CN108884029B - Lsd1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制LSD1活性的化合物。具体地，本发明涉及化合物、药物组合物和使用方法，例如，使用本发明的化合物和药物组合物治疗癌症的方法。

Description

LSD1抑制剂
交叉引用
本申请要求2015年12月29日提交的美国临时申请62/272,082和2016年2月15日提交的美国临时申请62/295,369的权益，在此将每一申请的全部内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)的化合物。具体地，本发明涉及不可逆地抑制LSD1活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其使用方法。
背景技术
赖氨酸特异性脱甲基酶1(“LSD1”)，也称为KDM1A，是黄素依赖性赖氨酸脱甲基酶，其通过黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性酶促氧化从组蛋白H3蛋白的单和二甲基化赖氨酸4去除甲基(例如参见Shi等人，(2004)Cell119：941-953)。另外，LSD1将在前列腺癌细胞系中单甲基化和二甲基化的组蛋白H3赖氨酸9去甲基化，并且是由雄激素受体介导的转录调节所必需的(Metzger等，Nature(2005)437：436-439)。LSD1也去甲基化一些细胞蛋白质，如p53，E2F1和STAT3并调节它们的功能。
据报道，LSD1在多种癌症和组织中过表达，包括肺癌、膀胱癌、成神经细胞瘤、前列腺癌和乳腺癌。认为LSD1通过调节促存活基因表达和p53转录活性而在细胞增殖和癌细胞生长中发挥作用(例如，参见Suzuki和Miyata(2011)J.Med.Chem.54:8236-8250)。LSD1还通过使宿主中病毒基因表达所需的组蛋白H3赖氨酸9去甲基化而在调节病毒基因转录如单纯疱疹病毒(HSV)中发挥作用。
随着越来越多的证据表明LSD1在多种癌症和疾病中起关键作用，包括不可逆LSD1抑制剂在内的多种LSD1抑制剂已被报道并正在临床开发中。不可逆的含环丙胺的抑制剂，例如，Suzuki和Miyata综述如上，已被证明是LSD1酶的有效抑制剂；然而，这样的化合物倾向于缺乏稳健的细胞效力，具有较差的代谢稳定性且体内清除率高。
发明内容
本发明人认识到需要开发新的LSD1抑制剂，其显示出改善的细胞效力、功效、稳定性和安全性。本发明的化合物和组合物通过提供有效的、选择性的和口服活性的LSD1抑制剂有利地克服了这些缺点中的一个或多个。
在本发明的一个方面，提供了不可逆地抑制LSD1活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物由下式表示:
Figure BDA0001714365700000021
或其药学上可接受的盐,
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为-NR4-或者-O-；
Y为-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4SO2-、-SO2NR4-和-NR4C(O)-；
R5选自酰基、C1-C4烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基中的每个任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为C1-C6烷基、-NR4R7或者杂环基，其在一个或者多个碳原子上任选独立地取代有C1-C6烷基、卤素、氰基，或者卤代烷基，或者在一个或者多个氮原子上任选独立地取代有-C(O)C1-C6烷基；-C(O)OC1-C6烷基；-C(O)NR4C1-C6烷基，或者-S(O)2NR4C1-C6烷基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基；-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基和芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
各个R8独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-C2-C6烯基C(O)OR4、-C2-C6烯基C(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-C2-C6烯基C(O)NR4SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基，和杂环基中的每个任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。
m为0或者1；
s为0或者1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或者式(II)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的又一方面，提供了在细胞中抑制LSD1活性的方法，其包括使所述细胞与式(I)或者式(II)的化合物接触。还提供了在患者中治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)或者式(II)的化合物或其药物组合物给药于需要的患者。
具体实施方式
本发明涉及LSD1抑制剂。具体地，本发明涉及不可逆地抑制LSD1活性的化合物、包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物，及其使用方法。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均以其与本公开一致的程度引入作为参考。术语和范围具有其通常定义的定义，除非另有明确定义。
为了简单起见，化学基团被定义并且主要被称为单价化学基团(例如烷基、芳基等)。尽管如此，这些术语也可用于在本领域技术人员清楚的适当结构环境下传递相应的多价基团。例如，虽然“烷基”基团通常是指一价基团(例如，CH3-CH2-)，但是在某些情况下，二价连接基团可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员将理解该烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等同于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价基团并且被描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价基团亚芳基。)所有原子被理解为具有它们用于键形成的正常化合价数(即，对于碳来说4，对于N来说3，对于O来说2，对于S来说2、4或6，取决于S的氧化态)。
如本文所用，“LSD1”是指哺乳动物赖氨酸特异性脱甲基酶(“LSD1”)，其从组蛋白H3蛋白的单和二甲基化的赖氨酸4和赖氨酸9去除甲基。
如本文所用，“LSD1抑制剂”是指由本文所述的式(I)或(II)表示的本发明化合物。这些化合物能够负调节或抑制LSD1的全部或一部分酶活性。本发明的LSD1抑制剂通过以下过程不可逆地抑制LSD1活性：在一电子氧化和环丙基环开环后，在LSD1的活性位点中与FAD的黄素环形成共价加合物。
所述术语“氨基”是指-NH2。
本文中使用的术语"烷基"是指具有1至12个碳原子的直链和支链的脂族基团。因此，“烷基”涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基，和己基。
本文中使用的术语"烯基"是指不饱和的直链或者支链的脂族基团，其具有一个或者多个碳-碳双键，具有2至12个碳原子。因此，“烯基”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基，和己烯基。
本文中使用的术语"炔基"是指不饱和的直链或者支链的脂族基团，其具有一个或者多个碳-碳叁键，具有2至12个碳原子。因此，“炔基”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基，和己炔基。
"亚烷基"、"亚烯基"或者"亚炔基"是上文中限定的烷基、烯基，或者炔基，其位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个其它化学基团。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基，和亚丁基。示例性亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基，和亚丁烯基。示例性亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基，和亚丁炔基。
所述术语“烷氧基”是指-OC1-C6烷基。
所述术语“烷基硫基”是指-SC1-C6烷基。
所述术语“烷基氨基”是指-NR4C1-C6烷基。
所述术语“烷基磺酰基”是指-SO2C1-C6烷基。
本文中使用的术语"环烷基"是具有3至12个碳的饱和的和部分不饱和的环状烃基。因此，“环烷基”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12环状烃基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基，和环辛基。
所述术语"杂烷基"是指上文限定的烷基，其中在链中的一个或者多个碳原子独立地被O、S，或者NR4替代，其中R4如本文中所限定。
"芳基"是包含1-3个芳环的C6-C14芳族基团。因此，“芳基”包括C6、C10、C13，和C14环状烃基。示例性芳基为C6-C10芳基。具体芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基，和芴基。
"芳烷基"或者"芳基烷基"包括与烷基共价连接的芳基，其中所述基团经由烷基连接至另一基团。示例性芳烷基为-(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基，和萘基甲基。
"杂环基"或者"杂环"基团是具有3至12个原子(3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12原子)如4-8个原子的单环或者二环(稠合或螺环)结构，其中一个或者多个环原子独立地为-C(O)-、NR4、O，或者S，以及其余的环原子为季碳或羰基碳。杂环基的实例包括但不限于环氧基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噻唑烷基、二硫杂环己烷基、三硫杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、硫代吗啉基、二甲基吗啉基和吗啉基。特别排除在该术语范围之外的是具有相邻的环O和/或S原子的化合物。
术语“杂环基烷基”是指经由烷基连接基连接至分子的其余部分的如本文所定义的杂环基。
本文中使用的术语"杂芳基"是指具有5-14个环原子，优选5、6、10、13或者14个环原子；具有6、10，或者14个以环状排列共享的π电子；并且除了碳原子之外还具有1-3个杂原子的基团，所述杂原子各自独立地为N、O，或者S。“杂芳基”还包括稠合的多环(例如，二环)环系，其中所述稠合的环中的一个或者多个为非芳族的，条件是：至少一个环为芳族的和至少一个环含有N、O，或者S环原子。这种多环杂芳基环系的实例包括2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮和2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
杂芳基的实例包括吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、吲哚啉基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、二氮萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、二氮菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫杂环己二烯(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基，和氧杂蒽基。
"杂芳烷基"或者"杂芳基烷基"包括经由烷基连接基共价连接至另一基团的杂芳基。杂烷基的实例包括C1-C6烷基和具有5、6、9，或者10个环原子的杂芳基。杂芳烷基的实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、苯并咪唑基甲基、苯并咪唑基乙基、喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、苯并呋喃基甲基、吲哚啉基乙基、异喹啉基甲基、异吲哚基甲基(isoinodylmethyl)、噌啉基甲基，和苯并噻吩基乙基。特别排除在该术语范围之外的是具有相邻的环O和/或S原子的化合物。
"亚芳基"、"亚杂芳基"或者"亚杂环基"分别为上文所限定的二价芳基、杂芳基，或者杂环基，其位于两个其它化学基团之间并且用于连接这两个其它化学基团。
当碳氢化合物(例如烷基或芳基)被描述为具有一定范围的碳原子数目(例如C1-C6烷基)时，应该理解的是它包括每个碳数在该范围内的碳氢化合物。因此，例如，“C1-C6烷基”表示基团“C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基，和C6烷基”。
如本文中所使用的，当基团(例如，环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环、脲等)被描述为“任选取代的”而未明确陈述取代基时，其意指该基团任选具有1至4个，优选1至3个，更优选1个或2个非氢取代基。适合的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代(例如，取代有氧代的环-CH-为-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟基烷基、烷基磺酰基、芳烃磺酰基、烷基磺酰氨基、芳烃磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰基氧基、氰基，和脲基。本身不被进一步取代的示例性取代基(除非另有明确说明)是：
对于Q1、Q2和Q3：氢、卤素，具体为F、Cl或者Br，卤代烃基如CF3、烷基如C1-C4-烷基，或者烷氧基如C1-C4-烷氧基。
“任选独立地取代有”一个或者多个基团的基团为未取代的，取代有一个基团，或者取代有超过一个基团，其中所述基团中的每个被彼此独立地选择。例如，任选独立地取代有一个或者多个卤素、氰基，或者-OH基团的烷基包括乙基、三氟甲基，和1-氯,2-羟基丙基。
所述术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基链。示例性卤代烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟氯甲基，和氟甲基。
本文中使用的术语"卤素"或者"卤代"是指氯、溴、氟，或者碘。
本文中使用的术语"酰基"是指烷基羰基或者芳基羰基取代基，其中所述烷基和芳基如本文中所限定。所述术语"酰基氨基"是指在氮原子处连接的酰胺基团(即，R-CO-NH-)。所述术语"氨基甲酰基"是指在羰基碳原子处连接的酰胺基团(即，NH2-CO-)。所述术语"磺酰氨基"是指通过硫或者氮原子连接的磺酰胺取代基。本文中使用的术语"脲基"是指取代的或者未取代的脲基团。
本文中使用的术语"基团"是指包含一个或者多个未成对电子的化学基团。
本文中使用的化合物的“有效量”是足以负调节或抑制LSD1的活性的量。
本文中使用的化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或停止或逆转病症的进展，或负调节或抑制LSD1的活性的量。这样的量可以作为单一剂量施用，或者可以根据方案施用，由此它是有效的。
本文中使用的“治疗”是指改善患者的病症、障碍或疾病的症状或病状或以其他方式有益地改变的任何方式。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物改善特定病症的症状是指可归因于施用组合物或与施用组合物相关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的，持续的或短暂的。
化合物
在本发明的一个方面，提供由式(I)或者式(II)表示的化合物:
Figure BDA0001714365700000081
或其药学上可接受的盐。
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为-NR4-或者-O-；
Y为-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4SO2-、-SO2NR4-和-NR4C(O)-；
R5为酰基、C1-C4烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基中的每个任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为C1-C6烷基、芳基、-NR4R7或者杂环基，其在一个或者多个碳原子上任选独立地取代有C1-C6烷基、卤素、氰基，或者卤代烷基，或者在一个或者多个氮原子上任选独立地取代有-C(O)C1-C6烷基；-C(O)OC1-C6烷基；-C(O)NR4C1-C6烷基，或者-S(O)2NR4C1-C6烷基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基；-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基和芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
各个R8独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-C2-C6烯基C(O)OR4、-C2-C6烯基C(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-C2-C6烯基C(O)NR4SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基，和杂环基中的每个任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者-CH2NR4SO2芳基。
m为0或者1；
s为0或者1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
在本发明的一个方面，X为-W-R5和W为-O-，s为1和m为0。在该方面的一些实施方案中，R5为芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。在一些这些实施方案中，芳基为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。在一些这些实施方案中，各个R8独立地为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者C1-C4酰基，和杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。在其它这些实施方案中，杂环基为:
Figure BDA0001714365700000101
在该方面的其它实施方案中，R5为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8，其中各个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。在一些这些实施方案中，具有单一R8取代，其为-(CH2)nCOOR4。
在该方面的其它实施方案中，R5为杂芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个R8的杂芳基为吡啶基、6-甲基-吡啶基、4-羧基-吡啶基、二氢喹啉酮、二氢吲哚酮、喹唑啉基、喹啉基、嘧啶基、2-甲基-嘧啶基、哒嗪基、6-甲基-哒嗪基、吡唑基、1-甲基-吡唑基、5-甲基-吡唑基、1,3-二甲基-吡唑基、噻唑基、5-甲基-噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、噻二唑基或者5-甲基-噻二唑基。
在其它实施方案中，杂芳基为吡啶基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。对于一些这些实施方案，R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者C1-C4酰基。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者C1-C4酰基的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。在其它实施方案中，所述R8杂环基为：
Figure BDA0001714365700000111
在该方面的其它实施方案中，R8为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
在式(II)化合物的该方面的其它实施方案中，RA为氧代和n为1或者2，由此形成哌啶-2-酮或者哌啶-2,6-二酮。在式(II)化合物的可选实施方案中，在不同哌啶环原子上具有两个RA基团，其形成C1-C3桥，其中所述桥的碳原子中的一个任选被-NH-替代。具有形成桥的两个RA基团的哌啶基团的实例包括但不限于3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-基、1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基，和3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬基。
在该方面的一些实施方案中，R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基和R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基，其中R4为氢或者烷基。在一些实施方案中，R2为羟基。在一些其它实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基和苄基。在一些其它示例性实施方案中，R4为氢或者甲基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000121
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000122
在该方面的一些其它实施方案中，R1为酰基，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000123
在本发明的另一方面，R1为氢，s和m各自为1，R2为羟基，R3为氢，W为-O-，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000124
在本发明的另一方面，R1为氢，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-O-，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000131
在一些实施方案中，其中W为-O-的式(I)和式(II)的化合物为
1-苯氧基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-N-[反式-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
2-甲基-1-苯氧基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-苯氧基-3-[3-[[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-醇；
(R)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
(S)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-苯氧基-3-[(1R,5S)-6-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]丙-2-醇；
(反式)-N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺；
(反式)-N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺；
1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
1-(3-苯氧基丙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-苯氧基乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
N-(甲基磺酰基)-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
N-甲氧基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
1-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-甲基-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吗啉-3-酮；
1-(4-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；
1-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(4-(哌啶-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-胺；
2-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸；
4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酸；
(E)-3-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酸；
2-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸；
4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酸；
(E)-3-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酸；
(1R,2S)-N-((1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
(E)-3-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
1-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(对甲苯基氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸；
N-(环丙基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺；
(E)-N-(甲基磺酰基)-3-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酰胺；
3-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)吗啉-3-酮
1-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-酮；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(4-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(甲基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
N-(乙基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
(1S,2R)-N-((1-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
2-(4-(2-(3-((((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯甲酸
2-(4'-(2-(3-((((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺；
3-(6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
3-(5-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(对甲苯基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(4-(甲基((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
2-(4-(2-(1-甲基-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-
Figure BDA0001714365700000161
-氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺；
N-甲基-1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
4-(2-(1-甲基-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-
Figure BDA0001714365700000171
-氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
3-(5-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(喹啉-4-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(嘧啶-5-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基哒嗪-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(E)-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸；
1-(2-(3-氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-2-酮；
2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇；
N-(1-(2-(4-(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷-3-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺；
1-(2-甲氧基乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
1-(2-异丙氧基乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(2-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
1-(2-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)异烟酸；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-2,6-二酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
7-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
1-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)异烟酸；
2-(3-氯-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
2-(3-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
2-(3-甲基-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸；
和上述化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于二-盐酸盐。
在本发明的另一方面，X为-W-R5和W为-NR4-，s为1和m为0。在该方面的一些实施方案中，R5为芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。在一些这些实施方案中，任选独立地取代有一个或者多个R8的芳基为苯基。在一些这些实施方案中，各个R8独立地为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者C1-C4酰基，和杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。在其它这些实施方案中，杂环基为：
Figure BDA0001714365700000191
