TWI435874B - 環己烷衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

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TWI435874B
TWI435874B TW098136604A TW98136604A TWI435874B TW I435874 B TWI435874 B TW I435874B TW 098136604 A TW098136604 A TW 098136604A TW 98136604 A TW98136604 A TW 98136604A TW I435874 B TWI435874 B TW I435874B
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Yasuhiro Morita
Katsuhiko Iseki
Yuji Sugawara
Hideyuki Tsutsui
Shunsuke Iwano
Naoki Izumimoto
Tadamasa Arai
Hidetoshi Noda
Chihiro Yoshida
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Description

環己烷衍生物及其醫藥用途
本發明是關於環己烷衍生物及其醫藥用途。
所謂『疼痛』是指引起組織損傷時或有可能引起損傷時所產生之不愉快的感覺或伴隨不愉快情感的體驗。疼痛依其原因主要分類為傷害感覺接受性疼痛(nociceptive pain)及神經病變性疼痛(neuropathic pain)。
傷害感覺接受性疼痛意指身體組織受到損傷，因給予具有如此危險之傷害刺激所產生的疼痛，經由傷害受體(receptor)之疼痛。例如生理性的疼痛或炎症性疼痛。
神經病變性疼痛意指末梢或中樞神經系統本身因機能異常之病性疼痛，儘管傷害受體未受到傷害刺激，但由於神經組織的直接損傷或壓迫等而產生的疼痛。
作為傷害感覺接受性疼痛的治療藥，已有使用非類固醇性消炎鎮痛藥(NSAIDs)或麻藥性鎮痛藥(類鴉片等)等；作為神經病變性疼痛的治療藥，已有使用抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗不安藥、加巴噴丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)等之抗癲癇藥。
又近年來，已有報告吡唑衍生物可有效作為鎮痛藥或神經病變性疼痛治療藥(專利文獻1)，以及結合吡唑環之芳香環上具有磺醯基之下式之環己烷衍生物，對於神經病變性疼痛具有鎮痛作用(專利文獻2)。
(先行技術文獻)
(專利文獻)
(專利文獻1)國際公開第08/105383號
(專利文獻2)國際公開第00/066562號
然而，即使是環己烷衍生物，對於結合吡唑環之芳香環上沒有硫官能基之化合物，是否有鎮痛作用仍未被闡明，且至今也未曾教示有此可能性。
此外，已知非類固醇性消炎鎮痛藥的投與伴隨有胃腸障害或腎障害等副作用，麻藥性鎮痛藥的投與伴隨有便秘、睡意、噁心、嘔吐等副作用；已指摘上述神經病變性疼痛之治療藥的投與，伴隨高頻率的暈眩、噁心、嘔吐等中樞性的副作用，因此長期投與有困難。
再者，至於傷害感覺接受性疼痛及神經病變性疼痛，由於疼痛的發症機制極為不同，因此現狀為至今仍未開發出對兩方之疼痛具有強鎮痛作用的化合物。
因此，本發明提供對於傷害感覺接受性疼痛及神經病變性疼痛之兩方疼痛具有強鎮痛作用、且減輕副作用之化合物及其醫藥用途。
本發明者們為解決上述課題，反覆精心研究的結果發現對於傷害感覺接受性疼痛及神經病變性疼痛之兩方疼痛具有強鎮痛作用，且代謝安定性及安全性優之環己烷衍生物而完成。
換言之，本發明提供一般式(I)表示之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或其前藥；
[式中，A為一般式(IIa)或(IIb)表示之取代基，
R1 及R2 分別獨立為氫原子、氯原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷基、碳原子數1~4之烷氧基或氰基；R3 為氫原子或氯原子；R4 為氟原子、羥甲基或羥基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、碳原子數1~4之烷氧基、羥基或碳原子數2~5之烷羰基氧基，或可一起形成酮基；R7 及R8 分別獨立為氫原子或氟原子；Y為氧原子或硫原子；Z為氮原子或次甲基。]
上述之環己烷衍生物，較佳為R1 及R2 分別獨立為氫原子、氯原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷基或碳原子數1~4之烷氧基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基、碳原子數1~4之烷氧基、羥基或碳原子數2~5之烷羰基氧基，或可一起形成酮基；R7 及R8 為氫原子。
上述之環己烷衍生物，更佳為R1 及R2 分別獨立為三氟甲基、甲基或甲氧基；R3 為氫原子；R4 為羥甲基或羥基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基(可一起形成酮基)。
此外，本發明提供一種醫藥，含有有效量之上述之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或其前藥。
上述醫藥較佳為鎮痛藥，更佳為神經病變性疼痛及/或傷害感覺接受性疼痛的治療藥。此外，又較佳為上述醫藥對於糖尿病性之神經障害痛也具有強鎮痛作用，可適宜地使用作為糖尿病性神經障害痛的治療藥。
本發明之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或其前藥，因對於傷害感覺接受性疼痛及神經病變性疼痛及糖尿病性神經障害痛發揮鎮痛作用，因此對於疼痛原因不明的疼痛患者可發揮疼痛的治療效果。此外，由於本發明之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或其前藥的鎮痛作用強，且減輕副作用，因此可投與作為糖尿病性神經障害痛以及廣範圍之疼痛症狀的醫藥。
 (實施發明之態樣)
本說明書中使用的以下用語，除非特別指示，否則為下述之定義。
本發明之環己烷衍生物，其特徵為一般式(I)表示者。
[式中，A為下述一般式(IIa)或(IIb)表示之取代基，
R1 及R2 分別獨立為氫原子、氯原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷基、碳原子數1~4之烷氧基或氰基；R3 為氫原子或氯原子；R4 為氟原子、羥甲基或羥基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、碳原子數1~4之烷氧基、羥基或碳原子數2~5之烷羰基氧基，或可一起形成酮基；R7 及R8 分別獨立為氫原子或氟原子；Y為氧原子或硫原子；Z為氮原子或次甲基。]
所謂「碳原子數1~4之烷基」，表示碳原子數1~4之直鏈狀、分枝狀、環狀之烷基，可舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、正丁基、第二丁基或第三丁基。
所謂「碳原子數1~4之烷氧基」，表示碳原子數1~4之直鏈狀、分枝狀、環狀之烷基-氧基，可舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、環丙基氧基、正丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。
所謂「碳原子數1~3之鹵烷基」，表示碳原子數1~3之直鏈狀之烷基上的一部分或全部氫原子經鹵素原子(所謂鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)取代之基，可舉出例如一氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基或五氟乙基。
所謂「碳原子數2~5之烷羰基氧基」，可舉出例如乙醯基氧基(acetyloxy)、乙醯基氧基(ethanoyloxy)、丙醯基氧基、異丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基或三甲基乙醯基氧基。
一般式(I)中，A較佳為(IIc)。
Y較佳為硫原子。
R1 及R2 較佳為分別獨立為氫原子、氯原子、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、氰基，更佳為三氟甲基、甲基、甲氧基。
R3 較佳為氫原子。
R4 較佳為羥基。
R5 及R6 較佳為分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、羥基、乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基或三甲基乙醯基氧基，或一起形成酮基；更佳為分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或一起形成酮基。
R7 及R8 較佳為分別獨立為氫原子、氟原子，更佳為氫原子。
一般式(I)表示之化合物及其藥理學上容許的鹽(以下、化合物(I))中，較佳具體例示於表1，但本發明不被限定於此等。
又，化合物(I)中存在不對稱碳原子時，全部的鏡像異構物及彼等之混合物包括於本發明。
再者，化合物(I)中存在立體異構物時，全部的立體異構物及彼等之混合物包括於本發明。
所謂「藥理學上容許的鹽」，可舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等之無機酸鹽，草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、桂皮酸鹽等之有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等之無機鹼鹽及甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鎓鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽等之有機鹼鹽。再者，化合物(I)亦可形成水合物、溶劑化物或結晶多形。
化合物(I)可依照例如以下記載之製造法合成。各反應式中之記號，除非特別指示，否則與上述之定義同義。
原料化合物具有羧基或羥基時，亦可導入如一般所用之保護基，反應後可視需要除去保護基。作為羥基之保護基，可舉出例如碳原子數1~4之烷基、苯基、三苯甲基、碳原子數1~4之芳烷基(例如苄基)、醯基(例如甲醯基、乙醯基或苄醯基)、碳原子數7~10之芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、取代矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基)。作為羧基之保護基，可舉出例如碳原子數1~4之烷基。
上述之保護基的除去，視保護基的種類而異，但可依據公知文獻(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(WILEY-INTERSCIENCE))記載之方法或按照此等之方法來進行。
