.09-7.17(m,1H),6.96-7.08(m,2H),3.63(s,2H),3.13(s,3H),2.91(d,J=11.37Hz,2H),2.61(dd,J=1.01,6.82Hz,2H),2.24-2.35(m,1H),2.06(tt,J=2.40,11.75Hz,2H),1.91(ddd,J=3.28,6.06,9.35Hz,1H),1.77(ddd,J=2.27,6.44,9.22Hz,2H),1.47-1.64(m,1H),1.28(qd,J=3.92,12.25Hz,2H),1.07(dt,J=4.86,9.47Hz,1H),1.01(dt,J=5.59,7.26Hz,1H)；LC-MS Rt=0.51分钟；MS(ESI)：399.3[M+H]+。
实施例44
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇
Figure BDA0000421734750000761
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-溴丁-2-醇(42.7mg，0.279mmol)得到1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇(42mg，0.118mmol，54.9%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.38(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.21(d,J=7.33Hz,2H),3.90-4.04(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.62-3.73(m,1H),3.37-3.52(m,1H),3.21(d,J=6.32Hz,2H),3.08-3.18(m,2H),2.96-3.08(m,3H),2.42-2.70(m,1H),2.00-2.28(m,3H),1.64-1.81(m,1H),1.55-1.64(m,2H),1.48-1.55(m,1H),1.42(q,J=7.07Hz,1H),1.02(t,J=7.45Hz,3H)；LC-MS Rt=0.46分钟；MS(ESI)：303.3[M+H]+。
实施例45
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈
Figure BDA0000421734750000762
按照类似于实施例31所述的方法，使用2-(溴甲基)苯甲腈(54.7mg，0.279mmol)得到2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈(56mg，0.127mmol，59.3%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(d,J=1.26Hz,1H),8.16(d,J=7.83Hz,1H),7.97(d,J=7.58Hz,1H),7.84(t,J=7.71Hz,1H),7.63-7.75(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.14-7.27(m,3H),4.29-4.58(m,2H),3.32-3.54(m,1H),3.17-3.33(m,1H),3.09(q,J=10.78Hz,2H),2.97(d,J=5.56Hz,3H),2.62(ddd,J=3.54,6.32,9.85Hz,1H),1.97-2.24(m,3H),1.54-1.80(m,3H),1.03-1.38(m,1H)；LC-MS Rt=0.53分钟；MS(ESI)：346.3[M+H]+。
实施例46
反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺
Figure BDA0000421734750000771
按照类似于实施例31所述的方法，使用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(66.7mg，0.279mmol)得到反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺(45mg，0.088mmol，40.9%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01-8.12(m,1H),7.90(d,J=7.83Hz,1H),7.84(t,J=7.58Hz,1H),7.66-7.78(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.14-7.28(m,3H),4.57(s,2H),3.65-3.73(m,1H),3.61(dd,J=3.66,9.22Hz,2H),3.16-3.30(m,3H),3.04(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.62(ddd,J=3.41,6.57,10.23Hz,1H),2.17-2.33(m,1H),2.06-2.16(m,2H),1.69-1.87(m,2H),1.63(ddd,J=4.67,6.51,10.55Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.64分钟；MS(ESI)：389.3[M+H]+。
实施例47
反式-N-((1-((5-甲基异
Figure BDA0000421734750000772
唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000773
按照类似于实施例31所述的方法，使用3-(溴甲基)-5-甲基异
Figure BDA0000421734750000774
唑(49.1mg，0.279mmol)得到反式-N-((1-((5-甲基异
Figure BDA0000421734750000775
唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(35mg，0.083mmol，38.9%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.15-7.29(m,4H),6.45(s,1H),4.46(s,2H),3.56-3.81(m,3H),3.09-3.26(m,3H),3.04(dt,J=3.95,7.52Hz,1H),2.62(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.43(s,3H),2.15(d,J=14.40Hz,3H),1.66-1.82(m,2H),1.62(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.50分钟；MS(ESI)：326.3[M+H]+。
实施例48
反式-N-((1-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
按照类似于实施例31所述的方法，使用3-(溴甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(72.8mg，0.279mmol)得到反式-N-((1-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(15mg，0.035mmol，16.42%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.81(d,J=2.27Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.10-7.29(m,3H),6.61(d,J=2.27Hz,1H),4.39(s,1H),3.73-3.79(m,2H),3.66-3.71(m,2H),3.57-3.66(m,2H),3.16-3.26(m,2H),2.96-3.16(m,3H),2.52-2.70(m,1H),2.06-2.20(m,2H),1.55-1.78(m,2H),1.35-1.46(m,1H)；LC-MS Rt=0.46分钟；MS(ESI)：311.3[M+H]+。
实施例49
反式-N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000782
按照类似于实施例31所述的方法，使用溴乙烷(30.4mg，0.279mmol)得到反式-N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(56mg，0.161mmol，74.9%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.38(m,2H),7.16-7.29(m,3H),3.62-3.72(m,2H),3.16-3.25(m,4H),2.92-3.10(m,3H),2.61(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.05-2.26(m,3H),1.56-1.77(m,3H),1.40-1.46(m,1H),1.39(t,J=7.33Hz,3H)；LC-MS Rt=0.43分钟；MS(ESI)：259.3[M+H]+。
实施例50
(3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯
Figure BDA0000421734750000783
按照类似于实施例31所述的方法，使用(3-溴丙基)膦酸二乙酯(175mg，0.674mmol)得到(3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯(45mg，0.084mmol，13.73%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.39(m,2H),7.14-7.29(m,3H),4.15(td,J=3.28,7.45Hz,4H),3.67(d,J=12.38Hz,2H),3.17-3.27(m,4H),2.95-3.16(m,3H),2.62(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.01-2.24(m,5H),1.89-2.01(m,2H),1.70(d,J=13.14Hz,2H),1.63(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.40-1.46(m,1H),1.37(t,6H)；LC-MS Rt=0.56分钟；MS(ESI)：409.3[M+H]+。
实施例51
((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯
Figure BDA0000421734750000791
按照类似于实施例31所述的方法，使用(碘甲基)膦酸二乙酯(78mg，0.279mmol)得到((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯(23mg，0.048mmol，22.47%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.39(m,2H),7.15-7.29(m,3H),4.20-4.39(m,4H),3.82(d,J=12.88Hz,4H),3.19-3.31(m,4H),3.05(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.61(ddd,J=3.66,6.57,10.23Hz,1H),2.15(d,J=13.64Hz,3H),1.67-1.85(m,2H),1.62(ddd,J=4.29,6.57,10.61Hz,1H),1.42(t,J=7.07Hz,7H)；LC-MSRt=0.51分钟；MS(ESI)：381.3[M+H]+。
实施例52
3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(300mg，0.919mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(381mg，2.76mmol)然后加入3-溴丙酸叔丁酯(211mg，1.011mmol)，将其在密封管中在80℃加热4小时。将反应混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将所得油状物溶于2ml的EtOH和2ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌20分钟。将溶液进样至制备型HPLC(2至10%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)中。收集级分。向各级分中加入0.1ml的6M HCl，并将级分蒸发至干。通过在蒸发过程中脱保护基叔丁基形成酸。将3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸(140mg，0.354mmol，38.5%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.37(m,2H),7.11-7.29(m,3H),3.65(宽s.,2H),3.45(t,J=7.07Hz,2H),3.23(d,J=5.81Hz,2H),3.11(宽s.,2H),3.04(dt,J=4.01,7.89Hz,1H),2.90(t,J=7.07Hz,2H),2.62(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.04-2.29(m,3H),1.70(dd,2H),1.62(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.42(q,J=6.91Hz,1H)；LC-MS Rt=0.42分钟；MS(ESI)：303.3[M+H]+。
实施例53
4-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸
按照类似于实施例52所述的方法，使用4-溴丁酸叔丁酯(226mg，1.011mmol)得到4-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸(125mg，0.305mmol，33.2%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.37(m,2H),7.17-7.29(m,3H),3.69(d,J=10.86Hz,2H),3.14-3.27(m,4H),2.98-3.14(m,3H),2.62(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.49(t,J=6.95Hz,2H),2.15(d,J=13.89Hz,3H),2.06(quin,J=7.52Hz,2H),1.57-1.80(m,3H),1.34-1.50(m,1H)；LC-MS Rt=0.43分钟；MS(ESI)：317.4[M+H]+。
实施例54
N-(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750000802
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(50.0mg，0.306mmol)。将反应混合物回流2分钟，然后冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(38.5mg，0.613mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物进样至制备型HPLC(5至40%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)中。收集级分并蒸发。将所得油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1M NaOH中。将反应混合物搅拌20分钟，然后将其浓缩。然后将溶液在2ml水和5ml的EtOAc之间分配。分离有机层并蒸发。将所得油状物溶于3mL乙腈。加入0.5mL的4M HCl/二
Figure BDA0000421734750000811
烷。将反应混合物蒸发至干。将N-(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(28mg，0.059mmol，19.27%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(宽s.,1H),10.20(s,1H),9.60(宽s.,2H),7.66(d,J=8.59Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.14-7.26(m,3H),4.10-4.33(m,2H),3.15-3.37(m,2H),2.76-3.14(m,5H),2.59(ddd,J=3.54,6.38,10.04Hz,1H),1.84-2.12(m,6H),1.48-1.68(m,3H),1.17-1.32(m,1H)；LC-MS Rt=0.53分钟；MS(ESI)：378.4[M+H]+。
实施例55
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇
Figure BDA0000421734750000812
按照类似于实施例54所述的方法，使用1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-4-甲醛(49.6mg，0.306mmol)得到4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇(28mg，0.059mmol，19.32%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(宽s.,1H),9.53(d,J=1.01Hz,2H),9.33(宽s.,1H),7.83(dd,J=3.54,7.33Hz,2H),7.47(t,J=7.33Hz,1H),7.27-7.37(m,2H),7.04-7.26(m,3H),5.14-5.27(m,2H),4.17-4.31(m,2H),3.44-3.77(m,1H),3.37(d,J=11.37Hz,2H),2.90-3.09(m,4H),2.58(ddd,J=3.66,6.32,9.98Hz,1H),1.91-2.12(m,3H),1.50-1.74(m,3H),1.12-1.38(m,2H)；LC-MS Rt=0.53分钟；MS(ESI)：377.4[M+H]+。
实施例56
5-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇
Figure BDA0000421734750000821
按照类似于实施例54所述的方法，使用1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-甲醛(49.6mg，0.306mmol)得到5-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇(35mg，0.074mmol，24.16%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J=1.77Hz,1H),9.61(宽s.,2H),9.35(宽s.,1H),7.82(d,J=7.33Hz,1H),7.52-7.66(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.10-7.27(m,3H),5.03(s,2H),4.31(d,J=5.05Hz,2H),3.42-3.76(m,1H),3.35(d,J=11.12Hz,2H),3.05-3.27(m,1H),2.81-3.04(m,4H),2.59(ddd,J=3.54,6.38,10.04Hz,1H),2.00(d,J=13.14Hz,3H),1.48-1.69(m,3H),1.12-1.35(m,2H)；LC-MS Rt=0.52分钟；MS(ESI)：377.4[M+H]+。
实施例57
(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸
Figure BDA0000421734750000822
按照类似于实施例54所述的方法，使用(4-甲酰基苯基)硼酸(45.9mg，0.306mmol)得到(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(55mg，0.120mmol，39.0%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76(d,J=7.07Hz,2H),7.57(d,J=7.83Hz,2H),7.29-7.38(m,2H),7.16-7.29(m,3H),4.36(s,2H),3.52-3.59(m,2H),3.20(d,J=6.57Hz,2H),3.05-3.16(m,2H),3.03(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.59(ddd,J=3.66,6.69,10.36Hz,1H),2.07-2.25(m,3H),1.63-1.79(m,2H),1.60(td,J=3.54,6.95Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.53分钟；MS(ESI)：365.4[M+H]+。
实施例58
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000831
按照类似于实施例54所述的方法，使用2-甲酰基苯甲酸(66.2mg，0.441mmol)得到2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(52mg，0.113mmol，30.7%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.22-8.34(m,1H),7.61-7.79(m,3H),7.30-7.41(m,2H),7.14-7.30(m,3H),4.61(s,2H),3.67(d,J=12.63Hz,2H),3.40(d,J=7.33Hz,1H),3.28(td,J=2.65,13.07Hz,2H),3.19(d,J=6.82Hz,2H),3.04(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.62(ddd,J=3.66,6.63,10.42Hz,1H),2.22(ddd,J=4.29,7.96,15.03Hz,1H),2.15(d,J=14.91Hz,2H),1.53-1.77(m,2H),1.26-1.49(m,1H)；LC-MSRt=0.55分钟；MS(ESI)：365.4[M+H]+。
实施例59
3-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000832
按照类似于实施例54所述的方法，使用3-甲酰基苯甲酸(66.2mg，0.441mmol)得到3-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(35mg，0.076mmol，20.67%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.18(dt,J=1.26,7.83Hz,1H),7.83(d,J=7.83Hz,1H),7.61-7.71(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.17-7.29(m,3H),4.44(s,2H),3.57(d,J=12.38Hz,2H),3.07-3.25(m,4H),3.03(dt,J=3.76,7.39Hz,1H),2.60(ddd,J=3.54,6.32,9.85Hz,1H),2.13(d,J=13.64Hz,3H),1.53-1.81(m,3H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.52分钟；MS(ESI)：365.4[M+H]+。
实施例60
4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000841
向4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(250mg，0.824mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入反式-2-(4-溴苯基)环丙基胺(210mg，0.989mmol)。将反应混合物回流2分钟然后冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(78mg，1.236mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(50mL)。将反应浓缩并加入50mL二氯甲烷。分离各层。将有机层用10%乙酸(50mL)洗涤。分离各层并加入50mL盐水并过滤出形成的固体。将固体在1M HCl中回流30分钟，然后冷却至0℃，1小时后过滤出固体。将4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(120mg，0.221mmol，26.8%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(d,J=8.34Hz,2H),7.71(d,J=8.34Hz,2H),7.48(d,J=8.59Hz,2H),7.15(d,J=8.34Hz,2H),4.44(宽s.,2H),3.55(d,J=10.36Hz,2H),3.06-3.25(m,4H),3.01(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.59(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.02-2.29(m,3H),1.53-1.80(m,3H),1.41(q,1H)；LC-MS Rt=0.61分钟；MS(ESI)：445.2[M+H]+。
实施例61
4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000842
按照类似于实施例60所述的方法，使用反式-2-(4-氯苯基)环丙基胺(172mg，1.028mmol)得到4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(120mg，0.242mmol，28.2%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(d,J=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz,2H),7.33(d,J=8.59Hz,2H),7.21(d,J=8.59Hz,2H),4.45(s,2H),3.55(d,J=10.86Hz,2H),3.09-3.28(m,4H),3.05(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.63(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),1.99-2.33(m,3H),1.68-1.81(m,2H),1.65(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.59分钟；MS(ESI)：399.3[M+H]+。
实施例62
4-((4-(((反式-2-(3,4-二氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000851
按照类似于实施例60所述的方法，使用反式-2-(3,4-二氯苯基)环丙基胺(160mg，0.791mmol)得到4-((4-(((反式-2-(3,4-二氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(70mg，0.131mmol，19.93%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.34Hz,2H),7.48(d,J=8.34Hz,1H),7.43(d,J=2.02Hz,1H),7.17(dd,J=2.02,8.34Hz,1H),4.44(宽s.,2H),3.55(宽s.,2H),2.89-3.27(m,5H),2.62(ddd,J=3.66,6.32,9.98Hz,1H),1.96-2.30(m,3H),1.66(ddd,J=4.67,6.51,10.55Hz,3H),1.45(q,1H)；LC-MS Rt=0.65分钟；MS(ESI)：433.2[M+H]+。
实施例63
4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000852
按照类似于实施例60所述的方法，使用反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基胺(223mg，1.107mmol)得到4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(62mg，0.117mmol，12.63%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.34Hz,2H),7.64(d,J=8.08Hz,2H),7.41(d,J=8.08Hz,2H),4.44(s,2H),3.50-3.72(m,2H),3.04-3.27(m,5H),2.70(ddd,J=3.54,6.44,10.23Hz,1H),2.00-2.31(m,3H),1.70(ddd,J=4.55,6.63,10.55Hz,3H),1.51(q,1H)；LC-MS Rt=0.66分钟；MS(ESI)：433.3[M+H]+。