在该方面的其它实施方案中，R5为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8，其中各个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。在一些这些实施方案中，具有单一R8取代，其为-(CH2)nCOOR4。
在其它实施方案中，W为-NR4-，R5为杂芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个R8的杂芳基为吡啶基、6-甲基-吡啶基、4-羧基-吡啶基、二氢喹啉酮、二氢吲哚酮、喹唑啉基、喹啉基、嘧啶基、2-甲基-嘧啶基、哒嗪基、6-甲基-哒嗪基、吡唑基、1-甲基-吡唑基、5-甲基-吡唑基、1,3-二甲基-吡唑基、噻唑基、5-甲基-噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、噻二唑基或者5-甲基-噻二唑基。在其它实施方案中，杂芳基为吡啶基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。对于一些化合物，R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。
在其它实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基的杂环基为
Figure BDA0001714365700000201
在该方面的其它实施方案中，R5为吡啶基和各个R8独立地为卤素、烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
在式(II)化合物的该方面的其它实施方案中，在相同的碳上具有形成了氧代的两个RA和n为1或者2，由此形成哌啶-2-酮或者哌啶-2,6-二酮。在式(II)化合物的可选实施方案中，在不同哌啶环原子上具有两个RA基团，其形成C1-C3桥，其中所述桥的碳原子中的一个任选被-NH-取代。具有形成了桥的两个RA基团的哌啶基团的实例包括但不限于3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基、1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-基、1-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-基，和3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬基。
在该方面的一些实施方案中，R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基和R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基，其中R4为氢或者烷基。在一些实施方案中，R2为羟基。在一些其它实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、甲基和苄基。在一些其它示例性实施方案中，R4为氢或者甲基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000211
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000212
在该方面的一些其它实施方案中，R1为酰基，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000213
在本发明的另一方面，R1为氢，s和m各自为1，R2为羟基，R3为氢，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000221
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚苯基，和R8为杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、二氢喹啉酮、二氢吲哚酮、喹唑啉基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡唑基、1-甲基-吡唑基、5-甲基-吡唑基、噻唑基、苯并[d]噁唑酮、噻唑基或者5-甲基-噻唑基。
在本发明的另一方面，R1为氢，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为甲基，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基或者硫吗啉基。
在该方面的一些其它实施方案中，R1为氢，L为亚乙基，W为-NR4-，R4为氢，R5为R8取代的亚吡啶基，和R8为杂环基，其中所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000222
在一些实施方案中，其中W为-NR4-的式(I)和式(II)的化合物为:
1-苯氨基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(N-甲基苯氨基)-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(2-(苯基氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(甲基(苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-溴苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)哌啶-2-酮；
3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-甲基-3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
3-(4-((2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
N,6-二甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺；
1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(甲基(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
1-甲基-3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲；
N-甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺；
N,2-二甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-4-胺；
1-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)异烟酸；和
3-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)异烟酸。
和上述化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于二盐酸盐。
在本发明的另一方面，提供了式(I)和式(II)的化合物，其中Y为-C(O)-，s为0，m为0，R2为C1-C4烷基或者芳烷基，和R6为杂环基，其中所述杂环基为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。在该方面的一些实施方案中，Y为-C(O)-，s为0，m为0，R2为甲基，和R6为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基或者硫吗啉基。在该方面的一些其它实施方案中，Y为-C(O)-，s为0，m为0，R2为苄基，和R6为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基或者硫吗啉基。
在本发明的另一方面，提供了式(I)和式(II)的化合物，其中Y为-C(O)-，L为亚乙基，和R6为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。在其它实施方案中，所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000241
在本发明的另一方面，提供了式(I)和式(II)的化合物，其中Y为-C(O)-，L为亚丙基，和R6为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。在一些实施方案中，所述任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基的杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。在其它实施方案中，所述杂环基为：
Figure BDA0001714365700000251
在该方面的其它实施方案中，R6为-NR4R7。在一些实施方案中，R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基；-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个R8。
在一些实施方案中，其中Y为-C(O)-的式(I)和式(II)的化合物为:
1-吗啉代-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-甲氧基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
1-吗啉代-3-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酸；
1-吗啉代-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-(甲基磺酰基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-(乙基磺酰基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-硫吗啉代丙-1-酮；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮；
1-吗啉代-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-N-(苯基磺酰基)丁酰胺；
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酸；
N-(环丙基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(乙基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(甲基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
1-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
和上述化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于二盐酸盐。
在本发明的另一方面，Y为-NR4SO2-和R6为C1-C6烷基、环烷基或者芳基，其中所述环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基、卤素、卤代烷基、氨基或者氰基。
在一些实施方案中，其中Y为-NR4SO2-的式(I)和式(II)的化合物为:
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙基)甲烷磺酰胺；
N-甲基-N-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；和
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)环丙烷磺酰胺；
和上述化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于二盐酸盐。
在本发明的另一方面，Y为-SO2NR4-和R6为C1-C6烷基或者芳基，其中所述芳基任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基、卤素、卤代烷基、氨基或者氰基。
在本发明的该方面的一些实施方案中，其中Y为-SO2NR4-的式(I)和式(II)的化合物为
N-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
N-甲基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
和上述化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于二盐酸盐。
在本发明的另一方面，Y为-NR4C(O)NR4R4和各个R4为C1-C3烷基。其中Y为-NR4C(O)NR4R4的示例性化合物为1,1-二甲基-3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲。
式(I)和式(II)的化合物可配制成药物组合物。
药物组合物
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的LSD1抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的化合物可以通过本领域公知的任何方法配制，并且可以制备成通过任何途径给药，包括但不限于肠胃外，口服，舌下，透皮，局部，鼻内，气管内或直肠内。在某些实施方案中，本发明化合物在医院环境中静脉内施用。在某些其他实施方案中，施用可以优选通过口服途径。
载体的特征将取决于给药途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物系统如细胞、细胞培养物、组织或器官相容且不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。因此，除了抑制剂之外，根据本发明的组合物还可以包含稀释剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其它材料。药学上可接受的制剂的制备描述于，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,ed.A.Gennaro,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,1990。
如本文所用，术语药学上可接受的盐是指保留上述化合物的所需生物学活性并且表现出最小或不具有不希望的毒理学作用的盐。这样的盐的实例包括但不限于与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。所述化合物还可以作为本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐给药，所述季盐特别包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R为氢、烷基或苄基，并且Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苄酸根和二苯基乙酸根)。
活性化合物以足以将治疗有效量递送给患者的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，而不会在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。对于所有上述病症，活性化合物的剂量范围为约0.01至300mg/kg，优选每天0.1至100mg/kg，更通常每天0.5至约25mg每千克接受者体重。在合适的载体中典型的局部剂量范围为0.01-3％wt/wt。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以如上所述使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其他方式估计有效剂量。
包含本发明化合物的药物组合物可以用于本文所述的方法中。
使用方法
在另一方面，本发明提供了在细胞中抑制LSD1活性的方法，其包括使希望抑制LSD1活性的细胞与治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或者含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
本文中提供的组合物和方法特别被认为可用于抑制细胞中的LSD1活性。在一个实施方案中，使希望抑制LSD1活性的细胞与治疗有效量的式(I)化合物接触以负调节LSD1活性。在其它实施方案中，可使用治疗有效量的药学上可接受的盐或者含有式(I)化合物的药物组合物。
通过负调节LSD1的活性，特别是在过表达LSD1酶的细胞或激活LSD1酶的体细胞突变的情况下，设计所述方法以恢复正常的细胞转录表达模式，例如，通过改变H3K4的甲基化模式来抑制由细胞内LSD1活性增强引起的不希望的细胞增殖。根据特定的治疗方案，细胞可以以单剂量或多剂量接触，以实现期望的LSD1的负调节。可以使用众所周知的方法(包括下文实施例83中所述的方法)监测细胞中组蛋白H3K4的单和二甲基化程度，以评估治疗的有效性，并且剂量可以由主治医师相应地调整。
在另一方面，提供了治疗癌症的方法，其包括向癌症患者给药治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或者包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文提供的组合物和方法可用于治疗多种癌症，包括诸如前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等的肿瘤。更特别地，可通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于诸如星形细胞瘤、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤的肿瘤类型。更具体地，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆斯肿瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣(osteocartilaginousexostose))、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌(unclassified carcinoma))、颗膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、塞-莱细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液方面：血液(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome))、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌。
向患者给药的浓度和途径将根据待治疗的癌症而变化。化合物，其药学上可接受的盐以及包含这些化合物和盐的药物组合物也可以与其他抗肿瘤化合物(例如化学疗法)共同施用，或者与其他治疗(例如辐射或手术介入)联合使用，作为手术前或手术后的辅助。可以使用众所周知的方法(包括下文实施例83中描述的那些方法)监测患者中组蛋白H3K4的单和二甲基化程度，以获得治疗的有效性以及其他预后或生物学因素，并且可以相应地由主治医师调整剂量。
反应方案和实施例
本发明的化合物可使用市售试剂使用本文所述的合成方法和反应方案或使用本领域技术人员熟知的其它试剂和常规方法来制备。
例如，本发明的化合物可以根据一般反应方案I-V制备。
方案Ia
Figure BDA0001714365700000301
方案Ib
Figure BDA0001714365700000311
方案Ia和Ib分别说明了式(I)或者式(II)的化合物的制备，其中W为NR4或者O，(或者Y为S、SO，或者SO2)和L为环氧氯丙烷衍生物。环氧氯丙烷A经亲核试剂W-R5取代得到中间体B(步骤1)。取代在诸如MeCN的溶剂中在碱如K2CO3存在下进行，通常在高温下进行。在Y为SO或SO2的情况下，用R6SH形式的亲核试剂进行初始取代，然后氧化成亚砜或者砜衍生物，得到Y-R6。B与胺C反应得到化合物D(步骤2)。环氧化物开环通常也在类似于步骤1的条件下进行。在步骤3中除去保护基得到化合物E典型地在诸如DCM的溶剂中用酸如TFA进行。
方案IIa
Figure BDA0001714365700000312
方案IIb
Figure BDA0001714365700000321
方案IIa和IIb分别说明了式(I)和式(II)的化合物的制备，其中W为NR4或者O，(或者Y为S、SO或者SO2)，和L为烷基衍生物。试剂F经亲核试剂W-R5取代得到中间体G(步骤1)。在诸如K2CO3的碱的存在下，在溶剂(如丙酮)中进行取代。在Y为SO或SO2的情况下，用R6SH形式的亲核试剂进行初始取代，然后氧化成亚砜或者砜衍生物，得到Y-R6。G与胺C反应得到化合物H(步骤2)。这种取代通常在类似于步骤1的条件下进行。替代的碱和溶剂如Cs2CO3和MeCN也可为有效的。在步骤3中除去保护基得到化合物I通常在溶剂如DCM中用酸如TFA进行。
方案IIIa
Figure BDA0001714365700000322
方案IIIb
Figure BDA0001714365700000331
方案IIIa和方案IIIb分别说明了式(I)和式(II)的化合物的制备，其中Y为NR4SO2或者NR4C(O)。中间体C与腈衍生物进行烷基化反应，随后还原得到游离胺J。在一种情况下，用例如氯甲基乙腈在溶剂如丙酮中，用碱如K2CO3进行烷基化，得到中间体，该中间体可被还原得到胺，其中L为-CH2CH2-。替代地，胺J可以由中间体C与被保护的胺衍生物的烷基化反应产生。胺J的官能化将产生衍生物K，其将在脱保护后给出目标L。K的官能化将通过例如与磺酰氯或酰氯反应而进行。在最终步骤中除去Boc保护基在溶剂如DCM中用酸如TFA进行。
方案Iva
Figure BDA0001714365700000332
方案IVb
Figure BDA0001714365700000341
方案IVa和IVb分别说明了式(I)和式(II)的化合物的制备，其中Y为SO2NR4。中间体C例如用乙烯基磺酰胺衍生物M进行加成，得到化合物N。最后步骤中的Boc保护基团的脱除在溶剂如DCM中用酸如TFA进行，得到衍生物O。
方案Va
Figure BDA0001714365700000342
方案Vb
Figure BDA0001714365700000351
方案Va和Vb分别说明了式(I)和式(II)的化合物的制备，其中Y为-CO-。中间体C用卤素衍生物P烷基化，并将酯裂解，得到羧酸S。该取代在溶剂如DMF中用碱如TEA和碘化钾进行。用碱如NaOH在溶剂如THF中除去酯基。与物质R6形成酰胺键，然后除去保护基，得到化合物T。使用R6反应进行酰胺化，例如在二氯甲烷中用EDC/HOBt进行。例如，用二噁烷中的稀HCl溶液去除Boc基团。
以下实施例旨在进一步说明本发明的某些实施方式，而不是要限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001714365700000352
1-苯氧基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇(5)
步骤1.2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(2)
将2-(氯甲基)氧杂环丙烷(3.93g,42.5mmol,3.33mL,2.00当量)、苯酚(2.00g,21.3mmol,1.87mL,1.00当量)和K2CO3(8.81g,63.8mmol,3.00当量)在MeCN(40.0mL)中的溶液在80℃搅拌12小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA25/1)，得到2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(2.20g,13.9mmol,65.5％产率,95.0％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+41+1]:192。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.27-7.23(m,2H),6.94-6.91(m,3H),4.28-4.25(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.86-3.81(dd,J＝11.2,6.0Hz,1H),3.32-3.30(m,1H),2.86-2.83(dd,J＝5.2,4.4Hz,1H),2.72-2.71(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H)。
步骤2.(1-(2-羟基-3-苯氧基丙基)哌啶-4-基)-N-(反式-2-苯基环丙基)氨基甲 酸叔丁基酯(4)
将2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(200mg,1.33mmol,1.00当量)、N-[反式-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(421mg,1.33mmol,1.00当量)和K2CO3(368mg,2.66mmol,2.00当量)在MeCN(5.00mL)中的悬浮液在80℃搅拌14小时。在完成之后，过滤混合物。将滤液在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA1/0至5/1)，得到N-[1-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg,857umol,64.5％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:467。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.32-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),7.11-7.09(m,2H),6.95-6.93(m,3H),4.08-4.06(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.09-2.92(m,2H),2.59-2.52(m,3H),2.39(m,1H),2.14-2.13(m,2H),2.08-2.06(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.45(m,9H),1.42-1.40(m,1H),1.27-1.16(s,1H)
步骤3.1-苯氧基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇(5)
将N-[1-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(150mg,321umol,1.00当量)和TFA(366mg,3.21mmol,238uL,10.0当量)在DCM(5.00mL)中的溶液在28℃搅拌1小时。在完成之后，将饱和NaHCO3(10mL)添加至混合物。将混合物用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-A；柱：PhenomenexGemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；开始B:55；结束B:85；梯度时间(min):12；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)。得到1-苯氧基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇(5)(51.0mg,139umol,43.3％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:367
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.27-7.21(m,4H),7.14-7.12(m,1H),7.05-7.03(m,2H),6.94-6.92(m,3H),4.13(m,1H),4.12-3.91(m,2H),3.07(m,2H),2.65-2.60(m,3H),2.33-2.31(m,3H),1.95-1.90(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.09-1.03(m,2H)。
实施例2
1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-N-[反式-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(7)
Figure BDA0001714365700000371
步骤1.N-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(6)
在0℃向4(150mg,321umol,1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液添加NaH(15.4mg,6.4mmol,2.00当量)。在搅拌1小时之后，在0℃添加MeI(2.41g,17.0mmol,1.06mL,52.8当量)。将混合物在28℃搅拌2小时。在完成之后，将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，用DCM(3×30mL)萃取，并将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(PE/EA2/1,Rf＝0.8)。得到N-[1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(90.0mg,180umol,56.1％产率,96.2％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:481
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.27-7.22(m,4H),7.12-7.10(m,3H),6.95-6.92(m,3H),4.09-4.08(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.75-3.70(m,2H),3.48(s,3H),3.20-3.02(m,2H),2.68-2.60(m,3H),2.28-2.08(m,5H),1.75(m,2H),1.42-1.39(m,10H),1.29-1.24(m,1H)。
步骤2.1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-N-[反式-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(7)
以类似于实施例1的方式用TFA处理化合物6，得到标题化合物，其为黄色油状物(66.0mg,160umol,85.2％产率,92％纯度)。LCMS[M+1]:381
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.28-7.22(m,4H),7.15-7.09(m,1H),7.05-7.03(m,2H),6.94-6.91(m,3H),4.11-4.07(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.77(m,1H),3.48-3.47(m,3H),3.05(m,2H),2.68-2.66(m,3H),2.35-2.27(m,3H),1.95-1.91(m,3H),1.63-1.44(m,2H),1.09-1.03(m,2H)。
实施例3
1-苯氨基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇(10)
Figure BDA0001714365700000381
遵循实施例1的一般操作，化合物10制备自化合物1:
步骤1.N-(环氧乙烷-2-基甲基)苯胺(8)
在完成之后，将混合物过滤并浓缩滤液。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：HPLC-D；柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*8010u；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B:0；结束B:25％ACN；梯度时间(min):37MIN；52％；流速(ml/min):80)。得到化合物8(800mg,3.22mmol,15.0％产率,60.0％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:150。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.36-7.07(m,1H),6.65-6.60(m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.16-3.13(m,2H),2.77-2.75(m,1H),2.63-2.61(m,1H)
步骤2.N-[1-(3-苯氨基-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙基]氨基 甲酸叔丁基酯(9)