以下記載之製造法中，原料化合物亦可使用鹽。作為鹽，可舉出與上述之藥理學上容許的鹽同樣者。
經由以下記載之製造法所得之化合物(I)，可依照公知的手段單離純，作為公知的手段可舉出例如溶劑萃取、再結晶、色層分析。
化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物時，經由公知的合成方法及分離方法可分別得到單一化合物。
(製造法1：化合物(Ic)、化合物(Id)、化合物(Ie)及化合物(If)之製造法)
[式中，R5a 及R6a 分別獨立為氫原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基等；R7 及R8 分別獨立為碳原子數1~4之烷基等，其他各記號與上述之定義同義。]
經由烷基化化合物(Ia)可得到化合物(Ic)，經由烷基化化合物(Ib)可得到化合物(Id)。經由醯基化化合物(Ia)可得到化合物(Ie)，經由醯基化化合物(Ib)可得到化合物(If)。
(工程1及工程2)
化合物(Ia)或化合物(Ib)之烷基化反應，一般經由在鹼存在下之溶劑中，使化合物(Ia)或化合物(Ib)與鹵素化烷基反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚等之醚類，丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫鹼金屬類，碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類，三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等之胺類，第三丁氧基鉀或氫化鈉。
上述之鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ia)或化合物(Ib)為0.5~6莫耳，更佳為0.8~3莫耳。
上述之鹵素化烷基的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ia)或化合物(Ib)為0.5~5莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述之烷基化反應的反應溫度，較佳為-78~200℃，更佳為-20~100℃。
上述之烷基化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~78小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程3及工程4)
化合物(Ia)或化合物(Ib)的醯基化反應，一般經由在鹼存在下之溶劑中，使化合物(Ia)或化合物(Ib)與酸鹵素化物或酸酐等之醯基化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N,N-二甲基胺基吡啶等。
上述之酸鹵素化物或酸酐的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ia)或化合物(Ib)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~1.5莫耳。
上述之鹼使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ia)或化合物(Ib)為0.1~6莫耳，更佳為0.8~3。
上述之醯基化反應之反應溫度，較佳為-20~150℃，更佳為0~100℃。
上述之醯基化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法2：化合物(Ih)之製造法)
[式中，R5b 及R6b 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷氧基、碳原子數2~5之烷羰基氧基等；其他各記號與上述之定義同義。]
經由氟化化合物(Ig)可得到化合物(Ih)。
(工程5)
化合物(Ig)之氟化反應，一般經由在溶劑中使化合物(Ig)與氟化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類或乙腈等之烷基腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氟化劑，可舉出例如(二甲基胺基)三氟化硫(DAST)、貳(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫酸等之烷基胺基三氟化硫。
上述之氟化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ig)為0.25~20莫耳，更佳為0.5~4莫耳。
上述之氟化反應的反應溫度，較佳為-20~150℃，更佳為0~100℃。
上述之氟化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法3：化合物(Ij)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由氟化化合物(Ii)可得到化合物(Ij)。
(工程6)
化合物(Ii)的氟化反應，一般經由在溶劑中使化合物(Ii)與氟化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類或乙腈等之烷基腈類，或亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氟化劑，可舉出例如(二甲基胺基)三氟化硫(DAST)、貳(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫酸等之烷基胺基三氟化硫。
上述之氟化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ii)為0.25~20莫耳，更佳為0.5~4莫耳。
上述之氟化反應的反應溫度，較佳為-20~150℃，更佳為0~100℃。
上述之氟化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法4：化合物(Ik)及化合物(I1)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由還原化合物(Ii)可得到化合物(Ik)及化合物(I1)。
(工程7)
化合物(Ii)之還原反應，一般經由在溶劑中使化合物(Ii)與還原劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，甲醇、乙醇、異丙基醇等之醇類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之還原劑，可舉出例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、貳(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉或硼錯合物。
上述之還原劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ii)為0.25~100莫耳，更佳為0.5~20莫耳。
上述之還原反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為-78~100℃。
上述之還原反應的反應時間依反應溫度及還原劑的量等反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~24小時。
(製造法5：化合物(Im)及化合物(In)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由三氟甲基化化合物(Ii)可得到化合物(Im)及化合物(In)。
(工程8)
作為三氟甲基化劑，可舉出例如(三氟甲基)三甲基矽烷等之有機矽化合物。使用有機矽化合物之三氟甲基化反應，可依照公知文獻(Journal of the American Chemical Society，1989年，39卷，p.393~395)記載之方法或按照此等之方法來進行。
(製造法6：化合物(Io)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由化合物(Ii)與Wittig試藥(LI)作用，連續水解可得到化合物(SI)。Wittig試藥(LI)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。經由氧化化合物(SI)可得到化合物(Io)。
(工程9)
化合物(Ii)之Wittig反應，一般經由在鹼存在下的溶劑中使化合物(Ii)與Wittig試藥反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類，四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如二異丙胺基鋰、第三丁氧基鉀、氫化鈉、苯基鋰或第三丁基鋰。
上述之鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ii)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
化合物(LI)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(Ii)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述之Wittig反應的反應溫度，較佳為-78~100℃，更佳為-78~50℃。
上述之Wittig反應的反應時間依反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~48小時，更佳為30分鐘~24小時。
為得到化合物(SI)之水解反應，於適宜選擇之不阻害反應的溶劑中進行。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚等之醚類，甲醇、乙醇、第三丁醇等之醇類，乙腈或水，亦可使用此等之混合溶劑。
用於上述水解反應之酸的濃度，較佳為0.1~12M，其使用量較佳為相對於1莫耳之化合物(Ii)為1莫耳~過剩量。
作為用於上述水解反應之酸，可舉出例如鹽酸、硫酸等之無機酸或乙酸等之有機酸。
上述水解反應之反應溫度，較佳為-20~200℃，更佳為0~100℃。
上述水解反應之反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~48小時，更佳為30分鐘~24小時。
(工程10)
用於化合物(SI)之氧化反應之氧化劑，可舉出例如氧化鉻(VI)-乙酸、Jones試藥或亞氯酸鈉等。上述之氧化反應可依照當業者熟知的方法進行。
(製造法7：化合物(Ii)之製造法)
[式中，R9 及R10 分別獨立為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基等，或R9 、R10 一起形成伸乙基(-CH2 CH2 -)或伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)等；其他各記號與上述之定義同義。]
