ES2935746T3 - Inhibidores de desmetilasa-1 específica de lisina - Google Patents

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Toufike Kanouni
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
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Celgene Quanticel Research Inc
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Abstract

La presente invención se refiere en general a composiciones y métodos para tratar el cáncer y las enfermedades neoplásicas. En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para la inhibición de la desmetilasa-1 específica de lisina. Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del cáncer, como el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de desmetilasa-1 específica de lisina
Referencia cruzada
Esta solicitud es una solicitud en etapa nacional de la solicitud de patente internacional n.° PCT/US2014/069562 y además reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 61/914.927, presentada el 11 de diciembre de 2013.
Antecedentes
En la técnica existe la necesidad de un tratamiento eficaz y del cáncer y las enfermedades neoplásicas. Los documentos WO 2013/175789 A1, WO 2010/012740 A1 y WO 2004/048365 A1 describen compuestos heterocíclicos. Breve sumario
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones objeto son útiles para la inhibición de desmetilasa-1 específica de lisina (LSD-1). Además, los compuestos y composiciones objeto son útiles para tratar el cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en un sistema anular heterocíclico central, tal como 4-azaindazol, pirimidina o pirazol o similar. Dicho sistema anular heterocíclico central está además sustituido con un grupo 4-cianofenilo y un grupo heterociclilo.
Se divulga un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0001
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se selecciona entre C-H o N;
R se selecciona entre hidrogeno, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi o aralquiloxi;
W es L-G, heterociclilo o heteroarilo;
L es alquileno;
G es -N(R1)2, heterociclilo o heteroarilo y
R1 es hidrógeno o alquilo.
Se divulga un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0002
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
W se selecciona entre C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-CF3, C-OCH3, C-OCH2CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo:
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre arilo, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquioxi.
La invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (111) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u, opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unió a N;
R se selecciona entre alcoxi, carbociclilalquiloxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo aralquilo, heteroarilo o heterociclilo y
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 o -N(R2)(R3).
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (III) para su uso para regular la transcripción génica en una célula, que comprende inhibir la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina.
Se divulga un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende inhibir la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de fórmula (IIIa).
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende su administración al paciente.
Se divulga un método para tratar cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" o "una", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la materia, etc. Cuando en el presente documento se utilizan intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicos en el mismo estén incluidas. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y términos tales como "comprender" o "comprende" o "tener " o "incluir") no pretenden excluir que, en otras realizaciones determinados, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso o similares, descrito en el presente documento, puedan "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5 ). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (ferc-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra )2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)ORa , -OC(O)-N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra )2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)ORa , -OC(O)-N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquirnlo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra )2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)ORa , -OC(O)-N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8 ). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5 ). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4 ). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , - SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra )2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2, -N(Ra )C(O)ORa , -OC(O)- N (Ra )2 , -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinileno" o "cadena alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste solamente en carbonos e hidrógenos, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena alquinileno se une al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En ciertas realizaciones un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C2-C8 alquinileno). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C4). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C3). En otras realizaciones, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C3-C5 ). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, una cadena alquinileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los sustituyentes siguientes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra )2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2, -N(Ra )C(O)ORa , -OC(O)-N(Ra )2, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2 ), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema anular de hidrocarburo aromático, monocíclico o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2), de acuerdo con la teoría Huckel. El sistema anular a partir del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra )2, -Rb-N(Ra )2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra )2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra )2, -Rb-N(Ra )C(O)ORa , -Rb-N(Ra )C(O)Ra , -Rb-N(Ra )s(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra )2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-arilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo puede ser saturado, (es decir, que contiene solamente enlaces C-C sencillos) o insaturados (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-oR a , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-oC(O)-ORa , -Rb-oC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)t Ra (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalquilino" se refiere a un radical de fórmula - Rc-carbociclilo donde Rc es una cadena alquinileno como se ha definido anteriormente. La cadena alquinileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbiciclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "bioisóstero del ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las del resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero no se limita a,
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y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, flúor o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical anular no aromático estable, de 3 a 18 miembros, que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se han definido anteriormente, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra )2, -Rb-N(Ra )2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra )2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra )2 , -Rb-N(Ra )C(O)ORa , -Rb-N(Ra )C(O)Ra , -Rb-N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra )2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de dichos radicales W-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y donde el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de dichos radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical anular aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2), de acuerdo con la teoría Huckel. Heteroarilo incluye sistemas anulares condensados o puenteados. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1.4]dioxepinilo, benzo[b][1.4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4.6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4.5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6.7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4.5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4.5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra )2 , -Rb-N(Ra )2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra )2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra )2, -Rb-N(Ra )C(O)ORa , -Rb-N(Ra )C(O)Ra , -Rb-N(Ra )S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2 ), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra )2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada y donde cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique de otro modo.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique de otro modo, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces alquénicos y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que esta divulgación incluya isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). Del mismo modo, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como isómeros orto, meta y para alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en ciertas realizaciones, existir en forma de tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de tanto de ácidos como de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por lo tanto, las sales a modo de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y técnicas con las que está familiarizado un técnico experto.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., citado anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se refiere a la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs.
7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam).
Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Serie Symposium, vol. 14 y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal forma que las modificaciones se escinden, ya sea por manipulación rutinaria o in vivo, para dar el compuesto activo precursor. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol o amina en los compuestos activos y similares.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos de fórmulas (I), (II), (IIa), (IIIa) no forman parte de las reivindicaciones de la presente invención, pero se divulgan.
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina. Estos compuestos y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000011_0001
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 , o N;
Z se selecciona entre C-H o N;
R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, - arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi o aralquiloxi;
W es L-G, heterociclilo, o heteroarilo;
L es alquileno;
G es -N(R1)2, heterociclilo o heteroarilo y
R1 es hidrógeno o alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquilalcoxi o aralquiloxi.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Yes N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -C-H e Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH, Y es C-H y Z es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-H y Z es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-CH3 y Z es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-CH3 y Z es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es heterociclilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y L se selecciona entre un alquileno C1, alquileno Ci -C2, alquileno Ci -C4 o alquileno C2-C5. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y L es un alquileno C1. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y G es un heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y G es un heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde W es L-G y G es N(R1)2. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y L se selecciona entre un alquileno C1, alquileno C1-C2, alquileno C1-C4 o alquileno C2-C5 y G es N(R1)2. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G y G es NH2. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde W es L-G y G es NH(alquilo). Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde W es L-G y G es N(alquilo)2.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G, G es un heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G, G es un heterociclilo, el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es L-G, G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000013_0003
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un heterociclilo, el heterociclo es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno seleccionado entre:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un grupo arilo o un grupo heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un grupo arilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo arilo es un anillo fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo fenilo opcionalmente sustituido se selecciona entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000014_0002
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
W se selecciona entre C-H, C-F, C-Cl, C-CH3 , C-CF3 , C-OCH3 , C-OCH2CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3);
G es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre arilo, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquialquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquiloxi.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H e Y es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H y W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H y W es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-H y W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-H y W es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3). Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo, R2 y R3 se unen para formar un heterociclilo unido a N y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-c H2-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(r 1)-G y R1 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-Ch2-G y R1 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G, R1 es alquilo y el alquilo es a C1-C4 alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es - N(R1)-G y R1 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es - N(R1)-G, R1 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000016_0002
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi o heteroaralquiloxi. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo, el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y el grupo fenilo opcionalmente sustituido se selecciona entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000017_0001
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
W se selecciona entre C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-CF3, C-OCH3, C-OCH2CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre arilo, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi o aralquiloxi.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H e Y es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H y W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H y W es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-H y W es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H, Y es C-H y W es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3). Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilalquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo, R2 y R3 se unen para formar un heterocicloalquilo unido a N y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(r 1)-G y R1 es hidrógeno.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-Ch2-G y R1 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G, R1 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G y R1 es alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es - N(R1)-G, R1 es alquilo y el alquilo es un alquilo C1-C4.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000018_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi o aralquiloxi. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo, el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y el grupo fenilo opcionalmente sustituido se selecciona entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
Una realización proporciona un compuesto que tienen la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000019_0001
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre alcoxi, carbociclilalquiloxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, carbociclilalquinilo, heterociclilalquinilo o heteroarilalquinilo y
R4 es hidrógeno, halógeno, C1-C3 alquilo, C1-C3 alcoxi o -N(R2)(R3).
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H e Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-c H2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G y R1 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3).
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N.
Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es alcoxi Ci-C3. Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es -N(R2)(R3). Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es hidrógeno y R3 es metilo. Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es hidrógeno y R3 es etilo. Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula (III), en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es metilo y R3 es metilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000020_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (111) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre alcoxi o carbociclilalquiloxi. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre heteroarilo o heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo o aralquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es heteroarilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es heteroarilo y el grupo heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (III), en donde R es un anillo bicíclico que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (III), en donde R se selecciona entre:
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
en donde R5 es hidrógeno, alilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula ((Illa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000022_0002
en donde,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se selecciona entre -G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre alcoxi, carbociclilalquiloxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo o carbociclilalquinilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-H. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-F. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es C-CH3. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H e Y es C-H.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es O-CH2-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -O-G.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N R1)-CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(R1)-G y R1 es hidrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es - N(R1)-G y R1 es alquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -CH2-G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -G. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3).
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilalquilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es-C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R), R2 y R3 son ambos alquilo y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (Illa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno y el heterociclilo se selecciona entre:
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Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre alquinilo o carbociclilalquinilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre alcoxi o carbociclilalquiloxi. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre heteroarilo o heterociclilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo o aralquilo.
Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
El compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 1.
TABLA 1
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El compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento tiene la estructura proporcionada en la tabla 2.
TABLA 2
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Preparación de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta materia, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles en el mercado" se obtienen de fuentes comerciales convencionales que incluyen Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, nY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals EE.UU., Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos para un experto en la materia están identificados en diferentes libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler e t al., "Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", En segundo lugar, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en empresas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (p. ej., las mencionadas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos se preparan por rutas de síntesis generales descritas a continuación en los esquemas 1-6.
Esquema 1
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Con respecto al esquema 1, el compuesto A se protege mediante el uso de un grupo fenil sulfonilo. El compuesto B se oxida y se clora para producir el compuesto D. Por ejemplo, la cloración puede tener lugar mediante la formación del N-óxido de piridina, compuesto C, seguido de tratamiento con un agente de cloración apropiado, tal como POCl3. El compuesto D se convierte en el compuesto F mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico E-B(OH)2. El compuesto F se desprotege selectivamente en condiciones básicas para formar el compuesto G. La alquilación del compuesto G se realiza con haluros de alquilo en condiciones básicas para formar el compuesto K. El compuesto L se somete a reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico L-B(OH)2, para dar el compuesto M.
Esquema 2
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Con respecto al esquema 2, el compuesto F se convierte en el compuesto Q mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico P-B(OH)2. El compuesto Q se desprotege en condiciones de hidrólisis básicas para formar el compuesto R. La alquilación del compuesto R se lleva a cabo con un haluro de alquilo en condiciones básicas para formar el compuesto T.
Esquema 3
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Con respecto al esquema 3, se lleva a cabo sustitución nucleófila del cloruro del compuesto U con un nucleófilo, WW-VH, tal como aminas WW-NH o alcoholes W-OH, en condiciones básicas para formar el compuesto X. Por ejemplo, el compuesto U se puede tratar con DIEA y aminas WW-NH. El biarilo compuesto Z se prepara a partir del haluro de arilo compuesto X mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico Y-B(Oh )2. El compuesto Z se convierte en el compuesto AA mediante condensación con dimetil acetal de N,N-dimetilformamida. El compuesto AB se obtiene a partir del compuesto AA mediante reducción del grupo nitro y ciclocondensación para formar el sistema anular de indol. La alquilación del compuesto AB se lleva a cabo con haluro de alquilo AC-X en condiciones básicas para formar el compuesto AD.
Esquema 4
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Con respecto al esquema 4, el compuesto AE se broma para producir el compuesto AF. El compuesto AF se reduce selectivamente mediante intercambio halógeno-litio, tal como usando un equivalente de n-LiBu, seguido de inactivación ácida acuosa. El compuesto AG se convierte en AH usando una condición de nitración tal como HNO3 acuoso. El compuesto AH se clora para producir el compuesto AI. Por ejemplo, la cloración puede tener lugar mediante el uso de cloruro de fosforilo. El compuesto AJ se obtiene a partir de reducción selectiva, tal como con hierro en ácido acético, del compuesto AI. El compuesto AJ se convierte en el compuesto AL mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico AK-B(OH)2. El compuesto AO se prepara a parir del haluro de arilo compuesto AL mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediado por paladio con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico AM-B(OH)2. El compuesto AO se acila para dar el compuesto AP. Este se puede conseguir usando anhídrido acético en presencia de piridina. El compuesto AQ se obtuvo a partir del tratamiento del compuesto AP con nitrito de isoamilo y ácido acético. El compuesto AQ se hidrolizó en condiciones básicas para formar el compuesto AR. La alquilación del compuesto AR se lleva a cabo con haluro de alquilo AS-C en condiciones básicas para formar el compuesto AT.
Esquema 5
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Con respecto al esquema 5, el compuesto AW se puede hacer empleando una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio del compuesto AU con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico AV-B(OH)2, a una temperatura de hasta 100 °C. La reacción de sustitución nucleófila del compuesto AW con amina AX-NH-AX’ en condiciones básicas a 100 °C proporcionó AY. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio del AY con una pareja de acoplamiento adecuada, tal como ácido borónico AZ-B(OH)2, a temperatura elevada por encima de 120 °C proporcionó la pirimidina BA. Como alternativa, someter el compuesto AY a condiciones de acoplamiento de Sonogashira con un alquino terminal tal como BB-CCH, proporciona el compuesto BC.
Esquema 6
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Bl BK BL
Con respecto al esquema 6 , el compuesto BE se condensa con hidrazina monosustituida BF-NHNH2 para formar el compuesto BG. El compuesto BG se hidroliza en condiciones básicas para producir el compuesto BH. El compuesto BH se convierte en el compuesto BI mediante transposición de Curtius usando fosforazidato de difenilo (DPPA). La alquilación del compuesto BI se lleva a cabo con diversos electrófilos, tales como haluros de alquilo, alquil mesilatos y tosilatos o similares, en condiciones básicas para formar el compuesto BK. El compuesto BK se desprotege en condiciones ácidas para formar el compuesto BL.
En cada uno de los procedimientos o esquemas anteriores, los diferentes sustituyentes se pueden seleccionar entre los diferentes sustituyentes enseñados en el presente documento.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, se administra como un producto químico puro. En otros realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento, se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)), cuya divulgación se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia.
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El o los transportadores (o excipientes) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no son perjudiciales para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido como se describe por la fórmula (I), (II), (IIa), (III) o (IIIa) es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5% o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa de otro material adecuado de fácil disolución en el trato digestivo. Se pueden usar vehículos sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21 a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, el estadio de la enfermedad, el estado general de salud, la edad y otros factores que un experto en la materia médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera adecuada a la enfermedad que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la materia médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente pueden determinarse usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales normalmente pueden variar de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, al día.