在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：PE/EA 1/0至5/1)。得到化合物9(250mg,537umol,53.2％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:466。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.29-7.20(m,2H),7.22-7.09(m,5H),6.66-6.61(m,3H),4.15-4.13(m,1H),3.96-3.71(m,2H),3.18-3.06(m,4H),2.63-2.60(m,3H),2.39-2.18(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.76(m,2H),1.42-1.37(m,10H),1.26-1.23(m,1H)。
步骤3.1-苯氨基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇(10)
在完成之后，将饱和NaHCO3(10mL)添加至混合物中。将混合物用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-I；柱：YMC-ActusODS-AQ 150*305u；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B:8；结束B:38；梯度时间(min):11；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)。得到化合物10(83.0mg,189umol,35.3％产率,2HCl)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:366。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.31(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,4H),6.76-6.71(m,3H),4.25-4.23(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.81-3.77(m,2H),3.67(m,1H),3.35(m,1H),3.25-3.19(m,5H),3.00-2.99(m,1H),2.49-2.39(m,3H),2.11(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.47-1.43(m,1H)
实施例4
1-(N-甲基苯氨基)-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇
Figure BDA0001714365700000391
遵循实施例1的一般操作，化合物13制备自化合物1:
步骤1.N-甲基-N-(环氧乙烷-2-基甲基)苯胺(11)。
在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：SFC-A；柱：Daiso 250*50mm,10um；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B:0％ACN；结束B:20％ACN；梯度时间(min):34MIN；40％；流速(ml/min):80)。得到化合物11(300mg,1.58mmol,8.47％产率,86.0％纯度)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.22-7.17(m,2H),6.81-6.79(d,J＝8.0Hz,2H),6.70-6.67(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.36-3.31(m,2H),2.97(s,3H),2.77-2.75(m,1H),2.56-2.54(m,1H)。
步骤2.N-[1-[2-羟基-3-(N-甲基苯氨基)丙基]-4-哌啶基]-N-[反式-2-苯基环丙 基]氨基甲酸叔丁基酯(12)
在完成之后，将混合物冷却至28℃，将析出物过滤。将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(PE/EA2/1,P1:Rf＝0.6)。得到化合物12(200mg,414umol,45.0％产率,99.2％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:480。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.26-7.22(m,2H),7.16-7.10(m,5H),6.78-6.76(m,2H),6.65(m,1H),4.13(br.s.,1H),3.76-3.75(m,1H),3.39-3.31(m,4H),2.99(s,,3H),2.67-2.64(m,5H),2.13-2.11(m,3H),1.90-1.83(m,2H),1.42-1.37(m,10H),1.24-1.22(m,1H)
在完成之后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)中，然后用DCM(2×30.0mL)萃取。合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(洗脱剂：DCM/MeOH20/1)。得到化合物13(60.0mg,148umol,35.6％产率,93.8％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:380。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.22-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,3H),7.05-7.03(m,2H),6.77-6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.64-6.63(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.44(m,1H),3.27(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.98(s,3H),2.78-2.67(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.33-2.31(m,3H),2.98-1.90(m,3H),1.54(m,2H),1.09-1.03(m,2H)。
实施例5
2-甲基-1-苯氧基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇(16)
Figure BDA0001714365700000411
步骤1.N-[1-(2-氧代-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨 基甲酸叔丁基酯(14)。
向草酰氯(212mg,1.67mmol,146uL,3.00当量)在DCM(0.5mL)中的溶液添加在DCM(0.5mL)中的DMSO(304mg,3.90mmol,304uL,7.00当量)，然后添加在DCM(1mL)中的N-[1-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(260mg,557.21umol,1.00当量)，然后将混合物在-70℃搅拌1.5小时。在-70℃将TEA(845mg,8.36mmol,1.16mL,15.00当量)在DCM(0.5mL)中的溶液添加至该溶液中，将其在-70～-15℃搅拌30min。在完成之后，将混合物用水(10mL)淬灭，用DCM(2x 10mL)萃取，将合并的有机相用1N HCl(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。得到化合物N-[1-(2-氧代-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg,479umol,86.12％产率,92.9％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:465.4。
步骤2.N-[1-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(1S,2R)-2-苯基 环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(15)。
在0℃向N-[1-(2-氧代-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg,516umol,1.00当量)在THF(3.00mL)中的溶液滴加CH3MgBr(3M,344uL,2.00当量)，然后将混合物在0～20℃搅拌3小时。在完成之后，将混合物用水(5mL)淬灭，用EA(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。得到化合物15(240mg,499umol,96％产率)，其为黄色固体，其不经进一步纯化就直接用于后续步骤。LCMS[M+1]:481.2。
步骤3.2-甲基-1-苯氧基-3-[4-[[(1S,2R)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙- 2-醇(16)。
在20℃一次性向N-[1-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基-丙基)-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(240mg,499umol,1.00当量)在DCM(4.00mL)中的混合物添加TFA(569mg,4.99mmol,369uL,10.0当量)，然后将混合物在相同的温度搅拌1小时。在完成之后，将饱和NaHCO3水溶液(20mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-D；柱：Boston Green ODS 150*30 5u；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B:6；结束B:36,梯度时间(min):11；100％B保持时间(min):4；流速(ml/min):25)，得到16，其为无色固体。LCMS[M+1]:381.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.28-7.21(m,4H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H),6.93-6.90(m,3H),3.86-3.84(d,J＝7.2Hz,1H),3.80-3.78(d,J＝9.2Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.49(s,2H),2.29-2.22(m.,3H),1.89-1.79(m,3H),1.46-1.40(m,2H),1.25(s,3H),1.07-0.97(m,3H)
实施例6
1-苯氧基-3-[3-[[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-醇(19)
Figure BDA0001714365700000421
步骤1.N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(18)。
向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg,331umol,1.00当量)在MeCN(3.00mL)中的溶液添加2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷2(74.5mg,496umol,67.1uL,1.50当量)和K2CO3(45.7mg,331umol,1.00当量)。将混合物在80℃搅拌12小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将水(10mL)和HCl(1M,1mL)添加至混合物中。将所得混合物用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机相在真空下浓缩，得到化合物18(200mg,粗品)，其为黄色油状物。所述粗品直接用于后续步骤。LCMS[M+1]:453。
步骤2.1-苯氧基-3-[3-[[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基] 丙-2-醇(19)。
将N-[[1-(2-羟基-3-苯氧基-丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,442umol,1.00当量)和TFA(50.4mg,442umol,32.7uL,1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液在20℃搅拌1小时。在完成之后，将饱和NaHCO3水溶液(10mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-D；柱：Boston Green ODS 150*305u；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B:6；结束B:36,梯度时间(min):11；100％B保持时间(min):4；流速(ml/min):25)，得到1-苯氧基-3-[3-[[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-醇(25.0mg,71.0umol,16.1％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:353。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.33(br.s,1H),7.30-7.22(m,4H),7.13(m,1H),7.08-7.06(m,2H),6.95-6.93(m,3H),4.24(br.s.,2H),4.14(br.s.,1H),4.01-3.95(m,4H),3.52-3.32(m,2H),3.13-3.07(m,3H),2.42(br.s.,1H),1.99(br.s.,1H),1.15-1.07(m,2H)
实施例7
(R)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇(23)
Figure BDA0001714365700000431
步骤1.(2R)-2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(21)。
在20℃一次性向苯酚(1.00g,10.6mmol,935uL,1.00当量)在CH3CN(20.0mL)中的溶液添加K2CO3(4.41g,31.9mmol,3.00当量)，然后添加(2R)-2-(氯甲基)氧杂环丙烷(1.97g,21.26mmol,1.67mL,2.00当量)，然后将混合物加热至70～80℃并搅拌8小时。在完成之后，过滤混合物。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法纯化(PE/EA＝50:1～20:1)。得到化合物(2R)-2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(1.12g,7.35mmol,69％产率,98.5％纯度)，其为无色油状物。
步骤2.N-[1-[(2R)-2-羟基-3-苯氧基-丙基]-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙 基]氨基甲酸酯(22)。
在20℃一次性向(2R)-2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(100mg,666umol,1.00当量)和N-[(反式)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(211mg,666umol,1.00当量)在CH3CN(5.0mL)中的溶液添加K2CO3(184mg,1.33mmol,2.00当量)，然后将混合物加热至80℃并搅拌18小时。在完成之后，将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法纯化(PE/EA＝5:1～2:1)。得到化合物22(200mg,407umol,61％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:467.2。
步骤3.(2R)-1-苯氧基-3-[4-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇 (23)。
在20℃一次性向22(200mg,428umol,1.00当量)在DCM(4.00mL)中的混合物添加TFA(831mg,7.28mmol,540uL,10.0当量)，然后将混合物在相同的温度搅拌1小时。在完成之后，将饱和NaHCO3水溶液(20mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-D；柱：Boston Green ODS 150*305u；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B:6；结束B:36,梯度时间(min):11；100％B保持时间(min):4；流速(ml/min):25)，得到(2R)-1-苯氧基-3-[4-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇23(90.8mg,185umol,43.2％产率,98.0％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:367.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.30-7.22(m,4H),7.20-7.11(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.94-6.92(d,J＝7.8Hz,3H),4.78-4.77(d,1H),3.97-3.94(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.85-3.81(m,1H),2.90-2.72(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.34(br.s.,2H),2.24-2.16(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.82-1.67(m,3H),1.41-1.19(m,2H),0.96-0.92(m,2H)。
实施例8
(S)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇(27)
Figure BDA0001714365700000451
遵循实施例7的一般操作，化合物27制备自化合物24。
步骤1.(2S)-2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(25)。
在完成之后，将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，其经柱色谱法纯化(PE/EA＝50:1～20:1)。得到化合物25(1.12g,7.35mmol,69％产率,98.5％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:150。
步骤2.N-[1-[(2S)-2-羟基-3-苯氧基-丙基]-4-哌啶基]-N-[(反式)-2-苯基环丙 基]氨基甲酸叔丁基酯(26)。
得到化合物26(360mg,772umol,58％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:467。
步骤3.(2S)-1-苯氧基-3-[4-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇 (27)
残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-D；柱：Boston Green ODS150*305u；条件：水(0.225％FA)-ACN；开始B:6；结束B:36,梯度时间(min):11；100％B保持时间(min):4；流速(ml/min):25)，得到(2S)-1-苯氧基-3-[4-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇(27)(179mg,371umol,51％产率,99.7％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:367。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.30-7.20(m,4H),7.12-7.08(m,1H),7.03-7.01(m,2H),6.94-6.92(d,J＝7.6Hz,3H),4.79-4.78(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.86-3.80(m,1H),2.90-2.72(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.34(br.s.,2H),2.24-2.16(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.82-1.67(m,3H),1.33-1.25(m,2H),0.95-0.93(m,2H)
实施例9
1-苯氧基-3-[(1R,5S)-6-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]丙-2-醇(31)。
Figure BDA0001714365700000461
步骤1.N-[(5S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]-N-[(反式)-2-苯基环丙 基]氨基甲酸叔丁基酯(29)。
向3-苄基-N-(2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-胺(50.0mg,157umol,1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液添加(Boc)2O(343mg,1.57mmol,361uL,10.0当量)。将混合物在50℃搅拌15小时。在完成之后，将混合物在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA从100/1至5/1)，得到N-[(5S)-3-苄基-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯29(50.0mg,119umol,76.1％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:419。
步骤2.(5S)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-胺(30)。
向29(50.0mg,119umol,1.00当量)和K2CO3(144mg,1.43mmol,12.0当量)在DCM(3.00mL)中的溶液添加氯甲酸1-氯乙基酯(51.2mg,358umol,3.00当量)。在20℃搅拌1.5小时之后，将反应混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残留物溶解在MeOH(3.00mL)中。将溶液回流(65℃)2小时。在完成之后，将混合物过滤并在真空下浓缩，得到(5S)-N-[(反式)-2-苯基环丙基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-胺30(27.0mg,粗品)，其为黄色油状物。将粗物质直接用于后续步骤。
步骤3.1-苯氧基-3-[(1R,5S)-6-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-3-氮杂二环 [3.1.1]庚-3-基]丙-2-醇(31)。
在N2下将30(27.0mg,118.umol,1.00当量)、2-(苯氧基甲基)氧杂环丙烷(26.6mg,177umol,24.0uL,1.50当量)和K2CO3(32.7mg,237umol,2.00当量)在MeCN(5.00mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。在完成之后，将混合物在真空下浓缩并通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-B；柱：Welch Ultimate AQ-C18150*30mm*5um；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B:22；结束B:52；梯度时间(min):12；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)，得到1-苯氧基-3-[(1R,5S)-6-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]丙-2-醇31(2.80mg,7.07umol,8.92％产率,95.6％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:379。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.32-7.26(m,4H),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,2H),6.96-6.94(m,3H),4.41(d,J＝6.8Hz,1H),4.06-4.00(m,4H),3.76(br.s.,3H),3.53-3.48(m,2H),3.01(br.s.,1H),2.85(br.s.,3H),2.50(d,J＝3.2Hz,1H),2.15-2.12(m,1H),1.56-1.51(m,1H),1.42-1.36(m,1H)。
实施例10
(反式)-N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺(35)
Figure BDA0001714365700000471
步骤1.2-溴乙氧基苯(33).
将苯酚(200mg,2.13mmol,187uL,1.00当量)、1,2-二溴乙烷(2.40g,12.8mmol,962uL,6.00当量)和K2CO3(1.76g,12.8mmol,6.00当量)在丙酮(200mL)中的混合物在80℃在N2下搅拌15小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(PE/EA 10/1)，得到2-溴乙氧基苯(160mg,738umol,35％产率,92.8％纯度)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.29-7.25(m,2H),6.94-6.91(m,3H),4.30-4.27(m,2H),3.69-3.63(m,2H)。
步骤2.N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙 基]氨基甲酸叔丁基酯(34)。
将33(66.5mg,331umol,1.00当量)、17(100mg,331umol,1.00当量)和Cs2CO3(215mg,661umol,2.00当量)在MeCN(2.00mL)中的混合物在80℃在N2下搅拌2小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，得到N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯34(150mg,粗品)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:423。
步骤3.(反式)-N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺 (35)。
将34(139mg,329umol,1.00当量)和TFA(375mg,3.29mmol,244uL,10.00当量)在DCM(2.00mL)中的混合物在10℃搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩并通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-E；柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B:16；结束B:36；梯度时间(min):7.8；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)，得到(反式)-N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺35(23.0mg,67.5umol,21％产率,94.6％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]:323。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.35-7.29(m,4H),7.24-7.18(m,3H),7.01-6.97(m,3H),4.43(br.S.,2H),4.33-4.25(m,4H),3.70-3.57(m,4H),3.44-3.40(m,1H),3.01-3.00(d,J＝3.2Hz,1H),2.61-2.58(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.43-1.29(m,1H)。
实施例11
(反式)-N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺(38)
Figure BDA0001714365700000481
步骤1.3-溴丙氧基苯(36).
将苯酚(200mg,2.13mmol,187uL,1.00当量)、1,3-二溴丙烷(2.57g,12.8mmol,1.30mL,6.00当量)和K2CO3(1.76g,12.8mmol,6.00当量)在丙酮(200mL)中的混合物在80℃在N2下搅拌15小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(PE/EA10/1)，得到3-溴丙氧基苯(260mg,1.21mmol,57％产率)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.28-7.23(m,2H),6.93-6.90(m,3H),4.10-4.07(t,J＝3.6Hz,2H),3.63-3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.24(m,2H)。
步骤2.N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙 基]氨基甲酸叔丁基酯(37)。
将36(71.1mg,331umol,1.00当量)、17(100mg,331umol,1.00当量)和Cs2CO3(215mg,661umol,2.00当量)在MeCN(2.00mL)中的混合物在80℃在N2下搅拌2小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，得到N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-N-[(反式)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯37(200mg,粗品)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:437。
步骤3.(反式)-N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺 (38)。
将37(144mg,330umol,1.00当量)和TFA(376mg,3.30mmol,244uL,10.0当量)在DCM(2.00mL)中的混合物在10℃搅拌1小时。在完成之后，将混合物在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-E；柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B:20；结束B:40；梯度时间(min):7.8；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):28)，得到(反式)-N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺38(10.0mg,29.0umol,9％产率,97.4％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:337。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.32-7.18(m,7H),6.96-6.94(m,3H),4.30-4.29(m,3H),4.10-4.07(m,3H),3.67-3.58(m,2H),3.50-3.48(m,2H),3.39(m,1H),3.00-2.99(m,1H),2.60(br.s.,1H),2.09-2.07(d,J＝6Hz,2H),1.64-1.58(m,1H),1.42-1.37(m,1H)
实施例12
1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺
Figure BDA0001714365700000501
步骤1.1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(40).