經由脫保護化合物(Ip)可得到化合物(Ii)。
(工程11)
化合物(Ip)之脫保護反應可依照公知文獻(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(WILEY-INTERSCIENCE))記載之方法或按照此等之方法來進行。
(製造法8：化合物(IIIb)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由氯化化合物(IIIa)可得到化合物(IIIb)。
(工程12)
化合物(IIIa)之氯化反應，一般可經由在溶劑中使化合物(IIIa)與氯化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，乙腈或乙酸乙酯，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氯化劑，可舉出例如N-氯丁二酸醯亞胺(NCS)。
上述之氯化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(IIIa)為0.5~2莫耳，更佳為0.8~1.2莫耳。
上述之氯化反應的反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為0~120℃。
上述之氯化反應的反應時間依反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法9：(化合物(IIIa)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由環化化合物(LII)與化合物(SII)可得到化合物(IIIa)。化合物(LII)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程13)
化合物(LII)與化合物(SII)之環化反應，一般於適宜選擇之不阻害反應的溶劑中進行。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如甲醇、乙醇、異丙基醇等之醇類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類、苯、甲苯、乙酸或水，亦可使用此等之混合溶劑。
化合物(LII)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(SII)為0.5~1.5莫耳，更佳為0.8~1.2莫耳。
又，上述之環化反應也可使用觸媒，作為上述觸媒可舉出例如三乙基胺、吡啶等之有機鹼、鹽酸、硫酸等之無機酸或乙酸等之有機酸。
上述之觸媒的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(SII)為0.1~3莫耳。
上述之環化反應的反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為0~120℃。
上述之環化反應的反應時間依反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法10：化合物(IV)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由化合物(SIII)的去質子化及氧化可得到化合物(IV)。上述之氧化反應可依照公知文獻(Tetrahedron，1989年，45卷，p.5703~5742)記載之方法或按照此等之方法來進行。
(工程14)
化合物(SIII)之去質子化反應及氧化反應，一般經由在脫水溶劑中使化合物(SIII)與鹼及氧化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、庚烷等之烴類，四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等之丁基鋰。
上述之鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(SIII)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(LIII)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(SIII)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
用於上述氧化反應之氧化劑，可舉出例如3-苯基-2-(苯基磺醯基)-1,2-啶。
上述去質子化反應及氧化反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為0~50℃。
上述去質子化反應及氧化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法11：中間體化合物(VI)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
將化合物(LIV)與化合物(LV)反應得到之化合物(V)，經由添加溶劑分解可得到化合物(VI)。化合物(LIV)及化合物(LV)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程15)
化合物(LIV)與化合物(LV)之反應，一般在鹼存在下的脫水溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如甲基鋰、正丁基鋰等之烷基鋰類、二異丙胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鉀等之二烷基胺類的鹽。
上述之鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(LIV)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(LV)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(LIV)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
上述化合物(LIV)與化合物(LV)的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為-78~100℃。
上述化合物(LIV)與化合物(LV)的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程16)
上述之添加溶劑分解反應，一般在鹼存在下的溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如甲醇、乙醇等之醇類或水，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
上述鹼之使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(V)為0.5~10莫耳，更佳為0.8~3莫耳。
上述添加溶劑分解反應的反應溫度，較佳為-20~150℃，更佳為0~100℃。
上述添加溶劑分解反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法12：中間體化合物(SIIa)之製造法)
[式中，R11 為氯原子、咪唑基、N-甲氧基-N-甲基胺基、或甲氧基或乙氧基等之烷氧基等，其他各記號與上述之定義同義。]
經由將化合物(VI)與化合物(LVI)反應所得之化合物(VII)氧化，可得到化合物(SIIa)。經由化合物(VI)與化合物(LVII)反應可得到化合物(SIIa)。化合物(LVI)及化合物(LVII)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程17或工程18)
化合物(VI)與化合物(LVI)或化合物(LVII)之反應，一般在鹼存在下的脫水溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如甲基鋰、正丁基鋰等之烷基鋰類、二異丙胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鉀等之二烷基胺類的鹽。
上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(VI)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(LVI)或化合物(LVII)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(VI)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(VI)與化合物(LVI)或化合物(LVII)之反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為0~50℃。
化合物(VI)與化合物(LVI)或化合物(LVII)之反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程19)
化合物(VII)的氧化反應，一般經由在溶劑中使化合物(VII)與氧化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類或乙腈等之烷基腈類、三氟乙酸、吡啶、丙酮等，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氧化劑，可舉出例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活性化二甲亞碸或戴斯-馬丁(Dess Martin)試藥等市售的試藥。
上述氧化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(VII)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述氧化反應的反應溫度依氧化劑的種類而異，較佳為-78℃~100℃，更佳為-78℃~40℃。
上述氧化反應的反應時間依氧化劑的種類、反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為1~24小時。
(製造法13：中間體化合物(IX)之製造法)
[式中，X1 為鹵素原子；PG為甲基或苄基等之保護基；R12 為甲氧基或乙氧基等之烷氧基等；其他各記號與上述之定義同義。]
經由化合物(VIII)與化合物(LVIII)反應可得到化合物(IX)。化合物(VIII)及化合物(LVIII)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程20)
化合物(VIII)與化合物(LVIII)之反應，一般在鹼存在下的脫水溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如二異丙胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鋰或貳(三甲基矽烷基)胺基鉀。