Biología
La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que desempeñan un papel en la regulación epigenética incluyen la mutilación del ADN y las modificaciones de la cromatina/histonas.
Los genomas de organismos eucariotas están sumamente organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula. La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histonas y por proteínas de unión distintas de las histonas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar las histonas en diversos sitios.
Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) organizadas en dos grupos: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de aproximadamente 147 pares de bases de ADN enrollados alrededor del octámero de histonas central, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
A continuación, las unidades básicas del nucleosoma se organizan y condensan mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas para formar una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y la rigidez de la estructura de la cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de la cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por diversas modificaciones postraduccionales en las proteínas histona, principalmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las histonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.
La metilación de las histonas es una de las características más importantes de la cromatina; éstas desempeñan importantes funciones en la regulación transcripcional, la respuesta al daño del ADN, la formación y el mantenimiento de la heterocromatina y la inactivación del cromosoma X. Un descubrimiento reciente también ha revelado que la metilación de las histonas afecta al resultado del corte y empalme del pre-ARNm influyendo en el reclutamiento de reguladores de corte y empalme. La metilación de las histonas incluye la mono-, di- y tri-metilación de las lisinas, y la mono-, di- simétrica y di- asimétrica metilación de las argininas. Estas modificaciones pueden ser una característica activadora o represora, según el lugar y el grado de metilación.
Histonas Desmetilasas
Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se menciona en el presente documento, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo del polipéptido. Las desmetilasas comprenden un dominio JmjC, y pueden ser una metil-lisina o metil-arginina desmetilasa. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una histona H3 o H4 desmetilasa. Por ejemplo, una H3 desmetilasa puede desmetilar una o más de las H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Alternativamente, una H4 desmetilasa puede desmetilar la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono-, di- y/o trimetilado. Además, las histonas desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona metilada del núcleo, un sustrato mononucleosómico, un sustrato dinucleosómico y/o un sustrato oligonucleosómico, sustrato peptídico y/o cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera lisina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 tanto mono- como di-metilada utilizando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de histonas desmetilasas que contenían el dominio Jumonji C (JmjC), y se confirmó cuando utilizando un ensayo de liberación de formaldehído se descubrió una desmetilasa H3K3 que se denominó histona desmetilasa 1 con dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se identificaron más proteínas que contenían el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y sólo dominio JmjC.
LSD-1
La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1) es una histona lisina desmetilasa que desmetila específicamente la histona H3 monometilada y dimetilada en K4 y también desmetila la histona H3 dimetilada en K9. Aunque la principal diana de la LSD1 parecen ser las lisinas histónicas mono y dimetiladas, concretamente H3K4 y H3K9, existen pruebas en la bibliografía de que la LSD 1 puede desmetilar lisinas metiladas en proteínas no histónicas como p53, E2F1, Dnmtl y STAT3.
La LSD 1 tiene un buen grado de similitud estructural e identidad/homología aminoacídica con las poliaminooxidasas y las monoaminooxidasas, todas las cuales (es decir, MAO-A, MAO-B y LSD1) son aminooxidasas dependientes de flavina que catalizan la oxidación de enlaces nitrógeno-hidrógeno y/o enlaces nitrógeno-carbono. La LSD1 también incluye un dominio SWRIM N-terminal. Existen dos variantes de transcripción de LSD1 producidas por corte y empalme alternativo.
Métodos de Uso
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento pueden inhibir la actividad de LSD1 en una muestra biológica poniendo en contacto la muestra biológica con un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido tal como se desvela en el presente documento puede modular el nivel de metilación de la lisina 3 de la histona 4 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento puede modular los niveles de metilación de la lisina-9 de la histona 3 en la muestra biológica.
En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento inhibe la actividad de LSD1 en mayor medida que MAO-A y/o MAO-B.
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Una realización proporciona un método de regulación de la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (I).
Una realización proporciona un método de regulación de la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (II).
Una realización proporciona un método de regulación de la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (IIa).
Una realización proporciona un método de regulación de la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (III).
Una realización proporciona un método de regulación de la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (IIIa).
Métodos de tratamiento
En el presente documento se divulgan métodos para modular la desmetilación en una célula o en un sujeto, ya sea de manera general o con respecto a uno o más genes diana específicos. La desmetilación se puede modular para controlar varias funciones celulares, que incluyen, sin limitación: diferenciación, proliferación, apoptosis, tumorogénesis, leucemogénesis u otros eventos de transformación oncogénica; pérdida de peso o diferenciación celular.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (IIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más, es el método para tratar el cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
Otros realizaciones y usos serán evidentes para el experto en la materia a la luz de las divulgaciones presentes. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a modo de ilustración de diferentes realizaciones y no debe interpretarse que limitan la invención en modo alguno.
Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique otra cosa, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada al horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J se presentan en hercios. Para los espectros de protones se utilizó el pico del disolvente como pico de referencia.
Preparación 1A: 1-(bencenosulfonil)-6-bromopirrolo[3,2-b]piridina
Figure imgf000080_0001
A una solución de NaH (1,13 g, 28,05 mmol, 60 %) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-£>]piridina (5 g, 25,5 mmol) en porciones pequeñas. La solución de reacción se agitó durante 15 minutos. Después se añadió una solución en THF (40 ml) de cloruro de bencenosulfonilo (4,86 g, 25,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo 50 ml of H2O. La mezcla se concentró y la solución restante se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar 8,54 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,01 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H), 7,71 - 7,81 (m, 1H), 8,09 - 8,16 (m, 2H), 8,22 (d, J= 3,79 Hz, 1H), 8,45 - 8,51 (m, 1H), 8,64 (d, J= 2,02 Hz, 1H). [M+H] calc. para C1sHgBrN2O2S, 337, 339; encontrado, 337, 339.
Preparación 1B: 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-4-óxido
Figure imgf000080_0002
A una solución en agitación de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-£>]piridina (8,54 g, 25,4 mmol) en DCM (120 ml) a 0 °C se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (77 % en peso, 6,83 g, 30,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2x). Los productos orgánicos se secaron (Na2SO4) n se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-15%, MeOH:DCM) para proporcionar 6,34 g (71 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN1H (400 MHz, DMs O-cí6) 57,05 - 7,09 (m, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 7,76- 7,84 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 - 8,18 (m, 3H), 8,57 (d, J= 1,26 Hz, 1H). [M+H] calc. para C13H9BrN2O3S, 354, 356; encontrado, 354, 356.
Preparación 1C: 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-ó]piridina
Figure imgf000080_0003
Una solución de oxicloruro fosforoso (1,43 ml, 15,3 mmol) en DCM (8 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-4-óxido (4,50 g, 12,8 mmol) y trietilamina (2,13 ml, 15,3 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después a TA durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para proporcionar 2,23 g (47 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 57,00 (d, J = 3,79 Hz, 1H), 7,61 - 7,69 (m, 2H), 7,74 - 7,80 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 8,31 (d, J= 3,79 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H). [M+H] calc. para C13H8BrClN2O2S, 373, 375; encontrado, 373, 375.
Preparación 1D: 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000081_0001
A una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-b]piridina (2,23 g, 6,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,25 g, 0,30 mmol), carbonato sódico acuoso (2,0 M, 10 ml) en dioxano (40 ml), se le añadió ácido 4-cianofenilborónico (0,98 g, 6,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 30 min. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 1,79 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-cí6) 57,06 (d, J=3,79 Hz, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 2H), 7,73 - 7,79 (m, 3H), 8,01 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,12 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (d, J= 3,79 Hz, 1H). [M+H] calc. para C2üH12ClN3O2S, 394; encontrado, 394.
Preparación 1E: 4-(5-cloro-1 H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000081_0002
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo (1,18 g, 3,00 mmol) en MeOH:THF (3:2, 50 ml) se le añadió NaOH (2,5 N, 12 ml). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 15 min. La reacción se acidificó (HCl 2 N) y se extrajo con DCM (3x). Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se trituró en DCM (20 ml) y se filtró para dar 580 mg (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 56,60 (s. a., 1H), 7,72 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 7,81 (t, J= 2,91 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 11,68 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C14H8ClN3, 254; encontrado, 254.
Preparación 1F: (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000081_0003
Se añadió (R)-N-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) a una mezcla de 4-(5-cloro-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,33 mmol) y carbonato de cesio (214 mg, 0,65 mmol) en d Mf (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió (R)-N-Boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La DMF se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM y los sólidos insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se cargó en una columna de sílice y se cromatografió (0-100 %, EtOAc:hexanos) para dar 125 mg (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 1,25 - 1,45 (m, 9H), 1,59 (s. a., 1H), 1,76 (s. a., 1H), 2,67 (s. a., 2H), 2,89 - 3,05 (m, 1H), 3,08 - 3,30 (m, 2H), 4 ,18-4,39 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,78 Hz, 1H). [M+H] calc. para C24H25ClN3O2, 437; encontrado, 437.
Preparación 1G: (3 S )-3 -[[6 -(4 -c ia n o fe n il)-5 -(4 -m e tilfe n il)p irro lo [3 ,2 -ó ]p irid in -1 - il]m e til]p irro lid in -1 -c a rb o x ila to de tere-bu tilo
Figure imgf000082_0001
A una mezcla de (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-c¡anofen¡l)p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (100 mg, 0,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol), carbonato sód¡co acuoso (2,0 M, 1,0 ml, 2,00 mmol) en d¡oxano (2 ml), se le añad¡ó ác¡do 4-met¡lfen¡lborón¡co (50 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó y se calentó en el m¡croondas a 143° C durante 1 h. El d¡solvente se evaporó al vacío. El res¡duo se recog¡ó en DCM y se filtró. El filtrado se cromatografió (0-90 %, EtOAc:hexanos) para dar 90 mg (79 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color be¡s. [M+H] calc. para C3iH 32N4O2, 493; encontrado, 493.
Ejemplo 1: 4-[5-(4-met¡lfen¡l)-1-[[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l]p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000082_0002
A una mezcla de (3S)-3-[[6-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terebut¡lo (90 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 ml) se le añad¡ó TFA (2 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n. El d¡solvente se evaporó al vacío. El res¡duo se cromatografió (0-20 %, MeoH:DCM) para dar 56 mg (78 %) de la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sól¡do de color be¡s. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6) 5 1,61 - 1,77 (m, 1H), 1,84 -2,01 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,76 - 3,01 (m, 3H), 3,02 - 3,16 (m, 1H), 3,24 - 3,37 (m, 2H), 4,29 - 4,49 (m, 2H), 6,72 (d, J=3,03 Hz, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,42 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,91 (s. a., 1H), 8,23 (s. a., 1H), 8,60 - 8,85 (m, 2H). [M+H] calc. para C26H24N4, 393; encontrado, 393.
Ejemplo 2: 4-[5-cloro-1-[[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l]p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000082_0003
A una mezcla de (3S)-3-[[5-cloro-6-(4-c¡anofen¡l)p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (50 mg, 0,11 mmol) en DCM (3 ml) se le añad¡ó TFA (1 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. El d¡solvente se evaporó al vacío. El res¡duo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 35 mg (96 %) de la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color amar¡llo. r Mn 1H (400 MHz, DMs O-cÍ6) 5 1,56 - 1,71 (m, 1h), 1,90 (td, J = 12,69, 7,20 Hz, 1H), 2,72 -2,93 (m, 3H), 3 ,05-3,15 (m, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 4,32 (dd, J= 7,20, 4,42 Hz, 2H), 6,66 (d, J= 3,28 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 3,03 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (s. a., 2 H). [M+H] calc. para C19H17ClN4, 337; encontrado, 337.
Preparación 3A: 4-[1-(bencenosulfon¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000082_0004
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfon¡l)-5-clorop¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo (300 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,038 mmol), carbonato sód¡co acuoso (2,0 M, 1,15 ml, 2,28 mmol) en d¡oxano (7 ml) se le añad¡ó ác¡do 4 metilfenilborónico (310 mg, 2,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 135 °C durante 3 h en el microondas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM. Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 260 mg (47 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. [M+H] calc. para C27Hi 9N3O2S, 450; encontrado, 450.
Preparación 3B: 4-[5-(4-metilfenil)-1 H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000083_0001
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo (260 mg, 0,58 mmol) en MeOH:THF (2:1, 15 ml) se le añadió NaOH (2,5 N, 3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La reacción se neutralizó usando HCl acuoso y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM. Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5%, MeOH:DCM). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar 90 mg (49 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. [M+H] calc. para C2i Hi 5N3, 310; encontrado, 310.
Preparación 3C: (3R)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000083_0002
Se añadió (S)-N-Boc-3-bromometilpirrolidina (137 mg, 0,52 mmol) a una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (422 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La DMF se eliminó al vacío. El residuo se recogió en DCM y los sólidos insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se cargó en una columna de sílice y se cromatografió (0-10%, MeOH:DCM) para dar 45 mg (35%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. [M+H] calc. para C3i H32N402, 493; encontrado, 493.
Ejemplo 3: 4-[5-(4-metilfenil)-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000083_0003
A (3R)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg, 0,09 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 N, 1 ml). La reacción se agitó durante 2 h y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 30 mg (84 %) de la sal de HCl del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,60- 1,77 (m, 1H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,80 - 3,02 (m, 3H), 3,24 - 3,37 (m, 2H), 4,48 (s. a., 2H), 6,82 (s. a., 1H), 7,12 - 7,29 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,02 (s. a., 1H), 9,28 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C26H24N4, 393; encontrado, 393.
Preparación 4A: (3R)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 25 % a partir de (S)-N-boc-3-bromometNpirroNdina y se añadió a una mezcla de 4-(5-cloro-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il)benzonitrilo según el procedimiento para la preparación 3C. [M+H] calc. para C24H25ClN3O2, 437; encontrado, 437.
Ejemplo 4: 4-[5-cloro-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000084_0002
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 90 % a partir de (3R)-3-[[5-cloro-6-(4-cianofenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,56 - 1,71 (m, 1H), 1,84- 1,95 (m, 1H), 2,71 - 2,92 (m, 2H), 3,04 - 3,23 (m, 3H), 4,23 - 4,39 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,90 (d, J=3,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,59 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,63 (s. a., 1H), 8,73 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C ^ H ^ C l^ , 337; encontrado, 337.
Preparación 5A: 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000084_0003
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo (1 g, 2,54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0,13 mmol), carbonato sódico acuoso (2,0 M, 3,31 ml, 7,62 mmol) en dioxano (10 ml), se le añadió ácido 4-fluorofenilborónico (1,42 g, 10,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 143 °C durante 4 h en el microondas. Esta reacción en bruto se usó sin purificación en la etapa siguiente. [M+H] calc. para C26Hi6FN3O2S, 454; encontrado, 454.