向4-溴苯酚(10.0g,57.8mmol,1.00当量)和1,2-二溴乙烷(65.2g,347mmol,26.2mL,6.00当量)在丙酮(200mL)中的溶液添加K2CO3(47.9g,347mmol,6.00当量)。将混合物在80℃搅拌15小时。在完成之后，将混合物过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在水(50mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(13.0g,粗品)，其为浅棕色固体。所述粗品直接用于后续步骤。
步骤2.1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌啶-4-酮(41)。
向40(8.00g,28.6mmol,1.00当量)和哌啶-4-酮(7.75g,57.2mmol,2.00eq,HCl)在MeCN(120mL)中的混合物添加Cs2CO3(18.6g,57.2mmol,2.00当量)。将混合物在80℃在N2下搅拌15小时。在完成之后，将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA从10/1至1/1)，得到1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]哌啶-4-酮41(6.30g,16.5mmol,58％产率,78.0％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:299。
步骤3.1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(43)。
在-10℃向41(269mg,901umol,1.20当量)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺42(100mg,751umol,1.00当量)在MeOH(3.00mL)中的溶液添加AcOH(45.1mg,751umol,42.9uL,1.00当量)。在搅拌1小时之后，将NaBH3CN(142mg,2.25mmol,3.00当量)添加至混合物中。将混合物在-10℃搅拌1小时。在完成之后，将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中。将所得混合物用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩，然后通过制备性HPLC纯化(仪器：gx-l；柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um；条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；开始B:55；结束B:85；梯度时间(min):10；100％B保持时间(min):3；流速(ml/min):25)，得到1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺43(44.0mg,96.2umol,13％产率,90.8％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:417。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.38-7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.12-7.11(m,1H),7.04-7.02(d,J＝7.6Hz,2H),6.87-6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.10-4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.03-3.00(d,J＝11.6Hz,2H),2.79-2.76(t,J＝5.6Hz,2H),2.66(m,1H),2.31-2.30(m,1H),2.21-2.15(t,J＝12.7Hz,2H),1.93-1.87(m,3H),1.53-1.48(m,2H),1.07-1.01(m,2H)。
实施例13
1-(3-苯氧基丙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺(46)
方案13
Figure BDA0001714365700000511
步骤1.1-(3-苯氧基丙基)哌啶-4-酮(45)。
将苯氧基丙基溴(44)(0.3mL,1.90mmol,d＝1.365)、哌啶酮盐酸盐水合物(0.44g,2.86mmol)、K2CO3(1.05g,7.62mmol)、无水Na2SO4(0.54g,3.81mmol)和KI(47mg,0.286mmol)在MeCN(20mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌2.5小时，将混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。将萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂5％MeOH/EA)，得到标题化合物45(0.45g,定量产率)，其为油状物。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.30-7.26(m,2H),6.96-6.90(m 3H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.78(t,J＝6.1Hz,4H),2.66(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(t,J＝6.8Hz,4H),2.04-1.99(m,2H)。MS:233.3(计算值),234.1(M+H+,实测值)。
步骤2.1-(3-苯氧基丙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺(46)
将酮45(0.49g,2.10mmol)和(反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐(0.43g,2.52mmol)在DCE(15mL)中的悬浮液在室温搅拌2.0小时，冷却至0℃，然后用硼氢化物(0.80g,7.78mmol)处理。历时4小时将混合物温热至室温并搅拌，用DCM稀释并用浓NaHCO3溶液洗涤。将有机相进一步用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化(洗脱剂5然后10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)形成标题化合物46(0.29g,39％产率)，其为蜂蜜状物质。
1H NMR:500MHz,CD3OD,δ(ppm):7.29-7.23(m,4H),7.16-7.05(m,1H),7.08-7.05(m,2H),6.94-6.90(m,3H),4.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(bd,J＝11.7,2H),2.73-2.67(m,1H),2.60-2.57(m,2H),2.36-2.33(m,1H),2.16-2.10(m,2H),2.03-1.90(m,5H),1.56-1.48(m,2H),1.11-1.03(m,2H)。MS:350.5(计算值),351.1(M+H+,实测值)。
实施例14
1-(2-苯氧基乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺(49)
方案14
Figure BDA0001714365700000521
步骤1.1-(2-苯氧基乙基)哌啶-4-酮(48)。
将苯氧基乙基溴(47)(0.30g,1.49mmol)、哌啶酮盐酸盐水合物(0.34g,2.24mmol)、K2CO3(0.83g,5.97mmol)、无水Na2SO4(0.42g,2.98mmol)和KI(37mg,0.224mmol)在MeCN(15mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌2.5小时，将混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。将萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并对残留物实施快速色谱法(洗脱剂5％MeOH/DCM)，得到标题化合物48(0.20g,60％产率)，其为液体。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.31-7.28(m,2H),6.98-6.91(m 3H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝6.1Hz,4H),2.49(t,J＝6.3Hz,4H)。MS:219.3(计算值),219.9(M+H+,实测值)。
步骤2.1-(2-苯氧基乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺(49)
将酮48(0.19g,0.866mmol)和(反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐(0.18g,1.04mmol)在DCE(10mL)中的悬浮液在室温搅拌2.0小时，冷却至0℃，然后用硼氢化物(0.33g,1.56mmol)处理。历时4小时将混合物温热至室温并搅拌。然后将混合物用DCM稀释并用浓NaHCO3溶液洗涤。将有机相进一步用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化(洗脱剂5然后10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物49(0.19g,65％产率)，其为蜂蜜状物质。
1H NMR:500MHz,CD3OD,δ(ppm):7.30-7.23(m,4H),7.16-7.12(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.96-6.92(m,3H),4.14(t,J＝5.7Hz,2H),3.07(bd,J＝12.2,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),2.73-2.67(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.27-2.19(m,2H),2.01-1.90(m,3H),1.58-1.50(m,2H),1.11-1.03(m,2H)。MS:336.5(计算值),337.1(M+H+,实测值)。
实施例15
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸二-盐酸盐(56)
方案15
Figure BDA0001714365700000531
Figure BDA0001714365700000541
步骤1.2-(4-(2-溴乙氧基)苯基)乙酸甲基酯(51)。
将2-(4-羟基苯基)乙酸甲基酯(50)(5.0g,30.1mmol)、1,2-二溴乙烷(16mL,186mmol,d＝2.18)、K2CO3(11.50g,84.4mmol)和KI(200mg,1.20mmol)在MeCN(90mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌24小时。将混合物用水稀释并用EA萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在40℃真空浓缩。将所得油状物进一步在60℃保持在较高真空中以尽可能地除去过量的二溴乙烷，然后通过快速色谱法纯化(洗脱剂DCM-己烷(1:1)，然后EA-己烷(8:17))，得到标题化合物51(5.05g,62％产率)。
1H NMR:500MHz,CDCl 3,δ(ppm):7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),3.69(s,3H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H),3.53(s,2H)。
步骤2.2-(4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸甲基酯(52)。
将溴化物51(5.05g,18.49mmol)、哌啶酮盐酸盐水合物(4.54g,29.6mmol)、K2CO3(10.22g,74.0mmol)、无水Na2SO4(5.25g,37.0mmol)和KI(153mg,0.924mmol)在MeCN(100mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌18小时，将混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。将萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物52(5.19g,96％产率)，其为油状物。
1H NMR:500MHz,CD3OD,δ(ppm):7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.56(s,2H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,4H),2.48(t,J＝6.2Hz,4H)。MS:291.3(计算值),292.0(M+H+,实测值)。
步骤3.2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙 酸甲基酯(53)。
将酮52(2.5g,8.58mmol)、(1R,2S)-2-苯基环丙胺(2R,3R)-酒石酸盐(3.16g,11.16mmol)和数滴6N HCl溶液在溶剂混合物DCE(10mL)和DCM(5mL)中的悬浮液在室温搅拌3.0小时，冷却至0℃，然后用硼氢化物(3.27g,15.45mmol)处理。历时14小时将混合物温热至室温并搅拌。然后将混合物用DCM稀释并用NaHCO3溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物53(1.65g,47％产率)，其为蜂蜜状物质，估计的纯度约为90％。将所述物质不经另外纯化就用于后续步骤。MS:408.5(计算值),409.0(M+H+,实测值)。
步骤4.2-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基) 乙氧基)苯基)乙酸甲基酯(54)。
向胺53(1.65g,4.04mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加TEA(1.69mL,12.12mmol,d＝0.726)。将混合物通过冰浴冷却，然后用Boc-酸酐(1.763g,8.08mmol)在DCM(20mL)中的溶液处理。将混合物在0-5℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌4小时，用DCM稀释，用稀释的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂EA-己烷(1:1))，得到标题化合物54(1.50g,73％产率)，其为蜂蜜状物质。所述物质含有一些残留EA。
1H NMR:500MHz,CD3OD,δ(ppm):7.29-7.25(m,2H),7.22-7.14(m,5H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.78-3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),3.17-3.09(m,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.64-2.61(m,1H),2.28-2.12(m,4H),2.06-2.03(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.46-1.42(m,10H),1.28-1.24(m,1H)。MS:508.7(计算值),509.2(M+H+,实测值)。
步骤5.2-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基) 乙氧基)苯基)乙酸(55)。
向酯54(1.50g,2.95mmol)在70％EtOH水溶液(35mL)中的溶液添加LiOH x H2O(0.25g,5.90mmol)在水(9mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，用HCl酸化至pH5-6，然后最大程度地蒸发。将残留物用盐水处理并用DCM萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发形成泡沫体，将其真空干燥过夜，得到标题化合物55(1.42g,97％产率)。将所述物质不另外纯化就用于后续步骤。MS:494.6(计算值),495.2(M+H+,实测值)。
步骤6.2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙 酸二-盐酸盐(56)
在室温将HCl在二噁烷(2ml,8.00mmol)中的4M溶液添加至化合物55(0.200g,0.404mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。将混合物蒸发至干，并将所得白色析出物用MeOH和丙酮的混合物研磨，通过过滤收集并干燥，得到标题化合物56(0.17g,90％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):12.25(bs,1H),10.74(bs,1H),9.99(bs,2H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,5H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(bt,2H),3.66(bs,2H),3.50(s,2H),3.46(bs,3H),3.46(bs,2H),2.96(bs,1H),2.58-2.54(m,1H),2.31(bs,2H),2.10(bs,2H),1.60-1.56(m,1H),1.31-1.27(m,1H)。MS:394.5(计算值),395.0(M+H+,实测值)。
实施例16和17
N-(甲基磺酰基)-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺二-盐酸盐(58)和
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺二-盐酸盐(60)
方案16
Figure BDA0001714365700000561
Figure BDA0001714365700000571
步骤1.(1-(2-(4-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基) ((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(57)。
在0℃向酸55(200mg,0.404mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加CDI(72mg,0.445mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后在环境温度再搅拌1小时。向混合物添加甲基磺酰胺(42mg,0.445mmol)和DBU(0.121mL,0.809mmol,d＝1.018)。将合并的混合物搅拌过夜，用更多DCM稀释并先后用10％NaH2PO4水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂10然后15％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物57(0.208mg,90％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):7.27-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,5H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.61-3.54(m,1H),3.47(s,2H),3.14(s,3H),3.07-3.03(m,2H),2.77(bt,2H),2.59-2.56(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.72-1.64(m,2H),1.35-1.32(m,10H),1.22-1.18(m,1H)。MS:571.7(计算值),572.2(M+H+,实测值)。
步骤2.N-(甲基磺酰基)-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1- 基)乙氧基)苯基)乙酰胺二-盐酸盐(58)。
在室温将HCl在二噁烷中的4M溶液(3ml,12mmol)添加至化合物57(205mg,0.359mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌3小时，蒸发至干并将所得白色析出物用丙酮和MeOH的混合物研磨，通过过滤收集并干燥，得到标题化合物58(146mg,75％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):11.92(bs,1H),10.65(bs,1H),9.91(bs,2H),7.33-7.30(m,2H),7.24-7.18(m,5H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(bt,2H),3.67(bs,2H),3.55(s,2H),3.46(bs,3H),3.22(s,3H),3.12(bs,2H),2.97(bs,1H),2.55(bs,1H),2.30(bs,2H),2.08(bs,2H),1.57(bs,1H),1.32-1.28(m,1H)。MS:471.6(计算值),472.1(M+H+,实测值)。
步骤1.(1-(2-(4-(2-氧代-2-(苯基磺酰氨基)乙基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基) ((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(59)。
在室温向酸55(200mg,0.404mmol)和苯磺酰胺(95mg,0.607mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加EDC x HCl(155mg,0.809mmol)和DMAP(99mg,0.809mmol)。将反应混合物在相同的条件搅拌过夜，用更多DCM稀释，然后用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)。所述物质需要通过快速色谱法的第二纯化(洗脱剂5％MeOH(含有2％氨)/DCM)，得到标题化合物59(86mg,34％产率)，其为白色固体。MS:633.8(计算值),634.2(M+H+,实测值)。
步骤2.2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)- N-(苯基磺酰基)乙酰胺二-盐酸盐(60)。
在室温将HCl在二噁烷中的4M溶液(1.0ml,4mmol)添加至化合物59(86mg,0.136mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌3小时，蒸发至干，并将所得的白色固体用丙酮研磨，通过过滤收集，重新溶解在水中，冷冻并冻干，得到标题化合物60(59mg,72％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):12.35(bs,1H),10.73(bs,1H),9.97(bs,2H),7.90-7.88(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,3H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.35(bt,2H),3.64(bd,2H),3.50(s,2H),3.44(bs,3H),3.10(bs,2H),2.96(bs,1H),2.55(bs,1H),2.29(bs,2H),2.09(bs,2H),1.59(bs,1H),1.31-1.27(m,1H)。MS:533.7(计算值),534.2(M+H+,实测值)。
实施例18和19
N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺二盐酸盐(62)和N-甲氧基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺(64)
方案17
Figure BDA0001714365700000581
Figure BDA0001714365700000591
步骤1.(1-(2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)((1R, 2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(61)。
向酸55(200mg,0.404mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加HOBT xH2O(124mg,0.809mmol)，然后添加EDC x HCl(233mg,1.213mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后添加Me2NH x HCl(165mg,2.200mmol)，然后添加TEA(0.282mL,2.022mmol,d＝0.726)。将所得的混合物搅拌过夜，然后用盐水稀释。形成粘性析出物，将其通过过滤收集并重新溶解在丙酮中。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂5％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物61(144mg,68％产率)，其为玻璃状固体。MS:521.7(计算值),522.3(M+H+,实测值)。
步骤2.N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙 氧基)苯基)乙酰胺二盐酸盐(62)。
在室温将HCl在二噁烷中的4M溶液(2ml,8mmol)添加至化合物61(144mg,0.276mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌3小时，蒸发至干并将所得的微黄色粘性析出物溶解在MeOH中并过滤。将滤液几乎彻底蒸发并用过量丙酮处理。形成白色析出物，将其通过过滤收集，重新溶解在水中，冷冻并冻干，得到标题化合物62(113mg,83％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):10.83(bs,1H),10.03(bs,2H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.15(m,5H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(bt,2H),3.67(bd,2H),3.61(s,2H),3.46(bs,3H),3.14(bs,2H),2.98(s,3H),2.97(bs,1H),2.81(s,3H),2.59-2.56(m,1H),2.32(bs,2H),2.11(bs,2H),1.61-1.57(m,1H),1.31-1.26(m,1H)。MS:421.6(计算值),422.3(M+H+,实测值)。
步骤1.(1-(2-(4-(2-(甲氧基氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)((1R, 2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(63)。
向酸55(185mg,0.374mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(0.21mL,1.496mmol,d＝0.726)、EDC x HCl(143mg,0.748mmol)，和NH2OMe xHCl(66mg,0.785mmol)。将混合物搅拌过夜，用DCM稀释并用稀释的盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(洗脱剂5％MeOH(含有2％氨)/DCM)，得到标题化合物63(73mg,37％产率)，其为白色泡沫状物。MS:523.7(计算值),524.2(M+H+,实测值)。
步骤2.N-甲氧基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧 基)苯基)乙酰胺(64)。
在室温将HCl在二噁烷中的4M溶液(1.0ml,4mmol)添加至化合物63(73mg,0.139mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌3小时，蒸发至干，并将所得的白色析出物用丙酮研磨，通过过滤收集，重新溶解在水中，冷冻并冻干，得到标题化合物64(67mg,93％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):11.34(bs,1H),10.89(bs,1H),10.08(bs,2H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,5H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),4.37(bt,2H),3.66(bd,2H),3.56(s,3H),3.45(bs,3H),3.23(s,2H),3.14(bs,2H),2.95(bs,1H),2.60-2.56(m,1H),2.32(bs,2H),2.12(bs,2H),1.62-1.58(m,1H),1.30-1.26(m,1H)。MS:423.6(计算值),424.2(M+H+,实测值)。
实施例20
1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(66)
方案18
Figure BDA0001714365700000601
步骤1.N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨 基甲酸叔丁基酯(65)
将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(43,实施例12)(7.20g,17.3mmol,1.00当量)和(Boc)2O(7.57g,34.7mmol,7.96mL,2.00当量)在DCM(10.0mL)中的混合物在50℃搅拌5小时。在完成之后，将混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA从10/1至0/1)，得到N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(6.00g,9.89mmol,57％产率,85.0％纯度)，其为黄色油状物，将其通过制备性HPLC再次纯化(仪器：HPLC-A；柱：Phenomenex GeminiC18250*50mm*10um；条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；开始B:70；结束B:95；梯度时间(min):31,85％；100％B保持时间(min):5；流速(ml/min):80)，得到N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.9g纯度98.5％)，其为白色固体。LCMS[M+1]:517
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.42-7.40(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.15-7.10(m,3H),6.92-6.90(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.24-3.22(m,2H),2.67-2.66(m,2H),2.59(m,1H),2.44-2.17(m,3H),2.12-2.11(m,1H),1.98-1.84(m,2H),1.40-1.38(m,9H),1.25-1.22(m,1H)
步骤2.1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺 (66)
向N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg,194umol,1.00当量)和吗啉(33.8mg,388umol,34.1uL,2.00当量)在DMAC(1.00mL)中的溶液添加RuPhos(9.05mg,19.4umol,0.10当量)、Pd2(dba)3(8.88mg,9.70umol,0.05当量)和Cs2CO3(190mg,582umol,3.00当量)。将混合物在85℃在N2下搅拌5小时。在完成之后，将水(10mL)添加至混合物中。将所得混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(DCM/MeOH 20/1)，得到1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(100mg,83.3％纯度,82.4％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:522