作為上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(VIII)為0.8~4莫耳，更佳為0.9~3.5莫耳。
化合物(LVIII)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(VIII)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(VIII)與合物(LVIII)之反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為0~50℃。
化合物(VIII)與化合物(LVIII)之反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法14：中間體化合物(XI)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由將化合物(IX)還原所得之化合物(X)氧化，可得到化合物(XI)。
(工程21)
化合物(IX)的還原反應，一般經由在溶劑中使化合物(IX)與還原劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應之溶劑，可舉出辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類或甲醇、乙醇、異丙基醇等之醇類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之還原劑，可舉出例如硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、貳(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉或硼錯合物。
上述之還原劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(IX)為0.25~100莫耳，更佳為0.5~20莫耳。
上述之還原反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為-78~100℃。
上述之還原反應的反應時間依反應溫度、還原劑的量等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~24小時。
(工程22)
化合物(X)之氧化反應，一般經由在溶劑中使化合物(X)與氧化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如三氟乙酸、吡啶、丙酮、辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類或乙腈等之烷基腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氧化劑，可舉出例如三氧化硫-吡啶、活性化二甲亞碸或戴斯-馬丁(Dess Martin)試藥等市售的試藥。
上述氧化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(X)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述氧化反應的反應溫度依氧化劑的種類而異，較佳為-78~100℃，更佳為-78~40℃。
上述氧化反應的反應時間依氧化劑的種類、反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為1~24小時。
(製造法15：中間體化合物(XII)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
(工程23)
經由變換為化合物(XI)的炔可得到化合物(XII)。作為用於上述變換反應之試藥，可舉出例如二甲基-1-重氮基-2-酮基丙基膦酸酯。上述之變換反應可依照公知文獻(Tetrahedron Letters，2006年，47卷，p.1729~1731)記載之方法或按照此等之方法來進行。
(製造法16：中間體化合物(SIIb)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由將化合物(XII)與化合物(LVI)反應所得之化合物(XIII)氧化可得到化合物(SIIb)。經由化合物(XII)與化合物(LVII)反應亦可得到化合物(SIIb)。化合物(LVI)及化合物(LVII)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程24或工程25)
化合物(XII)之親核加成反應，一般在鹼存在下的脫水溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類，四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚、二乙基醚等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如甲基鋰、正丁基鋰等之烷基鋰類，二異丙胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鋰、貳(三甲基矽烷基)胺基鉀等之二烷基胺類的鹽。
上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XII)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
化合物(LVI)或化合物(LVII)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XII)為0.8~5莫耳，更佳為0.9~3莫耳。
上述親核加成反應的反應溫度，較佳為-78~150℃，更佳為0~50℃。
上述親核加成反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程26)
化合物(XIII)之氧化反應，一般經由在溶劑中使化合物(XIII)與氧化劑反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如三氟乙酸、吡啶、丙酮、辛烷、己烷、苯、甲苯等之烴類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類或乙腈等之烷基腈類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氧化劑，可舉出例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活性化二甲亞碸或戴斯-馬丁(Dess Martin)試藥等市售之試藥。
上述氧化劑的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XIII)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述氧化反應之反應溫度依氧化劑的種類而異，較佳為-78~100℃，更佳為-78~40℃。
上述氧化反應的反應時間依氧化劑的種類、反應溫度等之反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為1~24小時。
(製造法17：中間體化合物(SIIIa)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
經由以化合物(LX)烷基化化合物(XIV)，或將以化合物(LXI)醯基化得自化合物(XIV)之化合物(XVI)所得之化合物(XV)環化，可得到化合物(SIIIa)。化合物(XIV)及化合物(LX)可依照當業者熟悉的方法合成。化合物(LXI)可利用市售的化合物，也可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程27)
化合物(XIV)的烷基化反應，一般在鹼存在下的溶劑中經由化合物(XIV)與鹵素化烷基反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚等之醚類、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之鹼，可舉出例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之碳酸氫鹼金屬類，碳酸鉀、碳酸銫等之碳酸鹼金屬類，三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等之胺類，第三丁氧基鉀或氫化鈉。
上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XIV)為0.5~6莫耳，更佳為0.8~3莫耳。
化合物(LX)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XIV)為0.5~5莫耳，更佳為0.8~2莫耳。
上述烷基化反應的反應溫度，較佳為-78~200℃，更佳為-20~100℃。
上述烷基化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~78小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程28)
按照使用例如亞硫醯氯或草醯氯等當業者熟悉的方法，可從化合物(XIV)合成化合物(XVI)。
(工程29)
經由化合物(XVI)之化合物(LXI)的醯基化反應，一般在鹼存在下的溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴，四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述的鹼，可舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或N,N-二甲基胺基吡啶等。
上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XVI)為0.1~6莫耳，更佳為0.8~3莫耳。
化合物(LXI)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XVI)為0.5~3莫耳，更佳為0.8~1.5莫耳。
上述醯基化反應的反應溫度，較佳為-20~150℃，更佳為0~100℃。
上述醯基化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程30)
化合物(XV)的環化反應，一般在銨鹽存在下的溶劑中進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如乙酸或甲酸，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之銨鹽，可舉出例如乙酸銨、甲酸銨或碳酸銨等市售之試藥。
上述銨鹽的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XV)為1~20莫耳，更佳為2~15莫耳。