Preparación 5B: 4-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000084_0004
A una mezcla de 4-[1-(bencenosulfonil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo en bruto(2,54 mmol) se le añadió en MeOH (10 ml) y NaOH (2,5 N, 6 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h. La reacción se extrajo con DCM. Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para proporcionar 480 mg (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. [M+H] calc. para C20H12f N3, 314; encontrado, 314.
Preparación 5C: (3 R )-3 -[[6 -(4 -c ia n o fe n il)-5 -(4 -flu o ro fe n il)p irro lo [3 ,2 -ó ]p ir id in -1 -il]m e til]p irro lid in -1 -c a rb o x ila to de tere-butilo
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo y (R)-N-boc-3-bromometilpirrolidina según el procedimiento para la preparación 3C. [M+H] calc. para C3oH29FN4O2, 497; encontrado, 497.
Ejemplo 5: 4-[5-(4-fluorofenil)-1-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metir|pirrolo[3,2-£>]piridin-6-ir|benzonitrilo
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 14% a partir de N-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]propil]carbamato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 1,68 - 1,92 (m, 2H) 1,96 - 2,23 (m, 2H) 2,99 - 3,18 (m, 1H) 3,25-3,34 (m, 1H) 3,95 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 4,67 (s. a., 2H) 6,78 (d, J = 3,03 Hz, 1H) 7,16 (t, J = 8,08 Hz, 2H) 7,26 - 7,38 (m, 2H) 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 3H) 7,83 (d, J=8,34 Hz, 2H) 8,04 (s. a., 1H) 8,38 (s. a., 1H) 8,95 - 9,34 (m, 2H). [M+H] calc. para C25H21FN4, 397; encontrado, 397.
Preparación 6A: 4-(3-bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-il)morfolina
Figure imgf000085_0003
A una mezcla de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (2,00 g, 8,0 mmol) y morfolina (700 pl, 8,0 mmol) en DCM (20 ml), se le añadió DIEA (1,40 ml, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para dar 2,21 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,66 (s, 3H), 3,57 - 3,63 (m, 4H), 3,70 - 3,75 (m, 4H), 8,54 (s, 1H). calc. para C ^H 12BrN3O3, 303, 305; encontrado, 303, 305.
Preparación 6B: 4-(6-metil-2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3-il)benzonitrilo
Figure imgf000085_0004
A una mezcla de 3-bromo-6-metil-2-morfilin-5-nitropiridina (2,21 g, 7,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,31 g, 0,37 mmol) y carbonato sódico acuoso (2,0 M, 5 ml) en dioxano (15 ml) se le añadió ácido 4-cianofenilborónico (1,30 g, 8,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 110 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó, El residuo se recogió en agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (0-5 %, MeOH:DCM) para proporcionar 2,15 g (90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] calc. para C17H16N4O3, 325; encontrado, 325. Preparación 6C: 4 -[6 -[(£ )-2 -(d im e tila m in o )e th e n il]-2 -m o rfo lin -4 - il-5 -n itro p ir id in -3 - il]b e n z o n itr ilo
Figure imgf000086_0001
A 3-(4-cianofenil)-6-metil-2-morfilin-5-nitropiridina (2,15 g, 7,14 mmol) en DMF (12 ml) se le añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (5,6 ml, 42,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min y se calentó a 100 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar 2,7 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo bermellón. Este residuo se usó sin purificación en la etapa siguiente. [M+H] calc. para C20H2i N5O3, 380; encontrado, 380.
Preparación 6D: 4-(5-morfolin-4-il-1 H-pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il)benzonitrilo
Figure imgf000086_0002
4-[6-[(£)-2-(dimetilamino)etenil]-2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3-il]benzonitrilo (2,7 g, 7,14 mmol) se disolvió en MeoH:DcM (200 ml, 1:10). Se añadió Pd/C (10% en peso, 330 mg, 0,72 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se sustituyó por hidrógeno y la reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (0-10 %, MeOH:DCM) para dar 1,41 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 52,83 - 2,99 (m, 4H), 3,47-3,62 (m, 4H), 6,46 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,91 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 - 7,98 (m, 4H), 11,25 (s. a., 1 h). [M+H] calc. para C i8Hi6N4O, 3o5; encontrado, 305.
Preparación 6E: (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000086_0003
A una solución de 4-(5-morfolin-4-il-1H-pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,33 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió (R)-N-boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) seguido de carbonato de cesio (214 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. Se añadió (R)-N-Boc-3-bromometilpirrolidina (96 mg, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La DMF se eliminó al vacío. El residuo se recogió en DCM y los sólidos insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se cargó en una columna de sílice y se cromatografió (0-10o %, EtOAc:hexanos) para proporcionar 125 mg (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. [M+H] calc. para C28H33N5O3, 488; encontrado, 488.
Ejemplo 6: 4-[5-morfolin-4-il-1-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metil]pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000086_0004
A (3S)-3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (125 mg, 0,26 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió HCl en dioxano (4 N, 3 ml). La reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió (0-20 %, MeOH:DCM) para dar 71 mg (70%) de la sal de HCl del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (sal de HCl). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,73 -2,87 (m, 2H), 2,86 - 2,97 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (m, 3H), 3,22 - 3,30 (m, 2H), 3,54 (d, J = 4,55 Hz, 4H), 4,23 - 4,32 (m, 2H), 6,49 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,91 - 7,99 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 9,07 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C23H25N5O, 388; encontrado, 388.
Preparación 7A: (3R)-3-[[6-(4-c¡anofen¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbutilo
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 58 % a part¡r de (S)-N-boc-3-bromomet¡lp¡rrol¡d¡na y 4-(5-morfol¡n-4-¡l-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-6-¡l)benzon¡tr¡lo según el proced¡m¡ento para la preparac¡ón 6E. RMN1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,33 (s, 9H), 1,50 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,88 (m, 1H), 2,61 - 2,77 (m, 2H), 2,90 (s. a., 4H), 2,95 - 3,23 (m, 3H), 3,54 (s. a., 4H), 4,23 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,83 - 8,05 (m, 5H).
[M+H] calc. para C28H33N5O3, 488; encontrado, 488.
Ejemplo 7: 4-[5-morfol¡n-4-¡l-1-[[(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]met¡l]p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000087_0002
A (3R)-3-[[6-(4-c¡anofen¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (116 mg, 0,19 mmol) en etanol (4 ml) se le añad¡ó HCl en d¡oxano (4 N, 3 ml). La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. El d¡solvente se evaporó al vacío para dar 81 mg (99 %) de la sal de HCl del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 - 1,73 (m, 1H), 1,83 - 1,97 (m, 1H), 2,72 - 2,91 (m, 2H), 2,92 - 3,03 (m, 4H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 3,21 - 3,38 (m, 1H), 3,48 - 3,59 (m, 4H), 4,25 - 4,39 (m, 2H), 6,58 (s. a., 1H), 7,82 (s. a., 1H), 7,89 - 8,02 (m, 4H), 8,22 (s. a., 1H), 8,98 (s. a., 1H), 9,25 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C23H25N8O, 388; encontrado, 388.
Preparación 8A: 3-[[6-(4-c¡anofen¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]-3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 79 % a part¡r de 1-N-boc-3-bromomet¡l-3-fluoro-p¡rrol¡d¡na y 4-(5-morfol¡n-4-¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£>]p¡r¡d¡n-6-¡l)benzon¡tr¡lo según el proced¡m¡ento para la preparac¡ón 6 E. [M+H] calc. para C28H32FN5O3, 506; encontrado, 506.
Ejemplo 8: 4-[1-[(3-fluorop¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l]-5-morfol¡n-4-¡lp¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000087_0004
Se preparó la sal de HCl del compuesto del título con un rendimiento del 88 % a partir de 3-[[6-(4-cianofenil)-5-morfolin-4-ilpirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,93 - 2,39 (m, 2H), 2,89- 3,03 (m, 4H), 3,21 - 3,34 (m, 2H), 3,35 - 3,48 (m, 2H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 4,73 - 4,87 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 7,68 (s. a., 1H), 7,87 - 8,02 (m, 4H), 8,09 (s. a., 1H), 9,44 (s. a., 1H), 9,66 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C23H24FN5O, 406; encontrado, 406.
Preparación 9A: 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000088_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 41 % a partir de 1-N-boc-3-bromometil-3-fluoro-pirrolidina y 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo según el procedimiento para la preparación 3C. [M+H] calc. para C31H31FN4O2, 511; encontrado, 511.
Ejemplo 9: 4-[1-[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000088_0002
Se preparó la sal de HCl del compuesto del título con un rendimiento del 66 % a partir de 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 52,08 (s. a., 1H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 3,33 (d, J= 5,05 Hz, 4H), 4 ,77-5 ,15 (m, 2H), 6,90 (s. a., 1H), 7 ,17-7,29 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,13 (s. a., 1H), 8,65 (s. a., 1H), 9,67 (s. a., 1H), 9,98 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C26H23FN4, 411; encontrado, 411.
Preparación 10A: (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]morfolin-4-carboxilato de terebutilo
Figure imgf000088_0003
Se añadió (2RJ-2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (145 mg, 0,52 mmol) a una mezcla de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (422 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y la DMF se concentró al vacío para dar 282 mg (100 %) del compuesto del título en forma de un semisólido de color pardo. Este residuo se usó sin purificación en la etapa siguiente. [M+H] calc. para C3iH 32N4O3, 509; encontrado, 509.
Ejemplo 10: 4-[5-(4-metilfenil)-1-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]pirrolo[3,2-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000089_0001
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 36 % a partir de (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 2,20 - 2,40 (m, 3H) 2,76 (d, J = 11,37 Hz, 1H) 2,91 (d, J = 12,13 Hz, 1H) 3,06 - 3,24 (m, 2H) 3,37 (d, J = 11,87 Hz, 2H) 3,94 (d, J= 9,60 Hz, 2H) 4,13 (s. a., 1H) 4,43 - 4,74 (m, 2H) 6,84 (s. a., 1H) 7,14 - 7,34 (m, 4H) 7,39 - 7,54 (m, 2H) 7,85 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 8,06 (s. a., 1H) 8,49 -8,75 (m, 1H) 9,25 - 9,67 (m, 2H). [M+H] calc. para C26H24N4O, 409; encontrado, 409.
Preparación 11A: (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]morfolin-4-carboxilato de terebutilo
Figure imgf000089_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo y 2RJ-2-(bromometil)morfolin-4-carbox¡lato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación 10A. [M+H] calc. para C30H29FN4O3, 513; encontrado, 513.
Ejemplo 11: 4-[5-(4-fluorofenil)-1-[[(2R)-morfolin-2-il]metil]pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000089_0003
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 27 % a partir de (2S)-2-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-fluorofenil)pirrolo[3,2-6]piridin-1-il]metil]morfolin-4-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,71 - 2,81 (m, 1H) 2,92 (d, J = 11,62 Hz, 1H) 3,15 (d, J= 13,14 Hz, 1H) 3,35 (d, J = 12,88 Hz, 1H) 3,94 (d, J = 9,09 Hz, 2H) 4,11 (s. a., 1H) 4,39-4,72 (m, 2H) 6,80 (s. a., 1H) 7,12 - 7,29 (m, 2H) 7,29 - 7,53 (m, 4H) 7,71 - 7,92 (m, 2H) 7,92 - 8,10 (m, 1H) 8,45 (s. a., 1H) 9,13 - 9,55 (m, 2H). [M+H] calc. para C25H2iFN4O, 413; encontrado, 413.
Preparación 12A: N-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-ó]piridin-1-il]propil] carbamato de tere-butilo
Figure imgf000089_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 100 % a partir de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo y N-(3-bromopropil)carbamato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación 10A. [M+H] calc. para C29H3oN4O2, 466; encontrado, 466.
Ejemplo 12: 4-[1-(3-aminopropil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-6]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000090_0001
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 20 % a partir de N-[3-[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirrolo[3,2-£>]piridin-1-il]propil]carbamato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 2,05 - 2,21 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 2,78 (d, J = 5,81 Hz, 2H) 4,51 (s. a., 2H) 6,82 (s. a., 2H) 7,09 - 7,31 (m, 4H) 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,84 (d, J= 8,34 Hz, 2H) 7,98 (s. a., 2H) 8,16 (s. a., 1H) 8,62 (s, 1H). [M+H] calc. para C24H22N4, 366; encontrado, 366.
Preparación 13A: 3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ol
Figure imgf000090_0002
A un matraz de reacción de tres bocas, de 1 l, revestido con una lámina de aluminio se le añadió una solución de 2-hidroxi-6-metil-piridina (27,4 g, 0,25 mol) en acetonitrilo seco (300 ml). Se añadió NBS (89 g, 0,5 mol) en porciones a la mezcla durante 20 min a 0 °C. Como era difícil agitar la suspensión, se añadió más acetonitrilo seco (200 ml) y la agitación continuó a 30 °C durante 1,5 h. La suspensión se filtró. La torta de filtro se lavó cuidadosamente con metanol (50 ml x 3) y se secó para dar 58,6 g (88 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,90 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). [M+H] calc. para C6H3Br2NO, 268, 270; encontrado, 268, 270.
Preparación 13B: 3-bromo-6-metilpiridin-2-ol
Figure imgf000090_0003
En un matraz de reacción de tres bocas de 2 l (secado a la llama), 3,5-dibromo-6-metilpiridin-2-ol (51,6 g, 193 mmol) en THF seco (500 ml) se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -67 °C. Se añadió n-BuLi (178 ml, 445 mmol) gota a gota durante 1 h a una temperatura mantenida por debajo de -60 °C. La mezcla se agitó durante 1,5 h a -60 °C. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml) gota a gota durante 1 h a una temperatura entre -65 °C y -40 °C. La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 15 min, se le dejó alcanzar los 25 °C y después se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para eliminar el THF y la capa acuosa se extrajo con EtoAc (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-50 %, EtOAc:PE) para dar 6,07 g (17 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 12,94 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 8,4 Hz, 3H). [M+H] calc. para C6H6BrNO, 189, 191; encontrado, 189, 191.
Preparación 13C: 3-bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol
Figure imgf000090_0004
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución acuosa de HNO3 al 65 % se agitó a 0 °C y se introdujo 3-bromo-6-metilpiridin-2-ol (5,7 g, 30,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Después de verter la mezcla en agua con hielo (200 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 %, EtOAc:PE) para dar 4,7 g (67 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 12,85 (s, 3H), 8,66 (s, 1H), 2,86 (s, 1H). [M+H] calc. para C6H3BrN2O3, 235, 237; encontrado, 235, 237.
Preparación 13D: 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina
Figure imgf000091_0001
En un matraz de fondo redondo de una boca, de 500 ml, se añadió POCl3 (12 g, 78,1 mmol) gota a gota a 3-bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol (4 g, 15,87 mmol). Esta mezcla se agitó después a temperatura de reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C, se vertió en agua con hielo y se agitó durante 10 min. Después se añadió solución saturada de NaHCO3 (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 2,8 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,55 (s, 1H), 2,83 (s, 3H).