实施例64
4-((4-(((反式-2-(3,4-二甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000861
按照类似于实施例60所述的方法，使用反式-2-(3,4-二甲氧基苯基)环丙基胺(199mg，1.028mmol)得到4-((4-(((反式-2-(3,4-二甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(110mg，0.210mmol，24.51%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.70(d,J=8.34Hz,2H),6.90(d,J=8.34Hz,1H),6.82(d,J=2.02Hz,1H),6.76(dd,J=2.02,8.08Hz,1H),4.45(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.56(d,J=10.61Hz,2H),3.05-3.27(m,4H),2.99(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.55(ddd,J=3.79,6.57,10.36Hz,1H),2.02-2.26(m,3H),1.71(d,J=1.77Hz,2H),1.55(ddd,J=4.42,6.51,10.55Hz,1H),1.38(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.48分钟；MS(ESI)：425.3[M+H]+。
实施例65
4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000862
按照类似于实施例60所述的方法，使用N-(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)乙酰胺(JACS2010,132,6827)(115mg的Boc保护的原料，0.396mmol，脱保护后使用)得到4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(30mg，0.058mmol，14.57%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d,J=8.34Hz,2H),7.71(d,J=8.08Hz,2H),7.52(d,J=8.34Hz,2H),7.16(d,J=8.59Hz,2H),4.44(s,2H),3.57(d,J=12.38Hz,2H),3.20(d,J=6.57Hz,2H),3.14(t,J=12.00Hz,2H),3.00(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.57(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.03-2.23(m,6H),1.62-1.77(m,2H),1.58(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.38(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MSRt=0.40分钟；MS(ESI)：422.3[M+H]+。
实施例66
4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000871
按照类似于实施例60所述的方法，使用N-(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)苯甲酰胺(JACS2010，132，6827)(139mg的Boc保护的原料，0.396mmol，脱保护后使用)得到4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(18mg，0.031mmol，9.32%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d,J=8.34Hz,2H),7.86-7.98(m,2H),7.65-7.75(m,4H),7.57-7.64(m,1H),7.49-7.57(m,2H),7.23(d,J=8.59Hz,2H),4.44(宽s.,2H),3.54-3.62(m,2H),3.08-3.25(m,3H),3.04(dt,J=3.88,7.64Hz,1H),2.45-2.66(m,1H),2.04-2.26(m,3H),1.52-1.78(m,2H),1.43(q,J=7.07Hz,1H),1.17(d,J=6.06Hz,2H)；LC-MS Rt=0.59分钟；MS(ESI)：484.4[M+H]+。
实施例67
1,1-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000872
碘化物
Figure BDA0000421734750000873
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(242mg，1.226mmol)然后加入碘甲烷(0.077mL，1.226mmol)。将反应混合物加热至50℃保持3小时。将反应混合物过滤并蒸发。
将所得油状物通过制备型HPLC(5至70%AcCN:水，含0.1%甲酸)纯化。合并级分并蒸发。将所得油状物溶于2mL乙醇，并加入1ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌30分钟然后蒸发。将固体悬浮在乙腈中，并经针筒式滤器过滤。将母液蒸发。将1,1-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure BDA0000421734750000881
碘化物(28mg，0.065mmol，21.29%产率)分离，其为无色油状物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.40(m,2H),7.18-7.29(m,3H),3.64-3.72(m,1H),3.64-3.81(m,0H),3.53-3.64(m,2H),3.46(td,J=3.28,12.88Hz,2H),3.29(d,J=6.82Hz,2H),3.23(s,3H),3.18(s,3H),3.05(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.63(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.14-2.29(m,J=3.73,3.73,3.73,7.63,15.30Hz,1H),2.02-2.11(m,2H),1.80-1.97(m,2H),1.64(ddd,J=4.55,6.57,10.61Hz,1H),1.43(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.41分钟；MS(ESI)：259.3[M+H]+。
实施例68
反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)环丙胺
Figure BDA0000421734750000882
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(200mg，0.429mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入溴苯(0.045mL，0.429mmol)然后加入叔丁醇钠(82mg，0.858mmol)、Pd2(dba)3(7.86mg，8.58μmol)和Q_Phos(12.18mg，0.017mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃保持4小时。加入水(5mL)并分离各层。将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物通过制备型HPLC(5至40%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)纯化。收集级分并蒸发。将分离的油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1MNaOH。将反应混合物搅拌20分钟然后浓缩。然后将所得溶液在2ml水和5ml的EtOAc之间分配。分离有机层并蒸发。将所得油状物溶于3mL乙腈。加入0.5mL的4M HCl/二
Figure BDA0000421734750000883
烷。5分钟后，滴加10mL乙醚。过滤出白色固体。将反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)环丙胺(20mg，0.050mmol，11.68%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(d,J=7.58Hz,2H),7.51-7.69(m,3H),7.31-7.40(m,2H),7.12-7.31(m,3H),3.65-3.88(m,4H),3.31(s,1H),3.08(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.62(ddd,J=3.66,6.63,10.42Hz,1H),2.36(ddd,J=4.29,7.45,11.24Hz,1H),2.26(dd,J=2.53,14.65Hz,2H),1.88-2.06(m,2H),1.63(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.37-1.52(m,1H)；LC-MS Rt=0.59分钟；MS(ESI)：307.3[M+H]+。
实施例69
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750000891
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(170mg，0.521mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.145mL，1.042mmol)然后加入氯甲酸乙酯(0.055mL，0.573mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其蒸发至干。将油状物在3mL乙醇和3ml的1M NaOH之间分配。1小时后，将反应混合物浓缩，并加入10mL乙酸乙酯然后加入4mL盐水。分离有机层、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物溶于5ml的10%AcCN:Et2O，并加入0.5mL的4M HCl/二
Figure BDA0000421734750000892
烷。将悬浮液搅拌30分钟，然后将其过滤。将4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯(120mg，0.336mmol，64.6%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.30-7.39(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.11-7.22(m,2H),4.19(dd,J=1.26,13.64Hz,2H),4.13(q,J=7.16Hz,3H),3.15(d,J=7.07Hz,2H),3.02(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.86(d,J=3.28Hz,2H),2.54(ddd,J=3.66,6.69,10.36Hz,1H),1.99(ddd,J=4.04,7.52,11.18Hz,1H),1.82(d,J=12.13Hz,2H),1.56(ddd,J=4.29,6.63,10.55Hz,1H),1.42(q,J=6.82Hz,1H),1.27(t,J=7.07Hz,3H),1.17-1.33(m,1H)；LC-MS Rt=0.76分钟；MS(ESI)：303.3[M+H]+。
实施例70
反式-4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸
Figure BDA0000421734750000893
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(250mg，0.766mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入反式-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(130mg，0.766mmol)，并将反应混合物加热回流2分钟。冷却至室温后，加入氰基硼氢化钠(96mg，1.532mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。加入水(40mL)。将反应混合物浓缩。加入50mL乙酸乙酯。分离各层。将有机层用水、盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将油状物通过制备型HPLC(10至60%AcCN:水，含0.1%甲酸作为调节剂)纯化。合并级分并蒸发。将所得油状物溶于10ml甲醇，并分批加入5ml的1M NaOH。将溶液搅拌1小时直至LC-MS不再观察到保护的产物。将溶液浓缩，并进样至制备型HPLC(2至20%AcCN:水，含0.1%甲酸作为调节剂)中。合并级分并加入6M HCl(12mL)并蒸发。将反式-4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸(50mg，0.107mmol，13.98%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.39(m,2H),7.07-7.29(m,3H),3.67(d,J=12.63Hz,2H),3.36(d,J=6.82Hz,1H),3.22(d,J=6.82Hz,2H),2.98-3.10(m,4H),2.63(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.29(tt,J=3.54,12.25Hz,1H),2.01-2.24(m,5H),1.92-2.03(m,2H),1.90(dt,1H),1.69-1.85(m,2H),1.64(ddd,J=4.29,6.57,10.61Hz,1H),1.51(qd,J=3.16,13.01Hz,2H),1.33-1.45(m,1H),1.03-1.25(m,2H)；LC-MS Rt=0.50分钟；MS(ESI)：371.3[M+H]+。
实施例71
3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750000901
向3-(4-甲酰基哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(2.3g，9.53mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.523g，11.44mmol)。将反应混合物回流2分钟，然后冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(0.898g，14.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(50mL)。将反应浓缩。加入50mL二氯甲烷。分离各层。将有机层用1x50ml的10%乙酸、盐水萃取，并分离和用MgSO4干燥。将溶液过滤、蒸发，加入50mL乙酸乙酯，并过滤出形成的固体。
将固体悬浮在1M HCl，加热回流10分钟并蒸发。将固体悬浮在乙酸乙酯中并过滤。将3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸(500mg，1.319mmol，13.84%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.14-7.29(m,3H),3.68(d,J=12.13Hz,2H),3.44(t,J=7.07Hz,2H),3.22(d,J=6.57Hz,2H),3.00-3.16(m,3H),2.90(t,J=7.20Hz,2H),2.63(ddd,J=3.66,6.57,10.23Hz,1H),2.02-2.30(m,3H),1.54-1.79(m,3H),1.41(q,J=6.82Hz,1H)；LC-MS Rt=0.42分钟；MS(ESI)：303.3[M+H]+。
实施例72
反式-N,N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺
Figure BDA0000421734750000911
步骤1
[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
在室温，向(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(500mg，2.200mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(20mL)和乙酸(0.151mL，2.64mmol)中的溶液中加入反式-2-苯基环丙基]胺(448mg，2.64mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1399mg，6.60mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，然后加入二氯甲烷(30mL)。分离各层，有机物用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将形成的固体悬浮在乙醚中，超声处理和过滤。将[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(400mg，1.103mmol，50.1%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.88(宽s.,2H),7.29-7.34(m,2H),7.25(d,J=7.07Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),3.21-3.48(m,1H),2.81-3.07(m,3H),2.58-2.80(m,1H),2.12(dd,J=2.15,12.76Hz,2H),1.97-2.07(m,2H),1.93(ddd,J=4.55,6.25,10.42Hz,2H),1.31-1.51(m,9H),1.20-1.34(m,1H),0.94-1.20(m,4H)；LC-MS Rt=0.88分钟；MS(ESI)：345.3[M+H]+。
步骤2
N-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺
向(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.161mmol)在氯仿(15ml)中的溶液中加入三乙胺(0.486mL，3.48mmol)然后缓慢加入三氟乙酸酐(0.180mL，1.277mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入1M Na2CO3(20mL)然后加入20mL二氯甲烷。分离有机层，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物溶于10mL氯仿，并加入5ml的TFA。将反应混合物搅拌3小时。将溶液蒸发。加入1M Na2CO3(20mL)然后加入20mL的DCM。分离有机层，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将N-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(310mg，0.911mmol，78%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.27-7.34(m,2H),7.09-7.27(m,3H),3.48(t,J=6.44Hz,1H),3.06-3.19(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.38-2.50(m,1H),1.85-1.97(m,2H),1.66-1.83(m,3H),1.55-1.65(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.33(s,1H),0.95-1.23(m,4H)；LC-MS Rt=0.86分钟；MS(ESI)：341.2[M+H]+。
步骤3
反式-N,N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺
向N-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(100mg，0.294mmol)在四氢呋喃(THF)(4mL)中的悬浮液中加入甲醛(0.044mL，0.588mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(187mg，0.881mmol)并将溶液搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并将所得油状物溶于10mL二氯甲烷。将有机层用1M Na2CO3萃取，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将生成的油状物通过制备型HPLC(5至40%AcCN:水，含0.1%甲酸作为调节剂)纯化。合并级分并蒸发。将所得油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌20分钟，然后浓缩。然后将所得溶液在2ml水和5ml的EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物溶于2mL乙腈，加入0.5mL的4M HCl/二烷。将悬浮液搅拌30分钟，然后加入5mL乙醚，并过滤出固体。将反式-N,N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺(28mg，0.086mmol，29.3%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.39(m,2H),7.09-7.30(m,3H),3.20-3.30(m,1H),3.12(d,J=6.82Hz,2H),3.01(dt,J=3.98,7.71Hz,1H),2.87(s,6H),2.59(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.19(dd,J=2.78,12.63Hz,2H),2.09(d,J=13.39Hz,2H),1.78-1.93(m,1H),1.55-1.68(m,3H),1.40(q,J=6.82Hz,1H),1.27(qd,J=3.03,12.80Hz,2H)；LC-MS Rt=0.48分钟；MS(ESI)：273.3[M+H]+。
实施例73
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750000931
按照类似于实施例72步骤3所述的方法，使用乙酰氯(0.025mL，0.353mmol)得到N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺(52mg，0.153mmol，52.1%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.05-7.23(m,2H),3.59-3.72(m,1H),3.10(d,J=7.07Hz,2H),3.00(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.45-2.60(m,1H),1.96-2.03(m,5H),1.92(dd,J=2.15,12.76Hz,2H),1.76(ddd,J=3.28,7.45,10.99Hz,1H),1.50-1.65(m,1H),1.37-1.46(m,1H),1.10-1.37(m,4H)；LC-MS Rt=0.59分钟；MS(ESI)：287.3[M+H]+。
实施例74
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺
Figure BDA0000421734750000932
按照类似于实施例72步骤3所述的方法，使用苯甲酰氯(0.041mL，0.353mmol)得到N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺(20mg，0.049mmol，27.2%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.76-7.88(m,2H),7.51-7.59(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.11-7.23(m,2H),3.89(tt,J=3.98,11.68Hz,1H),3.14(d,J=7.07Hz,2H),3.02(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.53(ddd,J=3.41,6.57,10.23Hz,1H),2.09(dd,J=3.28,12.88Hz,2H),1.97(dd,J=2.65,13.26Hz,2H),1.70-1.88(m,J=3.88,3.88,7.74,15.06Hz,1H),1.51-1.61(m,1H),1.44-1.51(m,2H),1.38-1.44(m,1H),1.22-1.35(m,2H)；LC-MS Rt=0.78分钟；MS(ESI)：349.3[M+H]+。
实施例75
4-(((反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750000941
向N-((反式-4-氨基环己基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺(100mg，0.294mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯甲酸(48.5mg，0.323mmol)。将反应混合物回流2分钟，然后冷却至室温。加入三乙酰氧基硼氢化钠(187mg，0.881mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并溶于1ml水和2ml甲醇。将反应混合物进样至制备型HPLC(5至40%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)。收集级分并蒸发。将所得油状物溶于6ml的EtOH和3ml的1M NaOH。将反应混合物搅拌20分钟然后将其蒸发。将所得产物进样至制备型HPLC(2至20%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)。收集级分并蒸发。加入1ml的1M HCl至各级分中，并将产物蒸发。将4-(((反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸(60mg，0.151mmol，51.3%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68-13.69(m,1H),9.23-9.66(m,4H),7.99(d,J=8.34Hz,2H),7.72(d,J=8.34Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.11-7.26(m,3H),4.24(宽s.,2H),2.79-3.09(m,4H),2.58(ddd,J=3.54,6.38,10.04Hz,1H),2.20(d,J=10.36Hz,2H),1.96(d,J=11.12Hz,2H),1.65-1.85(m,1H),1.54-1.66(m,1H),1.46(q,J=12.38Hz,2H),1.18-1.34(m,1H),1.03(q,J=12.04Hz,2H)；LC-MS Rt=0.56分钟；MS(ESI)：379.4[M+H]+。
实施例76
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶
向4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.303mmol)在乙腈(2ml)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5ml)中的溶液中加入碳酸钾(125mg，0.908mmol)然后加入碘甲烷(0.038mL，0.605mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发。将油状物在制备型HPLC(5至70%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)上纯化。收集级分。将溶液用NH4OH中和、浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发。将所得油状物溶于2mL二
Figure BDA0000421734750000952
烷和1mL的HCl。将反应混合物加热回流15分钟然后蒸发至干。将4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶(12mg，0.041mmol，13.41%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.35(d,J=4.29Hz,2H),7.14-7.30(m,3H),3.47(d,J=13.14Hz,2H),3.35-3.42(m,2H),3.12-3.27(m,2H),3.09(d,J=8.34Hz,3H),2.89-3.05(m,1H),2.77-2.89(m,1H),2.04-2.52(m,3H),1.83(d,J=5.56Hz,1H),1.37-1.73(m,3H)；LC-MS Rt=0.38分钟；MS(ESI)：245.2[M+H]+。