上述之環化反應的反應溫度，較佳為0~200℃，更佳為50~120℃。
上述之環化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~100小時，更佳為30分鐘~48小時。
(製造法18：中間體化合物(SIIIb)之製造法)
[式中，各記號與上述之定義同義。]
將醯胺化化合物(XIV)所得之化合物(XVII)經由接著硫基醯胺化為化合物(XVIII)後，使用化合物(LX)環化可得到化合物(SIIIb)。化合物(XIV)可依照當業者熟悉的方法合成。化合物(LX)可依照當業者熟悉的方法合成。
(工程31)
化合物(XIV)的醯胺化反應，一般經由在鹼存在下的溶劑中，使用氯甲酸酯等形成混合酸酐後，與氨水反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲基醚等之醚類，二氯甲烷、氯仿等之鹵化烴或N,N-二甲基甲醯胺，亦可使用此等之混合溶劑。
作為上述之氯甲酸酯，可舉出例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸第二丁酯。
上述氯甲酸酯的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XIV)為0.5~4莫耳，更佳為0.9~2莫耳
作為上述的鹼，可舉出例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼或三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等之有機鹼。
上述鹼的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XIV)為0.5~5莫耳，更佳為0.9~2.5莫耳。
上述醯胺化反應的反應溫度，混合酸酐的形成較佳為-78~200℃，更佳為-20~100℃。此外，氨水添加後的反應較佳為-78~200℃，更佳為-20~100℃。
上述醯胺化反應的反應時間依反應條件而異，混合酸酐的形成較佳為5分鐘~48小時，更佳為30分鐘~24小時。此外，氨水添加後的反應較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程32)
化合物(XVII)的硫基醯胺化反應，一般在溶劑中經由化合物(XVII)與勞森試藥(Lawesson’s reagent)或五硫化磷等市售之試藥反應來進行，可適宜選擇不阻害反應的溶劑。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如苯、甲苯等之飽和烴，二氯甲烷、氯仿等之鹵素溶劑或四氫呋喃、1,4-二烷等之醚類，亦可使用此等之混合溶劑。
上述勞森試藥(Lawesson’s reagent)或五硫化磷等之使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XVII)為0.3~4莫耳，更佳為0.4~2莫耳。
上述硫基醯胺化反應的反應溫度，較佳為-20~200℃，更佳為0~120℃。
上述硫基醯胺化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
(工程33)
化合物(XVIII)的環化反應，一般於適宜選擇之不阻害反應的溶劑中進行。作為不阻害反應的溶劑，可舉出例如甲醇、乙醇等之醇類，四氫呋喃、1,4-二烷等之醚類或乙腈，亦可使用此等之混合溶劑。
化合物(LX)的使用量，較佳為相對於1莫耳之化合物(XVIII)為0.5~4莫耳，更佳為0.9~1.5莫耳。
上述之環化反應的反應溫度，較佳為-20~200℃，更佳為0~100℃。
上述之環化反應的反應時間依反應條件而異，較佳為5分鐘~72小時，更佳為30分鐘~48小時。
化合物(I)以游離體得到時，可依據公知的方法或按照此等之方法變換為目的鹽；反之以鹽得到時，可依據公知的方法或按照此等之方法變換為游離體或其他之目的鹽。
化合物(I)亦可使用作為前藥，作為化合物(I)的前藥，可舉出例如在身體內於生理條件下經由酵素或胃酸等反應變換為化合物(I)之化合物，換言之引起酵素的氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)之化合物，經由胃酸等引起水解等而變化為本發明之化合物(I)；化合物(I)的羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物。化合物(I)的R5 或R6 為羥基時，作為前藥的較佳具體例示於表2，此等並非限定本發明之物。
化合物(I)之前藥可依照公知的方法，從本發明之化合物(I)合成。此外，化合物(I)的前藥亦可以公知文獻(「醫藥品的開發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163~198及Prog.Med.5，1985年，p.2157~2161)記載之生理的條件，變化為化合物(I)。將化合物(I)前藥化有改善溶解性及吸收性之情形。
化合物(I)之優異的鎮痛作用或神經病變性疼痛之治療作用、進一步之糖尿病性神經障害痛的治療作用，可使用適當的動物模式來評價。作為傷害感覺接受性疼痛之適當的動物模式，可舉出例如小鼠醋酸扭體(acetic acid writhing)模式、大鼠福馬林測試、大鼠卡拉膠(carrageenin)誘發炎症模式、造成急性疼痛之大鼠熱板測試(hot plate test)、或甩尾測試(tail-flick test)。
此外，作為神經病變性疼痛之適當的動物模式，可舉出例如小鼠或大鼠坐骨神經部分結紮模式或小鼠或大鼠脊髄神經結紮模式；作為糖尿病性神經障害痛之適當的動物模式，可舉出例如小鼠或大鼠鏈佐菌素(streptozotocin：STZ)誘發糖尿病性神經障害模式。
由於化合物(I)具有優異的鎮痛作用或神經病變性疼痛之治療作用、進一步之糖尿病性神經障害痛的治療作用，因此可用於作為醫藥，較佳用於作為鎮痛藥或神經病變性疼痛治療藥、進一步之糖尿病性神經障害痛治療藥。
使用化合物(I)作為鎮痛藥時，較佳用於傷害感覺接受性疼痛。此處所謂之傷害感覺接受性疼痛，可舉出例如骨折或切傷等因受傷之疼痛、手術後疼痛、扭傷痛、碰撞痛、關節痛、腰痛、肌肉痛、拔齒後疼痛、齒痛、盲腸炎、慢性關節風濕、風濕熱、變形性關節症、僵直性脊椎炎、變形性脊椎症、頸肩腕症候群、關節周圍炎、結締組織炎、急性中耳炎、前列腺炎、齒槽骨膜炎、陰道炎等因炎症性疾病之疼痛。此外，上述傷害感覺接受性疼痛，包括深部痛及內臟痛(例如頭痛、腹痛、腰背部痛、慢性骨盤痛症候群、子宮內膜症伴隨之疼痛、尿路結石症或尿道結石伴隨之疼痛、消化器官病變伴隨之絞痛、骨盤痛、泌尿器官疾病伴隨之疼痛)。使用化合物(I)作為鎮痛藥時之更佳的對象疾病，可舉出慢性關節風濕、變形性關節症、手術後疼痛、關節痛、腰痛、肌肉痛或齒痛。
化合物(I)亦可用於作為神經病變性疼痛治療藥，進一步糖尿病性神經障害痛治療藥。此處所謂作為神經病變性疼痛，可舉出例如癌性疼痛、帶狀疱疹痛、帶狀疱疹後神經痛、AIDS關連性神經痛或三叉神經痛等。此外，此處所謂糖尿病性神經障害痛是糖尿病性神經症伴隨之疼痛。
化合物(I)也有用於急性及慢性疼痛的治療。急性疼痛通常為短期間，可舉出例如手術後疼痛、拔齒後疼痛、三叉神經痛。慢性疼痛定義為通常持續3~6個月期間的疼痛，且包括體因性疼痛及心因性疼痛，可舉出例如慢性關節風濕、變形性關節症、帶狀疱疹後神經痛。
含有化合物(I)之醫藥投與哺乳動物(例如小鼠，大鼠、倉鼠、兔子，貓，狗，牛、綿羊、猴、人等)，特別是人時，顯示優異的鎮痛作用、神經病變性疼痛或糖尿病性神經障害痛之治療作用。
又化合物(I)不僅可用於作為如上述鎮痛藥或神經病變性疼痛治療藥，也可用於進一步疼痛或神經病變性疼痛之治療方法，疼痛或神經病變性疼痛之治療用途。再者，化合物(I)亦可用於糖尿病性神經障害痛之治療方法或治療用途。
作為化合物(I)的投與形態，可以化合物(I)原樣或混合容許的載劑作成醫藥經口或非經口地投與。
經口投與含有化合物(I)之製劑時，作為劑型可舉出例如錠劑(包括糖衣錠、膜塗覆錠)、丸劑，顆粒劑、散劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑、微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑、懸浮劑；此外，非經口投與時作為劑型，可舉出例如注射劑、注入劑、點滴劑、栓劑。此外，與適當的基劑(例如丁酸聚合物、羥基乙酸聚合物、丁酸-羥基乙酸共聚合物、丁酸聚合物與羥基乙酸聚合物之混合物、脂肪酸聚甘油酯)組合，也有效成為徐放性製劑。
含有化合物(I)之上述劑型之製劑的調製，可依照製劑領域中一般使用之公知的製造方法進行。於此情形，視需要可含有製劑領域中一般使用之賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩壞劑、甘味劑、界面活性劑、懸浮化劑、乳化劑等來製造。
含有化合物(I)之錠劑的調製，可含有賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑等來進行；丸劑及顆粒劑的調製，可含有賦形劑、結合劑、崩壞劑等來進行。此外，散劑及膠囊劑的調製可含有賦形劑等；糖漿劑的調製可含有甘味劑等；乳劑或懸浮劑的調製可含有界面活性劑、懸浮化劑、乳化劑等來進行。
作為上述之賦形劑，可舉出例如乳糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣。
作為上述之結合劑，可舉出例如澱粉糊液，阿拉伯樹膠液、明膠液、黃蓍膠液、羧甲基纖維素液、褐藻酸鈉液、甘油。
作為上述之崩壞劑，可舉出例如澱粉、碳酸鈣。
作為上述之潤滑劑，可舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、純化滑石。
作為上述之甘味劑，可舉出例如葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、單糖漿。
作為上述之界面活性劑，可舉出例如月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯80、山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯40。
作為上述之懸浮化劑，可舉出例如阿拉伯樹膠、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、皂土。
作為上述之乳化劑，可舉出例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨酸酯80。
再者，將含有化合物(I)之製劑調製為上述之劑型時，可添加製劑領域中一般使用之著色劑，保存劑、芳香劑，矯味劑，安定劑、黏稠劑等。
上述製劑的每1日投與量依患者的狀態及體重、化合物的種類，投與路徑等而異，例如經口投與時，若為成人(體重約60kg)較佳為1mg~1000mg之範圍，分1~3次投與，非經口投與時，若為注射劑較佳以每1kg體重為0.01mg~100mg之範圍經由靜脈注射投與。
化合物(I)為達治療或預防效果的補充或增強、或投與量的低減，亦可與其他藥劑適量配合或併用來使用。例如化合物(I)可與如下之藥劑併用來使用。