Preparación 13E: 5-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina
Figure imgf000091_0002
A una solución de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (2,2 g, 8,7 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió Fe (4,8 g, 85,7 mmol) y HOAc (300 ml). La mezcla se agitó a 30 °C durante 13 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para eliminar EtoH y la mayoría de HOAc. El resto acuoso se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1,66 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. [M+H] calc. para C6H6BrClN2, 221,223; encontrado, 221,223.
Preparación 13F: 4-(5-amino-2-cloro-6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo
Figure imgf000091_0003
A una solución de 5-bromo-6-cloro-2-metilpiridin-3-amina (1,66 g, 7,48 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadió ácido 4-cianofenilborónico (1,2 g, 8,97 mmol), Na2CO3 (2,5 g, 23,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (306 mg, 0,37 mmol) y unas pocas gotas de agua. La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó a 70 °C durante 13 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-25%, EtOAc:PE) para proporcionar 1,42 g (79 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. [M+H] calc. para C i3Hi0ClN3, 244; encontrado, 244.
Preparación 13G: 4-[5-amino-6-metil-2-(4-metilfenil)piridin-3-il]benzonitrilo
Figure imgf000091_0004
A una solución de 4-(5-amino-2-cloro-6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo (1,4 g, 5,76 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadió 4-(5-amino-2-cloro-6-metilpiridin-3-il)benzonitrilo (1,1 g, 8,15 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 20,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,8 g, 1,09 mmol) y unas pocas gotas de agua. La mezcla se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó a 110 °C durante 14 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-25 %, EtOAc:PE) para proporcionar 1,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). [M+H] calc. para C20H17N3, 300; encontrado, 300.
Preparación 13H: N-[5-(4-cianofenil)-2-metil-6-(4-metilfenil)piridin-3-il]acetamida
Figure imgf000092_0001
A una solución de 4-[5-amino-6-metil-2-(4-metilfenil)piridin-3-il]benzonitrilo (1,3 g, 4,35 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió piridina (1,4 ml, 15 mmol) y Ac2O (1,3 ml, 13 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico en porciones. La solución de reacción se agitó durante 10 min. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,3 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] calc. para C22Hi 9N3O, 342; encontrado, 342.
Preparación 13I: 4-[1-acetil-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000092_0002
A una solución de N-[5-(4-cianofenil)-2-metil-6-(4-metilfenil)piridin-3-il]acetamida (1,3 g, 3,81 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió nitrito de tere-butilo (630 mg, 6,1 mmol), Ac2O (1,1 ml, 11,5 mmol) y KOAc (452 mg, 4,6 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 al 10 % (150 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,8 g (60 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. [M+H] calc. para C22H16N4O, 353; encontrado, 353.
Preparación 13J: 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000092_0003
A 4-[1-acetil-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-6]piridin-6-il]benzonitrilo (0,8 g, 2,27 mmol) en THF/MeOH (30 ml, 2:1) se le añadió NaOH (2,3 M, 3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se recogió en agua (30 ml) y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se volvió a purificar por cromatografía en columna (33 %, EtOAc:PE) para dar 0,41 g (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,29 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). [M+H] calc. para C20Hi 4N4, 311; encontrado, 311.
Preparación 13K: 3-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-£>]piridin-1-il]metil]pirrolidin-1-carboxilato de terebutilo
Figure imgf000092_0004
A una solución de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-6]piridin-6-il]benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 3-[(4-etilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (185 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (209 mg, 0,96 mmol). Después la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar 66 mg (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (Cd C|3, 400 MHz): 58,32 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,18 (El residuo se purificó por HPLC prep. t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,90-2,91 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,75-1,73 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). [M+H] calc. para C30H31N5O2, 494; encontrado, 494.
Ejemplo 13: 4-[5-(4-metilfenil)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000093_0001
Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 3 ml) a 4-[5-(4-metilfenil)-1 -(pirrolidin-3-ilmetil)pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo (66 mg, 0,13 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se concentró para proporcionar 49 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,87-4,85 (m, 2H), 3,62-3,49 (m, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H). [M+H] calc. para C25H23N5, 394; encontrado, 394.
Preparación 14A: 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-6]piridin-1-il]metil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000093_0002
A una solución de 4-[5-(4-metilfenil)-1H-pirazolo[4,3-6]piridin-6-il]benzonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) y 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (138 mg, 0,49 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió carbonato de potasio (120 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a Ta durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este aceite se usó sin purificación en la etapa siguiente. [M+H] calc. para C3iH 33N5O2, 508; encontrado, 508.
Ejemplo 14: 4-[5-(4-metilfenil)-1-(piperidin-4-ilmetil)pirazolo[4,3-£>]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000093_0003
A 4-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-b]piridin-1-il]metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (76 mg, 0,15 mmol) se le añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 4 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar 25 mg (41 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (D2O, 400 MHz): 58,18 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 4H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,69 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,47-1,29 (m, 2H). calc. para C26H25N5, 408; encontrado, 408.
Preparación 15A: (7S,5R)-6-[[6-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazolo[4,3-6]piridin-1-il]metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0001
Una mezcla de 4-[5-(4-metilfeml)-1H-pirazolo[4,3-6]p¡rid¡n-6-¡l]benzomtrilo (100 mg, 0,32 mmol), (1S,5R)-6-(dorometil)-3-azabicido[3.1.0]hexan-3-carboxilato de tere-butilo (115 mg, 0,49 mmol) y K2CO3 (150 mg, 0,69 mmol) en DMF (8 ml) se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml x 3), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar 62 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,35 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 3,63 - 3,61 (m, 1H), 3,50 - 3,48 (m, 1H), 3,37 - 3,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26 - 1,14(m, 1H). [M+H] calc. para C31H31N5O2, 506; encontrado, 506.
Ejemplo 15: 4-[1-[[(1S,5R)-3-azab¡c¡do[3.1.0]hexan-6-¡l]met¡l]-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000094_0002
A una solución de (1S,5R)-6-[[6-(4-danofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razolo[4,3-6]p¡r¡d¡n-1-¡l]met¡l]-3-azab¡ddo[3.1.0]hexan-3-carboxilato de tere-butilo (62 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se concentró para dar 35 mg (72 %) de la sal de HCl del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 58,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 4H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 -3,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,08-2,10 (m, 2H), 1,72- 1,74 (m, 1H). [M+H] calc. para C26H23N5, 406; encontrado, 406.
Preparación 16A: 4-(2,5-d¡dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000094_0003
A un recipiente para presión a 100 ml cargado con 2,4,5-tricloropirimidina (1,83 g, 10 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió ácido ^-cianofeniOborónico (1,47 g, 10 mmol), PdCl2(dppf) (146 mg, 0,2 mmol) y Na2CO3 (10 ml, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min y se cerró herméticamente. La reacción se mantuvo a 70 °C durante 1 h con agitación vigorosa. Se añadió agua y la mezcla heterogénea se filtró. La torta de filtro se recogió en etanol, se agitó durante 10 min, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 89 %) en forma de cristales de color blanquecino. [M+H] calc. para C nH s^C h, 250; encontrado 250.
Preparación 16B: (3R)-3-({[5-doro-4-(4-c¡anofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000094_0004
A un recipiente que contenía 4-(2,5-d¡dorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)benzon¡tr¡lo (496 mg, 2 mmol) en etanol (5 ml), se le añadió (3S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 2 mmol) y DIEA (694 pl, 4 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (743 mg, 90 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] calc. para C2iH 24N5O2Cl, 414; encontrado 414.
Ejemplo 16: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000095_0001
A un recipiente para microondas cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (206 mg, 0,5 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió ácido (4-metilfenil)borónico (136 mg, 1 mmol), PdCh(dppf) (36 mg, 0,05 mmol) y Na2CO3 (1 ml, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La reacción se irradió en el microondas a 120 °C durante 2 h o se mantuvo a 120 °C en un calentador de bloque durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar una espuma amorfa de color amarillo que se volvió a purificar por HPLC prep. (gradiente del 75 %-95 % de ACN en agua con HCO2H al 0,1 %) para proporcionar (3R)-3-({[4-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de una espuma amorfa de color amarillo. La espuma se disolvió en DCM (2 ml), seguido de la adición gota a gota de TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título (109 mg, 47 %) en forma de una espuma amorfa de color blanquecino. RMN1H (400 MHz, CDCh) 5 1,79 - 1,95 (m, 1H), 2,12 - 2,29 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,78 - 2,93 (m, 1H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 3,26- 3,49 (m, 3H), 3,49 - 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,70 (m, 1H), 5,76-6,01 (m, 1H), 6 ,88 - 7,02 (m, 2H), 7 ,08-7,18 (m, 2H), 7,47- 7,62 (m, 4H), 8,09 - 8,29 (m, 1H), 8,29 - 8,39 (m, 1H). [M+H] calc. para C23H23N5, 370; encontrado 370.
Ejemplo 17: 4-(5-cloro-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000095_0002
A (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo disuelto en DCM (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título (59 mg, 47 %) en forma de una espuma amorfa de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh-d): 5 ppm 1,68- 2,08 (m, 1H), 2 ,12-2,49 (m, 1H), 2,66-3,11 (m, 1H), 3,37-3,90 (m, 6H), 7,67 - 8,13 (m, 4H), 8,44 - 8,83 (s, 1H), 9,45 - 10,14 (s. a., 2H). [M+H] calc. para C^H^NaCl, 314; encontrado 314.
Ejemplo 18: 4-[5-(4-fluorofenil)-2-{[(36)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000095_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un 34 % de rendimiento usando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ppm 1,59 - 1,85 (m, 1H), 1,97 -2,17 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 1H), 2,82-3,01 (m, 1H), 3,06-3,36 (m, 2H), 3,37-3,50 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,07 Hz, 4H), 7,40 - 7,56 (m, 2H), 7,67 - 7,79 (m, 1H), 7,79 - 7,88 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,54 - 8,78 (m, 2H). [M+H] calc. para C22H20N5F, 374; encontrado 374.
Ejemplo 19: 4-[5-(4-clorofenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000096_0001
Se preparó la sal de TFA del compuesto del título con un rendimiento del 31 % usando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-clorofenil)borónico, pinacol éster según el procedimiento para la preparación del ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cf6): 5 ppm 1,62 - 1,83 (m, 1H), 1,94 - 2,17 (m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,86 - 3,02 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,07 - 7,19 (m, 2H), 7,29 - 7,43 (m, 2H), 7,44 - 7,56 (m, 2H), 7,62 - 7,75 (m, 1H), 7,77 - 7,89 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,60 (s. a., 1H).
[M+H] calc. para C22H20N5Cl, 390; encontrado 390.
Preparación 20A: (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000096_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (664 mg, 3,3 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se le añadió NaH (144 mg, 3,6 mmol, 60 %). La reacción se dejó en agitación durante 30 min a temperatura ambiente antes de añadir 4-(2,5-dicloropirimidin-4-il)benzonitrilo (744 mg, 3 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con NH4Cl saturado y se recogió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron secuencialmente con agua (3x) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-40 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (655 mg, 53 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] calc. para C2iH 23N4O3Cl, 415; encontrado 415.
Ejemplo 20: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000096_0003
A un recipiente para microondas cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (103 mg, 0,25 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió ácido (4-metilfenil)borónico (68 mg, 0,5 mmol), PdCl2(dppf) (36 mg, 0,05 mmol) y Na2CO3 (1 ml, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La reacción se irradió en el microondas a 120 °C durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-40 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar una espuma amorfa de color amarillo que se volvió a purificar por HPLC prep. (gradiente del 75 %-95 % de ACN en agua con HCO2H al 0,1 %) para proporcionar (3R)-3-({[4-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirimidin-2-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de una espuma amorfa de color amarillo. La espuma se disolvió en DCM (2 ml), seguido de la adición gota a gota de TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título (35 mg, 30 %) en forma de una espuma amorfa de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 ppm 1,70 - 1,96 (m, 1H), 2,05 - 2,23 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,76-2,91 (m, 1H), 3 ,00-3,13 (m, 1H), 3 ,13-3,24 (m, 1H), 3,25- 3,35 (m, 1H), 3,35- 3,48 (m, 1H), 4,34-4,52 (m, 2H), 7,01 - 7,13 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,34 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,69 - 8,87 (m, 2H). [M+H] calc. para C23H22N4O, 371; encontrado 371.
Preparación 21A: (3aR,6aS)-5-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terebutilo
Figure imgf000097_0001
A un recipiente que contenía 4-(2,5-didoropirimidin-4-il)benzonitrilo (144 mg, 0,58 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió (3aR,6aS)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tere-butilo (123 mg, 0,58 mmol) y DIEA (144 pl, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (242 mg, 98 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] calc. para C22H24N5O2Cl, 426; encontrado 426.
Ejemplo 21: 4-{2-[(3aR,6aS)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000097_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 33 % usando (3aR,6aS)-5-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 2,29 (s, 3H), 2,98 - 3,27 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 2H), 3,72 - 3,83 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,78 - 8,98 (m, 2H). [M+H] calc. para C24H23N5, 382; encontrado 382.
Ejemplo 22: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000097_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37 % comenzando a partir de octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, METANOL-CÍ4): 5 ppm 1,53- 1,70 (m, 1H), 1,84- 1,99 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,59-2,75 (m, 2H), 2,99-3,11 (m, 1H), 3 ,18-3,28 (m, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 3H), 3,68- 3,82 (m, 1H), 4,41 -4,61 (m, 2H), 6,94- 7,06 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,54 - 7,59 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,08 Hz, 3H), 8,38 (s, 1H). [M+H] calc. para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 23: 4-{2-[(3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000097_0004
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 28 % comenzando a partir de (3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxilato de tere-butilo de según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,62 - 1,79 (m, 2H), 1,82 - 1,99 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,76 - 2,95 (m, 2H), 3,28 - 3,40 (m, 2H), 3,40 - 3,54 (m, 2H), 4,25 - 4,43 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,53 - 8,64 (m, 1H), 8,64 - 8,79 (m, H). [M+H] calc. para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 24: 4-{2-[(3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000098_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 32 % usando (3aR,8aS)-6-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 1,62 - 1,79 (m, 2H), 1,82 -1,99 (m, 2H), 2,50 - 2,62(m, 2H), 2,77 - 2,93 (m, 2H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 2H), 4,26 - 4,42 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,40 - 8,52 (m, 1H), 8,52 - 8,64 (m, 1H), 8,67 - 8,79 (m, 1 H). [M+H] calc. para C25H24N5F, 414; encontrado 414.
Ejemplo 25: 4-(2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000098_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46 % usando (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-trifluorometilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,65 - 1,81 (m, 1H), 2,00 -2,14 (m, 1H), 2,59 - 2,73 (m, 1H), 2,89 - 2,99 (m, 1H), 3,09- 3,20 (m, 1H), 3,21 - 3,37 (m, 2H), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,65 (s. a., 2H). [M+H] calc. para C23H2oN5F3, 424; encontrado 424.