实施例77
反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0000421734750000953
按照类似于实施例78所述的方法，使用4-(2-((反式-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.247mmol)得到反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺(45mg，0.129mmol，52.3%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.31-7.41(m,2H),7.12-7.31(m,3H),3.38-3.54(m,4H),3.10-3.21(m,1H),3.06(d,J=7.58Hz,3H),2.87-3.03(m,2H),2.57-2.81(m,1H),1.71-2.12(m,6H),1.67(ddd,J=4.55,6.63,10.80Hz,1H),1.30-1.61(m,3H)；LC-MS Rt=0.40分钟；MS(ESI)：259.2[M+H]+。
实施例78
反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750000961
向4-((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.257mmol)在四氢呋喃(THF)(4mL)中的悬浮液中加入37%甲醛的水溶液(0.038mL，0.514mmol)。将反应混合物搅拌30分钟然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.514mmol)。将反应混合物蒸发，并将所得油状物溶于10mL二氯甲烷。将有机层用1M Na2CO3萃取，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。
然后将所得油状物溶于2mL二
Figure BDA0000421734750000962
烷和1ml的1M HCl。将反应混合物加热回流15分钟，然后将其蒸发。将黄色油状物溶于10mL二氯甲烷。将有机层用1M Na2CO3萃取，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物溶于四氢呋喃(THF)(4mL)，加入37%甲醛的水溶液(0.038mL，0.514mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.514mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并将生成的油状物溶于10mL二氯甲烷。将有机层用1M Na2CO3萃取，用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物在制备型HPLC(2至10%AcCN:水，含0.1%甲酸作为调节剂)上纯化。合并级分并蒸发。将反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(18mg，0.056mmol，21.84%产率)分离，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.19-7.29(m,2H),7.10-7.18(m,1H),7.01-7.10(m,2H),3.40-3.68(m,2H),2.98(d,J=6.82Hz,2H),2.86(s,3H),2.43-2.55(m,2H),2.39(s,3H),1.99-2.13(m,2H),1.77-1.99(m,3H),1.28-1.49(m,2H),1.09(dt,J=4.77,9.41Hz,1H),0.96-1.05(m,1H)；LC-MSRt=0.39分钟；MS(ESI)：259.2[M+H]+。
实施例79
反式-N-(1-环己基乙基)-2-苯基环丙胺
向1-环己基乙酮(95mg，0.751mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(40mL)和乙酸(0.052mL，0.901mmol)中的溶液中加入[(反式)-2-苯基环丙基]胺(100mg，0.751mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(477mg，2.252mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，加入水然后加入二氯甲烷(40mL)。分离各层并将有机层用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和蒸发。将固体悬浮在乙醚中，超声处理并过滤。将反式-N-(1-环己基乙基)-2-苯基环丙胺(48mg，0.187mmol，24.95%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.35(m,1H),8.80-9.03(m,1H),7.27-7.42(m,2H),7.13-7.27(m,3H),3.23(宽s.,1H),2.91(d,J=2.78Hz,1H),2.57(ddd,J=3.54,6.44,9.98Hz,1H),1.68-1.87(m,4H),1.57-1.68(m,2H),1.46-1.57(m,1H),1.26-1.42(m,1H),1.18-1.24(m,3H),0.95-1.18(m,4H)；LC-MS Rt=0.83分钟；MS(ESI)：244.2[M+H]+。
实施例80
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯
向反式-2-苯基环丙胺(80mg，0.601mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入反式-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(102mg，0.601mmol)并将反应加热回流2分钟。冷却至室温后，加入氰基硼氢化钠(75mg，1.201mmol)至反应混合物中并搅拌1小时。加入水(20mL)。将反应浓缩并加入20mL乙酸乙酯。分离各层。将有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥、过滤和蒸发。将所得油状物在制备型HPLC(10至60%AcCN:水，含0.1%甲酸作为调节剂)上纯化。加入0.5mL的6M HCl至各级分中，并将产物蒸发。将反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯(95mg，0.250mmol，41.7%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.11-7.22(m,2H),3.68(s,3H),3.09(d,J=7.07Hz,2H),2.99(dt,J=4.11,7.45Hz,1H),2.49(ddd,J=3.79,6.57,10.36Hz,1H),2.35(tt,J=3.63,12.28Hz,1H),2.07(dd,J=3.54,13.39Hz,2H),1.93(dd,J=3.28,13.14Hz,2H),1.66-1.83(m,J=3.57,3.57,7.70,7.70,15.36Hz,1H),1.50-1.58(m,1H),1.36-1.50(m,3H),1.15(qd,J=3.54,12.72Hz,2H)；LC-MS Rt=0.83分钟；MS(ESI)：288.2[M+H]+。
实施例81
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸
Figure BDA0000421734750000981
在室温将反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯(80mg，0.278mmol)在甲醇(3mL)和氢氧化钠(3mL，3.00mmol)的混合物中搅拌1小时。然后将溶液浓缩，并通过制备型HPLC(5至50%AcCN:H2O，含0.1%甲酸调节剂)纯化。合并级分，加入0.5mL的6M HCl至各级分中，并将产物蒸发。将反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸(30mg，0.082mmol，29.6%产率)分离，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.38(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.08-7.22(m,2H),3.09(d,J=7.07Hz,2H),3.00(dt,J=4.07,7.77Hz,1H),2.53(ddd,J=3.79,6.57,10.36Hz,1H),2.29(tt,J=3.54,12.25Hz,1H),2.08(dd,J=3.28,13.39Hz,2H),1.94(dd,J=3.03,13.14Hz,2H),1.76(ddd,J=4.29,7.71,11.24Hz,1H),1.55(ddd,J=4.55,6.57,10.61Hz,1H),1.43-1.52(m,2H),1.35-1.42(m,1H),1.15(qd,J=3.54,12.72Hz,2H)；LC-MS Rt=0.62分钟；MS(ESI)：274.2[M+H]+。
实施例82
反式-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸
按照类似于实施例81所述的方法，使用(1R,2S)-2-苯基环丙胺(200mg酒石酸盐，0.706mmol，使用前转化为游离碱)得到反式-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸(82mg，0.251mmol，35.6%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29-7.37(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.14-7.22(m,2H),3.09(d,J=7.07Hz,2H),2.97-3.02(m,1H),2.52(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.29(tt,J=3.57,12.22Hz,1H),2.08(dd,J=3.28,13.39Hz,2H),1.94(dd,J=3.03,13.14Hz,2H),1.65-1.85(m,1H),1.55(td,J=3.54,6.95Hz,1H),1.42-1.52(m,2H),1.36-1.43(m,1H),1.15(qd,J=3.54,12.72Hz,2H)；LC-MS Rt=0.62分钟；MS(ESI)：274.2[M+H]+。
实施例83
4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸
Figure BDA0000421734750000991
按照类似于实施例81所述的方法，使用N-(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)苯甲酰胺(400mg的Boc保护的原料，1.135mmol，脱保护后使用)得到4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸(25mg，0.058mmol，5.14%产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.89-7.97(m,2H),7.69(d,J=8.59Hz,2H),7.57-7.65(m,1H),7.47-7.57(m,2H),7.22(d,J=8.59Hz,2H),3.10(d,J=7.07Hz,2H),3.01(dt,J=4.14,7.64Hz,1H),2.50(ddd,J=3.54,6.63,10.29Hz,1H),2.30(tt,J=3.54,12.25Hz,1H),2.09(dd,J=3.16,13.52Hz,2H),1.94(dd,J=2.91,13.26Hz,2H),1.69-1.79(m,1H),1.45-1.57(m,3H),1.42(q,J=6.82Hz,1H),1.16(qd,J=3.54,12.72Hz,2H)；LC-MS Rt=0.69分钟；MS(ESI)：393.2[M+H]+。
实施例84
4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸
Figure BDA0000421734750000992
按照类似于实施例81所述的方法，使用N-(4-((反式-2-氨基环丙基)苯基)乙酰胺(JACS2010,132,6827)(102mg的Boc保护的原料，0.353mmol，脱保护后使用)得到4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸(30mg，0.074mmol，20.88%产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.52(d,J=8.59Hz,2H),7.16(d,J=8.59Hz,2H),3.68(s,1H),3.08(d,J=7.07Hz,2H),2.97(dt,J=3.88,7.64Hz,1H),2.51(td,J=3.28,6.69Hz,1H),2.13(s,3H),2.01-2.11(m,2H),1.94(d,J=11.87Hz,2H),1.76(ddd,J=3.66,7.52,11.05Hz,1H),1.41-1.58(m,3H),1.37(q,J=7.24Hz,1H),1.15(qd,J=3.28,12.72Hz,2H)；LC-MS Rt=0.49分钟；MS(ESI)：331.2[M+H]+。
实施例85
反式-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺，盐酸盐
向反式-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙胺盐酸盐(Biochemistry2010,49(30),6494)(500mg，2.76mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)和MeOH(5mL)的混合物中的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(588mg，2.76mmol)并搅拌3分钟，然后加入Na(OAc)3BH(1.75g，8.28mmol)并在室温搅拌10分钟。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(2x50mL)、盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用2%MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-(((反式)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，25%产率)，其为黄色液体。LCMS(ES)m/e379.45(M+H)+。
向4-(((反式)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环丙基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.529mmol)在1,4-二
Figure BDA0000421734750001002
烷(5mL)中的溶液中加入4N HCl的1,4-二
Figure BDA0000421734750001003
烷(30mL)溶液，并在室温搅拌8小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙醚(50mL)、EtOAc(20mL)研磨，并在高真空干燥，得到(反式)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺盐酸盐(130mg，88%)，其为米色固体。
LCMS(ES)m/e279.45(M+H)+,95.34%,(DMSO-d6)δppm9.53(bs,2H),8.88(bs,1H),8.69(bs,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.29(d,2H),3.0(bs,3H),2.79-2.89(m,3H),2.05(bs,1H),1.96(d,J=13.6Hz,2H),1.63(m,1H),1.38-1.47(m,2H),1.24-1.29(m,1H)。
以类似于实施例85的方法合成以下实施例化合物，起始于合适地取代的苯基环丙基胺(Biochemistry2010,49(30),6494)。
实施例89
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
步骤1
((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向冷却的((反式)-2-(4-氨基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.03mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TEA(0.842mL，6.04mmol)、乙酰氯(0.315mL，4.43mmol)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释，并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物使用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，化合物用2%MeOH的DCM溶液洗脱，得到((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，77%产率)，其为棕色固体。
LCMS(ES)m/e289.26(M-H)。
步骤2
N-(4-((反式)-2-氨基环丙基)苯基)乙酰胺
向步骤1的((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，3.10mmol)中加入4M HCl(3.444mL，13.78mmol)的1,4-二
Figure BDA0000421734750001021
烷溶液，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并用EtOAc(10mL)研磨和在真空干燥，得到N-(4-((反式)-2-氨基环丙基)苯基)乙酰胺，盐酸盐(700mg，99%产率)，其为米色固体。LCMS(ES)m/e190.2(M+H)。
步骤3
4-((((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向N-(4-((反式)-2-氨基环丙基)苯基)乙酰胺，盐酸盐(150mg，0.662mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(141mg，0.662mmol)，并搅拌5分钟，然后加入Na(OAc)3BH(210mg，0.992mmol)并搅拌30分钟。将粗产物用DCM(100mL)稀释并倒入NaHCO3饱和溶液(50mL)中。将分离的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物使用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用MeOH的DCM溶液洗脱。将化合物用4%MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-((((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.387mmol，58.5%产率)。LCMS(ES)m/e387.96(M+H),95.06%。
步骤4
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺，盐酸盐
向4-((((反式)-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.335mmol)在1,4-二
Figure BDA0000421734750001022
烷中的溶液中加入4M HCl(5mL，20.00mmol)的1,4-二
Figure BDA0000421734750001023
烷溶液，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并用EtOAc(10mL)、乙醚(10mL)和正戊烷(20mL)研磨，在高真空干燥，得到N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺，HCl盐(100mg，92%产率)，其为棕色固体。LCMS(ES)m/e288.32(M+H)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.40(d,J=8.8Hz,2H)7.23(d,J=8.8Hz,2H),3.68(s,1H),3.51(d,J=13.6Hz,2H),3.25(d,J=7.2Hz,2H),2.99-3.09(m,3H),2.55-2.60(m,1H),2.18(s,4H),2.06-2.09(d,2H),1.43-1.61(m,4H)。
以类似于实施例89的方法合成以下实施例化合物，起始于合适地取代的苯基环丙基胺。
Figure BDA0000421734750001031
实施例93
(反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
Figure BDA0000421734750001032
步骤1
2,2,2-三氟-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺
向2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，TFA盐(300mg，0.92mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(0.385mL，2.76mmol)，并冷却至0℃。然后加入MsCl(0.106mL，1.38mmol)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物用冰淬灭，并用DCM(30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在低压下浓缩，得到粗产物。将粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)纯化，用35%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，分离所需产物2,2,2-三氟-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺(150mg，40.4%)，其为无色油状物。LCMS(ES+)：405.4[M+H]+。
步骤2
(反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺
在0℃，向2,2,2-三氟-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺(150mg，0.37mmol)在MeOH(6mL)和H2O(4mL)的混合物中的溶液中加入KOH(62mg，1.11mmol)，在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于水(10mL)，用50%HCl酸化，并用乙酸乙酯(2x10mL)洗涤。将水层用饱和碳酸钠溶液碱化，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到所需产物(反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺(57mg，51.8%)，其为无色含胶质的油状物。HPLC-97.64%,m/z309.35(M+H)+。H1NMR(CDCl3)δppm7.23-7.25(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.02(d,J=7.2Hz,2H),3.81(d,J=11.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.60-2.66(m,4H),2.30-2.34(m,1H),1.82-1.88(m,3H),1.52-1.56(m,2H),1.29-1.36(m,2H),0.95-1.06(m,2H)。
使用类似于实施例89的方法合成以下实施例化合物，使用合适的磺酰氯、异氰酸酯，或合成脲的其它试剂。
Figure BDA0000421734750001041
Figure BDA0000421734750001051
实施例102
(反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺，2HCl
步骤1
4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，7.26mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TEA(3.03mL，21.77mmol)然后加入TFAA(1.538mL，10.89mmol)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用100-200目硅胶的柱色谱纯化，用15%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，42.2%产率)，其为黄色胶状物。LCMS(ES)m/e441.04(M+H)+。
步骤2
2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐
在0℃将TFA(2mL，26.0mmol)加入搅拌的4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并在高真空下干燥，得到2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐(1.5g，71.8%产率)，其为黄色胶状物。LCMS(ES)m/e341.45(M+H)+。
步骤3
2,2,2-三氟-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺
向搅拌的2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐(300mg，0.881mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入催化量的乙酸(0.505μL，8.81μmol)。10分钟后，在25℃加入甲醛(1.214mL，17.63mmol)然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(560mg，2.64mmol)并搅拌4小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(40mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、干燥并浓缩，得到2,2,2-三氟-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺(200mg，64.0%产率)，其为无色液体。LCMS(ES)m/e355.21(M+H)+。
步骤4
(反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺，2HCl
在0℃向搅拌的2,2,2-三氟-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺6(200mg，0.564mmol)在甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入KOH(31.7mg，0.564mmol)，温热至室温。将反应混合物浓缩，使用2N HCl(15mL)将pH调节至～1-2，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。然后使用饱和NaHCO3溶液(15mL)将水层pH调节至～8-9，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到100mg标题化合物(游离碱)，其为黄色胶状物。该化合物纯度不够，因此用4M HCl的1,4-二
Figure BDA0000421734750001071
烷溶液(10mL)将其转化为相应的HCl盐，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5x10mL)洗涤，干燥，得到(反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺，2HCl(50mg，25.9%产率)，其为黄色固体。(ES)m/e259.43(M+H)+。1HNMR(400MHz，D2O)δppm7.409-7.446(t,J=7.2Hz,2H),7.334-7.371(t,J=7.2Hz1H),7.244-7.261(d,J=6.8Hz,2H),3.458-3.537(m,2H),3.29-3.31(t,J=8Hz,2H),2.818(s,3H)2.944-3.018(m,3H)2.541-2.58(m,1H),2.046-2.080(d,J=16Hz,2H),1.747-1.778(t,J=7.6Hz,3H),1.438-1.591(m,4H)。