作為鎮咳劑、去痰劑、鎮咳去痰劑，可舉出例如右旋美蘇仿(dextromethorphan)，苯丙哌林(benproperine)，締美莫芬(dimemorfan)、氯苯達諾(clofedanol)、麻黃素(ephedrine)，哈斯克(huscode)、福米諾苯(fominoben)、甲基麻黃素(methylephedrine)、乙醯基半胱胺酸(acetylcysteine)、安布索(ambroxol)，羧甲司坦(carbocisteine)、溴環己銨(bromhexine)、伊普拉辛隆(eprazinone)，櫻桃樹皮萃取物(Cherry bark extract)，可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、替培啶(tipepidine)。
作為支氣管擴張劑，可舉出例如克倫特羅(clenbuterol)、色甘酸(cromoglycate)，沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、妥布特羅(tulobuterol)，茶鹼(theophylline)、丙卡特羅(procaterol)。
作為消化性潰瘍劑，可舉出例如甘菊藍(azulene)，尿囊素鋁(aldioxa)、伊索拉定(irsogladine)、依卡倍特(ecabet)、奧美拉唑(omeprazole)、奧諾前列素(ornoprostil)，西咪替丁(cimetidine)、斯克拉非(sucralfate)、斯比樂(sulpiride)、西查細特(cetraxate)、法莫替丁(famotidine)。
作為抗生素，可舉出例如安莫西林(amoxicillin)、阿奇霉素(azithromycin)、紅黴素(erythromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、四環黴素(tetracycline)、多西環素(doxycycline)。
作為麻藥性鎮痛藥，可舉出例如鴉片生物鹼(opium alkaloid)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、氧可酮(oxycodone)，嗎啡(morphine)、古柯鹼(cocaine)、芬他靈(fentanyl)、配西汀(pethidine)。
(實施例)
以下經由參考例及實施例來詳述本發明，但本發明不限定於此等之物。
NMR數據中示於()內之溶劑名，表示使用於測定之溶劑。
400MHz NMR光譜使用日本電子製JNM-AL400型核磁共振裝置來測定。化學位移(chemical shift)以四甲基矽烷為基準，以δ(單位：ppm)表示，訊號分別以s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(二重三重峰)、ddd(二重二重二重峰)、dq(二重四重峰)、td(三重二重峰)、tt(三重三重峰)表示。使用日本分光社製FT/IR-410測定IR光譜，使用Waters社製Micromass ZQ2K或AgilentTechnology社製1200LC/MSD測定ESI-MS光譜。溶劑全部使用市售之物。使用山善社製YFLC W-prep2XY進行快速色層分析。
本發明之化合物的原料及中間體之合成，以以下記載作為參考例。又，關於使用於參考例化合物之合成的化合物，合成法未記載者，使用市售之化合物。
(參考例1)
8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在-76℃以30分鐘滴下2.77M-正丁基鋰(正己烷溶液、69.3mL、0.192mol)於三甲基矽烷基乙炔(27.1mL、0.192mol)的四氫呋喃(300mL)溶液，在同溫度攪拌30分鐘後，在-74℃以30分鐘滴下1,4-二螺[4.5]癸烷-8-酮(25.0g、0.160mol)的四氫呋喃(100mL)溶液，在同溫度攪拌1小時30分鐘。將反應液注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。
添加甲醇(320mL)於殘渣、溶解，添加碳酸鉀(55.3g、0.400mol)，在室溫攪拌2小時，減壓下濃縮反應液。添加蒸餾水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以蒸餾水及鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(29.1g、0.160mol、100%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.75-2.03(9H,m),2.49(1H,m),3.95(4H,s).
ESI-MS：m/z=165(M-OH)+
(參考例2)
1-(3-羥基-3-(對甲苯基)丙炔-1-基)環己醇
在-78℃滴下2.77M-正丁基鋰(正己烷溶液、3.6mL、9.90mmol)於1-乙炔基環己醇(500mg、4.02mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，在同溫度攪拌1小時。在-78℃添加對甲苯甲醛(0.52mL,4.40mmol)於反應液，一邊攪拌一邊慢慢昇溫至室溫。添加蒸餾水及1M-鹽酸於反應液成為酸性後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色固體之標題化合物(598mg、2.44mmol、61%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.18-1.30(1H,m),1.47-1.74(7H,m),1.89-1.98(2H,m),2.08(1H,brs),2.22(1H,brs),2.36(3H,s),5.47(1H,s),7.19(2H,d,J=8.0Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=227(M-OH)+
(參考例3)
8-(3-羥基-3-(對甲苯基)丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在-72℃以25分鐘滴下2.77M-正丁基鋰(正己烷溶液、62.4mL、172.9mmol)於8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例1)(15.0g、82.3mmol)的四氫呋喃(165mL)溶液，在同溫度攪拌30分鐘後，在-72℃以5分鐘滴下對甲苯甲醛(10.2mL、86.4mmol)，在同溫度攪拌30分鐘。將反應液昇溫至室溫後，注入到飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(17.7g、58.5mmol、71%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.72-1.85(4H,m),1.90-2.04(4H,m),2.35(3H,s),2.55(1H,s),2.78(1H,d,J=6.0Hz),3.93(4H,s),5.44(1H,d,J=6.0Hz),7.17(2H,d,J=8.0Hz),7.40(2H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=285(M-OH)+
(參考例4) 8-(3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在-72℃以15分鐘滴下2.63M-正丁基鋰(正己烷溶液、22.0mL、57.9mmol)於8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例1)(5.02g、27.6mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，在同溫度攪拌60分鐘後，在-72℃以10分鐘滴下4-甲氧基醛(3.52mL、28.9mmol)，在同溫度攪拌60分鐘。將反應液昇溫至室溫後，注入到飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(7.46g、23.4mmol、85%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.73-1.85(4H,m),1.91-2.04(4H,m),2.32(1H,s),2.52(1H,d,J=6.1Hz),3.81(3H,s),3.94(4H,s),5.44(1H,d,J=6.1Hz),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.44(2H,d,J=8.5Hz).
(參考例5) 8-(3-(4-氯苯基)-3-羥基丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在-72℃以15分鐘滴下2.63M-正丁基鋰(正己烷溶液、22.1mL、57.9mmol)於8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例1)(5.03g、27.6mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，在同溫度攪拌60分鐘後，在-72℃以10分鐘滴下4-氯苯醛(4.06g、28.9mmol)，在同溫度攪拌60分鐘。將反應液昇溫至室溫後，注入到飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(8.13g、25.2mmol、91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.68-1.81(4H,m),1.86-1.90(4H,m),3.55(1H,s),3.90(4H,s),4.03(1H,d,J=4.2Hz),5.41(1H,d,J=4.2Hz),7.28(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz).
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
(參考例14)
3-(1-羥基環己基)-1-(對甲苯基)-2-丙炔-1-酮
添加二氧化錳(1.15g、13.2mmol)於1-(3-羥基-3-(對甲苯基)丙炔-1-基)環己醇(參考例2)(593mg、2.42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，在室溫攪拌5小時。通過賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，減壓下濃縮濾液。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色油狀物之標題化合物(534mg、2.20mmol、91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.28-1.39(1H,m),1.55-1.84(7H,m),2.02-2.11(2H,m),2.23(1H,brs),2,43(3H,s),7.28(2H,d,J=8.0Hz),8.02(2H,d,J=8.0Hz).