Ejemplo 26: 4-[5-(2-ciclopropiletinil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000098_0003
A un recipiente cargado con (3R)-3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terebutilo (103 mg, 0,25 mmol) en ACN (3 ml) se le añadió ciclopropan acetileno (33 mg, 0,5 mmol), PdCl2(ACN)2 (2,6 mg, 0,01 mmol), XPhos (4 mg, 0,02) y K2CO3 (103 mg, 0,75 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La reacción se mantuvo a 100 °C durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar un residuo amorfo de color amarillo. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) seguido de la adición gota a gota de TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se volvió a purificar por HPLC prep. (gradiente del 5 %-95 % de ACN en agua con HCO2H al 0,1 %) para proporcionar la sal del ácido fórmico del compuesto del título en forma de una espuma amorfa de color amarillo (3 mg, 3 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 0,58 - 0,75 (m, 2H), 0,80- 0,96 (m, 2H), 1,36- 1,53 (m, 1H), 1,72- 1,93 (m, 1H), 2,10-2,31 (m, 1H), 2 ,66-2,82 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 1H), 3,51 - 3,62 (m, 5H), 7,76 - 7,90 (m, 2H), 8,14 - 8,27 (m, 2H), 8,34 - 8,45 (m, 1H). [M+H] calc. para C21H21N5, 344; encontrado 344.
Ejemplo 27: 4-(2-{[(3aR,5S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000099_0001
A un recipiente que contenía (3aR,5S,6aS)-5-{[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de tere-butilo (250,0 mg, 0,57 mmol), preparado según el procedimiento para la preparación 16 b , en dioxano (3 ml) se le añadió ácido (4-metilfenil)borónico (155,0 mg, 1,14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80,0 mg, 0,11 mmol) y Na2CO3 (1 ml, 2 M). La mezcla se purgó con N2 durante 2 min y se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se irradió en el microondas a 130 °C durante 4 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para proporcionar un residuo en bruto. Se añadió HCl (5 ml, 4 M en dioxano) a la mezcla y se agitó a 30 °C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (40,0 mg rendimiento del 33,7 %) en forma de una espuma de color amarillo claro. RMN1H (M e ta no ld 400 MHz): 51,87 - 1,84 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,80 - 2,70 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 2H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H). [M+H] calc. para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 28: (±)-4-(2-{[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se preparó en con un rendimiento del 29 % usando -3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (±)-tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 27. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 52,00 - 2,15 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,17 - 2,96 (m, 4H), 3,95 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 7,02(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H). [M+H] calc. para C23H22N5F, 388; encontrado 388.
Ejemplo 29: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000099_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29 % usando 3- {[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 27. RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 58,34 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,53-5,51 (m, 1H), 4,11 -4,07 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2 ,79-2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H). [M+H] calc. para C23H23N5, 370; encontrado 370. Ejemplo 30: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000099_0004
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17% usando -4-{[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 27. RMN 1H (Metanol-^, 400 MHz): 58,31 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,03 - 4,01 (m, 1H), 3,14 - 3,10 (m, 2H), 2,77 - 2,71 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2 ,10-2,07 (m, 2H), 1,58- 1,52 (m, 2H). [M+H] calc. para C23H23N5, 370; encontrado 370.
Ejemplo 31: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 18% usando -3-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de (±)-tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 27. RMN 1H (Metanol-^, 400 MHz): 58,29 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 3 ,00-2,97 (m, 1H), 2,57 - 2,56 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 4H), 1,93 - 1,91 (m, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 2H). [M+H] calc. para C24H25N5, 384; encontrado 384.
Ejemplo 32: 4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 35 % usando -4-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 27. RMN 1H (Metanol-^, 400 MHz): 58,29 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (m, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,83 - 1,79 (m, 3H), 1,31 - 1,23 (m, 2H). [M+H] calc. para C24H25N5, 384; encontrado 384.
Ejemplo 33: (±)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000100_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 19% usando 2-({[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)morfolin-4-carboxilato de (±)-tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ppm 2,28 (s, 3H), 2,75 - 2,91 (m, 1H), 2,92 - 3,09 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 1H), 3,24 - 3,34 (m, 1H), 3,36 - 3,59 (m, 2H), 3,62 - 3,77 (m, 1H), 3,86 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 4,02 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,80 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,64 - 8,94 (m, 2H). [M+H] calc. para C22H22N5O, 386; encontrado 386. Ejemplo 34: (±)-4-[5-(4-fluorofenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000100_0004
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44 % usando 2-({[5-cloro-4-(4cianofenil)pirimidin-2-il]amino}metil)morfolin-4-carboxilato de (±)-tere-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 5 ppm 2,74 - 2,93 (m, 1H), 2,93 -3,10 (m, 1H), 3,17 - 3,22 (m, 1H), 3,24 - 3,34 (m, 1H), 3,36 - 3,59 (m, 2H), 3,61 - 3,77 (m, 1H), 3,84 - 3,95 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,07 Hz, 4H), 7,40 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,74 (m, 1H), 7,81 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,40 (s, 1 H), 8,65 - 8,98 (m, 2 H). [M+H] calc. para C22H20N5OF, 390; encontrado 390.
Ejemplo 35: 4-(2-{2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000101_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 24 % comenzando con 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6 ): 5 ppm 1,88-2,17 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,08-3,41 (m, 4H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 3H), 7,00 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,74 - 9,01 (s. a., 2 H). [M+H] calc. para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 36: 4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000101_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 % usando 2-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ppm 1,65 - 1,82 (m, 4H), 1,90 -1,99 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 3,13 (s. a., 4H), 3,52 (s, 2H), 3,66 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,12 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,29 - 8,54 (m, 3H). [M+H] calc. para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 37: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000101_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42 % usando 2-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 ppm 1,60 - 1,79 (m, 1H), 1,84 - 2,01 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,96 - 3,20 (m, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 1H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,47 -8,69 (m, 1H). [M+H] calc. para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 38: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000102_0001
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 48% comenzando con octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, METANOL-CÍ4): 5 ppm 1,77 - 2,00 (m, 2H), 2,05 - 2,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,56 - 2,69 (m, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 3H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,90 - 4,02 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,52 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,52 - 7,59 (d, J= 8,14 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,34- 8,44 (m, 1H). [M+H] calc. para C25H25N5, 396; encontrado 396.
Ejemplo 39: 4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000102_0002
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 62 % comenzando con 2,8­ diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6 ): 5 ppm 1,50 - 1,71 (m, 4H), 1,84 - 1,94 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 3,23 - 3,38 (m, 2H), 3,73 - 3,95 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,84 (s. a., 2H). [M+H] calc. para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 40: 4-(2-{1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000102_0003
La sal de TFA del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64 % 1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6 ): 5 ppm 1,77 - 1,92 (m, 4H), 1,93 - 2,08 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,20 - 3,35 (m, 2H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 4,27 - 4,41 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,34 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H) 8,64 - 8,79 (m, 1H). [M+H] calc. para C26H27N5, 410; encontrado 410.
Ejemplo 41: 4-[5-(4-metilfenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000102_0004
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 26 % usando -7-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-metilfenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 5 ppm 2,30 (s, 3H), 3,27 -3,44 (m, 4H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,62 - 3,75 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,25 - 4,33 (m, 4H), 4,57 (d, J= 13,39 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 7,83 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,13 - 8,38 (m, 1H), 8,52 - 8,64 (m, 1H), 9,43 (s. a., 1H). [M+H] calc. para C24H23N5O, 398; encontrado 398.
Ejemplo 42: 4-[5-(4-fluorofenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000103_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 20 % usando -7-[5-cloro-4-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-9-oxa-3,7-diazabicido[3.3.1]nonan-3-carboxilato de tere-butilo y ácido (4-fluorofenil)borónico según el procedimiento para la preparación del ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 3,25 - 3,44 (m, 4H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,28 (s. a., 2H), 4,57 (d, J = 13,39 Hz, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 4H), 7,54 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,13 - 8,31 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 - 9,41 (m, 1H). [M+H] calc. para C23H20N5OF, 402; encontrado 402.
Preparación 43A: 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0002
Una mezcla de 4-(4-metilfenil)-2,4-dioxobutanoato de metilo (1,0 g, 4,55 mmol) y 4-hidrazinilbenzonitrilo (0,85 g, 5,0 mmol) en AcOH (20 ml) se agitó a 118 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-80 %, EtOAc:PE) para dar 1,3 g (90 %) el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 57,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). [M+H] calc. para C19H15N3O2, 318; encontrado, 318.
Preparación 43B: ácido 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000103_0003
Una mezcla de 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,1 mmol) y LiOH (0,3 g, 12,3 mmol) en MeoH/H2O (20 ml/20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El MeOH se eliminó al vacío y se añadió H2O (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 4 usando solución de HCl (0,6 M). La mezcla se extrajo con DCM (80 ml x 3), se lavó con salmuera (50 ml x 2) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío para dar 1,1 g (88 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 5 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,35 (s, 3H).
[M+H] calc. para C i8Hi3N3O2, 304; encontrado, 304.
Preparación 43C: N-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de tere-butilo
Figure imgf000103_0004
Una mezcla de ácido 1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-carboxílico (1,1 g, 3,63 mmol), DPPA (1,2 g, 4,36 mmol) y TEA (0,44 g, 4,36 mmol) en dioxano/t-BuOH (20 ml/20 ml) se agitó a 1 l0 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (0-50 %, EtOAc:PE) para dar 0,3 g (22 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,58-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 5H), 6,81 (S. a., 1H), 2,38 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). [M+H] calc. para C22H22N4O2, 375; encontrado, 375.
Preparación 43D: 3-[[[1 -(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-ilH(2-metilopropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000104_0001
Una mezcla de N-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de tere-butilo (80 mg, 0,21 mmol), 3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (92 mg, 0,25 mmol) y Cs2CO3 (210 mg, 0,64 mmol) en DMF (6 ml) se sometió a reflujo a 90 °C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2 ) y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo en bruto se purificó por HPLC prep. para dar 76 mg (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,12 (m, 4H), 6,80 (s a, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). [M+H] calc. para C32H3gN5O4, 558; encontrado, 558.
Ejemplo 43: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(pirrolidin-3-ilmetilamino)pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000104_0002
A una solución de 3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilopropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (76 mg, 0,09 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) gota a gota a 0 °C~-10 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por HPLC prep. para dar 24 mg (39 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 58,53 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,12 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,86 (m, 1H). [M+H] calc. para C22H23N5, 358; encontrado, 358.
Preparación 44A: (3S)-3-[[[1 -(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilopropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000104_0003
El compuesto del título se preparó en un 34 % a partir de N-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de tere-butilo y (3S)-3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación de 43D. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (s. a., 1H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (s. a., 1H), 2,75 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). [M+H] calc. para C32H39N5O4, 558; encontrado, 558.
Ejemplo 44: 4-[5-(4-metilfenil)-3-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metilamino]pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000105_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59 % (3S)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-ilH(2-metilopropan-2 -il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 43. RMN1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,80 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 4H), 3,52 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 3H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,12 (dd, J1= 8,0 Hz, J2 = 12,0 Hz, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 1,87 - 1,84 (m, 1H). [M+H] calc. para C22H23N5, 358; encontrado, 358.
Preparación 45A: (3R)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-ilH(2-metilopropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000105_0002
El compuesto del título se preparó en un 40 % a partir de N-[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]carbamato de tere-butilo y (3R)-3-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación 43D. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 4H), 6,82 (s. a., 1H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 3,17 (s. a., 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,53 - 1,61 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). [M+H] calc. para C32H39N5O4, 558; encontrado, 558.
Ejemplo 45: 4-[5-(4-metilfenil)-3-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metilamino]pirazol-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000105_0003
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 33 % (3R)-3-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilopropan-2 -il)oxicarbonil]amino]metil]pirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 43. RMN1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,79 - 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7 ,26-7,15 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,47- 3,39 (m, 3H), 3,34- 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,86- 2,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 1,87 (m, 1H). [M+H] calc. para C22H23N5, 358; encontrado, 358.
Preparación 46A: 4-[[[1-(4-cianofenil)-5-(4-metilfenil)pirazol-3-il]-[(2-metilopropan-2-il)oxicarbonil]amino]metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de N-[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-¡l]carbamato de fe/c-but¡lo (80 mg, 0,21 mmol), 4-[(4-metilfenil)sulfoniloximetil]piperidin-1-carboxilato de fe/c-but¡lo (72 mg, 0,26 mmol) y Cs2CÜ3 (210 mg, 0,64 mmol) en DMF (6 ml) se somet¡ó a reflujo a 90 °C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtÜAc (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2 ) y se secaron sobre Na2SÜ4. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo en bruto se purificó por cromatografía en columna (0-33 %, EtOAc:PE) para dar 82 mg (67 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 4H), 6,80 (S. a., 1H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,70 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,32-1,19 (m, 2H). [M+H] calc. para C33H41N5Ü4, 572; encontrado, 572.
Ejemplo 46: 4-[5-(4-met¡lfen¡l)-3-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡lam¡no)p¡razol-1-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000106_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 57 % a part¡r de 4-[[[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-¡l]-[(2-met¡lopropan-2-¡l)ox¡carbon¡l]am¡no]met¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo según el proced¡m¡ento para la preparac¡ón del ejemplo 43. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 58,51 (s a, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,95 (s, 1H), 3,44 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,56-1,41 (m, 2H). [M+H] calc. para C23H25N5, 372; encontrado, 372.
Preparación 47A: ferc-but¡lo (1S,5R)-6-[[[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-¡lH(2-met¡lopropan-2-¡l)ox¡carbon¡l]am¡no]met¡l]-3-azab¡c¡clo[3,1.0]hexan-3-carbox¡lato
Figure imgf000106_0003
Una mezcla de N-[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-¡l]carbamato de ferc-but¡lo (50,0 mg, 0,133 mmol), (1S,5R)-6-(cloromet¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-carbox¡lato de ferc-but¡lo (41,0 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (130,0 mg, 0,4 mmol) en DMF (6 ml) se somet¡ó a reflujo a 90 °C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EA (20 ml x 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2 ) y se secaron sobre Na2S ü4. El d¡solvente se evaporó al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por Hp LC prep. para dar el compuesto del título (38,0 mg, 50,0 %) en forma de un ace¡te de color amarillo. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 57,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19-7,13 (m, 4H), 6,80 (s. a., 1H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,62 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,44- 1,40 (s, 9H), 1,17 (m, 1H). [M+H] calc. para C33H39N5O4, 570; encontrado, 570.
Ejemplo 47: 4-[3-[[(1S,5R)-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-6-¡l]met¡lam¡no]-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-1-¡l]benzon¡tr¡lo
Figure imgf000107_0001
A una solución de (/S,5R)-6-[[[1-(4-cianofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)p¡razol-3-¡lH(2-met¡lopropan-2-¡l)oxicarbon¡l]am¡no]met¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-carbox¡lato de tere-butilo (38,0 mg, 0,067 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 10 ml) gota a gota a 0 °C~-10 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (24,0 mg, 38,7 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz): 57,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,91 (s. a., 2H), 1,36 (m, 1H). [M+H] calc. para C23H23N5, 370; encontrado, 370.