实施例103
(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺
Figure BDA0000421734750001072
步骤1
2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
向搅拌的2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯，盐酸盐(2.0g，9.63mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(3.99g，28.9mmol)，然后加入2-溴吡啶(1.521g，9.63mmol)，并在130℃搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥、过滤和在减压下浓缩。将残余物通过使用100-200硅胶的柱色谱纯化，通过20%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(600mg，19.86%产率)，其为无色液体。LCMS(ES)m/e249.20(M+H)+。
步骤2
2-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醛
在-78℃向搅拌的2-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(600mg，2.416mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DIBAL-H(3.62mL，3.62mmol，1M甲苯溶液)，并在-78℃搅拌3小时。将反应混合物用甲醇(0.5mL)淬灭，然后加入盐水(10mL)。将反应混合物经塞力特硅藻土过滤，并将滤液用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醛(400mg，77%产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES)m/e205.16(M+H)+。
步骤3
(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺
向搅拌的2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醛8(500mg，2.448mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中加入乙酸(0.420mL，7.34mmol)然后加入(反式)-2-苯基环丙胺，盐酸盐(623mg，3.67mmol)，并在25℃搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1556mg，7.34mmol)，并在25℃搅拌1小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用100-200目硅胶的柱色谱纯化，通过用70%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺(400mg，38.3%产率)，其为淡黄色固体。分离的化合物纯度较低，因此为了纯化目的将其转化为相应的Boc-衍生物。LCMS(ES)m/e322.52(M+H)+。
步骤4
((反式)-2-苯基环丙基)(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将三乙胺(0.520mL，3.73mmol)加入至搅拌的(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺(400mg，1.244mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。然后在0℃加入焦碳酸二叔丁酯(0.318mL，1.369mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(3x20mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用100-200硅胶的柱色谱纯化，通过用20%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到((反式)-2-苯基环丙基)(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，76%产率)，其为黄色胶状物。
LCMS(ES)m/e322.28(M+H)+，99.42%。
步骤5
(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺，盐酸盐
将乙醚-HCl(4mL，16.00mmol)加入至((反式)-2-苯基环丙基)(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯9(350mg，0.830mmol)中，并在25℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，干燥，并将残余物用乙醚(2x25mL)和乙酸乙酯(2x25mL)研磨，干燥，得到(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺，盐酸盐(230mg，76%产率)，其为淡黄色固体。LCMS(ES)m/e322.46(M+H)+。1HNMR(400MHz，D2O)δppm7.94-7.98(m,1H),7.82-7.83(m,1H)7.39-7.43(t,J=16Hz,2H),7.31-7.35(t,J=16Hz,1H),7.24(d,J=12Hz,2H),6.89-6.92(t,J=12Hz,1H),4.09(d,J=16Hz,2H),3.22-3.34(m,4H),2.99-3.03(m,1H),2.53-2.58(m,1H),1.93(d,J=12Hz,2H),1.80-1.88(m,1H),1.72-1.79(m,2H),1.52-1.58(m,1H),1.36-1.49(m,3H)。
实施例104
6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸，盐酸盐
步骤1
6-(4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-基)烟酸甲酯
在微波瓶中，将6-溴烟酸甲酯13(0.476g，2.206mmol)和CsF(2.68g，17.64mmol)加入至搅拌的2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺，三氟乙酸盐(1g，2.206mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中。将反应容器密封，并在CEM Discover中在微波条件下加热至100℃保持45分钟。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(2x30mL)、盐水(1x50mL)洗涤、过滤、用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用100-200目硅胶的柱色谱纯化，通过用30%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到6-(4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(500mg，27.3%产率)，其为黄色胶状物。LCMS(ES)m/e476.14(M+H)+。
步骤2
6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸，盐酸盐
将KOH(236mg，4.21mmol)加入至搅拌的6-(4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(400mg，0.841mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中，并在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并用3N HCl酸化至pH～5，并过滤出沉淀的固体和干燥。将残余物用乙醚(2x25mL)、乙酸乙酯(2x25mL)研磨，干燥，得到150mg产物，将其通过制备型HPLC再次纯化。将获得的产物用乙醚-HCl(5mL)再次处理15分钟，并在减压下浓缩，并将残余物干燥，得到6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸，盐酸盐(31mg，0.075mmol，8.92%产率)，其为黄色胶状物。LC/MS(ES)m/e366.24(M+H)+,97.24%。1HNMR(400MHz，D2O)δppm8.41(s,1H),8.30(d,J=8Hz,1H)7.39-7.43(t,J=16Hz,2H),7.32-7.35(t,J=16Hz,1H),7.24(d,J=16Hz,2H),4.18(d,J=16Hz,2H),3.30-3.36(m,4H),2.99-3.02(m,1H)2.53-2.57(m,1H)1.88-2.01(m,3H),1.73-1.78(m,2H),1.52-1.56(m,1H),1.39-1.49(m,3H)。
使用类似于实施例102、103和104的方法和合适的起始物料合成以下实施例化合物。
Figure BDA0000421734750001111
Figure BDA0000421734750001121
实施例112
3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸，二盐酸盐
Figure BDA0000421734750001122
步骤1
3-氰基-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
在室温向搅拌的2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，三氟乙酸盐(1g，2.271mmol)和4-(溴甲基)-3-氰基苯甲酸甲酯在DMF(25mL)中的溶液中加入K2CO3(0.941g，6.81mmol)。然后将反应混合物在65℃搅拌3小时，用水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(3x60mL)、盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗的残余物(1.8g)。将粗的化合物通过使用60-120硅胶的柱色谱纯化，用0-25%EtOAc:石油醚洗脱，分离，得到3-氰基-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯13(1.2g，73.0%产率)。LCMS(ES)m/e500.12(M+H)+。
步骤2
3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸钾
在室温向搅拌的3-氰基-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.2g，2.402mmol)在甲醇(15mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入KOH(0.404g，7.21mmol)。然后将反应混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到(粗产物)3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸钾(1g，107%产率)。将其以原样用于下一步。
将该化合物转化为其Boc衍生物以方便纯化。
步骤3
4-((4-(((叔-丁氧基羰基)((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氰基苯甲酸
在室温向搅拌的3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸钾(1g，2.57mmol)在THF(20mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中加入Na2CO3(0.680g，6.42mmol)、Boc-酸酐(0.715mL，3.08mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并将pH(～6)用柠檬酸溶液(水溶液)调节，然后用EtOAc(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗的残余物(1.2g)。将粗产物通过制备型HPLC再次纯化，并分离4-((4-(((叔-丁氧基羰基)((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氰基苯甲酸(400mg，0.812mmol，31.6%产率)。LCMS(ES)m/e490.11(M+H)+。
步骤4
3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸,二盐酸盐
在0℃向搅拌的4-((4-(((叔-丁氧基羰基)((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-3-氰基苯甲酸(400mg，0.817mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入HCl的乙醚溶液(5mL，0.817mmol)，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙醚(2x10mL)研磨，干燥，得到3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸，二盐酸盐(250mg，0.538mmol，65.9%产率)，其为白色固体。LCMS(ES)m/z：390.09(M+H)+。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.489(bs,1H)8.342(d,J=8Hz,1H),7.866(d,J=8Hz,1H),7.400-7.291(m,3H),7.209(d,J=8Hz,2H),4.624(s,2H),3.683(d,J=10.8Hz,2H),3.269-3.214(m,4H),2.979-2.997(m,1H),2.526-2.577(m,1H),2.107(d,J=14.8,3H),1.528-1.618(m,3H),1.434(m,1H)。
以与实施例112相似的方法使用合适的苄基溴化物合成以下实施例化合物。
实施例30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸，2HCl
Figure BDA0000421734750001151
和
实施例118
4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸，2盐酸盐
步骤1
4-{3-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750001153
将4-(3-氧代丙基)苯甲酸乙酯(1000mg，4.85mmol)和哌啶-4-基甲醇(726mg，6.30mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加热回流5分钟。将反应冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(457mg，7.27mmol)，并将反应在室温搅拌3小时。将反应浓缩，加入二氯甲烷，并用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex洗脱出杂质，然后0%至20%MeOH:DCM；50g-HP-硅胶柱)纯化，得到800mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.40(t,5H),1.48-1.64(m,1H),1.78(d,J=11.87Hz,2H),1.91(quin,J=7.71Hz,2H),2.04(t,J=11.12Hz,2H),2.38-2.53(m,2H),2.71(t,J=7.58Hz,2H),3.03(d,J=11.62Hz,2H),3.51(d,J=6.32Hz,2H),4.38(q,J=7.24Hz,2H),7.11-7.40(m,2H),7.97(d,J=8.08Hz,2H)；MS(ES)[M+H]+306.2。
步骤2
4-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)丙基]苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750001161
将草酰氯(2.66mL，30.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液在干冰丙酮浴中冷却。滴加DMSO(3.29mL，46.3mmol)。10分钟后，滴加溶于DCM的4-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(4.88g，15.98mmol)。15分钟后，滴加三乙胺(13.36mL，96mmol)。在干冰丙酮浴中搅拌，并经2小时逐渐温热至室温。将反应混合物用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和用旋转蒸发仪蒸除DCM。将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex；然后0%至20%MeOH:EtOAC；50g-HP-硅胶柱)纯化，得到4.25g：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.40(t,J=7.20Hz,3H),1.64-1.78(m,2H),1.78-2.01(m,4H),2.02-2.17(m,2H),2.19-2.31(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.69(t,J=7.58Hz,2H),2.79-2.91(m,2H),4.37(q,J=7.07Hz,2H),7.06-7.38(m,2H),7.87-8.07(m,2H),9.66(d,1H)；MS(ES)[M+H]+304.2。
步骤3
4-(3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯
和
4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯
将(1R,2S)-2-苯基环丙胺(1.051g，7.89mmol)、4-(3-(4-甲酰基哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(1.9g，6.26mmol)在甲醇(50mL)中加热回流5分钟。将反应冷却至室温，并加入氰基硼氢化钠(0.590g，9.39mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将反应浓缩，加入DCM，用水、盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex；洗脱出4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯，然后0%至20%MeOH:DCM洗脱出4-(3-(4-((((1R,2S)-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯，50g-HP-硅胶柱)纯化。获得1.18g的4-(3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.90-1.18(m,2H),1.20-1.36(m,2H),1.40(t,J=7.07Hz,4H),1.66-1.80(m,2H),1.81-2.02(m,5H),2.24-2.45(m,3H),2.56-2.79(m,4H),2.95(d,J=10.86Hz,2H),4.38(q,J=7.24Hz,2H),6.99-7.10(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.21-7.38(m,5H),7.97(d,2H)；[M+H]+421.3。
获得470mg的4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.93-1.14(m,2H),1.21(ddd,J=9.09,4.93,4.67Hz,1H),1.41(t,J=7.20Hz,4H),1.47-1.73(m,3H),1.77-2.04(m,10H),2.10(ddd,J=9.28,6.00,2.91Hz,1H),2.36(t,J=6.82Hz,2H),2.56-2.80(m,3H),2.98(宽s.,2H),3.46(ddd,J=10.67,7.26,3.28Hz,1H),4.39(q,J=7.07Hz,2H),7.00-7.11(m,2H),7.15-7.24(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.24-7.36(m,5H),7.98(d,J=8.34Hz,2H)；[M+H]+446.3。
步骤4
实施例30
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸，2HCl
Figure BDA0000421734750001171
将1M氢氧化钠(14.03mL，14.03mmol)加入至4-(3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(1.18g，2.81mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，允许在室温搅拌7小时。浓缩和进行HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%TFA至40%ACN/H2O,0.1%TFA)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至级分中，浓缩至干。获得800mg二盐酸盐：1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.61(ddd,J=10.55,6.51,4.42Hz,3H),2.01-2.26(m,5H),2.60(ddd,J=10.23,6.57,3.66Hz,1H),2.82(t,J=7.58Hz,2H),2.97-3.11(m,3H),3.11-3.27(m,4H),3.66(d,J=12.13Hz,2H),7.16-7.29(m,3H),7.32(d,J=7.58Hz,2H),7.40(d,J=8.08Hz,2H),7.90-8.07(m,2H)；[M+H]+393.3。
步骤5
实施例118
4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸，2盐酸盐
将1N氢氧化钠(1mL，1.000mmol)加入至4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸乙酯(230mg，0.516mmol)中，并在室温搅拌16小时。加入额外的1N氢氧化钠(1mL，1.000mmol)，并在室温搅拌16小时。浓缩和进行HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%TFA至40%ACN/H2O,0.1%TFA)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并使用Genevac浓缩至干。获得80mg：1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.30-1.43(m,2H),1.47(ddd,J=10.29,6.25,4.42Hz,1H),1.60(ddd,J=10.29,6.13,4.29Hz,1H),1.68-1.95(m,4H),2.03-2.31(m,9H),2.32-2.50(m,3H),2.56(ddd,J=9.98,6.57,3.41Hz,1H),2.80(t,J=7.58Hz,4H),2.90(ddd,J=7.33,4.04,3.79Hz,1H),2.95-3.00(m,1H),3.00-3.21(m,4H),3.69(t,J=11.87Hz,2H),4.58(dd,J=5.56,2.27Hz,1H),7.12-7.24(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.37(d,J=8.08Hz,2H),7.97(d,J=8.34Hz,2H)；[M+H]+=418.3。
以类似于实施例120和121的方法使用合适的取代的哌啶合成以下实施例化合物。
实施例119
4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸，2HCl
Figure BDA0000421734750001181
按照与实施例120的相似方法，使用反式-苯基环丙基胺得到4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸，2HCl。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm1.33-1.48(m,1H),1.59(ddd,J=10.67,6.63,4.42Hz,3H),2.04-2.27(m,5H),2.58(ddd,J=10.29,6.63,3.54Hz,1H),2.82(t,J=7.58Hz,3H),2.95-3.10(m,4H),3.11-3.26(m,5H),3.65(宽s.,2H),7.18-7.28(m,3H),7.30-7.36(m,2H),7.40(d,J=8.34Hz,2H),8.00(d,J=8.34Hz,2H)；[M+H]+=393.3。
实施例120
4-(4-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸，2盐酸盐
按照与实施例120的相似方法，使用1R,2S-苯基环丙基胺和4-(4-氧代丁基)苯甲酸乙酯得到4-(4-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸，2盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.33(m,1H),1.48-1.78(m,7H),2.00(d,J=13.14Hz,3H),2.60(ddd,J=9.98,6.44,3.54Hz,1H),2.68(t,J=7.33Hz,2H),2.83(宽s.,2H),2.97(d,J=7.07Hz,5H),3.35(宽s.,2H),3.46(d,J=11.62Hz,2H),7.14-7.25(m,3H),7.26-7.42(m,4H),7.87(d,J=8.34Hz,2H),9.64(宽s.,2H),10.29(宽s.,1H),12.82(宽s.,1H)；[M+H]+=407.3。
实施例121
4-(4-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001192
按照与实施例120的相似方法，使用1R,2S-苯基环丙基胺和4-(4-氧代丁基)苯甲酸乙酯得到4-(4-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸，2盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02-1.28(m,2H),1.47-1.84(m,8H),1.98(宽s.,4H),2.69(t,J=7.07Hz,3H),2.88(宽s.,3H),3.03(宽s.,3H),3.50(宽s.,2H),6.95-7.50(m,7H),7.88(d,J=8.08Hz,2H),8.49(宽s.,1H),9.81(d,J=9.09Hz,1H)；[M+H]+=432.3。
实施例122
4-(2-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001201
按照与实施例130的相似方法，使用反式-苯基环丙基胺和4-(4-氧代乙基)苯甲酸甲酯得到4-(2-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.35(m,1H),1.51-1.72(m,3H),2.06(d,J=11.87Hz,3H),2.61(ddd,J=9.85,6.19,3.66Hz,1H),2.94(d,J=11.37Hz,4H),3.09-3.42(m,6H),3.60(d,J=11.87Hz,2H),7.13-7.27(m,3H),7.28-7.37(m,2H),7.41(d,J=8.34Hz,2H),7.92(d,J=8.08Hz,2H),9.62(宽s.,2H),10.69(宽s.,1H),12.94(宽s.,3H)；[M+H]+=379.3。
实施例123
4-(2-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001202
按照与实施例30的相似方法，使用1R,2S-苯基环丙基胺和4-(4-氧代乙基)苯甲酸甲酯得到4-(2-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15-1.37(m,1H),1.48-1.68(m,3H),1.97-2.14(m,3H),2.61(ddd,J=9.92,6.25,3.54Hz,1H),2.95(宽s.,5H),3.11-3.20(m,2H),3.26(宽s.,5H),3.59(d,J=11.37Hz,2H),7.12-7.26(m,3H),7.27-7.36(m,2H),7.40(d,J=8.34Hz,2H),7.92(d,J=8.08Hz,2H),9.62(宽s.,2H),10.69(宽s.,1H),12.94(宽s.,1H)；[M+H]+=379.2。