(參考例15)
3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)-2-丙炔-1-酮
添加二氧化錳(29.6g、289mmol)於8-(3-羥基-3-(對甲苯基)丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例3)(17.5g、57.9mmol)的二氯甲烷(289mL)溶液，在室溫進行攪拌15小時。通過賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到油狀物質之標題化合物(14.3g、47.6mmol、82%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.79-1.85(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.04-2.15(4H,m),2.20(1H,s),2.43(3H,s),3.97(4H,s),7.28(2H,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=8.0Hz).
EsI-Ms：　m/z=284(M-OH)+
(參考例16)
3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-酮
在-78℃以5分鐘滴下2.63M-正丁基鋰(正己烷溶液、2.6mL、6.82mmol)於8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例1)(592mg、3.25mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液，在同溫度攪拌30分鐘後，在-78℃以20分鐘滴下N-甲氧基-N-甲基-6-甲基菸醯胺(614.5mg、3.41mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，在同溫度攪拌30分鐘。將反應液昇溫至室溫後，注入到飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色固體之標題化合物(626.3mg、2.08mmol、65%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.76-1.83(2H,m),1.87-1.94(2H,m),2.04-2.10(2H,m),2.12-2.19(2H,m),2.30(1H,s),2.66(3H,s),3.97(4H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),9.21(1H,d,J=2.4Hz).
EsI-MS：m/z=284(M-OH)+
(參考例17)
3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-酮
添加二氧化錳(9.69g、112mmol)於8-(3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例4)(7.10g、22.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，在室溫進行攪拌18小時。通過賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到油狀物質之標題化合物(5.45g、17.2mmol、77%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.78-1.93(4H,m),2.03-2.17(4H,m),2.27(1H,s),3.89(3H,s),3.97(4H,s),6.95(2H,d,J=9.0Hz),8.08(2H,d,J=9.0Hz).
ESI-MS：m/z=299(M-OH)+
(參考例18)
1-(4-氯苯基)-3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丙炔-1-酮
添加二氧化錳(10.4g、119mmol)於8-(3-(4-氯苯基)-3-羥基丙炔-1-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例5)(7.70g、23.9mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液，在室溫進行攪拌18小時。通過賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到油狀物質之標題化合物(5.45g、17.0mmol、71%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.77-1.94(4H,m),2.04-2.19(4H,m),2.15(1H,s),3.98(4H,s),7.47(2H,d,J=8.5Hz),8.04(2H,d,J=8.5Hz).
ESI-MS：m/z=303(M-OH)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
(參考例30)
8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
滴下三乙基胺(5.87mL、42.1mmol)於4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽(7.35g、42.1mmol)的乙醇(76.6mL)溶液，在室溫進行攪拌30分鐘。滴下3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)-2-丙炔-1-酮(參考例15)(11.5g、38.3mmol)的乙醇(76.6mL)溶液於反應液，在室溫進行攪拌15小時後，減壓下濃縮反應液。添加水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以1M-鹽酸、蒸餾水及鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(14.7g、35.0mmol、91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.71-1.74(2H,m),1.99-2.25(6H,m),2.33(3H,s),2.71(1H,s),3.81(3H,s),3.96-4.01(4H,m),6.39(1H,s),6.84(2H,d,J=8.0Hz),7.09(4H,s),7.21(2H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=421(M+H)+
(參考例31)
8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
滴下三乙基胺(286μL、2.06mmol)於4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽(359mg、2.06mmol)的乙醇(4mL)溶液，在室溫進行攪拌30分鐘。滴下3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-酮(參考例16)(563.7mg、1.87mmol)的乙醇(5.4mL)溶液於反應液，在室溫進行攪拌22小時後，減壓下濃縮反應液。添加水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以蒸餾水及鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(177mg、0.42mmol、22%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.72-1.75(2H,m),2.00-2.03(2H,m),2.07-2.14(2H,m),2.19-2.26(2H,m),2.55(3H,s),2.65(1H,s),3.81(3H,s),3.96-4.03(4H,m),6.47(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,dd,J=2.2,8.0Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS：m/z=422(M+H)+
(參考例32)
8-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
添加4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽(470mg、2.69mmol)、三乙基胺(0.74mL、5.41mmol)的乙醇(4.5mL)溶液於3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-酮(參考例17)(700mg、2.24mmol)的乙醇(4.5mL)溶液，在室溫攪拌20小時。減壓下濃縮反應液，添加蒸餾水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(864mg,1.98mmol、88%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.68-1.77(2H,m),1.96-2.26(6H,m),2.70(1H,brs),3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.94-4.04(4H,m),6.37(1H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz).ESI-MS：　m/z=437(M+H)+
(參考例33)
8-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
滴下三乙基胺(0.730mL、5.24mmol)於4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽(457mg、2.62mmol)的乙醇(4.4mL)溶液，在室溫進行攪拌30分鐘。滴下1-(4-氯苯基)-3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丙炔-1-酮(參考例18)(700mg、2.18mmol)的乙醇(4.4mL)溶液於反應液，在室溫進行攪拌14小時後，減壓下濃縮反應液。添加水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以1M-鹽酸、蒸餾水及鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(756mg、1.71mmol、79%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.69-1.76(2H,m),1.97-2.25(6H,m),2.66(1H,brs),3.82(3H,s),3.94-4.03(4H,m),6.43(1H,s),6.85-6.87(2H,m),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.25-7.27(2H,m).
ESI-MS：m/z=441(M+H)+
(參考例34)
8-(1-(4-氯苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
滴下三乙基胺(5.87mL、42.1mmol)於4-氯苯基胼鹽酸鹽(418mg、2.33mmol)的乙醇(4.8mL)溶液，在室溫進行攪拌30分鐘。滴下3-(8-羥基-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)-2-丙炔-1-酮(參考例15)(698mg、2.32mmol)的乙醇(4.7mL)溶液於反應液，在室溫進行攪拌14小時後，減壓下濃縮反應液。添加水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以蒸餾水及鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(948mg、2.23mmol、收率96%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.71-1.75(2H,m),1.98-2.14(4H,m),2.17-2.25(2H,m),2.36(3H,s),2.62(1H,s),3.96-4.03(4H,m),6.41(1H,s),7.09(2H,d,J=8.0Hz),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.22-7.30(4H,m).
ESI-MS：m/z=407(M-OH)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
經由與後述之實施例37~41同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
(參考例78)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-順-1,4-二基二乙酸酯
添加乙酸酐(0.187mL、1.98mmol)、吡啶(0.192mL、2.38mmol)、4-二甲基胺基吡啶(48.4mg、0.396mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(300mg、0.793mmol)的二氯甲烷(2.6mL)懸浮液，在室溫攪拌60小時。再度添加4-二甲基胺基吡啶(48.4mg、0.396mmol)，在室溫攪拌6小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(297mg、0.642mmol、81%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.74-1.82(2H,m),1.92-1.98(2H,m),2.01-2.08(5H,m),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.70-2.77(2H,m),3.80(3H,s),4.80-4.89(1H,m),6.38(1H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.08(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=463(M+H)+
(參考例79)
c-4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯
冰冷攪拌下添加55%氫化鈉(23.4mg、0.535mmol)及碘化甲烷(29.0μL、0.464mmol)於c-4-羥基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(比較例26)(0.150g、0.357mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)溶液，在室溫攪拌9小時。冰冷攪拌下添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(124mg、0.284mmol、80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.60-1.68(2H,m),1.94-2.03(4H,m),2.08(3H,s),2.32(3H,s),2.69-2.76(2H,m),3.24-3.33(1H,m),3.39(3H,s),3.80(3H,s),6.37(1H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.08(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).ESI-MS：m/z=435(M+H)+
(參考例80)
4-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-c-4-羥基-環己烷-r-1-基乙酸酯
添加SelectfluorTM (120mg、0.340mmol)於c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(實施例57)(130mg、0.309mmol)的乙腈(3.09mL)溶液，在室溫攪拌3小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色非晶形之標題化合物(61mg、0.140mmol、45%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.89-2.15(11H,m),2.35(3H,m),2.73(1H,s),3.81(3H,s),4.82-4.89(1H,m),6.84-6.86(2H,m),7.10-7.18(6H,m).