Preparación 48: 4-[6-(4-c¡anofen¡l)-5-(4-met¡lfen¡l)pirazolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000107_0002
A una mezcla de 4-[5-(4-metilfen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-6-¡l]benzon¡tr¡lo (80 mg, 0,258 mmol) y 4-bromopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (341 mg, 1,29 mmol) en d Mf (10 ml) se le añadió Cs2CO3 (252 mg, 0,77 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 2), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC prep. para dar 48 mg (38 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 58,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 3,00­ 2,95 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 2H) 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H). [M+H] calc. para C30H31N5O2, 494; encontrado, 494.
Ejemplo 48: 4-[5-(4-metilfenil)-1 -piperidin-4-ilpirazolo[4,3-b]piridin-6-il]benzonitrilo
Figure imgf000107_0003
El compuesto del título se preparó en forma de la sal de HCl con un rendimiento del 75 % a partir de 4-[6-(4-cianofenil)-5-(4-met¡lfenil)p¡razolo[4,3-b]p¡r¡d¡n-1-¡l]p¡per¡d¡n-1 -carboxilato de tere-butilo según el procedimiento para la preparación del ejemplo 3. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz) 59,67-9,64 (s a, 1H), 9,50-9,48 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,18-5,13 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,15-2,13 (m, 2H). [M+H] calc. para C25H23N, 394; encontrado, 394.
Usando el método de síntesis general descrito en el esquema 1, se prepararon los ejemplos de síntesis mostrados en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000108_0001
continuación
Figure imgf000109_0004
Preparación 56A: 1-(4-cianofenil)-5-hidroxipirazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000109_0001
Una mezcla de clorhidrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (7,7 g, 38 mmol), dietilacetilencarboxilato (6,4 g, 38 mmol) y carbonato potásico (10,4 g, 75 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con agua y se acidificó con HCl 2 M. La mezcla se agitó durante 20 min y la suspensión se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 7,7 g (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Preparación 56B: 1-(4-cianofenil)-5-(2-piridilmetoxi)pirazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000109_0002
A una solución de 1-(4-cianofenil)-5-hidroxipirazol-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,84 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-piridilmetan-1-ol (719 mg, 6,60 mmol), PPh3 (3,058 g, 11,67 mmol) y DIAD (2,36 g, 11,67 mmol) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a TA durante la noche, se inactivó con agua y se extrajo con EA (3x). Los productos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (2,0 g, 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] calc. para C19H16N4O3, 349; encontrado, 349.
Preparación 56C: ácido 1-(4-cianofenil)-5-(2-piridilmetoxi)pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000109_0003
A una solución de 1-(4-cianofenil)-5-(2-piridilmetoxi)pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 5,84 mmol) en THF/H2O (30 ml/10 ml) se le añadió UOH.H2O (491 mg, 11,68 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a TA, se acidificó a pH = 3-4 con HCl 5 N y se extrajo con EA. Los productos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (960 mg, 52 %) en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] calc. para C17H12N4O3, 321; encontrado, 321.
Preparación 56D: N-((3R)-1-{[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(2-p¡r¡d¡l-metox¡)p¡razol-3-¡l]carbon¡l}(3-p¡per¡d¡l))(fe/'cbutoxi)carboxamida
Figure imgf000110_0001
Una mezcla de ác¡do 1-(4-c¡anofen¡l)-5-(2-p¡r¡d¡lmetox¡) p¡razol-3-carboxíl¡co (960 mg, 3 mmol), N-((3R)(3-p¡per¡d¡l))(fe/'c-butox¡)carboxam¡da (600 mg, 3 mmol), HATU (1,263 g, 3,3 mmol) y NMM (606 mg, 2 mmol) en d Mf (25 ml) se ag¡tó durante 1 h a TA. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con EA. Los productos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en bruto (1,2 g, 80 %) en forma de un sól¡do de color amarillo. [M+H] calc. para C27H30N6O4, 503; encontrado, 503.
Ejemplo 56: 4-{3-[((3R)-3-am¡nop¡per¡d¡l)carbon¡l]-5-(2-p¡r¡d¡lmetox¡)p¡razol¡l}bencenocarbon¡tr¡lo
Figure imgf000110_0002
Una soluc¡ón de N-((3R)-1-{[1-(4-c¡anofen¡l)-5-(2-p¡r¡d¡l-metox¡)p¡razol-3-¡l]carbon¡l}(3-p¡per¡d¡l))(fe/'cbutox¡)carboxam¡da (1,2 g, 2,39 mmol) en h C|/Ea (25 ml) se ag¡tó durante 1 h a TA. La reacc¡ón se completó, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporc¡onar el compuesto del título (450 mg, 47 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD+D2O): 5 1,71-1,94 (3H, m), 2,21-2,25 (1H, m), 3,33-3,64 (3H, m), 4,16­ 4,72 (2H, m), 5,71 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,91-8,12 (6 H, m), 8,52-8,56 (1H, m), 8,85-8,87 (1H, m). LCMS [M+H] calc. para C22H22N6O2, 403; encontrado, 403
Ejemplo 57: 4-{3-[((3R)-3-am¡nop¡per¡d¡l)carbon¡l]-5-(3-p¡r¡d¡lmetox¡)p¡razol¡l}bencenocarbon¡tr¡lo
Figure imgf000110_0003
El compuesto del título se preparó con un rend¡m¡ento del 80 % en forma de un sól¡do de color blanco según el proced¡m¡ento general para la preparac¡ón del ejemplo 56. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 5 1,50-1,53 (1H, m), 1,63­ 1,67 (1H, m), 1,76-1,81 (1H, m), 2,05-2,07 (1H, m), 3,06-3,46 (3H, m), 4,14-4,69 (2H, m), 5,55 (2H, J= 11,2 Hz, d), 6,43 (1H, s), 7,89-8,07 (5H, m), 8,33-8,48 (4H, m), 8,84 (1H, J= 5,2 Hz, d), 9,00 (1H, s). [M+H] calc. para C22H22N6O2, 403; encontrado, 403.
Ejemplo 58: 4-{3-[((3R)-3-am¡nop¡per¡d¡l) carbon¡l]-5-(4-p¡r¡d¡lmetox¡)p¡razol¡l}bencenocarbon¡tr¡lo
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 60 % en forma de un sólido de color rosa según el procedimiento general para la preparación del ejemplo 56. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,82 (2H, m), 1,93-1,95 (1H, m), 2,21-2,25 (1H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 4,18-4,77 (2H, m), 5,77 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,95-7,97 (2H, m), 8,07­ 8,12 (2H, m), 8,17-8,19 (2H, m), 8,93-8,94 (2H, m). [M+H] calc. para C22H22N6O2, 403; encontrado, 403.
Ejemplo 59. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000111_0002
A un recipiente para presión, de 100 ml, cargado con 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (9,11 g, 40 mmol) en ACN-H2O (50 ml, 5:1) se le añadió ácido (4-cianofenil)borónico (6,6 g, 40 mmol), Pd(OAc)2 (450 mg, 2 mmol), PPh3 (1,0 g, 4 mmol) y K3PO3 (12,7 g, 60 mmol). La mezcla se purgó con N2 durante 5 min y se cerró herméticamente. La reacción se mantuvo a 50 °C durante 2 h con agitación vigorosa. Se añadió agua y la mezcla heterogénea se filtró. La torta de filtro se recogió en etanol, se agitó durante 10 min, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 4-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (6,6 g, 53 %) en forma de cristales de color blanquecino. [M+H] calc. para CnH4N3BrCl2F, 312; encontrado 312
A un matraz de fondo redondo que contenía 4-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (2 g, 6,4 mmol) en etanol (40 ml), se le añadió 4-boc-aminopiperidina (1,28 g, 6,4 mmol) y DIEA (1,67 ml, 9,6 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar N-{1-[5-bromo-4-(4-ciano-3-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo (2,47 g, 81 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. [M+H] calc. para C2iH23N5O2Br, 476; encontrado 476.
A un recipiente para microondas cargado con el N-{1-[5-bromo-4-(4-ciano-3-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo proporcionado (190 mg, 0,4 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió 2-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (129 mg, 0,5 mmol), PdCh(dppf) (50 mg, 0,07 mmol) y Na2CO3 (2 ml, 2 M, 4 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se irradió en el microondas a 130 °C durante 2 h. Tras completarse, la mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar una espuma de color amarillo. La espuma se recogió en DCM y se añadió HCl (4 ml, 4 M en dioxano) y se dejó en agitación durante 2 h. Después de completarse, la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (203 mg, 94%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-CÍ4): 5 ppm 1,46- 1,69 (m, 2H), 2,00-2,21 (m, 2H), 2,96 - 3,15 (m, 2H), 3,43 - 3,51 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,96 - 5,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,07 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,60 Hz, 1H), 7,41 - 7,68 (m, 4H), 8,19 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
[M+H] calc. para C24H22FN7, 428; encontrado 428.
Los ejemplos de síntesis mostrados en la tabla 4 se sintetizaron siguiendo el método general según se indica en la tabla.
Tabla 4
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(continuación)
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Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0001
(continuación)
Figure imgf000138_0001
(continuación)
Figure imgf000139_0002
Ejemplo 147. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000139_0001
A un matraz de fondo redondo cargado con 2,4,6-tricloropirimidina (30 g, 0,160 mol) en ACN/H2O (3:1, 800 ml) se le añadió ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (27,2 g, 0,160 mol), Pd(OAc)2 (1,84 g, 8,2 mmol), PPh3 (4,35 g, 16,5 mmol) y K3PO4 (52 g, 0,245 mol). La reacción se mantuvo a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después de que se completara, la mezcla se vertió en agua con hielo (1 l) y se filtró. La torta de filtro se suspendió en etanol (500 ml) y se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró y la torta de filtro se secó al vacío para proporcionar 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (30 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,24-8,27 (2H, m), 8,32-8,35 (1H, dd, J = 1 ,2 Hz, 10,4 Hz), 8,58 (1H, s). [M+H] calc. para C 11 H4Cl2FN3, 266; encontrado, 266.
A un matraz de fondo redondo cargado con 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (30 g, 0,11 mol) en MeOH (500 ml) se le añadió NaOMe (6,0 g, 0,11 mol) en porciones. La reacción se mantuvo a 50 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM (3 X 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (26 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 54,02 (3H, s), 7,77 (1H, s), 8,09-8,14 (1H, dd, J= 1,2 Hz, 10,4 Hz), 8,15-8,19 (2H, m). [M+H] calc. para C12H7ClFN3O, 262; encontrado, 262.
Un matraz de fondo redondo cargado con 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (26,0 g, 98 mmol), 4-(N-boc-amino)piperidina (19,7 g, 98 mmol) y DlPEA (25,5 g, 196 mmol) en DMF (200 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 10-20% de acetato de etilo en PE) para proporcionar tere-butil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-metoxipirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato (15 g, 35 %).
[M+H] calc. para C22H26FN5O3, 428; encontrado, 428.
A un matraz de fondo redondo cargado con tere-butil-N-{1-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-metoxipirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato (15 g, 0,035 mol, 1,0 eq) en DMF (25 ml) se le añadió NBS (6,25 g, 1,0 eq) en porciones. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de que se completara, se añadió agua con hielo (200 ml) y el contenido se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (PE/EA/DCM= 10:1:1) para proporcionar N- {1-[5-bromo-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-metoxipirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo (7 g, rendimiento del 39 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,26-1,30 (2H, m), 1,36 (9H, s), 1,74-1,78 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,49-3,52 (1H, m), 3,94 (3H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 6,83-6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,63 (1H, dd, J= 1,5 Hz, 7,8 Hz), 7,71-7,75 (1H, d, J= 9,9 Hz), 8,00-8,05 (1H, m). [M+H] calc. para C22H25BrFN5O3, 506; encontrado, 506.
A un matraz de fondo redondo cargado con N-{1-[5-bromo-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-metoxipirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de /ere-butilo (1 g, 1,9mmol) en dioxano/H2O (5:1, 20 ml) se le añadió ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico (0,34 g, 2,85 mmol), dicloruro de 1,1 bis(di-fe/r-butilfosfino)ferroceno paladio (120 mg, 0,19 mmol) y Na2CO3 (0,41 g, 3,8 mmol). La mezcla se irradió a 140 °C en el microondas durante 2 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 50-66 % de acetato de etilo en PE) y HPLC prep. para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió HCl (10 ml, 4 M en dioxano) y se dejó en agitación durante 2 h. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 33%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,61-1,71 (2H, m), 2,13-2,16 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,32-3,34 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,21 (3H, s), 4,92-4,97 (2H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,24­ 7,26 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,48-7,55 (2H, m), 8,14 (1H, s). [M+H] calc. para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 148. 4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000140_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 4 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 52,28-2,30 (2H, m), 3,43-3,45 (2H, m), 3,53-3,55 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,03-4,06 (2H, m), 4,25-4,27 (2H, m), 4,33 (3H, s), 7,32 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,58 (1H, s). [M+H] calc. para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 149. 4-[2-(4-aminoazepan-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000140_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 4 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,86-2,44 (6H, m), 3,46-3,49 (1H, m), 3,82-4,42 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,31 (3H, s), 7,41-7,46 (2H, m), 7,58-7,71 (4H, m), 8,56 (1H, s). [M+H] calc. para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472.
Ejemplo 150. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000140_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 3 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,78-1,82 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 3,28-3,34 (2H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,32 (3H, s), 4,85-4,90 (2H, m), 7,13 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, s), 7,52 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,65 (1H, dd, J= 8,0 Hz, 6,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,62 (1H, s). [M+H] calc. para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 151. 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e rid in -1 - il) -6 -m e to x i-5 -(1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -b e n z o tr ia z o l-5 - il)p ir im id in -4 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo
Figure imgf000141_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 2 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,68-1,82 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 3,19-3,33 (2H, m), 3,47-3,58 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,33 (3H, s), 4,87-4,93 (2H, m), 7,28 (1H, dd, J= 8,1 Hz, 0,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 0,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 6,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, s).
[M+H] calc. para C24H23FN8O, 459; encontrado, 459.
Ejemplo 152. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000141_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 13 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,87 (2H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 3,28-3,37 (2H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,25 (3H, s), 4,82-4,88 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J= 8,7 Hz, 1,2 Hz), 7,54-7,65 (6H, m), 8,35 (1 H, s). [M+H] calc. para C25H25N7O, 440; encontrado, 440.