实施例124
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001211
按照与实施例30的相似方法，使用反式-苯基环丙基胺和6-甲酰基-2-萘甲酸甲酯得到6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸，2盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.13-1.37(m,1H),1.49-1.70(m,3H),2.01(宽s.,3H),2.55(dd,1H),2.97(宽s.,4H),3.17(宽s.,1H),4.47(d,J=4.80Hz,2H),7.07-7.41(m,5H),7.86(dd,J=8.46,1.39Hz,1H),8.04(d,J=1.01Hz,2H),8.15-8.31(m,2H),8.66(s,1H),9.47(宽s.,2H),10.71(宽s.,1H)；[M+H]+=415.4。
实施例125
6-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001212
按照与实施例30的相似方法，使用1R,2S-苯基环丙基胺和6-甲酰基-2-萘甲酸甲酯得到6-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸，2盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.24(q,1H),1.45-1.75(m,3H),1.81-2.16(m,3H),2.55-2.75(m,1H),2.97(宽s.,5H),3.38(宽s.,5H),4.46(宽s.,2H),7.07-7.25(m,3H),7.26-7.48(m,2H),7.89(d,J=8.59Hz,1H),8.05(s,2H),8.15-8.32(m,2H),8.67(s,1H),9.58(宽s.,2H),10.93(宽s.,1H),13.21(宽s.,1H)；[M+H]+=415.3。
实施例126
(反式)-N-((1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001221
将2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(150mg，0.460mmol)、4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛(61.6mg，0.354mmol)、乙酸(10μL，0.175mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(33.3mg，0.530mmol)，并在室温搅拌16小时。加入15mg的4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛，10分钟后加入10mg氰基硼氢化钠。搅拌2小时。在旋转蒸发仪上浓缩至大约5ml残留液体。加入1ml的1N NaOH，并在室温搅拌2小时。在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物经HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至40%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并浓缩。获得59mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.53-1.81(m,3H),2.14(d,J=14.65Hz,3H),2.59(ddd,J=10.23,6.57,3.66Hz,1H),3.04(ddd,J=7.71,4.04,3.92Hz,1H),3.10-3.26(m,4H),3.36-3.47(m,1H),3.61(d,J=12.38Hz,2H),4.47(s,2H),7.14-7.29(m,3H),7.29-7.40(m,2H),7.83(d,J=8.34Hz,2H),8.19(d,J=8.34Hz,2H),14.16(无,1H)；[M+H]+=389.3。
实施例127
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001222
步骤1
2-(4-甲酰基苯甲酰胺基)乙酸甲酯
将N-甲基吗啉(2.93mL，26.6mmol)加入至4-甲酰基苯甲酸(1g，6.66mmol)、2-氨基乙酸甲酯，盐酸盐(1.045g，8.33mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.813g，13.32mmol)和EDC(2.55g，13.32mmol)在二甲基亚砜(DMSO)(30mL)中的溶液中。在室温搅拌16小时。加入水并用DCM萃取。合并DCM萃取液并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤和用旋转蒸发仪蒸除DCM。将残余物经Biotage(0%至75%梯度；EtOAc:Hex；25g-HP-硅胶柱)纯化。获得570mg：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm3.83(s,3H),4.28(d,J=5.05Hz,2H),7.98(s,4H),10.10(s,1H)；[M+H]+=222.1。
步骤2
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸，2盐酸盐
将2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(190mg，0.582mmol)、2-(4-甲酰基苯甲酰胺基)乙酸甲酯(129mg，0.582mmol)和1,2-二氯乙烷(DCE)(60mL)的溶液在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(247mg，1.164mmol)。在室温搅拌16小时。加入1g三乙酰氧基硼氢化钠并搅拌2小时。用水洗涤、MgSO4干燥、过滤和用旋转蒸发仪蒸除溶剂。将残余物溶于3ml的MeOH，并加入1N氢氧化钠(1mL，1.000mmol)并在室温搅拌16小时。浓缩和进行HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至11%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并浓缩。获得65mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.40(q,J=6.82Hz,1H),1.57(ddd,J=10.67,6.63,4.42Hz,3H),2.10(d,J=14.15Hz,3H),2.56(ddd,J=10.17,6.63,3.66Hz,1H),3.01(ddd,J=7.71,4.04,3.92Hz,1H),3.05-3.25(m,4H),3.43-3.63(m,2H),4.07-4.19(m,2H),4.42(s,2H),7.13-7.27(m,3H),7.27-7.35(m,2H),7.68(d,J=8.34Hz,2H),7.98(d,2H)；[M+H]+=422.3。
实施例128
N-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001231
步骤1
2,2,2-三氟-N-((1-(4-(甲基磺酰胺基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺，盐酸盐
将三乙酰氧基硼氢化钠(180mg，0.850mmol)加入至2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(185mg，0.567mmol)、N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺(124mg，0.624mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(40mL)中的溶液中。在室温搅拌16小时。加入100mg三乙酰氧基硼氢化钠并在室温搅拌16小时。在旋转蒸发仪上浓缩。加入水并用DCM萃取。合并DCM萃取液并用盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤和用旋转蒸发仪蒸除DCM。残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex，然后0%至20%MeOH:DCM25g-HP-硅胶柱)纯化。获得210mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.47(宽s.,H),1.90(宽s.,4H),2.08-2.27(m,3H),2.39(宽s.,1H),2.65(s,1H),3.04(宽s.,4H),3.23-3.76(m,3H),4.14(宽s.,2H),6.99-7.15(m,2H),7.2-7.3(m3H),7.46(宽s.,23H),7.63(宽s.,2H),9.05(宽s.,1H),11.69(宽s.,1H)。
步骤2
N-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，2盐酸盐
将1M氢氧化钠(1mL，1.000mmol)加入至2,2,2-三氟-N-((1-(4-(甲基磺酰胺基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺(170mg，0.334mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中，并在室温搅拌16小时。浓缩和在开放的Gilson上使用Trilution软件进行HPLC(反相)纯化，使用Gemini NX5u C18110A,AXIA.100x30.00mm5微米。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至40%ACN/H2O,0.1%甲酸)，在214nm UV检测。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并蒸发。获得101mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.39(q,J=6.82Hz,1H),1.51-1.75(m,3H),1.93-2.26(m,4H),2.59(ddd,J=10.36,6.69,3.66Hz,1H),2.95-3.12(m,7H),3.18(d,J=6.82Hz,2H),3.54(d,J=11.62Hz,2H),4.30(s,2H),7.14-7.27(m,4H),7.27-7.39(m,5H),7.49-7.57(m,2H)；[M+H]+=414.3。
实施例129
(反式)-N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺，2盐酸盐
Figure BDA0000421734750001251
步骤1
N-((1-(3-氰基丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺
将4-溴丁腈(100mg，0.674mmol)加入至N,N-二异丙基乙基胺(0.353mL，2.022mmol)、2,2,2-三氟-N-(2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(220mg，0.674mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中，并加热回流16小时。在旋转蒸发仪上浓缩，并将残余物经Biotage(0%至100%EtOAc:Hex；然后0%至20%MeOH:DCM洗脱出更多产物，10g-HP-硅胶柱)纯化。获得260mg(油状物)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.39-1.53(m,5H),1.70(d,J=11.37Hz,2H),1.83-1.99(m,4H),2.17(宽s.,1H),2.31-2.38(m,1H),2.39-2.48(m,2H),2.59(宽s.,1H),2.94-3.08(m,3H),3.35-3.45(m,1H),3.46-3.55(m,1H),7.05(d,J=7.33Hz,2H),7.19-7.26(m,5H),7.28-7.36(m,7H)。
步骤2
N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺
将N-((1-(3-氰基丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺(260mg，0.661mmol)、叠氮化钠(129mg，1.982mmol)、氯化铵(159mg，2.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的混合物加热至110°保持16小时。加入叠氮化钠(129mg，1.982mmol)和氯化铵(159mg，2.97mmol)，并加热至110°保持16小时。浓缩和进行HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(10%AcCN/H2O,0.1%甲酸至50%ACN/H2O,0.1%甲酸)。获得36mg的N20984-94-2(油状物)。[M+H]+=437.3。
步骤3
(反式)-N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺，2盐酸盐
将N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺(36mg，0.082mmol)、1N氢氧化钠(1mL，1.000mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在室温搅拌45分钟。浓缩和进行HPLC(反相)纯化。进行7分钟梯度运行(0%AcCN/H2O,0.1%甲酸至20%ACN/H2O,0.1%甲酸)。加入1ml的1N HCl至含有产物的级分中，并浓缩。获得25mg。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.41(q,J=6.82Hz,1H),1.58-1.83(m,3H),2.08-2.25(m,3H),2.27-2.40(m,2H),2.62(ddd,J=10.11,6.57,3.54Hz,1H),3.00-3.16(m,5H),3.22(d,J=6.57Hz,2H),3.70(d,J=11.87Hz,2H),7.18-7.28(m,3H),7.29-7.38(m,2H)。
实施例130
4-((4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001261
步骤1
4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001262
向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.40mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入(反式)-2-苯基环丙胺(0.762g，5.72mmol)和乙酸(0.252mL，4.40mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.415g，6.60mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用水(10mL)淬灭，并将混合物浓缩以除去甲醇。将所得水层用DCM(3x)萃取。将DCM萃取液用10%HOAc水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶,0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到720mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=345.4。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.94-1.75(m,18H),1.86-1.95(m,1H),2.35(dt,J=7.01,3.69Hz,1H),2.60-2.86(m,4H),4.08(宽s.,2H),6.91-7.38(m,5H)。
步骤2
4-(2-(2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001271
向4-(2-((反式-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(711mg，2.064mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.863mL，6.19mmol)和三氟乙酸酐(0.379mL，2.68mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用10%NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩，得到890mg产物，其为油状物。MS：(M+H)+=441.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.03-1.22(m,2H),1.28-1.39(m,3H),1.39-1.80(m,13H),2.21-2.42(m,1H),2.69(宽s.,2H),3.01-3.23(m,2H),3.33-3.66(m,2H),4.09(宽s.,2H),7.00-7.12(m,1H),7.16-7.40(m,4H)。
步骤3
2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺
向4-(2-(2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.476mmol)在二氯甲烷(DCM)(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL，12.98mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物浓缩，并将残余物溶于DCM(20mL)。将所得溶液用10%NaHCO3水溶液洗涤。收集有机相并干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物在真空下干燥，得到470mg产物，其为油状物。MS：(M+H)+=341.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.33-1.79(m,7H),1.93-2.10(m,2H),2.27-2.59(m,1H),2.84-3.06(m,2H),3.15-3.25(m,1H),3.66(t,J=7.20Hz,2H),7.09-7.41(m,5H)。
步骤4
4-((4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001281
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)乙酰胺(126mg，0.370mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯甲酸(66.7mg，0.444mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(157mg，0.740mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)，并加入1NNaOH水溶液(2mL)。将混合物在室温搅拌1小时，并浓缩。将残余物用MeOH(3mL)处理，并过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化。将所得产物的TFA盐用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空进一步干燥，得到87mg产物，其为白色固体(HCl盐)。MS：(M+H)+=379.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(q,1H),1.46-1.67(m,5H),1.82(宽s.,2H),2.87(宽s.,3H),3.05(宽s.,2H),3.30(宽s.,2H),4.34(d,J=3.79Hz,2H),7.10-7.40(m,5H),7.74(d,J=8.08Hz,2H),8.00(d,J=7.83Hz,2H),9.53(宽s.,2H)。
实施例131
2,2-二甲基-3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750001282
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(130mg，0.398mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯的碘苯(160mg，0.478mmol)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.558mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。加入另外的2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯的碘苯溶液(320mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(236mg)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)和浓缩。将残余物溶于甲醇(2.000mL)，并加入氢氧化钠(3M，0.664mL，1.992mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，并浓缩。将残余物用甲醇处理，并过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化。将所得TFA盐用ACN(1mL)和1N HCl水溶液处理，并浓缩，得到64mg产物，其为米色固体(HCl盐)。MS：(M+H)+=311.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.34(m,7H),1.59-1.83(m,3H),1.98(宽s.,3H),2.58-2.74(m,1H),2.85-3.24(m,7H),3.42(宽s.,2H),7.08-7.43(m,5H)。
实施例132
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)烟酸
Figure BDA0000421734750001291
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(130mg，0.398mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入6-甲酰基烟酸甲酯(86mg，0.518mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.598mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到粗产物。将产物溶于甲醇(2.000mL)，并加入氢氧化钠(3M，0.664mL，1.992mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，并浓缩。将残余物用甲醇处理，并过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化，得到110mg产物，其为淡黄色固体(HCl盐)。MS：(M+H)+=366.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.24(m,1H),1.54-1.73(m,3H),1.98-2.12(m,3H),2.59-2.72(m,1H),2.94(m,4H),3.45(宽s.,2H),4.54(宽s.,2H),7.16-7.25(m,3H),7.27-7.35(m,2H),7.81(d,J=8.08Hz,1H),8.38(dd,J=8.08,2.27Hz,1H),9.12(d,J=1.52Hz,1H),9.78(宽s.,2H),10.72(宽s.,1H)。
实施例133
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸
Figure BDA0000421734750001301
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(120mg，0.368mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2-(4-甲酰基苯基)乙酸(78mg，0.478mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.552mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物淬灭，将残余物溶于甲醇(2.0mL)并加入氢氧化钠(2mL，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，并浓缩。将残余物用甲醇处理和过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化，得到产物的TFA盐。然后将TFA盐溶于ACN(2mL)，用1N HCl(水溶液)处理，并浓缩。将残余物在真空下进一步干燥，得到61mg产物(HCl盐)，其为米色固体。MS：(M+H)+=379.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17-1.33(m,1H),1.50-1.71(m,3H),1.92-2.10(m,3H),2.58(m,1H),2.81-3.16(m,4H),3.62(m,2H),4.23(m,2H),7.15-7.26(m,3H),7.27-7.39(m,4H),7.54(d,J=8.08Hz,2H),9.59(宽s.,2H),10.68(宽s.,1H)。
实施例134
2-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)
Figure BDA0000421734750001302
唑-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001303
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2-甲酰基
Figure BDA0000421734750001304
唑-4-甲酸乙酯(67.4mg，0.398mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.460mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(2mL)淬灭，用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于甲醇(2.0mL)，并加入氢氧化钠(1mL，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，并浓缩。将残余物用甲醇处理，并过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化，得到产物的TFA盐。将TFA盐用ACN(1mL)和1NHCl(0.5mL)处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到75mg产物(HCl盐)，其为米色固体。MS：(M+H)+=356.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.42(q,1H),1.54-1.85(m,3H),2.10-2.30(m,3H),2.60(ddd,J=10.36,6.69,3.66Hz,1H),3.04(dt,J=7.58,4.04Hz,1H),3.72-3.86(m,2H),4.69(s,2H),7.11-7.44(m,5H),8.60-8.78(m,1H)。
实施例135
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸
步骤1
2-(4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯
向2,2,2-三氟-N-((反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯(71.4mg，0.368mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.460mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用水(3mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到86mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=505.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.27-1.52(m,3H),1.54-1.75(m,3H),1.76-1.91(m,1H),1.94-2.13(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.92(宽s.,2H),3.08-3.19(m,1H),3.39-3.61(m,4H),3.77-3.86(m,3H),6.90(d,J=8.59Hz,2H),7.08-7.37(m,7H)。