步骤3.1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺 (67,实施例20)
将N-[1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg,192umol,1.00当量)和TFA(219mg,1.92mmol,142uL,10.0当量)在DCM(1.00mL)中的混合物在15℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：LC-E；柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；开始B:1；结束B:21；梯度时间(min):10.5；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)。将希望的级份收集并冻干，得到1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(40mg,75.34umol,39.30％产率,3HCl)，其为白色固体。LCMS[M+1]:422
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.33-7.19(m,7H),4.52-4.49(m,2H),4.16-4.12(m,4H),3.87-3.67(m,9H),3.34(m,2H),3.05-3.04(m,,1H),2.60-2.59(m,1H),2.48-2.45(m,2H),2.25-2.22(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.45-1.29(m,1H)。
遵循本文所述的反应方案和合成路线的教导，制备以下化合物：
表1
示例性式(I)和式(II)的化合物
Figure BDA0001714365700000621
Figure BDA0001714365700000631
Figure BDA0001714365700000641
Figure BDA0001714365700000651
Figure BDA0001714365700000661
Figure BDA0001714365700000671
实施例35
(E)-3-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酸(73)
Figure BDA0001714365700000672
步骤1.2-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丙烷
一次性地向4-溴苯酚(10.0g,57.8mmol,2.00当量)和2-(氯甲基)氧杂环丙烷(12.9g,140mmol,11.0mL,4.85当量)在MeCN(200mL)中的混合物添加K2CO3(11.9g,86.7mmol,3.00当量)。将混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，将混合物浓缩，用DCM(150mL)稀释，然后用H2O(150mL)洗涤。将有机相用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～50/1)，得到2-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丙烷(9.10g,粗品)，其为白色固体
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.36(m,1H),6.88-6.79(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.82-2.72(m,1H)。
步骤2.N-[1-[3-(4-溴苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环 丙基]氨基甲酸叔丁基酯
向2-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丙烷(3.00g,13.10mmol,1.00当量)和N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(4.56g,14.4mmol,1.10当量)在MeCN(50.0mL)中的混合物添加K2CO3(3.62g,26.2mmol,2.00当量)，并将反应在85℃搅拌12小时。在完成之后，将反应添加水(80mL)，然后用EA(60mL×2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得到产物N-[1-[3-(4-溴苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(5.50g,9.79mmol,74.7％产率,97.1％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:545,547
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.17(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.02-3.91(m,1H),3.88-3.85(m,2H),3.70-3.39(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.57-2.36(m,3H),2.35-2.21(m,1H),2.14-1.83(m,4H),1.77-1.61(m,2H),1.47-1.24(m,10H),1.21-1.14(m,1H)。
步骤3.(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶 基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸酯
化合物71:向N-[1-[3-(4-溴苯氧基)-2-羟基-丙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(800mg,1.47mmol,1.00当量)和丙-2-烯酸甲基酯(470mg,5.46mmol,489uL,3.71当量)在DMF(15.0mL)中的混合物添加KOAc(158mg,1.61mmol,1.10当量)、Pd(OAc)2(32.9mg,147umol,0.10当量)和三(邻甲基苯基)磷(tris-o-tolylphosphane)(44.6mg,147umol,0.10当量)，将反应在120℃搅拌12小时。在完成之后，将反应添加水(30mL)，用EA(25mL×2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)，得到产物(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸酯(400mg,719umol,48.9％产率,99％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:551
步骤4.(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶 基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸
向(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸甲基酯(200mg,363umol,1.00当量)在MeOH(3.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物添加NaOH(58.1mg,1.45mmol,4.00当量)，并将反应在15℃搅拌12小时。在完成之后，将反应添加水(10mL)，然后用DCM(15mL×2)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸(150mg,254umol,69.9％产率,90.8％纯度)，其为黄色固体，其不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS[M+1]:537
步骤5.E)-3-[4-[2-羟基-3-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙氧 基]苯基]丙-2-烯酸
向(E)-3-[4-[3-[4-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙氧基]苯基]丙-2-烯酸(150mg,279umol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的混合物添加TFA(1.54g,13.5mmol,1.00mL,48.3当量)，将反应在15℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物浓缩，用CH3CN(3mL)稀释，然后将混合物用Na2CO3固体调节至pH 6～7，将固体过滤。将滤液通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-B；柱：Welch Ultimate AQ-C18150*30mm*5um；条件：水(0.1％TFA)-ACN；开始B:20；结束B:43；梯度时间(min):10；100％B保持时间(min):3；流速(ml/min):25)，得到(E)-3-[4-[2-羟基-3-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙氧基]苯基]丙-2-烯酸(64.0mg,96.1umol,34.4％产率,99.8％纯度,2TFA)，其为白色固体。LCMS[M+1]:437
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.17(m,3H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.46-4.42(m,1H),4.16-4.03(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.41-3.48(m,2H),3.32-3.15(m,2H),3.03-3.01(m,1H),2.58-2.35(m,3H),2.25-2.01(m,2H),1.61-1.43(m,2H)。
实施例36
合成中间体79:
((1R,2S)-2-苯基环丙基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0001714365700000701
化合物79制备自化合物74和42。
化合物75:向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100g,502mmol,1.00当量)在二噁烷(750mL)中的混合物添加HCl/二噁烷(750mL)，并将反应在15℃搅拌12小时。在完成之后，将析出的固体过滤，用二噁烷(400mL)洗涤，然后将固体在真空下干燥。得到产物哌啶-4-酮(66.0g,487mmol,97.0％产率,HCl)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,氘氧化物)δ3.20(t,J＝5.8Hz,4H),1.92(t,J＝5.8Hz,4H)
化合物76:在0℃向75(66.0g,487mmol,1.00eq,HCl)在DCM(600mL)中的混合物滴加TEA(197g,1.95mol,270mL,4.00当量)和(CF3CO)2O(307g,1.46mol,203mL,3.00当量)，在N2下将混合物在0-15℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用水(2×800mL)洗涤、先后用HCl水溶液(0.5N,2×800mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×800mL)稀释，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物用石油醚(200mL)研磨，将析出的固体过滤并在真空下干燥，得到1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-酮(34.5g,177mmol,36.3％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.01-3.89(m,4H),2.62-2.56(m,4H)
化合物77:向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(23.0g,173mmol,1.00当量)和1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-酮(35.4g,181mmol,1.05当量)在MeOH(500mL)中的混合物添加AcOH(31.1g,518mmol,29.6mL,3.00当量)，将反应在15℃搅拌0.5小时，然后将混合物冷却至-10℃并将NaBH3CN(32.6g,518mmol,3.00当量)添加至混合物，并将混合物在-10～15℃搅拌11.5小时。在完成之后，将反应混合物添加至H2O(500mL)并浓缩。将残留物用DCM(2×400mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到产物2,2,2-三氟-1-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙酮(59.2g,粗品)，其为黄色固体，其不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS[M+1]:313
化合物78:向2,2,2-三氟-1-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙酮(59.2g,189mmol,1.00当量)在MeOH(200mL)中的混合物添加(Boc)2O(82.7g,379mmol,87.1mL,2.00当量)和TEA(57.5g,568mmol,78.8mL,3.00当量)，将混合物在50℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)，得到N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(42.3g,79.8mmol,42.1％产率,77.8％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M-99]:313
化合物79:向N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-[1-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁基酯(40.0g,96.9mmol,1.00当量)在MeOH(200mL)和H2O(50.0mL)中的混合物添加K2CO3(53.6g,388mmol,4.00当量)，将混合物在15℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物添加水(500mL)，然后用DCM(3×400mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(27.3g,65.4mmol,88.9％产率,75.8％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:317。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.32-7.22(m,2H),7.19-7.11(m,3H),3.82-3.73(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.67-2.57(m,3H),2.16-2.11(m,1H),2.08-1.71(m,4H),1.46-1.39(m,10H),1.34-1.20(m,1H)。
1-[2-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺
Figure BDA0001714365700000721
实施例36制备自化合物79:
化合物80:向N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,948umol,1.00当量)和2-溴乙醇(237mg,1.90mmol,135uL,2.00当量)在MeCN(6.00mL)中的溶液添加K2CO3(262mg,1.90mmol,2.00当量)。将混合物在85℃搅拌5小时。在完成之后，将析出物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残留物通过硅胶纯化(DCM/MeOH从100/1至10/1)，并将合并的级份浓缩。得到N-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯80(300mg,798umol,84.1％产率,95.8％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M-55]:305
化合物81:向N-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(100mg,277umol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液添加NaH(22.2mg,555umol,60％纯度,2.00当量)。在15℃搅拌1小时之后，添加2-甲基-4-氯吡啶(76.6mg,555umol,2.00当量)。将混合物在85℃搅拌15小时。将析出物过滤并将滤液在真空下浓缩并通过制备性TLC纯化(DCM/MeOH 10/1,Rf:0.3)。
得到N-[1-[2-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,213umol,76.6％产率,48.0％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:452
化合物82,实施例36:将N-[1-[2-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,443umol,1.00当量)和TFA(1.51g,13.3mmol,984uL,30.00当量)在DCM(2.00mL)中的混合物在15℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:35％-65％,10min)。将希望的级份收集并冻干，得到1-[2-[(2-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺(39.0mg,111umol,25.1％产率)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:352。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.19-8.18(d,J＝6Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),7.11(m,1H),7.04-7.02(m,2H),6.86(,1H),6.86-6.80(m,1H),4.20-4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.02-2.99(br d,J＝11.6Hz,2H),2.81-2.79(br t,J＝5.6Hz,2H),2.66(m,1H),2.46(s,3H),2.30-2.29(m,1H),2.19-2.18(m,2H),1.94-1.88(m,3H),1.50(m,2H),1.07-1.01(m,2H)
实施例37
1-吗啉代-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0001714365700000731
化合物85,实施例37,制备自2-氯丙酸:
化合物83:向2-氯丙酸(1.00g,9.20mmol)在二氯甲烷(30.0ml)中的搅拌的冰冷的溶液添加N-甲基吗啉(1.50ml,13.8mmol)，然后添加1-羟基苯并三唑(1.48g,11.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.31g,12.0mmol)。将所得溶液在0℃搅拌约45分钟。然后添加吗啉(2.40ml,27.6mmol)，移除冷却浴，并将反应混合物在20℃搅拌12小时。将残留物在乙酸乙酯(50.0mL)和水(30.0mL)之间分配，然后分离有机相并用盐水(30.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到残留物。残留物通过制备性TLC纯化(二氯甲烷/甲醇10/1)，得到2-氯-1-吗啉代丙-1-酮(500mg,2.81mmol,30.5％产率)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.91(q,J＝6.4Hz,1H),3.75-3.50(m,8H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)。
化合物84:向2-氯-1-吗啉代-丙-1-酮(100mg,562umol,1.00eq.)在DMF(5.00mL)中的溶液添加DIEA(291mg,2.25mmol,393uL,4.00当量)、N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(356mg,1.13mmol,2.00当量)和碘化钾(18.6mg,112umol,0.20当量)。将反应混合物在50℃搅拌12小时，然后将反应混合物在水(30.0mL)和乙酸乙酯(50.0mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物通过制备性TLC纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯1/1)，得到N-[1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉代-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(120mg,262umol,46.5％产率)，其为白色固体。LCMS[M+1]:458。
化合物85:将N-[1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉代-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(120mg,262umol,1.00当量)在HCl/二噁烷(4M,2mL)中的溶液在0℃搅拌2小时。形成白色固体。将反应混合物过滤并将滤饼浓缩，得到(2R)-1-吗啉代-2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-1-酮(70.0mg,195umol,74.7％产率)，其为白色固体。LCMS[M+1]:358。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.37-7.30(m,2H),7.29-7.17(m,3H),4.61(br d,J＝6.4Hz,1H),3.93(br d,J＝10.8Hz,1H),3.81-3.50(m,10H),3.31-3.17(m,2H),3.09-3.01(m,1H),2.66-2.37(m,3H),2.31-1.99(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.52-1.37(m,1H)。
实施例38
1-甲基-3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲
Figure BDA0001714365700000741
化合物90,实施例38,制备自化合物79。
化合物86:向N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(5.00g,15.8mmol,1.00当量)和2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(6.02g,23.7mmol,1.50当量)在乙腈(50.0mL)中的混合物添加碳酸钾(8.74g,63.2mmol,4.00当量)和碘化钾(263mg,1.58mmol,0.1当量)，然后在90℃加热至回流18小时。完成后，将反应混合物真空浓缩除去溶剂，添加水(40mL)，并将水层用DCM(50.0mL×3)萃取。将合并的有机级份经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到残留物。残留物通过柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯10:1至2:1)，得到(1-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)哌啶-4-基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.50g,9.19mmol,58.2％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ＝7.88-7.81(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.24-7.12(m,3H),7.06-7.01(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.74-3.62(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.67-2.55(m,2H),2.54-2.47(m,1H),2.12-2.06(m,2H),1.95(dq,J＝3.6,12.0Hz,1H),1.83(dq,J＝4.0,12.0Hz,1H),1.77-1.70(m,1H),1.66(br s,2H),1.40(s,9H),1.37-1.30(m,1H),1.20(q,J＝6.4Hz,1H)。
化合物87:向N-[1-[2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(4.40g,8.99mmol,1.00当量)在乙醇(50.0mL)中的溶液添加肼一水合物(4.59g,89.9mmol,4.46mL,98.0％纯度,10.0当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。一旦完成，将反应混合物真空浓缩除去溶剂；添加水(50mL)，并将水相用乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.40g,8.61mmol,95.7％产率,91％纯度)，其为浅黄色油状物。LCMS[M+1]:360
化合物88:向N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,556umol,1.00当量)在DCM(10mL)中的混合物添加TEA(169mg,1.67mmol,231uL,3.00当量)和氯甲酸苯酯(104mg,668umol,83.6uL,1.20当量)在DCM(5mL)中的溶液。将反应在N2下在-10-0℃搅拌3小时。在完成之后，将反应用DCM(10mL)稀释，然后用H2O(3×25mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物N-[1-[2-(苯氧基羰基氨基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,粗品)，其为黄色固体，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
化合物89:将N-[1-[2-(苯氧基羰基氨基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,417umol,1.00当量)在甲基胺(2M,4.62mL,22.1当量)(在THF中)中的混合物在15℃在N2下再搅拌3小时。在完成之后，将反应用DCM(15mL)稀释，然后用H2O(3×20mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)。得到产物N-[1-[2-(甲基氨基甲酰基氨基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(130mg,312umol,74.8％产率,100％纯度)，其为白色固体。LCMS[M+1]:417
化合物90:向N-[1-[2-(甲基氨基甲酰基氨基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(130mg,312umol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的混合物添加TFA(1.54g,13.5mmol,1.00mL,43.3当量)，并将反应在15℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物浓缩，用CH3CN(3mL)稀释，然后将混合物用Na2CO3固体调节至pH 7～8，并将剩余固体通过过滤除去。将滤液通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-A；柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN；开始B:28；结束B:50；梯度时间(min):10；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)，将得到的产物浓缩，然后冻干，得到1-甲基-3-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙基]脲(92.7mg,291umol,93.2％产率,99.2％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:317
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.27-7.17(m,2H),7.13-7.08(m,1H),7.07-6.99(m,2H),3.24(t,J＝6.6Hz,2H),2.94-2.91(m,2H),2.72-2.59(m,4H),2.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.24(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.98-1.84(m,3H),1.53-1.39(m,2H),1.09-0.99(m,2H)。
实施例39
N-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙基]丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0001714365700000761
化合物92,实施例39,制备自化合物87:
化合物91:在0℃向N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.39mmol,1.00当量)在DCM(20.0mL)中的混合物添加TEA(422mg,4.17mmol,578uL,3.00当量)和丙烷-2-磺酰氯(396mg,2.78mmol,310uL,2.00当量)。将混合物缓慢温热至25℃并在25℃搅拌15小时。一旦完成，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(30.0mL)中，并用DCM(40.0mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩除去溶剂，得到(1-(2-(1-甲基乙基磺酰氨基)乙基)哌啶-4-基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(700mg,粗品)，其为橙色油状物，其不经进一步纯化就用于后续步骤。LCMS[M+1]:466
化合物92:在0℃向N-[1-[2-(异丙基磺酰基氨基)乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(700mg,1.50mmol,1.00当量)在DCM(10.0mL)中的溶液添加TFA(10.0mL)，并将所得混合物在0-25℃搅拌1小时。一旦完成，将反应混合物真空浓缩除去溶剂，用乙腈(3.00mL)稀释，并将pH用氢氧化钠(1M)调节至pH＝7-8。将固体通过过滤除去，并将残留物通过制备性HPLC纯化(碱性条件)，得到化合物N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺酰胺(260mg,680umol,两个步骤48.9％产率,95.6％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:366。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.25-7.18(m,2H),7.14-7.08(m,1H),7.05-7.00(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(d,J＝11.6Hz,2H),2.64(m,J＝4.0,10.8Hz,1H),2.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.26(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.98-1.84(m,3H),1.52-1.39(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),1.10-0.97(m,2H)。