Ejemplo 153. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000141_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 19 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,76-1,86 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 3,32-3,38 (2H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 4,16 (3H, s), 4,75-4,80 (2H, m), 4,84 (2H, q J= 8,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,66 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,82 (2H, d J = 8,0 Hz). [M+H] calc. para C22H22F3N7O, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 154. 4-[2-(4-aminopiperdin-1-il)-6-metoxi-5-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000141_0004
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 7 % comenzando según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,72-1,82 (2H, m), 2,18-2,23 (2H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,35 (3H, s), 4,92-4,98 (2H, m), 7,33 (1H, d J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,63 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, s). [M+H] calc. para C24H24N8O, 441; encontrado, 441. Ejemplo 155. 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e rid in -1 - il) -5 -[6 -(d im e tila m in o )p ir id in -3 -il]-6 -m e to x ip ir im id in -4 - il]b e n z o n itr ilo
Figure imgf000142_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 19% comenzando según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,84 (2H, m), 2,17-2,21 (2H, m), 3,26-3,37 (2H, m), 3,26 (6H, s), 3,50-3,57 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,82-4,88 (2H, m), 7,16 (1H, d J = 10,0 Hz), 7,68 (1H, s), 7,69 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,75 (1H, d J = 10,0 Hz), 7,79 (2H, d J = 8,0 Hz). [M+H] calc. para C24H27N7O, 430; encontrado, 430.
Ejemplo 156. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-metoxipirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000142_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 25 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 51,74-1,81 (2H, m), 2,16-2,20 (2H, m), 3,23-3,27 (2H, m), 3,32 (6 H, s), 3,49-3,56 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,87-4,89 (2H, m), 7,72 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d J = 8,0 Hz), 8,35 (2H, s). [M+H] calc. para C23H26N8O, 431; encontrado, 431.
Ejemplo 157. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000142_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 4 % comenzando según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,75-1,86 (2H, m), 2,18-2,24 (2H, m), 3,29-3,35 (2H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 4,07 (3H, s), 4,33 (3H, s), 4,89-4,91 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 7,2 Hz), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, s). [M+H] calc. para C23H22FN9O, 460; encontrado, 460.
Ejemplo 158. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000142_0004
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 34 % comenzando según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,51-1,60 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 3,04-3,11 (2H, m), 3,31-3,37 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,26 (3H, s), 4,70-4,81 (2H, m), 7,45 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (2H, s), 8,41 (1H, s). [M+H] calc. para C23H23N9O, 442; encontrado, 442.
Ejemplo 159. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000143_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 1 % comenzando según el procedimiento para la preparación del ejemplo 147. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,77-1,86 (2H, m), 2,00-2,24 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,54-3,58 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,84-4,86 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,15 (1H, s). [M+H] calc. para C24H23FN8O, 459; encontrado, 459.
Ejemplo 160. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000143_0002
A un matraz de fondo redondo cargado con 4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo (1,6 g, 6 mmol) en THF (50 ml) se le añadió CH3NH2 (40 % en agua, 2 ml) gota a gota. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM (3*100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4-[2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (700 mg, 44 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 52,87 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,92-7,97 (1H, m), 8,00-8,09 (2H, m). [M+H] calc. para C12H8CFN4, 263; encontrado, 263.
A un matraz de fondo redondo cargado con 4-[2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (0,7 g, 2,67 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NBS (0,57 g, 3,2 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de que se completara, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y la suspensión se filtró. La torta de filtro se recogió en acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 4-[5-bromo-2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (900 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] calc. para C12H7BrClFN4341; encontrado, 341.
Un matraz de fondo redondo cargado con 4-[5-bromo-2-cloro-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo (900 mg, 2,64 mmol), 4-(N-boc-amino)piperidina (530 mg, 2,64 mmol) y DIPEA (680 mg, 5,28 mmol) en DMF (10 ml) se mantuvo a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3*50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar N-{1-[5-bromo-4-(4-ciano-3 -fluorofenil)-6-(metilamino)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo en bruto (1,0 g, 75 %). [M+H] calc. para C22H26BrFN6O2, 505; encontrado, 505.
A un matraz de fondo redondo cargado con ferc-butil-N-{1-[5-bromo-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-(metilamino)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}carbamato (0,5 g, 1,0 mmol) en dioxano/H2O (5:1, 20 ml) se le añadió ácido (2-metil-2H-indazol-5-il)borónico (0,34 g, 2,85 mmol), dicloruro de 1,1 bis(di-fe/r-butilfosfino)ferroceno paladio (64 mg, 0,1 mmol) y Na2CO3 (310 mg, 3,0 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente del 50-75 % de acetato de etilo en éter de petróleo) y HPLC prep. para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió HCl (5 ml, 4 M en dioxano) y la reacción se agitó durante 2 h. El contenido se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 77 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,81-1,90 (2H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,34­ 3,39 (2H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 4,36 (3H, s), 4,73-4,76 (2H, m), 7,40-7,45 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,66­ 7,74 (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,71 (1H, s). [M+H] calc. para C25H25FN8, 457; encontrado, 457.
Ejemplo 161. 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e rid in -1 - il) -5 -(1 -m e til-1 H -in d a z o l-5 - il) -6 -(m e tila m in o )p ir im id in -4 -il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo
Figure imgf000144_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 10 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,80 (2H, m), 2,14-2,24 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,25­ 3,27 (2H, m), 3,50-3,56 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,71-4,76 (2H, m), 7,15 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,56-7,64 (3H, m), 7,99 (1H, s). [M+H] calc. para C25H25FN8, 457; encontrado, 457.
Ejemplo 162. 4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000144_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13% según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 52,30-2,33 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,47-3,49 (2H, m), 3,57­ 3,61 (2H, m), 3,97-3,99 (2H, m), 4,22 (3H, s), 4,24-4,26 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,62-7,65 (2H, m), 8,22 (1H, s). [M+H] calc. para C25H25FN8, 457; encontrado, 457. Ejemplo 163. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-benzonitrilo
Figure imgf000144_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 13 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 51,36-1,40 (2H, m), 1,90-1,92 (2H, m), 2,90-2,99 (6H, m), 4,20 (3H, s), 4,84-4,87 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41-7,45 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, s). [M+H] calc. para C25H26N8, 439; encontrado, 439.
Ejemplo 164. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000144_0004
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 11 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,84-1,87 (2H, m), 2,24-2,27 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,35­ 3,39 (2H, m), 3,56-3,61 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,72-4,76 (2H, m), 7,19 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,56-7,58 (3H, m), 7,63-7,67 (3H, m), 7,99 (1H, s). [M+H] calc. para C25H26N8, 439; encontrado, 439.
Ejemplo 165. 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e rid in -1 - il) -5 -(1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -b e n z o tr ia z o l-5 - il) -6 -(m e tila m in o )p ir im id in -4 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo
Figure imgf000145_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 7 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,80 (2H, m), 2,18-2,21 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,25­ 3,27 (2H, m), 3,50-3,54 (1H, m), 4,32 (3H, s), 4,73-4,77 (2H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, s). [M+H] calc. para C24H24FN9, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 166. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(etilamino)-5-(2-metil-2H-indazo1-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000145_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 13 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN1H (300 MHz, CD3OD): 5 1,19-1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 2,21-2,25 (2H, m), 3,35-3,39 (2H, m), 3,53-3,60 (3H, m), 4,36 (3H, s), 4,68-4,73 (2H, m), 7,38-7,45 (2H, m), 7,53-7,57 (1H, m), 7,65-7,74 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,71 (1H, s). [M+H] calc. para C26H27FN8, 471; encontrado, 471.
Ejemplo 167. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(metilamino)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000145_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 15 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 ppm 1,47 - 1,68 (m, 2H), 1,94 - 2,10 (m, 2H), 2,82 -3,00 (m, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,31 -3,41 (m, 1H), 4,50-4,71 (m, 2H), 4,95-5,13 (m, 2H), 7,31 -7,37 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,65 (m, 1H), 7,87 - 7,98 (m, 1H). [M+H] calc. para C23H27FN10, 471; encontrado, 471.
Ejemplo 168. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000145_0004
La sal de HCl del c o m p u e s to de l t ítu lo se p re pa ró con un re n d im ie n to to ta l del 19 % se g ú n el p ro ce d im ie n to para la p re p a ra c ió n de l e je m p lo 160. RM N 1H (400 M H z, C D 3O D ): 5 1 ,85 -1 ,88 (2H , m), 2 ,21 -2 ,24 (2H , m), 3 ,07 (3H , s), 3 ,33 ­ 3 ,35 (8H , m), 3 ,58 -3 ,60 (1H , m), 4 ,72 -4 ,75 (2H , m), 7 ,55 (1H , d, J = 6 ,4 Hz), 7 ,73 (1H , d, J = 8 ,8 Hz), 7 ,88 (1H , s), 8 ,54 (2H, s). [M+H] calc. para C23H26FN9, 448; encontrado, 448.
Ejemplo 169. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000146_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 7 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,81-1,84 (2H, m), 2,17-2,20 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,30­ 3,34 (8H, m), 3,54-3,55 (1H, m), 4,68-4,71 (2H, m), 7,21 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,64-7,65 (1H, m), 7374­ 7,83 (2H, m), 7,90 (1H, s). [M+H] calc. para C23H27FN8, 447; encontrado, 447.
Ejemplo 170. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000146_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 14 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,84-1,87 (2H, m), 2,23-2,26 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,33­ 3,39 (2H, m), 3,57-3,59 (1H, m), 4,35 (3H, s), 4,73-4,76 (2H, m), 7,37 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, s). [M+H] calc. para C24H25N9, 440; encontrado, 440.
Ejemplo 171. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000146_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 24 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1,41 - 1,71 (m, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,91 -3,12 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 4,68-4,80 (m, 2H), 7,12-7,29 (m, 1H), 7,40 - 7,63 (m, 1H), 7,69 - 7,83 (m, 1H), 8,05 - 8,28 (m, 2H), 8,33 - 8,62 (m, 2H). [M+H] calc. para C23H23N10F, 459; encontrado, 459.
Ejemplo 172. 4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000146_0004
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 29 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 52,36-2,37 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,51-3,52 (2H, m), 3,60­ 3,61 (2H, m), 3,95-3,98 (2H, m), 4,25-4,36 (5H, m), 7,34-7,36 (1H, m), 7,60-7,67 (6 H, m), 8,61-8,63 (1H, m). [M+H] calc. para C25H26N8, 439; encontrado, 439.
Ejemplo 173. 4-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000147_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 10 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,95-1,99 (2H, m), 2,32-2,35 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,28-3,33 (2H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 4,29 (3H, s), 4,81-4,85 (2H, m), 7,25 (1H, d, J= 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, s), 8,47 (1H, s). [M+H] calc. para C27H30N8, 467; encontrado, 467.
Ejemplo 174. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(metilamino)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-benzonitrilo
Figure imgf000147_0002
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 4 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,67-1,79 (2H, m), 2,13-2,19 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,21­ 3,31 (2H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 4,68-4,77 (2H, m), 4,87 (2H, q, J= 8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz). [M+H] calc. para C22H23F3N8, 457; encontrado, 457.
Ejemplo 175. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000147_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 14 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, DMSO-^): 5 ppm 1,46- 1,77 (m, 2H), 1,99-2,15 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,02 - 3,22 (m, 2H), 3,31 - 3,43 (m, 1H), 3,43 - 3,55 (m, 1H), 3,43 - 3,77 (m, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,67 - 4,74 (a., m, 3H), 7,14 - 7,38 (m, 1H), 7,42 - 7,71 (m, 1H), 7,73 - 7,89 (m, 1H), 8,01 - 8,10 (m, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 8,19 - 8,40 (m, 4H). [M+H] calc. para C24H24Fi N9, 458; encontrado, 458.
Ejemplo 176. 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo
Figure imgf000148_0001
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 19 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 51,79-1,84 (2H, m), 2,21-2,25 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,29­ 3,33 (2H, m), 3,56-3,57 (1H, m), 4,34 (3H, s), 4,76-4,80 (2H, m), 7,58 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,40 (1H, s), 8,46 (1H, s). [M+H] calc. para C23H24Ni0, 441; encontrado, 441.
Ejemplo 177. 4-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo
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La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 3 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,79 (2H, m), 2,89 (3H, s) 2,95-3,06 (2H, m), 3,12­ 3,25 (1H, m), 4,18 (3H, s), 4,65-4,88 (2H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 6,99-7,02 (1H, m), 7,38-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,09 (1H, s). [M+H] calc. para C25H25FN8, 457; encontrado, 457.
Ejemplo 178. 4-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo
Figure imgf000148_0003
La sal de HCl del compuesto del título se preparó con un rendimiento total del 5 % según el procedimiento para la preparación del ejemplo 160. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 1,74-1,79 (2H, m), 2,89 (3H, s) 2,93-3,06 (2H, m), 3,12­ 3,25 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,65-4,88 (2H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 6,99-7,02 (1H, m), 7,36-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, s). [M+H] calc. para C25H25FN8, 457; encontrado, 457.
II. Evaluación biológica
Ejemplo 1a: Ensayo in vitro de inhibición enzimática - LSD-1
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la desmetilasa LSD1. La LSD1 humana de longitud completa expresada en E. coli (número de registro 060341) se adquirió a Active Motif (cat. n.° 31334).
El ensayo enzimático de la actividad de la LSD1 se basa en la detección por Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET, siglas del inglés). Las propiedades inhibidoras de los compuestos sobre la LSD1 se determinaron en placas de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: LSD1 0,1 nM, péptido H3K4me1 marcado con biotina 50 nM (Anaspec cat n.° 64355), FAD 2 ^M en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 10 mM, Brij35 al 0,005 %, TCEp 0,5 mM, BSA 0,2 mg/ml. El producto de reacción se determinó cuantitativamente por TR-FRET después de la adición del reactivo de detección estreptavidina-aloficocianina de Phycolink (Prozyme) y el anticuerpo anti-histona H3 lisina 4 (H3K4) no modificado marcado con europio (PerkinElmer) en presencia de inhibidor de LSD1, tal como, clorhidrato de tranilcipromina (2-PCPA) 1,8 mM en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) hasta una concentración final de 12,5 nM y 0,25 nM respectivamente.
La reacción de ensayo se realizó según el siguiente procedimiento: a cada uno de los pocillos de la placa, se añadieron 2 |jl de la mezcla de 150 nM de péptido H3K4me1 marcado con biotina con 2 |jl de compuesto de ensayo diluido en serie de 11 puntos en DMSO al 3 %, seguido de la adición de 2 j l de 0,3 nM de LSD1 y 6 jM de FAD para iniciar la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante una hora y concluyó añadiendo 6 j l de 2-PCPA 1,8 mM en tampón de detección LANCE que contenía estreptavidina- aloficocianina 25 nM de Phycolink y anticuerpo anti-H3K4 no modificado marcado con europio 0,5 nM. La lectura de las placas se realizó con el lector EnVision Multilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) de cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (CI50).
Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la actividad de LSD1 y se determinó el valor de CI50 respectivo. En la Tabla 5 se proporcionan los valores de CI50 de diversos compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento.
Tabla 5
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 2: Ensayo in vitro de inhibición enzimática - selectividad MAO Se obtienen proteínas monoaminooxidasas recombinantes humanas MAO-A y MAO-B. Las MAO catalizan la desaminación oxidativa de las aminas primarias, secundarias y terciarias. Para verificar las actividades enzimáticas de las MAO y/o su tasa de inhibición por inhibidor(es) de interés, se realiza un ensayo de detección (de inhibidores) basado en fluorescencia. Como sustrato se elige 3-(2-aminofenil)-3-oxopropanamina (dihidrobromuro de cinuramina, Sigma Aldrich), un compuesto no fluorescente. La cinuramina es un sustrato inespecífico para ambas actividades MAO. Aunque experimenta desaminación oxidativa por las actividades MAO, la cinuramina se convierte en 4-hidroxiquinolina (4-HQ), un producto fluorescente resultante.