步骤2
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸
向2-(4-((4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯(84mg，0.166mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1M，1mL，1.000mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物使用反相HPLC在酸性条件下纯化，得到产物的TFA盐。然后将TFA盐溶于ACN(2mL)，用1N HCl(水溶液)处理，并浓缩。将残余物在真空下进一步干燥，得到56mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=395.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.37-1.50(m,1H),1.59(m,3H),2.02-2.19(m,3H),2.58(m,1H),2.98-3.11(m,3H),3.20(m,2H),3.51-3.60(m,2H),4.29(s,2H),4.75(s,2H),7.04-7.09(m,2H),7.18-7.29(m,3H),7.30-7.36(m,2H),7.45-7.55(m,2H)。
实施例136
N-(甲基磺酰基)-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1
4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
向2,2,2-三氟-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(243mg，0.745mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(4mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯甲酸(134mg，0.894mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(252mg，1.191mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用水(4mL)淬灭，并用CH2Cl2(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至5%MeOH/EtOAc)纯化，得到180mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=461.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.12-1.32(m,2H),1.35-1.47(m,1H),1.53-1.82(m,3H),1.88-2.05(m,2H),2.81(宽s.,2H),3.09-3.22(m,2H),3.26-3.41(m,2H),3.27-3.43(m,2H),7.09-7.35(m,5H),7.39-7.50(m,2H),7.86-7.94(m,2H)。
步骤2
N-(甲基磺酰基)-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
向4-((4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(150mg，0.326mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中的溶液中加入甲磺酰胺(37.2mg，0.391mmol)、EDC(74.9mg，0.391mmol)和DMAP(39.8mg，0.326mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用10%NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到82mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=538.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.38-1.74(m,4H),1.91-2.22(m,3H),2.47(m,1H),2.98-3.11(m,2H),3.21(d,J=6.82Hz,1H),3.37-3.66(m,7H),4.39(s,2H),7.04-7.38(m,5H),7.67(d,J=8.34Hz,2H),8.03(d,J=8.08Hz,2H)。
步骤3
N-(甲基磺酰基)-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
向N-(甲基磺酰基)-4-((4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(80mg，0.149mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，0.500mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物使用反相HPLC在酸性条件下纯化，将含有产物的级分用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到36mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=442.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.36(m,1H),1.48-1.72(m,3H),1.91-2.09(m,2H),1.93-2.10(m,3H),2.85-3.26(m,5H),4.30-4.53(m,2H),7.12-7.39(m,5H),7.76(d,J=8.34Hz,2H),7.71-7.82(m,2H),7.98-8.09(m,2H)。
实施例137
4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001331
步骤1
4-((4-(((反式-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
向反式-2-(4-碘苯基)环丙胺(420mg，1.621mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中加入4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(466mg，1.783mmol)、氰基硼氢化钠(204mg，3.24mmol)和乙酸(0.028mL，0.486mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2ml)淬灭，并浓缩。将残余物用水(4mL)处理，用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至10%MeOH/EtOAc)纯化，得到241mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=505.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.97-1.16(m,2H),1.19-1.38(m,2H),1.46-1.63(m,1H),1.71-1.92(m,3H),2.00-2.10(m,2H),2.29(ddd,J=7.45,4.42,3.28Hz,1H),2.56-2.65(m,2H),2.86-2.98(m,2H),3.56-3.66(m,2H),3.89-3.98(m,3H),6.80-6.92(m,2H),7.43-7.62(m,4H),7.94-8.05(m,2H)。
步骤2
4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
向4-((4-(((反式-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg，0.099mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，0.500mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。将合并的含有产物的级分用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到25mg产物(HCl盐)，其为黄色固体。MS：(M+H)+=491.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.33(m,1H),1.51-1.70(m,3H),1.88-2.09(m,3H),2.96(宽s.,4H),3.12(宽s.,1H),4.34(宽s.,2H),6.98-7.10(m,2H),7.62-7.81(m,4H),8.01(d,J=8.34Hz,2H)。
实施例138
4-((反式)-2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸
步骤1
4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001352
向反式-2-(4-碘苯基)环丙胺(1.0g，3.86mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.741g，3.47mmol)、乙酸(0.066mL，1.158mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.364g，5.79mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物浓缩，并将残余物用水(2mL)处理，用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到730mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=457.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.99-1.18(m,3H),1.45-1.51(m,9H),1.69-1.81(m,3H),1.87-1.94(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.62-2.90(m,3H),4.00-4.20(m,2H),6.86-6.88(m,2H),7.57-7.59(m,2H)。
步骤2
4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001353
在0℃向4-(((反式-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(730mg，1.600mmol)在氯仿(7mL)中的溶液中加入三乙胺(0.669mL，4.80mmol)和三氟乙酸酐(0.294mL，2.079mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用10%NaHCO3水溶液洗涤，并将有机相干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至50%EtOAc/己烷)纯化，得到840mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=553.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.05-1.23(m,3H),1.41-1.52(m,9H),1.58-1.75(m,3H),1.91-2.03(m,2H),2.43(m,1H),3.12-3.23(m,1H),3.37-3.48(m,1H),3.53-3.64(m,1H),4.01-4.16(m,2H),6.94(d,J=8.34Hz,2H),7.59-7.69(m,2H)。
步骤3
2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750001361
向4-((2,2,2-三氟-N-((反式-2-(4-碘苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(820mg，1.485mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(500μL，6.49mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到586mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=453.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.35-1.53(m,4H),1.65(m,1H),1.90(m,2H),2.05-2.20(m,1H),2.39-2.52(m,1H),2.91(m,3H),3.17-3.25(m,1H),3.49(m,1H),3.56-3.69(m,1H),6.94(m,2H),7.59-7.70(m,2H)。
步骤4
N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)乙酰胺
向2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(250mg，0.553mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(4mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.067mL，0.663mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(176mg，0.829mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(4ml)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到194mg产物，其为淡黄色粘稠油。MS：(M+H)+=543.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.29-1.52(m,3H),1.57-1.93(m,4H),2.04-2.25(m,2H),2.37-2.51(m,1H),2.91-3.22(m,3H),3.40-3.66(m,4H),6.89-7.07(m,2H),7.27-7.40(m,5H),7.64(d,J=8.34Hz,2H)。
步骤5
4-(反式-2-(N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001371
向10-mL微波管中加入甲酸钾(88mg，1.051mmol)、三乙胺(0.098mL，0.701mmol)、乙酸酐(0.066mL，0.701mmol)和DMF(1mL)，并将所得溶液在室温搅拌1小时。加入N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)乙酰胺(190mg，0.350mmol)、Pd2(dba)3(8.02mg，8.76μmol)和氯化锂(44.6mg，1.051mmol)的DMF(1mL)溶液。将微波管密封，并将混合物在80℃搅拌4小时。将混合物浓缩，将残余物溶于甲醇，并过滤。将滤液使用反相HPLC纯化，得到20mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=461.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.40-1.62(m,3H),1.65-1.78(m,1H),1.87-2.01(m,2H),2.07(d,J=13.39Hz,1H),2.51-2.62(m,1H),2.80-3.00(m,2H),3.20-3.71(m,6H),4.23(s,2H),7.21(d,J=8.34Hz,2H),7.42-7.54(m,5H),7.95(d,J=8.34Hz,2H)。
步骤6
4-((反式)-2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001381
向4-(反式-2-(N-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺基)环丙基)苯甲酸(18mg，0.039mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1M，0.5mL，0.500mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残余物使用反相HPLC在酸性条件下纯化。将含有产物的级分合并，用1N HCL处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到9mg产物(HCl盐)，其为米色固体。MS：(M+H)+=365.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.50(q,1H),1.59-1.77(m,3H),2.14(宽s.,3H),2.63-2.74(m,1H),3.03-3.26(m,5H),3.55(宽s.,2H),4.36(s,2H),7.32(d,J=8.34Hz,2H),7.49-7.62(m,5H),7.99(d,J=8.34Hz,2H)。
实施例139
4-((4-((((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
步骤1
4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001383
向10-mL微波管中加入4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-(4-碘苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.543mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(136mg，0.652mmol)、碳酸钾(263mg，1.901mmol)、乙腈(2mL)和水(0.500mL)，并将混合物通过鼓泡N2进行脱气。加入Tetrakis(31.4mg，0.027mmol)，并将微波管密封。将混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到120mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=507.5。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.08-1.20(m,2H),1.43-1.54(m,10H),1.57-1.78(m,3H),1.95-2.10(m,2H),2.40-2.86(m,3H),3.16(d,J=3.54Hz,1H),3.38-3.63(m,2H),3.90-3.98(m,3H),4.00-4.19(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.77-7.84(m,1H),7.90-7.97(m,1H)。
步骤2
2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750001391
向4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.217mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到85mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=407.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.41-1.54(m,2H),1.58-1.81(m,3H),2.40-2.52(m,1H),2.56-2.69(m,2H),3.06-3.20(m,3H),3.44-3.62(m,2H),3.92-3.97(m,3H),7.13(d,J=8.34Hz,2H),7.47-7.52(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.92-7.96(m,1H)。
步骤3
4-((4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750001401
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(85mg，0.209mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(41.2mg，0.251mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.356mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(3mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到68mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=555.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28-1.53(m,4H),1.56-1.76(m,3H),1.80-1.96(m,1H),1.98-2.11(m,3H),2.44(宽s.,1H),2.75-2.97(m,3H),3.09-3.19(m,1H),7.12(d,J=8.08Hz,2H),7.41-7.55(m,5H),7.91-8.03(m,3H)。
步骤4
4-((4-((((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001402
向4-((4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(67mg，0.121mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1M，0.5mL，0.500mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。将合并的含有产物的级分用1NHCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到25mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=445.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.37(m,1H),1.51-1.72(m,3H),1.88-2.13(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.85-3.05(m,4H),3.12-3.25(m,1H),3.34(d,J=11.87Hz,2H),4.34(d,J=5.05Hz,2H),7.11-7.23(m,2H),7.45-7.55(m,2H),7.71-7.81(m,2H),7.83-7.89(m,1H),7.97-8.06(m,2H),8.10-8.18(m,1H)。
实施例140
4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001411
步骤1
((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向30-mL微波管中加入(反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.281mmol)、环丙基硼酸(143mg，1.666mmol)、磷酸钾(952mg，4.48mmol)、三环己基膦(35.9mg，0.128mmol)、甲苯(4mL)和水(0.2mL)，并将混合物通过鼓泡N2进行脱气。加入乙酸钯(II)(14.38mg，0.064mmol)，并将微波管密封。将混合物在搅拌下在100℃加热4小时。将混合物冷却，用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至70%EtOAc/己烷)纯化，得到267mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=274.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm0.61-0.73(m,2H),0.90-1.01(m,2H),1.08-1.24(m,2H),1.42-1.52(s,9H),1.81-1.94(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.70(宽s.,1H),6.91-7.12(m,4H)。
步骤2
(反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙胺
Figure BDA0000421734750001421
向(反式-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.951mmol)在二氯甲烷(DCM)(3mL)中的溶液中加入TFA(500μL，6.49mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到148mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=174.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.57-0.70(m,2H),0.86-1.04(m,4H),1.78-1.93(m,2H),2.37-2.48(m,1H),6.86-7.00(m,4H)。
步骤3
4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
向反式-2-(4-环丙基苯基)环丙胺(90mg，0.519mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入4-((4-甲酰基哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(156mg，0.597mmol)和乙酸(8.92μL，0.156mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(52.2mg，0.831mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用10%NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用反相HPLC纯化，得到120mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=419.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.56-0.71(m,2H),0.89-1.07(m,2H),1.32-1.43(m,1H),1.51-1.77(m,3H),1.83-1.94(m,1H),1.97-2.25(m,3H),2.53(ddd,J=10.11,6.44,3.41Hz,1H),2.93-3.25(m,5H),3.49-3.64(m,2H),3.86-4.00(m,3H),4.43(s,2H),6.97-7.17(m,4H),7.72(d,J=8.08Hz,2H),8.14(d,J=8.08Hz,2H)。
步骤4
4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001431
向4-((4-(((反式-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(118mg，0.282mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1M，2mL，2mmol)，并将混合物在室温搅拌6小时。将混合物使用反相HPLC纯化。将含有产物的级分合并，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到46mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=405.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.54-0.72(m,2H),0.84-1.01(m,2H),1.15-1.29(m,1H),1.51-1.71(m,3H),1.82-2.12(m,4H),2.96(宽s.,4H),3.12(宽s.,1H),4.33(宽s.,2H),6.94-7.14(m,4H),7.74(d,J=8.08Hz,2H),8.01(d,J=8.34Hz,2H)。
实施例141
1-甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001432
步骤1
4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