实施例40
(E)-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸(98)
Figure BDA0001714365700000781
步骤1.(E)-3-(4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(94)
将(E)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(93)(3.00g,10.52mmol,描述在WO2008/033747中)、4-哌啶酮盐酸盐水合物(1.697g,11.05mmol)、K2CO3(4.36g,31.6mmol)、KI(105mg,0.631mmol)和无水Na2SO4(2.99g,21.04mmol)在DMF(25mL)中的悬浮液在90℃搅拌过夜，冷却至室温，用盐水稀释并用EA萃取。将萃取物用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余油状物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂10％己烷/EA，然后纯的EA)，得到标题化合物94(1.65g,52％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(t,J＝6.1Hz,4H),2.49(t,J＝6.2Hz,4H)。MS:303.4(计算值),304.2(M+H+)和322.1(M+H2O+H+)(实测值)。
步骤2.(E)-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯 基)丙烯酸甲基酯(95)
向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(2R,3R)-酒石酸盐(2.03g,7.07mmol)和酮94(1.65g,5.44mmol)在DCM(10mL)和DCE(10mL)的混合物中的悬浮液添加4A分子筛(2g)和冰乙酸(0.5mL)。将所得的混合物在室温搅拌6小时，冷却至0℃并用硼氢化物(2.075g,9.79mmol)处理。将混合物在0℃搅拌30min，温热至室温并一起搅拌18小时。然后将混合物用DCM稀释并通过celite垫过滤。将滤液先后用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物95(1.27g,56％产率)，其为油状物，其在真空中固化。MS:420.5(计算值),421.2(M+H+,实测值)。
步骤3.(E)-3-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶- 1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸甲基酯(96)
向胺95(1.27g,3.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TEA(2.53mL,18.12mmol)。将混合物通过冰浴冷却，然后用Boc-酸酐(2.64g,12.08mmol)在DCM(15mL)中的溶液处理。将混合物在0-5℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌8小时，用DCM稀释，用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂EA-己烷(4:1))，得到标题化合物96(1.189g,76％产率)，其为蜂蜜状物质，其含有约0.7M EA(NMR)。将产物按原样用于后续步骤。
1H NMR:500MHz,MeOD,δ(ppm):7.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.11(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.75-3.68(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.62-2.59(m,1H),2.25-2.09(m,4H),2.06-1.98(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.43-1.39(m,10H),1.25-1.21(m,1H)。MS:520.7(计算值),521.3(M+H+,实测值)。
步骤4.(E)-3-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶- 1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸(97)
向酯96(1.189g,2.284mmol)在THF(15mL)中的溶液添加LiOH xH2O(422mg,10.05mmol)在水(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌48小时，用HCl酸化至pH 4，然后最大程度地蒸发以除去THF。将残留水溶液用盐水稀释并用DCM萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液真空蒸发，得到标题化合物97(1.014g,88％产率)，其为白色蓬松物质。MS:506.6(计算值),507.3(M+H+,实测值)。
步骤5.(E)-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯 基)丙烯酸二-盐酸盐(98)
在室温向化合物97(200mg,0.395mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液添加HCl在二噁烷中的4M溶液(3.0ml,11.84mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时，真空蒸发至干；并将所得的白色析出物用丙酮研磨，通过过滤收集并干燥，得到标题化合物98(169mg 89％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):12.25(bs,1H),10.85(bs,1H),10.01(bs,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝15.9Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,3H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),4.45(bt,2H),3.68(bs,2H),3.66(bs,1H),3.48(bs,3H),3.14(bs,2H),2.97(bs,1H),2.57(m,1H),2.32(bs,2H),2.12(bs,1H),1.61-1.57(m,1H),1.31-1.27(m,1H)。MS:406.5(计算值),407.3(M+H+,实测值)。
实施例41
N-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0001714365700000801
化合物102,实施例41,制备自化合物99:
化合物100:在0℃向1-氨基丙-2-醇(1.00g,13.3mmol,1.04mL,1.00当量)在吡啶(1.70mL)中的溶液添加DMAP(48.8mg,399umol,0.03当量)。将MsCl(3.05g,26.6mmol,2.06mL,2.00当量)滴加至混合物中。将反应混合物在0-10℃搅拌1小时。在完成之后，将水(10mL)和HCl(1M,10mL)添加至混合物中。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空下浓缩，得到[2-(甲烷磺酰氨基)-1-甲基-乙基]甲烷磺酸盐(700mg,3.03mmol,22.7％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.13-5.11(m,1H),4.92-4.87(m,1H),3.48-3.40(s,1H),3.30-3.32(s,1H),3.09(s,3H),3.02(m,3H),1.46(s,3H)。
化合物101:向N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,316umol,1.00当量)和[2-(甲烷磺酰氨基)-1-甲基-乙基]甲烷磺酸盐(73.1mg,316umol,1.00当量)在MeCN(3.00mL)中的溶液添加K2CO3(87.4mg,632umol,2.00当量)。将反应混合物在85℃搅拌3小时。在完成之后，将析出物过滤并将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)。得到N-[1-[2-(甲烷磺酰氨基)-1-甲基-乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(80.0mg,177umol,56.1％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:452。
化合物102:向N-[1-[2-(甲烷磺酰氨基)-1-甲基-乙基]-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(50.0mg,111umol,1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液添加TFA(379mg,3.32mmol,246uL,30.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(柱：Phenomenex SynergiC18150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:5％-25％,7.8min)。将希望的级份收集并冻干，得到N-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙基]甲烷磺酰胺(12.0mg,28.3umol,25.5％产率,2HCl)，其为白色固体。LCMS[M+1]:352。
1H NMR(400MHz,氘氧化物)δ＝7.33-7.22(m,3H),7.14-7.12(m,2H),3.97(br s,2H),3.67-3.63(m,2H),3.15(m,3H),3.09(s,3H),2.94(m,1H),2.92(m,1H),2.46-2.39(m,3H),2.08(m,1H),1.93(m,1H),1.48-1.30(m,2H),1.23(m,3H)。
实施例42
1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]哌啶-2-酮
Figure BDA0001714365700000811
化合物106,实施例42,制备自化合物42:
化合物103:在25℃向哌啶-2,4-二酮(84.9mg,751umol,1.00当量)在MeOH(4.00mL)中的混合物添加(1R,2S)-2-苯基环丙胺(100mg,751umol,1.00当量)。在25℃搅拌1小时之后，添加AcOH(90.2mg,1.50mmol,85.9uL,2.00当量)。将所得混合物在25℃搅拌2小时。在完成之后，将水(20mL)添加至合并的混合物中。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]哌啶-2-酮(200mg,粗品)，其为黄色油状物。所述粗品直接用于后续步骤。
化合物104:向4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]哌啶-2-酮(340mg,1.48mmol,1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液添加Boc2O(644mg,2.95mmol,678uL,2.00当量)和Et3N(299mg,2.95mmol,409uL,2.00当量)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH从50/1至20/1)。得到N-(2-氧代-4-哌啶基)-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(200mg,551umol,37.2％产率,91.0％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M-55]:275。
化合物105:在0℃向N-(2-氧代-4-哌啶基)-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(150mg,454umol,1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液添加NaH(36.3mg,908umol,60％纯度,2.00当量)。在0℃搅拌1小时之后，添加1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯(254mg,908umol,2.00当量)。将反应混合物在0-10℃搅拌1小时。在完成之后，将水(10mL)添加至混合物中。将所得混合物用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)。得到N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-2-氧代-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(40.0mg,75.6umol,16.6％产率)，其为黄色油状物。LCMS[M+1,M+3]:529,531。
化合物106:向N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-2-氧代-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(40.0mg,75.6umol,1.00当量)在二噁烷(2.00mL)中的溶液添加HCl/二噁烷(4M,2.00mL,105.9当量)。将反应混合物在28℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩，得到1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]哌啶-2-酮(27.0mg,52.5umol,69.5％产率,97.6％纯度,2HCl)，其为黄色固体。LCMS[M+1,M+23]:429,451。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.38-7.23(m,5H),7.13-7.11(m,2H),6.83-6.81(m,2H),4.16(br s,2H),3.70-3.44(m,5H),2.85-2.83(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.26(br s,1H),1.92-1.74(m,1H),1.45-1.39(m,2H)。
实施例43
2-(2-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸二-盐酸盐(113)
Figure BDA0001714365700000831
步骤1.2-(4-(2-溴乙氧基)-2-氟苯基)乙酸甲基酯(108)
将2-(2-氟-4-羟基苯基)乙酸甲基酯(107)(4.0g,21.72mmol,WO2012/138845)、1,2-二溴乙烷(12.0mL,139mmol)、K2CO3(8.41g,60.8mmol)和KI(100mg,0.602mmol)在MeCN(70mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对所得油状物实施快速柱色谱法(洗脱剂EA-己烷(1:4))，得到标题化合物108(4.65g,74％产率)，其为微黄色油状物。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.16(t,J＝8.5Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.70(s,3H),3.62,(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(s,2H)。
步骤2.2-(2-氟-4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸甲基酯(109)
将溴化物108(4.65g,15.97mmol)、哌啶酮盐酸盐水合物(3.68g,23.96mmol)、K2CO3(8.83g,63.9mmol)、无水Na2SO4(4.54g,31.9mmol)和KI(265mg,1.597mmol)在MeCN(90mL)中的悬浮液在回流条件下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物109(4.60g,93％产率)，其为油状物。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.60(s,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.1Hz,4H),2.48(t,J＝6.2Hz,4H)。MS:309.3(计算值),310.2(M+H+,实测值)。
步骤3.2-(2-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯 基)乙酸甲基酯(110)
向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(2R,3R)-酒石酸盐(3.36g,11.85mmol)和酮109(2.82g,9.12mmol)在DCE(20mL)和DCM(20mL)的混合物中的悬浮液添加4A分子筛(3g)和冰乙酸(0.5mL)。将所得的混合物在室温搅拌16小时，冷却至0℃，然后用硼氢化物(3.48g,16.41mmol)处理。将混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温，一起搅拌3小时，用DCM稀释并通过celite垫过滤。将滤液先后用10％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂10％MeOH/DCM)(MeOH含有2％氨)，得到标题化合物110(4.07g,105％产率)，其为油状物。将所述物质不另外纯化就用于后续步骤。MS:426.5(计算值),427.2(M+H+,实测值)。
步骤4.2-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基) 乙氧基)-2-氟苯基)乙酸甲基酯(111)
向胺110(4.07g,9.54mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加TEA(4.0ml,28.7mmol)。将混合物通过冰浴冷却，然后用Boc-酸酐(4.17g,19.08mmol)在DCM(40mL)中的溶液处理。将混合物在0-5℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌过夜，用DCM稀释，用稀释盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂EA-己烷(1:1,然后4:1))，得到标题化合物111(3.72g,74％产率)，其为蜂蜜状物质。所述产物含有约0.5M EA并按原样用于后续步骤。
1H NMR:500MHz,CDCl3,δ(ppm):7.28-7.25(m,2H,与残留溶剂信号重叠),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.07(m,2H),6.67-6.61(m,2H),4.04(t,J＝5.9Hz,2H),3.79-3.73(m,1H),3.70(s,3H),3.60(s,2H),3.05-2.97(m,2H),2.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.56-2.53(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.97-1.89(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.42(s,9H),1.40-1.37(m,1H),1.23-1.19(m,1H)。MS:526.6(计算值),527.4(M+H+,实测值)。
步骤5.2-(4-(2-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基) 乙氧基)-2-氟苯基)乙酸(112)
向酯111(3.72g,7.06mmol)在THF(35mL)中的溶液添加LiOH水合物(741mg,17.66mmol)在35mL水中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，酸化至pH 6-7，然后最大程度地蒸发。将残留物用盐水处理并用DCM萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发，得到标题化合物112(3.57g,99％产率)，其为白色蓬松固体。MS:512.6(计算值),513.3(M+H+,实测值)。
步骤6.2-(2-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯 基)乙酸二-盐酸盐(113)
在室温向化合物112(3.57g,6.96mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液添加HCl在二噁烷(40ml,160mmol)中的4M溶液。将混合物搅拌3小时，用丙酮稀释并几乎完全蒸发。将所得的白色析出物用丙酮研磨，通过过滤收集并真空干燥，得到标题化合物113(2.908g,86％产率)，其为白色固体。
1H NMR:500MHz,DMSO6,δ(ppm):12.39(bs,1H),11.05和10.86(两个bs,1H),10.05(bs,2H),7.33-7.19(m,6H),6.90(dd,J＝2.4和11.7Hz,1H),6.81(dd,J＝2.2和8.4Hz,1H),4.42(bt,2H),3.68(bs,1H),3.66(bs,1H),3.55(s,2H),3.46(bs,3H),3.13(bs,2H),2.97(bs,1H),2.58(m,1H),2.33(bs,2H),2.11(bs,2H),1.62-1.58(m,1H),1.31-1.28(m,1H)。MS:412.5(计算值),413.2(M+H+,实测值)。
实施例44
N,2-二甲基-N-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙基]吡啶-4-胺
Figure BDA0001714365700000861
化合物118,实施例44,制备自化合物114:
化合物115:向4-氯-2-甲基-吡啶(1.00g,7.84mmol,1.00当量)和N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.37g,7.84mmol,1.00当量)在DMAC(20.0mL)中的溶液添加K2CO3(2.17g,15.7mmol,2.00当量)、RuPhos(366mg,784umol,0.10当量)和Pd2(dba)3(359mg,392umol,0.05当量)。将反应混合物在90℃在N2下搅拌12小时。在完成之后，将水(15mL)添加至混合物中。将所得混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH从30/1至5/1)，得到N-[2-[甲基-(2-甲基-4-吡啶基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.80g,5.83mmol,74.3％产率,85.9％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:266。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.94-7.93(d,J＝6.0Hz,1H),6.56-6.54(m,2H),3.52-3.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.24(m,2H),3.02(s,3H),2.38(s,3H),1.39(s,9H)。
化合物116:向N-[2-[甲基-(2-甲基-4-吡啶基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.30g,4.90mmol,1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的混合物添加HCl/二噁烷(4.90mmol,10.0mL,1.00当量)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物溶解在MeOH(20mL)中并将碱性离子交换树脂添加至混合物中。将所得混合物在25℃搅拌5小时。将固体通过过滤除去并将滤液在真空下浓缩，得到N'-甲基-N'-(2-甲基-4-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(500mg,2.23mmol,45.5％产率,90.0％纯度,HCl)，其为黄色油状物。
化合物117:在90℃向N'-甲基-N'-(2-甲基-4-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(1.00g,6.05mmol,1.00当量)和K2CO3(125mg,908umol,0.150当量)在EtOH(14.0mL)中的混合物添加1-苄基-1-甲基-1-氮杂环己烷-4-酮(3.01g,9.08mmol,1.50当量)在H2O(4.00mL)中的混合物，历时0.5小时。将反应混合物在90℃另外搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH从30/1至10/1)。然后通过制备性HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:15％-40％,25MIN；69％min)，得到1-[2-[甲基-(2-甲基-4-吡啶基)氨基]乙基]哌啶-4-酮(350mg,1.35mmol,22.4％产率,95.6％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M+1]:248。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.97-7.95(m,1H),6.56-6.51(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.07-3.03(d,J＝16.4Hz,3H),2.86-2.85(m,2H),2.72-2.71(m,1H),2.57(m,3H),2.46-2.44(m,2H),2.39(s,3H),1.79(m,2H)。
化合物118:在-10℃向(1R,2S)-2-苯基环丙胺(20.0mg,150umol,1.00当量)在MeOH(3.00mL)中的溶液添加1-[2-[甲基-(2-甲基-4-吡啶基)氨基]乙基]哌啶-4-酮(44.6mg,180umol,1.20当量)，然后添加AcOH(18.0mg,300umol,17.2uL,2.00当量)。在1小时后，添加NaBH(OAc)3(95.5mg,451umol,3.00当量)。将反应混合物在-10-25℃搅拌2小时。在完成之后，将水(10mL)添加至混合物中。将所得混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相在真空下浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18150*25*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:0％-20％,7.8min)。
将希望的级份收集并冻干，得到N,2-二甲基-N-[2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]乙基]吡啶-4-胺(32.0mg,67.2umol,44.7％产率,99.5％纯度,3HCl)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:365。
1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.98-7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.20-7.18(m,2H),6.85(d,J＝6.8Hz,1H),6.80-6.79(m,1H),4.01-3.97(m,2H),3.77-3.74(m,3H),3.46-3.42(m,2H),3.23(m,2H),3.17(s,3H),3.01-2.99(m,1H),2.52-2.49(m,6H),2.07-1.94(m,2H),1.55-1.47(m,2H)。
实施例45
N-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷磺酰胺
Figure BDA0001714365700000881
化合物121,实施例45,制备自119:
化合物120:在20℃向2-氯乙烷磺酰氯(70.0mg,429umol,44.8uL,1.00当量)在DCM(5.00mL)中的溶液添加TEA(108mg,1.07mmol,148uL,2.50当量)和苯胺(31.9mg,343umol,31.3uL,0.80当量)。在搅拌2小时之后，添加((1R,2S)-2-苯基环丙基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(163mg,515umol,1.20当量)，并再搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩。残留物通过制备性TLC纯化，得到((1R,2S)-2-苯基环丙基)(1-(2-(N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(60.0mg,273umol,63.6％产率)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:500。
化合物121:在0℃向((1R,2S)-2-苯基环丙基)(1-(2-(N-苯基氨磺酰基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(60.0mg,120umol,1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液添加TFA(1.85g,16.2mmol,1.20mL,134当量)。然后将反应混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠中和至7-8，然后浓缩。将固体通过过滤除去并将滤液浓缩，得到残留物，其通过制备性HPLC(甲酸)纯化，得到N-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷磺酰胺(10.0mg,25.0umol,20.8％产率)，其为白色固体。LCMS[M+1]:400。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.23(br s,2H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,4H),7.11(td,J＝7.2,11.2Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),3.27-3.19(m,2H),2.73-2.63(m,4H),2.62-2.55(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.97-1.82(m,3H),1.73(br d,J＝11.2Hz,2H),1.34-1.21(m,2H),1.07-0.94(m,2H)。
实施例46
1-吗啉代-3-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0001714365700000891
化合物127,实施例46,制备自化合物122。
化合物123:在0℃分批向2-氨基-3-苯基-丙酸(2.00g,12.1mmol,1.00当量)在MeOH(30.0mL)中的混合物添加SOCl2(4.32g,36.3mmol,2.63mL,3.00当量)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后将混合物加热至70℃并在70℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物浓缩。将残留物用EA(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，将有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到产物2-氨基-3-苯基-丙酸甲基酯(1.80g,10.0mmol,82.9％产率)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36-7.20(m,5H),3.79-3.73(m,4H),3.12(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),2.88(dd,J＝8.0,13.6Hz,1H)