La actividad de la monoaminooxidasa se calcula midiendo la conversión de la cinuramina en 4-hidroxiquinolina. Los ensayos se realizan en placas negras de 96 pocillos con fondo transparente (Corning) en un volumen final de 100 pl. El tampón de ensayo es HEPES 100 mM, pH 7,5. Cada experimento se realiza por triplicado dentro del mismo experimento.
Resumiendo, una cantidad fija de MAO (0,25 pg para MAO-A y 0,5 pg para MAO-B) se incuba en hielo durante 15 minutos en el tampón de reacción, en ausencia y/o en presencia de varias concentraciones de los compuestos desvelados en el presente documento (por ejemplo, de 0 a 50 pM, dependiendo de la concentración del inhibidor). La tranilcipromina (Biomol International) se utiliza como control de la inhibición.
Después de dejar la(s) enzima(s) interactuando con el compuesto de ensayo, se añaden de 60 a 90 pM de cinuramina a cada reacción para el ensayo de MAO-B y MAO-A respectivamente, y se deja la reacción durante 1 hora a 37 °C en la oscuridad. La desaminación oxidativa del sustrato se detiene añadiendo 50 pl de NaOH 2 N. La conversión de cinuramina en 4-hidroxiquinolina se verifica mediante fluorescencia (excitación a 320 nm, emisión a 360 nm) utilizando un lector de microplacas (Infinite 200, Tecan). Se utilizan unidades arbitrarias para medir los niveles de fluorescencia producidos en ausencia y/o en presencia del compuesto de ensayo.
El máximo de actividad de desaminación oxidativa se obtiene midiendo la cantidad de 4-hidroxiquinolina formada a partir de la desaminación de la cinuramina en ausencia del compuesto de ensayo y se corrige para tener en cuenta la fluorescencia de fondo. El valor Ki (CI50) de cada inhibidor se determina a una Vmáx/2.
Ejemplo 3: Ensayo celular CD11b de LSD1
Para analizar la eficacia del inhibidor de LSD1 en las células, se realizó un ensayo de citometría de flujo con CD11b. La inhibición de LSD1 induce la expresión de CD11b en células THP-1 (AML), que puede medirse por citometría de flujo. Las células THP-1 se sembraron a 100.000 células/pocillo en suero bovino fetal al 10 % con medio RPMI 1640 en una placa de 24 pocillos con un volumen final de 500 pl por pocillo. Los compuestos de ensayo LSD1 se diluyeron en serie en DMSO. Las diluciones se añadieron a cada pocillo hasta una concentración final de DMSO al 0,2 %. Las células se incubaron a 37 grados centígrados en CO2 al 5 % durante 4 días. Se transfirieron 250 pl de cada pocillo a un pocillo de una placa de fondo redondo de 96 pocillos. La placa se centrifugó a 1200 rpm a 4 grados centígrados en una centrifugadora Beckman Coulter Alegra 6KR durante 5 minutos. Se retiró el medio dejando las células en el fondo de los pocillos. Las células se lavaron en HBSS (solución salina equilibrada de Hank) 100 pl fría con solución de BSA (albúmina de suero bovino) al 2 % y se centrifugaron a 1200 rpm a 4 grados centígrados durante 5 minutos. Se eliminó la solución de lavado. Las células se resuspendieron en 100 pl de HBSS con BSA al 2 % con una dilución 1:15 de anticuerpo anti-CD11b de ratón conjugado con APC (BD Pharmingen Cat. n.° 555751) y se incubaron en hielo durante 25 minutos. Las células se centrifugaron y se lavaron dos veces en 100 pl de HBSS con BSA al 2% . Tras el centrifugado final, las células se resuspendieron en 100 pl de HBSS con BSA al 2% que contenía DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol) 1 ug/ml. A continuación, las células se analizaron mediante citometría de flujo en un equipo BD FACSAria. Se analizó la expresión de CD11b en las células. El porcentaje de células con expresión de CD11b para cada concentración de inhibidor se utilizó para determinar una curva de CI50 de cada compuesto analizado.
La tabla 6 proporciona los valores CI50 celulares de diferentes compuestos heterocíclicos sustituidos divulgados en el presente documento.
TABLA 6
Figure imgf000156_0001
(continuación)
Figure imgf000157_0001
(continuación)
Figure imgf000158_0001
(continuación)
Figure imgf000159_0001
(continuación)
Figure imgf000160_0001
(continuación)
Figure imgf000161_0001
(continuación)
Figure imgf000162_0001
Ejemplo 4 Estudio Xenoinjerto in vivo -Xenoinjerto de MCF-7 Los sedimentos de liberación prolongada que contienen 0,72 mg de 17-p estradiol se implantan por vía subcutánea en ratones nu/nu. Se cultivaron células MCF-7 en RPMI que contenía FBS al 10 % con CO2 al 5 % y a 37 °C. Las células se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI (sin suero) al 50 % y Matrigel al 50 % a 1 x107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectaron por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho 2-3 días después de la implantación de las microesferas y el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) se controló cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de ~ 200 mm3 los animales se asignaron al azar y se inició el tratamiento. Los animales se tratan con un compuesto de prueba o un vehículo diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlaron cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumores para realizar los análisis farmacocinético y farmacodinámico, respectivamente.
Ejemplo 5: Estudio de xenoinjerto in vivo - Xenoinjerto de LNCaP
Células LNCaP con una atenuación génica estable de LSD1 (células shLSDI) o las células de control (como las células shNTC) se inoculan en el costado dorsal de ratones lampiños mediante inyección subcutánea (tal como 3 * 106 células en 100 pl de RPMI 1640/BD Matrigel al 50 %). El peso del ratón y el tamaño del tumor se miden una vez por semana y el volumen del tumor se calcula mediante la fórmula (7i/6)(LxA), donde L = longitud del tumor y A = anchura del tumor. Se realiza una prueba t de dos muestras para determinar las diferencias estadísticas en el volumen tumoral medio entre los dos grupos.
Células LNCaP no modificadas se inoculan mediante inyección subcutánea en el costado dorsal de ratones lampiños (tal como 3 * 106 células en 100 pl de RPMI 1640/BD Matrigel al 50 %). Al cabo de tres semanas, se inyecta a los ratones por vía intraperitoneal una vez al día agua (control), pargilina (0,53 mg o 1,59 mg; concentración final de 1 o 3 mM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %) o XB154 (4 o 20 pg; concentración final de 1 o 5 pM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %) o se les trata con un compuesto de ensayo (5 mg/kg cada semana o 10 mg/kg cada semana). El tratamiento continúa durante tres semanas, durante las cuales se mide el peso del ratón y el volumen del tumor como se ha indicado anteriormente.
Células LNCaP shLSDl o células de control se inyectan en ratones lampiños como se ha indicado anteriormente. Después de tres semanas, los ratones se tratan con 2,6 pg de mitomicina C (concentración final prevista de 1 pM suponiendo una biodisponibilidad del 40 %), olaparib (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg/kg a 25 mg/kg), o vehículo por vía intraperitoneal una vez al día durante tres semanas. En otros ejemplos, se inyectan células LNCaP no modificadas en ratones lampiños como se ha indicado anteriormente.
Después de tres semanas, los ratones se tratan con los compuestos de ensayo, o con vehículo como se ha indicado anteriormente y con MMC u olaparib. El tratamiento continúa durante tres semanas, durante las cuales se mide el peso y el volumen tumoral de los ratones como se ha indicado anteriormente.
Una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones a los que se inyectan células shLSD1, indica que la inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo.
De manera similar, una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones a los que se inyectan células LNCaP y se tratan con un compuesto desvelado en el presente documento, indica que la inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo. Por último, una disminución del volumen tumoral en ratones a los que se inyectan células LNCaP y se tratan solo con un compuesto desvelado en el presente documento indica que la inhibición de LSD1 más la inhibición de PARP disminuye el crecimiento tumoral in vivo.
El tejido de xenoinjerto recogido se examina para detectar indicios de inhibición de LSD1. Esto se evalúa con transferencias Western para examinar los niveles globales de las características de las histonas 2MK4 y 2MK9, la expresión de los genes FA/BRCA, la ubiquitinación de FANCD2 y los niveles de proteína LSD1 en los casos de las células con ARNhc. Una disminución en uno o más de estos parámetros indica la inhibición eficaz de LSD 1. Además, se evalúan los efectos sobre la reparación del daño en el ADN con tinción de focos H2AX.
111. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación
Ejemplo 1: Comprimido oral
Se preparó un comprimido mezclando un 48 % en peso de un compuesto de fórmula (I), (II), (IIa), (Illa) o (III), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, 45 % en peso de celulosa microcristalina, 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se preparan por compresión directa. El peso total de los comprimidos preparados por compresión se mantiene a 250-500 mg.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (111) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000164_0001
en la que,
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre C-H, C-F, C-CH3 o N;
Z se selecciona entre-G, -CH2-G, -CH2-CH2-G, -N(R1)-G, -N(R1)-CH2-G, -O-G, -O-CH2-G o -C(O)N(R2)(R3); G es carbociclilo, heterociclilo o heteroarilo;
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo u opcionalmente, R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N;
R se selecciona entre alcoxi, carbociclilalquiloxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo y
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o -N(R2)(R3).
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona entre el grupo que consiste en C-H, C-F, C-CH3 y N.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en C-H, C-F, C-CH3 y N.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es C-H e Y es C-H.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O-CH2-G, -O-G y -N(R1)-CH2-G.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z es -N(R1)-CH2-G y R1 es hidrógeno o
en donde Z es -n (r 1)-CH2-G y R1 es alquilo.
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z es -N(R1)-G o Z es -N(R1)-G y R1 es hidrógeno o
en donde Z es -N(R1)-G y R1 es alquilo.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-CH2-G, -CH2-G y -G.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -C(O)N(R2)(R3).
10. El compuesto de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo o en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilo o
en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo o heterociclilalquilo o
en donde Z es -C(O)N(R2)(R3) y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a No en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido o
en donde Z es -C(O)N(R2)(R3), R2 y R3 son ambos alquilo y R2 y R3 se unen para formar un sistema anular heterociclilo unido a N.
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi Ci-C3 y -N(R2)(R3).
12. El compuesto de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es hidrógeno y R3 es metilo o
en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es hidrógeno y R3 es etilo o en donde R4 es -N(R2)(R3) y R2 es metilo y R3 es metilo.
13. El compuesto de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G se selecciona entre el grupo que consiste en un heterociclilo, heterociclilo que contiene nitrógeno y un heterociclilo que contiene nitrógeno, en donde el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de 5 o 6 miembros.
14. El compuesto de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno, y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000165_0001
15. El compuesto de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo que contiene nitrógeno, y el heterociclilo se selecciona entre:
Figure imgf000165_0002
o
Figure imgf000166_0001
16. El compuesto de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es un heterociclilo y el heterociclilo se selecciona entre un grupo piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
17. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre alquinilo, carbociclilalquinilo, heterociclilalquinilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, carbociclilalquiloxi, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo y aralquilo.
18. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo o heteroarilo.
19. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es arilo, y el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido seleccionado entre 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo o 4-trifluorometilfenilo.
20. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es heteroarilo, y el grupo heteroarilo es pirazolilo, imidazolilo, pirolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido.
21. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un anillo bicíclico que contiene nitrógeno.
22. El compuesto de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R se selecciona entre:
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0001
en donde R5 es hidrógeno, alquilo Ci-C6 o alcoxi Ci-C6.
23. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de entre:
4-[5-(4-metilfenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-fluorofenil)-2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-clorofenil)-2-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]aminopirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-{2-[(3aR,6aS)-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il}pirimidin-4il]benzonitrilo;
4-{2-[(3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo;
4-{2-[(3aR,8aS)-decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il}benzonitrilo;
4-(2-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il)benzonitrilo;
4-(2-{[(3aR,5S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo; (+)-4-(2-{[(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]amino}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo;
(+)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-il)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
(+)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-[(piperidin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
(+)-4-[5-(4-metilfenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
(+)-4-[5-(4-fluorofenil)-2-[(morfolin-2-ilmetil)amino]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-(2-{2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo;
4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-(2-{2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo;
4-(2-{1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il}-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il)benzonitrilo;
4-[5-(4-metilfenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-[5-(4-fluorofenil)-2-{9-oxa-3,7-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(l,2,3,3a,4,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-[l-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(l,2,3,3a,4,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-5-[l-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilpirazolo[4,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilpirazolo[4,3-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[1-(oxolan-3-il)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(l-metilbenzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1,2-dimetilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilpirazolo[4,3-b]piridin-6-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilopirrolo[3,2-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[1-(oxolan-3-ilmetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[l-(difluorometil)benzimidazol-5-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[l-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
2-fluoro-4-[2-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilopirimidin-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3H-benzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2,3-dimetilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1,3-dimetilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[5-(3-amino-2-metilindazol-5-il)-2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilbenzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(1-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(1-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6-fluoro-1-metilbenzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-hidroxipiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(3-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
2-fluoro-4-[5-(2-metilindazol-5-il)-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-fluoropiperidin-1-il)-5-(1-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-amino-3-fluoropiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-[2-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-5-(1-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(l-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(1H-indazol-6-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(1,3-dimetilopirazol-4-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-[2-(3,7-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(4-metilfenil)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(3,7-diazabicido[3.3.1]nonan-3-il)-5-(l-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6-metoxipiridin-3-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[6-(cidopropilmetoxi)piridin-3-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6-fluoro-1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6,7-difluoro-1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metilindazol-6-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(6,7-difluoro-1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(6,7-difluoro-1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5 -(6-fluoro-1-metilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1,2-dimetilbenzimidazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-metiltriazolo[4,5-b]piridin-6-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(cidopropilamino)pirimidin-5-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[l-(oxan-4-il)pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(6-amino-3-azabicido[3.1.0]hexan-3-il)-5-(2-metilindazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidro-1H-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il)-5-(1,3-benzotiazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminoazepan-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-6-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(l-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-metoxipirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-metoxipirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-[3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-metoxi-5-[1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(l-metil-1H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(etilamino)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(metilamino)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(1,4-diazepan-1-il)-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo;
4- {2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-(metilamino)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-4-il]-benzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{l-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il}-6-(metilamino)pirimidin-4-il]benzonitrilo; 4-{2-[(3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo y 4-{2-[(3R,4S)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-il]-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(metilamino)pirimidin-4-il}benzonitrilo o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) según se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto de fórmula (III) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para su uso para regular la transcripción génica en una célula.
26. Un compuesto de fórmula (III) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar el cáncer.
27. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el cáncer el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
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