Figure BDA0000421734750001433
向反式-2-苯基环丙胺(120mg，0.901mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(244mg，0.901mmol)和乙酸(0.015mL，0.270mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(85mg，1.351mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用10%NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，并溶于二氯甲烷(DCM)(3.00mL)。向该溶液中加入三氟乙酸酐(0.191mL，1.351mmol)和三乙胺(0.251mL，1.802mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应用10%NaHCO3(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至80%EtOAc/己烷)纯化，得到310mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=485.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.30-1.65(m,13H),2.07-2.28(m,2H),2.42(ddd,J=10.11,6.57,3.54Hz,1H),2.75(宽s.,2H),3.17(dt,J=7.45,3.60Hz,1H),3.55(s,3H),3.69-4.04(m,4H),7.10(d,J=7.07Hz,2H),7.19-7.26(m,1H),7.27-7.36(m,2H)。
步骤2
4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750001441
向4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(150mg，0.310mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到110mg产物，其为油状物。MS：(M+H)+=385.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.37-1.67(m,4H),2.11-2.32(m,2H),2.42(ddd,J=10.17,6.51,3.54Hz,1H),2.57(m,J=12.60,12.60,5.87,2.78Hz,2H),2.90-3.07(m,2H),3.17(dt,J=7.45,3.60Hz,1H),3.52-3.58(m,3H),3.70-3.84(m,2H),7.10(d,J=7.07Hz,2H),7.19-7.26(m,1H),7.28-7.35(m,2H)。
步骤3
1-甲基-4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750001451
向4-((2,2,2-三氟-N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(270mg，0.702mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(3mL)和甲醇(1.500mL)中的溶液中加入甲醛(0.129mL，1.405mmol)和乙酸(0.060mL，1.054mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(223mg，1.054mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用10%N NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到265mg产物，其为淡黄色油状物。MS：(M+H)+=399.2。
步骤4
1-甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001452
向1-甲基-4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(160mg，0.402mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.3mL，1.800mmol)，并将混合物在室温搅拌30小时。将混合物使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到81mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=289.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.17-1.37(m,1H),1.59-1.74(m,1H),1.84-2.09(m,2H),2.11-2.33(m,2H),2.59-2.80(m,3H),2.86-3.08(m,2H),3.25(d,J=7.58Hz,3H),3.35-3.60(m,3H),7.12-7.40(m,5H)。
实施例142
4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001461
向4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(110mg，0.286mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌30小时。将混合物使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到51mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=275.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.23-1.33(m,1H),1.60(宽s.,1H),1.87(宽s.,2H),2.10-2.21(m,2H),2.54-2.64(m,1H),3.04(宽s.,3H),3.17-3.30(m,2H),3.40-3.55(m,2H),7.10-7.40(m,5H)。
实施例143
1-苄基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001462
步骤1
1-苄基-4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯
向4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(108mg，0.281mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入苯甲醛(35.8mg，0.337mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.450mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到78mg产物，其为无色油状物。MS：(M+H)+=475.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.42(q,1H),1.53-1.76(m,3H),2.08-2.34(m,4H),2.42(ddd,J=10.11,6.44,3.66Hz,1H),2.78-2.99(m,2H),3.13-3.24(m,1H),3.53-3.65(m,5H),3.70-3.86(m,2H),7.10(d,J=7.07Hz,2H),7.18-7.25(m,1H),7.27-7.40(m,7H)。
步骤2
1-苄基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BDA0000421734750001471
向1-苄基-4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(68mg，0.143mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1M，1mL，6.00mmol)，并将混合物在室温搅拌30小时。将混合物使用反相HPLC在酸性条件下纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到29mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=365.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.14-1.39(m,1H),1.67(宽s.,1H),1.96-2.10(m,2H),2.18-2.39(m,2H),2.61-2.74(m,1H),2.86-3.03(m,2H),3.08-3.24(m,2H),3.59(宽s.,1H),4.22-4.50(m,2H),7.11-7.39(m,5H),7.46(宽s.,3H),7.62(m,2H)。
实施例144
2-氯-4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001472
步骤1
2-氯-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750001481
向2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(73.0mg，0.368mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.490mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(4mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷，然后0至10%MeOH/EtOAc)纯化，得到35mg产物，其为米色固体。MS：(M+H)+=509.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28-1.78(m,7H),1.81-1.94(m,1H),2.09-2.21(m,2H),2.39-2.54(m,1H),2.89-3.01(m,2H),3.10-3.22(m,1H),3.41-3.67(m,4H),3.90-3.95(m,3H),7.12-7.42(m,6H),7.53(s,1H),7.81(d,J=8.08Hz,1H)。
步骤2
2-氯-4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001482
向2-氯-4-((4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(31mg，0.061mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.3mL，1.800mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。将合并的含有产物的级分用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到25mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=399.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26(d,1H),1.59(dd,J=9.98,3.66Hz,3H),1.80-2.16(m,3H),2.54-2.68(m,1H),2.98(宽s.,4H),4.31(宽s.,2H),7.13-7.39(m,5H),7.65(d,J=7.83Hz,1H),7.81-8.01(m,2H)。
实施例145
3-(3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001491
步骤1
3-(3-(4-((2,2,2-三氟-N-((反式)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000421734750001492
向2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(100mg，0.306mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入3-(3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(70.7mg，0.368mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(104mg，0.490mmol)，混合物在室温搅拌18小时。然后将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷，然后0至15%MeOH/EtOAc)纯化，得到98mg产物，其为淡黄色固体。MS：(M+H)+=503.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.32-1.53(m,3H),1.57-1.69(m,1H),1.75-1.90(m,2H),1.91-2.08(m,4H),2.26-2.56(m,3H),2.65-2.88(m,4H),3.13-3.29(m,2H),3.45-3.65(m,2H),3.89-3.95(m,3H),7.05-7.36(m,5H),7.39-7.57(m,2H),7.83-8.00(m,2H)。
步骤2
3-(3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸
向3-(3-(4-((2,2,2-三氟-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(90mg，0.179mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC在酸性条件下纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到42mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=393.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.34(m,1H),1.49-1.65(m,3H),1.91-2.14(m,6H),2.58(宽s.,1H),2.65-2.78(m,2H),2.81-3.06(m,5H),3.49(宽s.,2H),7.11-7.35(m,5H),7.42-7.58(m,2H),7.74-7.92(m,2H)。
实施例146
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸
Figure BDA0000421734750001501
步骤1
2-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000421734750001502
向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(400mg，3.00mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(646mg，3.00mmol)和乙酸(0.052mL，0.901mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(85mg，1.351mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用10%NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，并溶于二氯甲烷(DCM)(10mL)。向该溶液中加入三乙胺(0.544mL，3.90mmol)和三氟乙酸酐(0.467mL，3.30mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应用10%NaHCO3(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至60%EtOAc/己烷)纯化，得到830mg产物，其为无色油状物。MS：(M+H)+=429.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.38-1.82(m,12H),2.39-3.28(m,3H),3.38-3.53(m,1H),3.57-4.03(m,6H),7.07-7.37(m,5H)。
步骤2
2,2,2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750001511
向2-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(820mg，1.914mmol)在二氯甲烷(DCM)(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL，26.0mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到533mg产物，其为无色油状物。MS：(M+H)+=329.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.28-1.83(m,2H),2.40-2.98(m,5H),3.45-3.95(m,5H),7.06-7.39(m,5H)。
步骤3
4-(3-(2-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0000421734750001512
向2,2,2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺(150mg，0.457mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(3mL)中的溶液中加入4-(3-氧代丙基)苯甲酸乙酯(113mg，0.548mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.685mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，20至100%EtOAc/己烷)纯化，得到200mg产物，其为无色油状物。MS：(M+H)+=395.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.34-1.46(m,4H),1.56(宽s.,1H),1.71-1.94(m,3H),2.07-2.22(m,1H),2.29-2.46(m,2H),2.57(宽s.,1H),2.67-2.78(m,3H),3.12-3.22(m,1H),3.53-3.69(m,3H),3.75-3.94(m,2H),4.29-4.43(m,2H),7.07-7.46(m,7H),7.89-8.04(m,2H)。
步骤4
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸
向4-(3-(2-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸乙酯(190mg，0.366mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到110mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=395.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21-1.35(m,1H),1.47-1.61(m,1H),2.00-2.17(m,2H),2.65-3.22(m,9H),3.25-3.51(m,3H),3.60(宽s.,1H),3.88-4.15(m,2H),4.38(宽s.,1H),7.14-7.26(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.38(d,J=8.08Hz,2H),7.90(d,J=8.08Hz,2H)。
实施例147
4-((2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)甲基)苯甲酸
向2,2,2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺(100mg，0.305mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(60.0mg，0.365mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg，0.457mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。然后将反应用水(5mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物溶于甲醇(3.00mL)，并加入氢氧化钠(6M，0.5mL，3.00mmol)。将混合物在室温搅拌18小时，并使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到81mg产物(HCl盐)，其为白色固体。MS：(M+H)+=367.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16-1.36(m,1H),1.50(宽s.,1H),2.93(宽s.,2H),3.10(宽s.,2H),3.35(宽s.,2H),4.05(宽s.,2H),4.36(宽s.,2H),7.10-7.39(m,5H),7.74(宽s.,2H)8.01(m,2H)。
实施例148
3-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750001531
步骤1
3-(3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸叔丁酯
向2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(165mg，0.528mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(0.103mL，0.703mmol)和碳酸钾(110mg，0.792mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷，然后10%MeOH/EtOAc)纯化，得到68mg产物，其为无色油状物。MS：(M+H)+=441.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.36-1.69(m,11H),1.89-2.08(m,1H),2.21-2.88(m,10H),3.10-3.21(m,1H),3.47-3.75(m,2H),7.05-7.40(m,5H)。
步骤2
3-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750001541
向3-(3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸叔丁酯(65mg，0.148mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.3mL，1.800mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到28mg产物(HCl盐)，其为米色固体。MS：(M+H)+=289.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.43(q,1H),1.58-1.74(m,1H),2.01(s,1H),2.38(宽s.,1H),2.62(m,1H),2.87-3.13(m,4H)3.25-3.68(m,8H),7.18-7.44(m,5H)。
实施例149
2-(4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸
向2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺(120mg，0.368mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE)(2mL)中的溶液中加入2-(4-甲酰基苯基)乙酸(72.4mg，0.441mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.588mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物用水(2mL)淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物溶于甲醇(2.000mL)，并加入氢氧化钠(1M，2mL，2.000mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，并浓缩。将残余物用甲醇处理，并过滤。将滤液使用反相HPLC在酸性条件下纯化。将含有产物的级分合并、处理和浓缩。将残余物在真空下进一步干燥，得到54mg产物(HCl盐)，其为米色固体。MS：(M+H)+=379.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.34(m,1H),1.51-1.70(m,3H),1.87-2.13(m,3H),2.56-2.66(m,1H),2.83-3.15(m,5H),3.32(宽s.,2H),4.16-4.44(m,2H),7.12-7.43(m,7H),7.45-7.61(m,2H)。
实施例150
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750001551
步骤1:
(R)-3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(700mg，5.26mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1047mg，5.26mmol)和乙酸(0.120mL，2.102mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(495mg，7.88mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应用10%NaHCO3水溶液淬灭，并浓缩。将残余物用水(3mL)处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，并溶于DCM(25mL)。在0℃向该溶液中加入三乙胺(1.099mL，7.88mmol)和三氟乙酸酐(0.965mL，6.83mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用10%NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱色谱(硅胶，0至70%EtOAc/己烷)纯化，得到1.71g产物，其为无色油状物。
MS：(M+Na)+=435.2
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.39-1.54(m,10H),1.55-1.85(m,2H),1.96-2.13(m,2H),2.20-2.54(m,1H),2.65(dt,J=14.34,7.36Hz,1H),2.99-3.23(m,2H),3.40-3.83(m,4H),7.09-7.37(m,5H)。
步骤2:
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺
Figure BDA0000421734750001561
向(R)-3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.28g，3.10mmol)在二氯甲烷(DCM)(12mL)中的溶液中加入TFA(3mL，38.9mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3溶液处理，并用DCM(3x)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到950mg产物，其为淡黄色油状物。
MS：(M+H)+=313.1
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.21-1.55(m,2H),1.58-1.86(m,2H),2.15-2.29(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.70-3.02(m,2H),3.19-3.30(m,2H),3.36-3.48(m,2H),3.62-3.87(m,2H),7.11-7.40(m,5H)。
步骤3:
3-((S)-3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸叔丁酯:
Figure BDA0000421734750001562
向2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-N-((S)-吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺(140mg，0.448mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入丙烯酸叔丁酯(0.085mL，0.583mmol)和三乙胺(0.094mL，0.672mmol)，并将混合物在室温搅拌20小时。将混合物浓缩，并将残余物使用柱色谱(硅胶，0至100%EtOAc/己烷)纯化，得到110mg产物，其为淡黄色油状物。