化合物124:在78℃分批向2-氨基-3-苯基-丙酸甲基酯(1.80g,10.0mmol,1.00当量)和K2CO3(208mg,1.51mmol,0.15当量)在EtOH(20.0mL)中的混合物添加1-苄基-1-碘代-1-甲基-2,3,5,6-四氢吡啶-4-酮(4.99g,15.1mmol,1.50当量)在H2O(10.0mL)中的混合物，然后将混合物加热至90℃并在90℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)，得到2-(4-氧代-1-哌啶基)-3-苯基-丙酸乙基酯(2.00g,6.73mmol,67.1％产率,92.7％纯度)，其为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.21(m,5H),4.15-4.07(m,2H),3.63(dd,J＝6.8,8.8Hz,1H),3.17-2.97(m,4H),2.95-2.84(m,2H),2.51-2.37(m,4H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物125:向2-(4-氧代-1-哌啶基)-3-苯基-丙酸乙基酯(500mg,1.82mmol,1.00当量)在MeOH(10.0mL)和H2O(2.00mL)中的混合物添加NaOH(291mg,7.28mmol,4.00当量)，将反应混合物在20℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物调节至pH～6，然后浓缩。将固体用MeOH(10mL)溶解，浓缩，将残留物用DCM(15mL)研磨，将固体过滤并干燥。得到产物2-(4-氧代-1-哌啶基)-3-苯基-丙酸(380mg,1.34mmol,73.6％产率,HCl)，其为灰色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.16(m,5H),3.55(dd,J＝6.8,8.0Hz,1H),3.04-2.76(m,6H),2.46-2.21(m,4H)
化合物126:在0℃向2-(4-氧代-1-哌啶基)-3-苯基-丙酸(200mg,809umol,1.00当量)在DMF(8.00mL)中的混合物添加HATU(615mg,1.62mmol,2.00当量)和DIPEA(209mg,1.62mmol,282uL,2.00当量)。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，添加吗啉(141mg,1.62mmol,142uL,2.00当量)，并将混合物在0-15℃搅拌11.5小时。在完成之后，将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用DCM(2×15mL)萃取，将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到1-(1-苄基-2-吗啉代-2-氧代-乙基)哌啶-4-酮(140mg,442umol,54.7％产率,100％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M+1]:317。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.20(m,5H),3.85(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),3.62-3.41(m,6H),3.29-3.02(m,5H),2.99-2.92(m,3H),2.46(t,J＝6.0Hz,4H)
化合物127:在-10℃向1-(1-苄基-2-吗啉代-2-氧代-乙基)哌啶-4-酮(140mg,442umol,1.00当量)在MeOH(10.0mL)中的混合物添加(1R,2S)-2-苯基环丙胺(58.9mg,442umol,1.00当量)和AcOH(53.1mg,885umol,50.6uL,2.00当量)。将所得混合物在-10℃搅拌0.5小时，分批添加NaBH3CN(83.4mg,1.33mmol,3.00当量)，并将混合物在0-15℃搅拌11.5小时。在完成之后，将反应混合物用水(15mL)稀释，然后用DCM(2×15mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化(仪器：GX-F；柱：PhenomenexGemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B:5；结束B:29；梯度时间(min):8；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):25)，将得到的产物浓缩，然后冻干。得到产物1-吗啉代-3-苯基-2-[4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-1-酮(85.0mg,168umol,37.9％产率,100％纯度,2HCl)，其为白色固体。LCMS[M+1]:434。
1H NMR(400MHz,氘氧化物)δ7.41-7.29(m,5H),7.28-7.18(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.16-3.92(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.62-3.45(m,4H),3.41-3.06(m,7H),3.04-2.90(m,2H),2.85-2.62(m,1H),2.56-2.33(m,3H),2.33-2.20(m,1H),2.16-1.91(m,2H),1.53-1.39(m,2H)
实施例47
1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0001714365700000911
化合物138,实施例47,制备自化合物128。
化合物129:向4-溴苯酚(2.00g,11.6mmol,1.00当量)和2-溴乙腈(1.66g,13.9mmol,924uL,1.20当量)在MeCN(30.0mL)中的混合物添加K2CO3(3.99g,28.9mmol,2.50当量)，并将混合物在80℃搅拌3小时。在完成之后，将固体通过过滤除去并将滤液浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10:1)，得到2-(4-溴苯氧基)乙腈(2.10g,9.83mmol,85.1％产率,99.3％纯度)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝9.2Hz,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),4.77(s,2H)。
化合物130:在0℃分批向2-(4-溴苯氧基)乙腈(1.90g,8.96mmol,1.00当量)在THF(20.0mL)中的混合物添加BH3.THF(1M,26.9mL,3.00当量)，将反应在0℃搅拌2小时，然后将反应混合物加热至80℃并在80℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用MeOH(30mL)淬灭，直到无气体形成，然后浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝5:1至二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到2-(4-溴苯氧基)乙胺(1.60g,7.26mmol,80.9％产率,97.9％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M+1,M+3]:216,218。
化合物132:在-10℃向3-氧代戊烷二酸二甲基酯(686mg,3.94mmol,567uL,1.05当量)和(1R,2S)-2-苯基环丙胺(500mg,3.75mmol,1.00当量)在MeOH(15.0mL)中的混合物添加AcOH(450mg,7.50mmol,429uL,2.00当量)。将混合物在-10℃搅拌1小时，然后在-10℃分批将NaBH3CN(707mg,11.3mmol,3.00当量)添加至混合物，并将反应在-10～0℃搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物添加至水(20mL)，然后用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]戊烷二酸二甲基酯(1.00g,粗品)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:292。
化合物133:将3-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]戊烷二酸二甲基酯(900mg,3.09mmol,1.00当量)在(Boc)2O(9.50g,43.5mmol,10.0mL,14.1当量)中的混合物在15℃搅拌12小时。在完成之后，将混合物通过柱色谱法纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)，得到3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]戊烷二酸二甲基酯(500mg,1.20mmol,38.7％产率,93.7％纯度)，其为无色油状物。LCMS[M-99]:292
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31-7.25(m,2H),7.22-7.08(m,3H),4.38-4.29(m,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),3.10-2.93(m,2H),2.77-2.63(m,3H),2.18-2.14(m,1H),1.48-1.35(m,10H),1.31-1.14(m,1H)。
化合物134:向3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]戊烷二酸二甲基酯(400mg,1.02mmol,1.00当量)在EtOH(15.0mL)中的混合物添加KOH(80.8mg,1.22mmol,85％纯度,1.20当量)，并将反应在15℃搅拌4小时。在完成之后，将反应混合物用1M HCl调节至pH～6，然后用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-乙氧基-5-氧代-戊酸(270mg,684umol,67.1％产率,99.2％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M-99]:292。
化合物135:在0℃向3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-乙氧基-5-氧代-戊酸(330mg,843umol,1.00当量)在DMF(10.0mL)中的混合物添加HATU(641mg,1.69mmol,2.00当量)和DIPEA(218mg,1.69mmol,294uL,2.00当量)。在将反应在0℃搅拌0.5小时之后，添加2-(4-溴苯氧基)乙胺(237mg,1.10mmol,1.30当量)，并将混合物在0-15℃搅拌11.5小时。在完成之后，将反应混合物添加至水(15mL)，然后用DCM(2×15mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～3:1)，得到5-[2-(4-溴苯氧基)乙基氨基]-3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-氧代-戊酸乙基酯(330mg,515umol,61.1％产率,92％纯度)，其为黄色油状物。LCMS[M-99]:489,491。
化合物136:向5-[2-(4-溴苯氧基)乙基氨基]-3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-氧代-戊酸乙基酯(250mg,424umol,1.00当量)在MeOH(2.00mL)和H2O(500uL)中的混合物添加NaOH(67.9mg,1.70mmol,4.00当量)，并将混合物在15℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用0.5M HCl水溶液稀释至pH～7，然后将混合物添加至水(10mL)，并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-[2-(4-溴苯氧基)乙基氨基]-3-[叔丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-氧代-戊酸(180mg,306umol,72.1％产率,95.4％纯度)，其为黄色固体。LCMS[M-99,M+23]:463,585。
化合物137:向5-[2-(4-溴苯氧基)乙基氨基]-3-[叔-丁氧基羰基-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]-5-氧代-戊酸(120mg,214umol,1.00当量)在THF(4.00mL)中的混合物添加Ac2O(43.6mg,427umol,40.0uL,2.00当量)，并将反应在70℃在N2下搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物浓缩。残留物通过制备性TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-2,6-二氧代-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(60.0mg,109umol,51.4％产率,99.5％纯度)，其为白色固体。LCMS[M-55,M+23]:487,567。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.19(m,5H),7.11-7.04(m,2H),6.81-6.74(m,2H),4.18(t,J＝6.2Hz,2H),4.13-4.03(m,3H),3.45-3.30(m,2H),2.93-2.82(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.19-2.06(m,1H),1.42(s,9H),1.33-1.25(m,2H)。
化合物138:向N-[1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-2,6-二氧代-4-哌啶基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯(60.0mg,110umol,1.00当量)在DCM(500uL)中的混合物添加TFA(770mg,6.75mmol,500uL,61.2当量)，并将反应在15℃搅拌1小时。在完成之后，将反应混合物浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化((仪器：GX-E；柱：Phenomenex SynergiC18150*25*10um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B:35；结束B:55；梯度时间(min):7.8；100％B保持时间(min):2；流速(ml/min):28)。将得到的产物浓缩，然后冻干。得到产物1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-4-[[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基]哌啶-2,6-二酮(30.8mg,63.9umol,57.9％产率,99.8％纯度,HCl)，其为黄色油状物。LCMS[M+1]:443,445。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41-7.31(m,4H),7.29-7.17(m,3H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),4.20-4.06(m,5H),3.32-3.22(m,2H),3.18-3.01(m,3H),2.65-2.54(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.53-1.43(m,1H)。
实施例48
1-吗啉代-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮二-盐酸盐(142)
Figure BDA0001714365700000941
步骤1.3-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酸甲 基酯(139)
向中间体79(1.00g,3.16mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加TEA(1.189mL,8.53mmol)、KI(131mg,0.790mmol)和3-溴丙酸甲基酯(0.345mL,3.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，用盐水稀释并用EA萃取。将萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。对残留物实施快速柱色谱法(洗脱剂EA-己烷(4:1))，得到标题化合物65(1.027g,81％产率)，其为胶状物。产物含有每1M希望的化合物0.18M EA。
1H NMR:500MHz,丙酮-d6,δ(ppm):7.32-7.28(m,2H),7.21-7.18(m,3H),3.68-3.62(m,1H),3.65(s,3H),3.00-2.93(m,2H),2.65-2.61(m,3H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.19-2.10(m,3H),2.06-2.00(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.43(s,9H),1.42-1.38(m,1H),1.29-1.25(m,1H)。MS:402.5(计算值),403.3(M+H+,实测值)。
步骤2.3-(4-((叔丁氧基羰基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酸 (140)
向酯139(1.027g,2.55mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaOH(153mg,3.83mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用HCl酸化至pH 5。将酸性溶液真空蒸发，形成玻璃状固体。然后将所述物质悬浮在DCM中，用己烷处理并蒸发，得到标题化合物140(1.13g,99％产率)，其为白色蓬松固体，其含有1.5当量NaCl。将所述物质按原样用于后续步骤。MS:388.5(计算值),389.7(M+H+,实测值)。
步骤3.(1-(3-吗啉代-3-氧代丙基)哌啶-4-基)((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基甲 酸叔丁基酯(141)
向酸140(800mg,1.79mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液添加HOBt水合物(548mg,3.58mmol)、EDC盐酸盐(1.029g,5.37mmol)和吗啉(0.627mL,7.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用更多DCM稀释并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂5然后10％MeOH(含有2％氨)/DCM)，得到标题化合物141(748mg,91％产率)，其为蜂蜜状物质，其含有每1M产物约0.6M DCM。将所述物质按原样用于后续步骤。
1H NMR:500MHz,CD3OD,δ(ppm):7.26-7.23(m,2H),7.16-7.10(m,3H),3.72-3.68(m,1H),3.67-3.62(m,4H),3.57-3.53(m,4H),3.05-2.98(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.62-2.56(m,3H),2.13-2.09(m,4H),2.02-1.94(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.41(s,9H),1.40-1.38(m,1H),1.25-1.21(m,1H)。MS:457.6(计算值),458.4(M+H+,实测值)。
步骤4.1-吗啉代-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮二- 盐酸盐(142)
在室温向化合物141(748mg,1.635mmol)在二噁烷(7.0mL)中的溶液添加在二噁烷中的4M HCl溶液(12.0ml,48mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后真空蒸发至干。将所得的白色析出物用丙酮研磨，得到标题化合物142(637mg,91％产率)，其为白色固体(实施例48)。
1H NMR:500MHz,DMSO-d6,δ(ppm):10.71和10.52(两个bs,1H,旋转异构体的混合物),10.18和10.02(2bs,2H,旋转异构体的混合物),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.17(m,3H),3.61-3.59(m,4H),3.56-3.54(m,2H),3.45-3.44(m,5H),3.24(bt,2H),3.03-2.94(m,3H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.68-2.65和2.59-2.55(两个m,1H,旋转异构体的混合物),2.32-2.21(bs,2H),2.11-2.01(m,2H),1.66和1.60-1.56(bs和m,1H,旋转异构体的混合物),1.31-1.27(m,1H)。MS:357.5(计算值),358.7(M+H+,实测值)。
遵循本文所述的反应方案和特定合成路线的一般教导，制备另外的下列化合物：
表2
其它示例性式(I)和式(II)的化合物
Figure BDA0001714365700000961
Figure BDA0001714365700000971
Figure BDA0001714365700000981
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Figure BDA0001714365700001001
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Figure BDA0001714365700001301
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Figure BDA0001714365700001321
Figure BDA0001714365700001331
Figure BDA0001714365700001341
Figure BDA0001714365700001351
本发明的化合物具有两个或更多个手性中心并且被合成为立体异构体混合物，在空间中的原子排列不同的具有相同构造的异构体。所述化合物可以作为混合物使用，或者可以使用市售试剂和本领域技术人员熟知的用于分离立体异构体和对映异构体的常规方法分离各个组分/异构体，例如，根据制造商的说明使用
Figure BDA0001714365700001352
(Sigma-Aldrich)或者
Figure BDA0001714365700001353
(DiacelCorp)手性色谱HPLC柱。或者，可以使用光学纯的手性试剂和中间体合成本发明的化合物以制备单个异构体或对映异构体，如例如实施例7和8中所述。除非另有说明，否则所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都在本发明的范围内。
实施例A
该实施例说明本发明的示例性化合物抑制LSD1酶活性。
表3中所示化合物的10点剂量-应答曲线使用荧光偶联酶促测定来确定，所述测定使用纯化的N端截短的人LSD1酶(氨基酸151-852；Genbank登录号NM015013)，其含有N端His标签(Reaction Biology Corp)。在该测定中，使用辣根过氧化物酶/Amplex Red偶联反应通过LSD1FAD依赖性脱甲基酶活性产生过氧化氢，导致产生高荧光化合物试卤灵，其在590nM处被检测到。
简而言之，将本发明化合物溶于DMSO中，并对15％DMSO中的每种化合物进行一系列(10)3倍系列稀释。每种化合物的系列稀释物的初始起始浓度为10μM。还制备了缺乏化合物、LSD1酶或各种反应组分的对照样品并与化合物测试样品平行处理。
将各化合物的连续稀释液的等份试样加入到96孔板，其含有在10微升反应体积中的50nM纯化的N-截短的LSD1酶(RBC Cat#PDM-11-350)，50mM Tris-HCl，pH7.5，0.05％CHAPS和1％DMSO。将板在室温预培养30分钟，向其中加入10μM组蛋白3.3肽(氨基酸1-21)以引发酶促反应。将反应混合物在室温培养1小时。在1小时后，加入辣根过氧化物酶(SigmaCat#P8375)和Amplex Red(InVitrogen A36006)的10μl检测混合物，并使用EnvisionMultiplate Reader(PerkinElmer；在535nM激发和在590nM读取发射)以5分钟间隔读取动力学测量值30分钟。每种化合物的IC50值从每个10点剂量-应答曲线使用GraphPad Prism 4软件以sigmodial剂量应答测定。示例性的式(I)和式(II)化合物的结果示于表3中。
表3
示例性的式(I)化合物对LSD1活性的抑制
Figure BDA0001714365700001361
Figure BDA0001714365700001371
实施例B
该实施例说明本发明的示例性化合物抑制表达LSD1的肿瘤细胞系的生长。
MV4-11细胞系由患有双表型B-骨髓单核细胞白血病的10岁男性的原始细胞建立。该细胞系表达白血病融合蛋白(MLL-AF9+)，LSD1，并已显示对LSD1的抑制剂敏感。
在CellTiter Glo发光测定法(Promega Corp)中测量式(I)或式(II)化合物对LSD1介导的细胞增殖的抑制，其通过使用BMG LabTech CLARIOStar仪器根据制造商的说明定量ATP量来确定活细胞的数量。简而言之，将MV4-11细胞在96孔培养板中以1000细胞/90μl/孔的密度铺板并在补充有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素和1％链霉素的IMDM培养基(Gibco)中在37℃培养。在缺乏FBS的IMDM培养基中制备各种式(I)测试化合物的一系列3倍系列稀释液，并以1μM至0.01nM的终浓度添加至细胞。平行处理缺乏测试化合物或细胞的对照样品。将板在37℃培养4天，然后加入50μl含有相同浓度测试化合物的新鲜培养基。将板再培养3天(第7天)。如下所述，时间零点的基线测量在第0天进行。
在第7天，通过抽吸除去上清液，并使板平衡至室温(约15分钟)。使用45μl(30μl，第0天)Cell Titer Glo试剂(Promega Corp)裂解细胞。将板振荡2分钟并在室温培养30分钟。通过测量340nm处的发光，使用分光光度读数测定细胞活力的抑制程度，并使用GraphPad Prism 4软件计算每种化合物的EC50浓度。结果如表4所示。注解：N/D＝未测定。
表4
式(I)和式(II)的示例性化合物抑制LSD1介导的细胞增殖
Figure BDA0001714365700001381
Figure BDA0001714365700001391
如实施例A和B中所证实，本发明的许多式(I)和式(II)的化合物的效力是LSD1抑制剂GSK2879552的至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍或者高达至少50倍，所述GSK2879552为
Figure BDA0001714365700001392
目前正在进行I期临床试验(临床试验政府标识符：NCT02177812)。
虽然已经结合其具体实施例描述了本发明，但应该理解的是，它能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本发明的任何变型、用途或修改，大体上，遵循本发明的原则并包括从本发明的偏离，这些偏离在本发明所属领域内的已知或惯例实践中，并且可以应用于前面阐述的基本特征，并且如下在所附权利要求的范围内。

Claims (68)

1.式(I)或者式(II)的化合物:
Figure FDA0003136302490000011
或其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为-NR4-或者-O-；
Y为-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4SO2-、-SO2NR4-或者-NR4C(O)-；
R5为酰基、C1-C4烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基中的每个任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为C1-C6烷基、芳基、-NR4R7或者杂环基，其在一个或者多个碳原子上任选独立地取代有C1-C6烷基、卤素、氰基、卤代烷基或者在一个或者多个氮原子上任选独立地取代有-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR4C1-C6烷基，或者-S(O)2NR4C1-C6烷基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基、-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
各个R8为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-C2-C6烯基C(O)OR4、-C2-C6烯基C(O)NR4SO2 C1-C4烷基，或者-C2-C6烯基C(O)NR4SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环基中的每个任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者-CH2NR4SO2芳基；
m为0或者1；
s为0或者1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA基团独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；和
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中W为-O-和s为1和m为0。
3.权利要求2的化合物，其中R5为芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
4.权利要求3的化合物，其中所述芳基为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
5.权利要求4的化合物，其中R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。
7.权利要求5的化合物，其中所述杂环基为：
Figure FDA0003136302490000031
Figure FDA0003136302490000032
或者
Figure FDA0003136302490000033
8.权利要求4的化合物，其中R8为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
9.权利要求2的化合物，其中R5为杂芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
10.权利要求9的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、6-甲基-吡啶基、4-羧基-吡啶基、二氢喹啉酮、二氢吲哚酮、喹唑啉基、喹啉基、嘧啶基、2-甲基-嘧啶基、哒嗪基、6-甲基-哒嗪基、吡唑基、1-甲基-吡唑基、5-甲基-吡唑基、1,3-二甲基-吡唑基、噻唑基、5-甲基-噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、噻二唑基或者5-甲基-噻二唑基。
11.权利要求9的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
12.权利要求11的化合物，其中R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。
13.权利要求12的化合物，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。
14.权利要求12的化合物，其中所述杂环基为：
Figure FDA0003136302490000034
Figure FDA0003136302490000035
或者
Figure FDA0003136302490000036
15.权利要求9的化合物，其中R8为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
16.权利要求2的式(II)化合物，其中RA为氧代和n为1或者2。
17.权利要求2的式(II)化合物，其中在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代。
18.权利要求2的化合物，其中所述化合物为
1-苯氧基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(2-甲氧基-3-苯氧基-丙基)-N-[反式-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
2-甲基-1-苯氧基-3-(4-(((反式)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-苯氧基-3-[3-[[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-基]丙-2-醇；
(R)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
(S)-1-苯氧基-3-(4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇；
1-苯氧基-3-[(1R,5S)-6-[[(反式)-2-苯基环丙基]氨基]-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基]丙-2-醇；
(反式)-N-[[1-(2-苯氧基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺；
(反式)-N-[[1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲基]-2-苯基-环丙胺；
1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
1-(3-苯氧基丙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-苯氧基乙基)-N-((反式)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
N-(甲基磺酰基)-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
N-甲氧基-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺；
1-[2-(4-吗啉代苯氧基)乙基]-N-[(1R,2S)-2-苯基环丙基]哌啶-4-胺；
1-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-甲基-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)咪唑烷-2-酮；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吗啉-3-酮；
1-(4-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)吡咯烷-2-酮；
1-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(4-(哌啶-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-胺；
2-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸；
4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酸；
(E)-3-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酸；
2-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)乙酸；
4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酸；
(E)-3-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酸；
(1R,2S)-N-((1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(2,4-二氯苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
(E)-3-(4-(2-羟基-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-N-(甲基磺酰基)丙烯酰胺；
1-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(对甲苯基氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸；
N-(环丙基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺；
(E)-N-(甲基磺酰基)-3-(4-(3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙氧基)苯基)丙烯酰胺；
3-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)吗啉-3-酮
1-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2-酮；
(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)环丙-1-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
1-(4-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(2-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-(甲基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
N-(乙基磺酰基)-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺；
(1S,2R)-N-((1-(2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
2-(4-(2-(3-((((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯甲酸
2-(4'-(2-(3-((((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(苯基磺酰基)乙酰胺；
3-(6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
3-(5-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(对甲苯基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(4-(甲基((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
2-(4-(2-(1-甲基-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-
Figure FDA0003136302490000071
4-氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺；
N-甲基-1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(1R,2S)-N-((1-(2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-苯基环丙-1-胺；
4-(2-(1-甲基-3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)-
Figure FDA0003136302490000072
4-氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
3-(5-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
5-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(喹啉-4-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(嘧啶-5-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基哒嗪-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
(E)-3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)丙烯酸；
1-(2-(3-氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-2-酮；
2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-醇；
N-(1-(2-(4-(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环己烷-3-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)乙酰胺；
1-(2-甲氧基乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
1-(2-异丙氧基乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(2-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
1-(2-(3,5-二氟-4-甲基苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)异烟酸；
3-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-2,6-二酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-(吡啶-3-基氧基)乙基)哌啶-4-胺；
7-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
1-(2-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)异烟酸；
2-(3-氯-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
2-(3-氟-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；
2-(3-甲基-4-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸；或者
4-(2-(4-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其中W为-NR4-和s为1和m为0。
20.权利要求19的化合物，其中R5为芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
21.权利要求20的化合物，其中所述芳基为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
22.权利要求21的化合物，其中R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。
23.权利要求22的化合物，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。
24.权利要求22的化合物，其中所述杂环基为:
Figure FDA0003136302490000101
Figure FDA0003136302490000102
或者
Figure FDA0003136302490000103
25.权利要求21的化合物，其中R8为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
26.权利要求19的化合物，其中R5为杂芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
27.权利要求26的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基、6-甲基-吡啶基、4-羧基-吡啶基、二氢喹啉酮、二氢吲哚酮、喹唑啉基、喹啉基、嘧啶基、2-甲基-嘧啶基、哒嗪基、6-甲基-哒嗪基、吡唑基、1-甲基-吡唑基、5-甲基-吡唑基、1,3-二甲基-吡唑基、噻唑基、5-甲基-噻唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、噻二唑基或者5-甲基-噻二唑基。
28.权利要求26的化合物，其中所述杂芳基为吡啶基，其任选独立地取代有一个或者多个R8。
29.权利要求28的化合物，其中R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基。
30.权利要求29的化合物，其中所述杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、二甲基-吗啉基、硫吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基，或者1,3,5-三硫杂环己烷基。
31.权利要求29的化合物，其中所述杂环基为:
Figure FDA0003136302490000104
Figure FDA0003136302490000111
或者
Figure FDA0003136302490000112
32.权利要求28的化合物，其中R8为卤素、C1-C6烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)pC(O)NR4OC1-C4烷基、-(CH2)pC(O)NR4SO2C1-C4烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-CH＝CHC(O)OR4、-CH＝CHC(O)NR4SO2C1-C4烷基，或者-CH＝CHC(O)NR4SO2芳基。
33.权利要求19的式(II)化合物，其中RA为氧代和n为1或者2。
34.权利要求19的式(II)化合物，其中在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代。
35.权利要求19的化合物，其中所述化合物为
1-苯氨基-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(N-甲基苯氨基)-3-[4-[[反式-2-苯基环丙基]氨基]-1-哌啶基]丙-2-醇；
1-(2-(苯基氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-(甲基(苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-溴苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)哌啶-2-酮；
3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
4-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；
N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)-1-(2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-吗啉代苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
1-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)噁唑烷-2-酮；
1-甲基-3-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-(4-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
3-(4-((2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
N,6-二甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-3-胺；
1-(2-((4-溴苯基)(甲基)氨基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
3-(4-(甲基(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)苯基)-1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮；
N-甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)乙酰胺；
N,2-二甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)吡啶-4-胺；
1-(2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基)-N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；
2-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)异烟酸；或者
3-((2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)氨基)异烟酸；
或其药学上可接受的盐。
36.权利要求1的化合物，其中Y为-C(O)-，s为0，m为0，R2为C1-C4烷基或者芳烷基，R3为氢和R6为杂环基。
37.权利要求36的化合物，其中所述杂环基为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
38.权利要求37的化合物，其中R2为甲基。
39.权利要求37的化合物，其中R2为苄基。
40.权利要求36的化合物，其中所述杂环基为:
Figure FDA0003136302490000121
Figure FDA0003136302490000122
或者
Figure FDA0003136302490000123
41.权利要求1的化合物，其中Y为-C(O)-，s为1，m为0，R2和R3各自独立地为氢，和R6为杂环基。
42.权利要求41的化合物，其中所述杂环基为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
43.权利要求41的化合物，其中所述杂环基为:
Figure FDA0003136302490000131
Figure FDA0003136302490000132
或者
Figure FDA0003136302490000133
44.权利要求1的化合物，其中Y为-C(O)-，s为1，m为1，R2和R3各自为氢，和R6为杂环基。
45.权利要求41的化合物，其中所述杂环基为哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-酰基-哌嗪基、吗啉基、二甲基-吗啉基，或者硫吗啉基。
46.权利要求41的化合物，其中所述杂环基为:
Figure FDA0003136302490000134
Figure FDA0003136302490000135
或者
Figure FDA0003136302490000136
47.权利要求1的化合物，其中Y为-C(O)-，s为1，m为1，R2和R3各自为氢，和R6为-NR4R7。
48.权利要求47的化合物，其中R7为烷氧基、-SO2C1-C4烷基、-SO2环烷基，或-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基可任选取代有一个或者多个R8。
49.权利要求36、42或者44的化合物，其中所述化合物为
1-吗啉代-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-甲氧基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
1-吗啉代-3-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-吗啉代-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-(甲基磺酰基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-N-(苯基磺酰基)丙酰胺；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
N-(乙基磺酰基)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酰胺；
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-硫吗啉代丙-1-酮；
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮；
1-吗啉代-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)-N-(苯基磺酰基)丁酰胺；
N-(环丙基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(乙基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；
N-(甲基磺酰基)-4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酰胺；或者
1-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)-3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
50.权利要求1的化合物，其中Y为-NR4SO2-，m为1，R2和R3各自为氢，和R6为C1-C6烷基或者芳基，其中所述芳基可任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基、卤素、卤代烷基或者氰基。
51.权利要求50的化合物，其中所述化合物为
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙基)甲烷磺酰胺；
N-甲基-N-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-(3-((((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-甲基-N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)环丙烷磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
52.权利要求1的化合物，其中Y为-SO2NR4-，s为1，m为1，R2和R3各自独立地为氢和R6为C1-C6烷基或者芳基，其中所述芳基可任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基、卤素、卤代烷基或者氰基。
53.权利要求46的化合物，其中所述化合物为
N-苯基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；或者
N-甲基-2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
54.权利要求1的化合物，其中Y为-NR4C(O)-，s为1，m为1，R2和R3各自为氢和各个R4独立地为氢或者C1-C3烷基。
55.权利要求54的化合物，其中R4为C1-C3烷基。
56.化合物，其中所述化合物为1,1-二甲基-3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲或1-甲基-3-(2-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙基)脲。
57.化合物，其为：
3-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丙酸；或者
4-(4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)哌啶-1-基)丁酸；
或其药学上可接受的盐。
58.药物组合物，其包含有效LSD-1抑制量的权利要求1-57中的任一项的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
59.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-57中的任一项的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
60.权利要求1的式(I)或者式(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
61.权利要求60的用途，其中所述化合物的治疗有效量为每天约0.01至300mg/kg。
62.权利要求61的用途，其中所述化合物的治疗有效量为每天约0.1至100mg/kg。
63.权利要求62的用途，其中所述癌症选自心脏：肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道、胃、胰腺、小肠、大肠；泌尿生殖道：肾、膀胱和尿道、前列腺、睾丸；肝：肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨、脑膜、脑、脊髓；妇科：子宫、宫颈、卵巢、阴道、输卵管；血液方面：血液、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤。
64.权利要求60的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
65.式(I)或者式(II)的化合物:
Figure FDA0003136302490000161
或其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、-OR4或者芳烷基；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为-O-；
Y为-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4SO2-、-SO2NR4-或者-NR4C(O)-；
R5为芳基，其任选独立地取代有一个或者多个R8且所述芳基为苯基，其任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为C1-C6烷基、芳基、-NR4R7或者杂环基，其在一个或者多个碳原子上任选独立地取代有C1-C6烷基、卤素、氰基、卤代烷基或者在一个或者多个氮原子上任选独立地取代有-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR4C1-C6烷基，或者-S(O)2NR4C1-C6烷基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基、-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
R8为杂环基，其任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或C1-C4酰基；
m为0；
s为1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA基团独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；和
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
66.式(I)或者式(II)的化合物:
Figure FDA0003136302490000171
Figure FDA0003136302490000181
或其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为–NR4-或者-O-；
Y为-SO2NR4；
R5为酰基、C1-C4烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基中的每个任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为环烷基，其中所述环烷基可任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基、卤素、卤代烷基、氨基或者氰基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基、-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
各个R8为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-C2-C6烯基C(O)OR4、-C2-C6烯基C(O)NR4SO2 C1-C4烷基，或者-C2-C6烯基C(O)NR4SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环基中的每个任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者-CH2NR4SO2芳基；
m为1；
s为0或者1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA基团独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；和
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
67.式(I)或者式(II)的化合物:
Figure FDA0003136302490000191
或其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢；
各个R4独立地为氢或者C1-C4烷基；
X为-W-R5或者Y-R6；
W为-NR4-或者-O-；
Y为-SO2NR4；
R5为酰基、C1-C4烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基中的每个任选独立地取代有一个或者多个R8；
R6为C1-C6烷基或者芳基，其中所述芳基可任选独立地取代有一个或者多个氨基；
R7为羟基、烷氧基、-SO2C1-C6烷基、-SO2环烷基，或者-SO2芳基，其中各个所述-SO2环烷基和-SO2芳基中的环烷基或者芳基任选独立地取代有一个或者多个R8；
各个R8为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nC(O)NR4OC1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2C1-C6烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2环烷基、-(CH2)nC(O)NR4SO2芳基、-C2-C6烯基C(O)OR4、-C2-C6烯基C(O)NR4SO2 C1-C4烷基，或者-C2-C6烯基C(O)NR4SO2芳基，其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环基中的每个任选独立地取代有一个或者多个C1-C3烷基或者-CH2NR4SO2芳基；
m为1；
s为1；
各个n为0、1，或者2；
各个p为0、1或者2；
各个RA基团独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；和
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
68.式(I)或者式(II)的化合物:
Figure FDA0003136302490000201
或其药学上可接受的盐:
其中:
R1为氢、C1-C4烷基或者C1-C4酰基；
L为-(CH2)s-CR2R3-(CH2)m-；
R2和R3各自独立地为氢；
X为-NR4C(O)NR4R4；
各个R4独立地为氢或者C1-C3烷基；
m为0或1；
s为0或1；
各个p为0、1或者2；
各个RA基团独立地为氧代或者C1-C3烷基，或者在不同环原子上的两个RA基团一起形成C1-C3桥，其中所述桥碳中的一个任选被-NH-替代；和
各个Q1、Q2和Q3独立地为氢、卤素、卤代烷基、C1-C4-烷基，或者C1-C4-烷氧基。
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抗肿瘤药物新靶点:表观遗传组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1;郑一超等;《国际药学研究杂志》;20140228;第41卷(第1期);30-36 *

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