MS：(M+H)+=441.3
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.38-1.68(m,11H),1.91-2.08(m,1H),2.22-2.51(m,4H),2.55-2.91(m,6H),3.45-3.85(m,2H),7.06-7.37(m,5H)。
步骤4:
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸
Figure BDA0000421734750001571
向3-((S)-3-((2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸叔丁酯(108mg，0.245mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(6M，0.5mL，3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物使用反相HPLC纯化。合并含有产物的级分，用1N HCl处理，并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到51mg产物(HCl盐)，其为米色固体。
MS：(M+H)+=289.2
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.43(q,1H),1.59-1.71(m,1H),1.92-2.09(m,1H),2.42(dq,J=13.83,6.84Hz,1H),2.58-2.71(m,1H),2.82-3.01(m,3H),3.06(dt,J=7.71,3.98Hz,1H),3.38-3.63(m,6H),3.72(d,J=9.85Hz,1H),7.16-7.40(m,5H)。
用于LSD-1活性的生化测定
LSD-1发光测定在含有25mM Tris,pH7.5、50mM氯化钾、0.02%热变性的BSA、2mM CHAPS和milliQ超纯水的缓冲液中进行。用该缓冲液制备含有30nM LSD-1(在室内制备)的酶溶液，以及含有30μM组蛋白H3K4二甲基化的肽(H-ART[K-Me2]QTARKSTGGKAPRKQLAGG-OH，商品)的底物溶液。将2微升酶溶液加入白色Greiner低容量384孔板(目录号784075)的各孔中，各孔中已经分配了50nL测试化合物的100%DMSO稀释液。将酶和测试化合物在室温一起温育30分钟。然后将2微升底物混合物加入板的各孔中，引发反应。覆盖板、避光保护并在室温温育2小时。然后，加入4uL的HyPerBlu过氧化物检测发光试剂(Lumigen/Beckman Coulter,目录号HPB-00005)至各孔中，淬灭脱甲基酶反应，并产生过氧化物-依赖的发光信号。然后将板在暗处在室温温育15-30分钟，然后使用Perkin Elmer Viewlux读板器读出发光。基于没有化合物和没有酶的对照计算百分抑制，然后绘制抑制曲线用于测定PIC50值。
用于MAO-B活性的生化测定
MAO-B FLINT测定用含有在milliQ超纯水中的50mM磷酸钾的溶液(pH7.4)的缓冲液进行。用该缓冲液配制含有0.23IU/mL MAO-B(Gentest-BDBiosciences,目录号456284)和2IU/mL的XII型辣根过氧化物酶(SigmaAldrich,目录号P8415)的酶溶液，以及含有200uM苄基胺(Sigma Aldrich,目录号B-5136)和100uM的amplex red(Molecular Probes-Invitrogen,目录号A-12222)的底物溶液。将5微升酶溶液加入至黑色Greiner低容量384孔板(目录号784076)的各孔中，其中已经分配了100nL测试化合物的100%DMSO稀释液。将酶和测试化合物在室温一起温育30分钟。然后将5微升底物混合物加入板的各孔中，引发反应。覆盖板、避光保护并在室温温育1小时。60分钟后，使用Perkin Elmer Viewlux读板器读出板的试卤灵荧光(EX:525；EM:598)。基于没有化合物和没有酶的对照计算百分抑制，然后绘制抑制曲线用于测定PIC50值。
生化数据
根据上述测定法测试本发明实施例的化合物，发现它们为LSD1的抑制剂。其PIC50值为大约4.7至8.3。更具有活性的化合物的PIC50值为大约7.5至8.3。最具活性的化合物等于/高于8.0。
发现本发明化合物为LSD1的选择性抑制剂。
通常根据本文所述的测定法将下面列出的各化合物测试两次或更多次，且下表中列出平均PIC50值。
Figure BDA0000421734750001581
Figure BDA0000421734750001591

Claims (22)

1.式(I)化合物：
Figure FDA0000421734740000011
其中
R1选自：C1-C6烷基、-NSO2Me、-NSO2Ph、芳基烷氧基、C3-C7环烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素、酰胺、氨基、取代的氨基和-C(O)ORa；
R2为氢或COOH；
各R3独立地选自：芳基、杂芳基、氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基；
各Ra独立地为氢、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基异唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；
Rb为氢或C1-C3烷基，或当连接至相同原子时
Ra和Rb一起形成5-或6-元杂环烷基环；
R4为C1-C4烷基、酰基、-C(O)CF3或氢；
W为-(CH2)1-4或-CH(Rc)(CH2)0-3，其中Rc为CN或C1-C4烷基；
Y为N或C；
X为N或C；
Z为O或(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
m为0-3，n为0-3；
条件是当Z为O时，Y为N且X为C；
而且，条件是当X为C时，至少一个连接至X的R3基团不为氢；或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其表示为式(II)：
Figure FDA0000421734740000021
其中R1-R4、m、W、Y、X和Z如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其表示为式(III)：
其中R1-R4、m、W、Y、X和Z如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Z为CH；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为C、Y为N且Z为O；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(IV)：
Figure FDA0000421734740000031
其中
Z为(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
m为0-3；
W、X、R1、R3和R4如权利要求1所定义；或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(V)：
Figure FDA0000421734740000032
其中
Z为(CH2)q，其中q为0-2，当q为0时，Z表示键；
W、X、R1、R3和R4如权利要求1所定义；或其药学上可接受的盐。
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4为H且X为N；或其药学上可接受的盐。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为F、Cl、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中m为0；或其药学上可接受的盐。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中各R3独立地选自：芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被1-3个选自以下的基团取代：-COOH、C1-C4烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中各R3独立地选自：氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；Rb为氢或C1-C4烷基，或当连接至相同原子时，Ra和Rb一起形成5-或6-元杂环烷基环，其中所述苯基可被1-3个选自以下的基团取代：C1-C4烷基、卤素和COOH；或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的化合物，其中各R3独立地选自：氢、C1-C6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基，其中Ra为苯基、苯基甲基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基氨基或-NHPh；Rb为氢或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(VI)：
Figure FDA0000421734740000041
其中
R1和W如权利要求1所定义；
s为1-2；
各R5独立地选自：-COOH、烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其表示为式(VII)：
Figure FDA0000421734740000051
其中
R1和W如权利要求1所定义；
s为1-2；
各R5独立地选自：-COOH、烷氧基、-C(O)OC1-C4烷基、C1-C4烷基、卤素、CN、四唑基、-NSO2Me、-SO2Me、-C(O)N(CH2)OH、-C(O)NSO2Me、-OCH2COOH；或其药学上可接受的盐。
16.权利要求14或15的化合物，其中R5为-COOH，s为1；或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其选自：
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
[反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1S,2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1R,2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基]{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺；
[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺；
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇；
N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
[反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺；
N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶；
[(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺；
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂
Figure FDA0000421734740000061
-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯；或其药学上可接受的盐；
N-(六氢-1H-氮杂
Figure FDA0000421734740000062
-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺；
[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺；
N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酸；
4-{[(3R)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸；
4-{[(3S)-3-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]甲基}苯甲酸；
4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-{3-[4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸；
反式-N-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-2-苯基-N-((1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
反式-N-((1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(2-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure FDA0000421734740000063
氯化物；
反式-N-((1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(3-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure FDA0000421734740000064
氯化物；
反式-N-((1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(4-氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure FDA0000421734740000065
氯化物；
反式-N-((1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1,1-双(2,4-二氟苄基)-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-溴化物；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯；
反式-N-((1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-醇；
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈；
反式-2-苯基-N-((1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
反式-N-((1-((5-甲基异
Figure FDA0000421734740000071
唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
(3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)膦酸二乙酯；
((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)膦酸二乙酯；
3-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
4-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁酸；
N-(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇；
5-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-1(3H)-醇；
(4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸；
2-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(3,4-二氯苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(3,4-二甲氧基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
1,1-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-
Figure FDA0000421734740000081
碘化物；
反式-2-苯基-N-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸乙酯；
反式-4-((4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环己烷甲酸；
3-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
反式-N,N-二甲基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己胺；
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺；
N-(反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)苯甲酰胺；
4-(((反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶；
反式-N-甲基-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-(1-环己基乙基)-2-苯基环丙胺；
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
反式-4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
4-(((反式-2-(4-苯甲酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
4-(((反式-2-(4-乙酰胺基苯基)环丙基)氨基)甲基)环己烷甲酸；
反式-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(3,5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
反式-2-(2,5-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)甲磺酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-((反式)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)环丙基)苯基)苯甲酰胺；
(反式)-N-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
N-乙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-环丙基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N,N-二甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
反式-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((3,5-二甲基异
Figure FDA0000421734740000091
唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-((1-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
6-(4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)烟酸；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-2-苯基-N-(2-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)环丙胺；
反式-N-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
反式-N-(2-(1-异丙基哌啶-4-基)乙基)-2-苯基环丙胺；
3-氰基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-氟-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-甲氧基-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2-氯-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-(3-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸；
4-{3-[4-({[(反式))-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶基]丙基}苯甲酸；
4-(4-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸；
4-(4-(4-(氰基(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁基)苯甲酸；
4-(2-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸；
4-(2-(4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸；
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸；
6-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-萘甲酸；
(反式)-N-((1-(4-(1H-四唑-5-基)苄基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸；
N-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲磺酰胺；
(反式)-N-((1-(3-(1H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-苯基环丙胺；
4-((4-(2-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
2,2-二甲基-3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸；
6-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)烟酸；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；
2-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)
Figure FDA0000421734740000101
唑-4-甲酸；
2-(4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸；
N-(甲基磺酰基)-4-((4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((4-((((反式)-2-(4-碘苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((反式)-2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸；
4-((4-((((反式)-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
4-((4-((((反式)-2-(4-环丙基苯基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
1-甲基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
1-苄基-4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-4-甲酸；
2-氯-4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-(3-(4-((((反式)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)苯甲酸；
4-(3-(2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)丙基)苯甲酸；
4-((2-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吗啉代)甲基)苯甲酸；
3-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸；
2-(4-((4-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；和
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求14的化合物，其选自：
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
4-({[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯；
[反式-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1S,2R)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
[(1R,2S)-2-苯基环丙基](4-哌啶基甲基)胺；
反式-N-(环己基甲基)-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基]{[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基}胺；
[反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
反式-4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)环己胺；
2-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙醇；
N-苯基-4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
苯基(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
1-(4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
[反式-2-苯基环丙基](3-哌啶基甲基)胺；
N-(反式-2-苯基环丙基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯；
4-(((反式-2-苯基环丙基)氨基)甲基)哌啶；
[(1-甲基-4-哌啶基)甲基][反式-2-苯基环丙基]胺；
4-({[反式-2-苯基环丙基]氨基}甲基)六氢-1H-氮杂
Figure FDA0000421734740000111
-1-甲酸1,1-二甲基乙基酯；
N-(六氢-1H-氮杂
Figure FDA0000421734740000112
-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺；
[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺；和
N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求14的化合物，其选自：
N-(六氢-1H-氮杂
Figure FDA0000421734740000121
-4-基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；
[反式-2-苯基环丙基][2-(4-哌啶基)乙基]胺；
[反式-2-苯基环丙基][1-(4-哌啶基)乙基]胺；
N-(2-吗啉基甲基)-反式-2-苯基环丙胺；和
3-((R)-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)丙酸；
或其药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
21.一种治疗癌症的方法，其包括给予有需要的人有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、班-佐综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。
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