ESI-MS：m/z=439(M+H)+
(參考例81)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-酮基-環己烷-1-基乙酸酯
添加戴斯-馬丁(Dess Martin)試藥(172mg、0.405mmol)於c-4-羥基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(比較例26)(142mg、0.338mmol)的二氯甲烷(3.38mL)溶液，在0℃攪拌2小時。以賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(120mg、0.287mmol、85%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.13(3H,s),2.33(3H,s),2.44-2.52(4H,m),2.59-2.65(2H,m),2.93-2.96(2H,m),3.81(3H,s),6.45(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.08(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：　m/z=419(M+H)+
(參考例82)
c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己烷-r-1-甲醛
在-40℃添加第三丁氧基鉀(178.7mg、1.59mmol)於(甲氧基甲基)三苯基鏻氯(546.3mg、1.59mmol)的四氫呋喃(1.3mL)溶液，在同溫度攪拌60分鐘。在-40℃滴下4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-1-酮(實施例37)(200mg、0.53mmol)的四氫呋喃(1.35mL)溶液於反應液後，在室溫攪拌1.5小時。在0℃添加6M-鹽酸水溶液於反應液，攪拌12小時。添加蒸餾水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀物質之標題化合物(87.5mg、0.23mmol、42%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.88-1.96(6H,m),2.09-2.11(2H,m),2.25-2.36(5H,m),3.80(3H,s),6.39(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.09-7.14(4H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz),9.66(1H,d,J=2.0Hz).
ESI-MS：m/z=391(M+H)+
(參考例83)
1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
添加乙二醇(3.6mL、64.6mmol)及對甲苯磺酸一水合物(1.12g、5.88mmol)於4-酮基環己烷羧酸乙酯(10.0g、58.8mmol)的甲苯(196mL)溶液，在150℃加熱回流。攪拌18小時。添加飽和碳酸氫鈉水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(12.3g、57.4mmol、98%)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.51-1.61(2H,m),1.75-1.86(4H,m),1.90-1.98(2H,m),2.29-2.38(1H,s),3.95(4H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz).ESI-MS：m/z=215(M+H)+
(參考例84)
8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯
在-78℃添加0.5M-貳(三甲基矽烷基)胺基鉀(甲苯溶液、4.67mL、2.33mmol)於1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(參考例83)(500mg、2.33mmol)的四氫呋喃(7.8mL)溶液，攪拌20分鐘後，添加苄基氯甲基醚(0.379mL、2.45mmol)，在-78℃攪拌30分鐘、在室溫攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。添加3M-氫氧化鈉水溶液(1.0mL)於殘渣，攪拌4小時。以醚萃取反應液，以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(279mg、0.834mmol、36%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.52-1.68(6H,m),2.16-2.23(2H,m),3.46(2H,s),3.88-3.96(4H,m),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.49(2H,s),7.25-7.39(5H,m).
ESI-MS：m/z=335(M+H)+
(參考例85)
(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇
冰冷攪拌下添加硼氫化鋰(91.0mg、4.17mmol)於8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(參考例84)(279mg、0.834mmol)的四氫呋喃(4.2mL)溶液，在70℃攪拌4小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(183mg、0.625mmol、75%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.48-1.66(8H,m),2.76(1H,t,J=6.0Hz),3.43(2H,s),3.60(2H,d,J=6.0Hz),3.91-3.95(4H,m),4.52(2H,s),7.27-7.38(5H,m).
ESI-MS：m/z=293(M+H)+
(參考例86)
8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲醛
添加50%三氧化硫-吡啶錯合物(596mg、1.87mmol)及三乙基胺(0.522mL、3.75mmol)於(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(參考例85)(183mg、0.625mmol)的二甲亞碸(2.1mL)溶液，在室溫攪拌20分鐘。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。照順序以20%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(172mg、0.592mmol、95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.55-1.67(6H,m),2.03-2.11(2H,m),3.45(2H,s),3.90-3.95(4H,m),4.47(2H,s),7.25-7.36(5H,m),9.60(1H,s).
ESI-MS：m/z=291(M+H)+
(參考例87)
8-(苄基氧基甲基)-8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷
冰冷攪拌下添加碳酸鉀(143mg、1.03mmol)及二甲基-1-重氮基-2-酮基丙基膦酸酯(165mg、0.861mmol)於8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲醛(參考例86)(100mg、0.344mmol)的甲醇(5.2mL)溶液，在室溫攪拌1小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(88.9mg、0.310mmol、90%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.52-1.71(4H,m),1.77-1.85(2H,m),1.94-2.04(2H,m),2.19(1H,s),3.38(2H,s),3.89-3.99(4H,s),4.61(2H,s),7.25-7.37(5H,m).
ESI-MS：　m/z=287(M+H)+
(參考例88)
3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)丙炔-1-醇
在-78℃添加2.6M-正丁基鋰(己烷溶液、0.555mL、1.44mmol)於8-(苄基氧基甲基)-8-乙炔基-1,4-二螺[4.5]癸烷(參考例87)(393mg、1.37mmol)的四氫呋喃(4.6mL)溶液，攪拌10分鐘。進一步添加4-甲基苯醛(0.178mL、1.51mmol)後，使慢慢昇溫至室溫，攪拌1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(459mg、1.13mmol、82%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.62-1.71(4H,m),1.79-1.86(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.23(1H,brs),2.34(3H,s),3.41(2H,s),3.89-3.98(4H,m),4.59(2H,m),5.44(1H,d,J=5.2Hz),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.35(5H,m),7.43(2H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：　m/z=407(M+H)+
(參考例89)
3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)丙炔-1-酮
添加二氧化錳(625mg、7.19mmol)於3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)丙炔-1-醇(參考例88)(585mg、1.44mmol)的二氯甲烷(7.2mL)溶液，在室溫攪拌13小時。以賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液後，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色油狀化合物之標題化合物(540mg、1.33mmol、93%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.71-1.80(4H,m),1.97-2.03(4H,m),2.41(3H,s),3.52(2H,s),3.91-4.00(4H,m),4.63(2H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.25-7.38(5H,m),8.03(2H,d,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=405(M+H)+
(參考例90)
3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑
滴下三乙基胺(0.447mL、3.20mmol)於4-甲氧基苯基胼鹽酸鹽(280mg、1.60mmol)的乙醇(2.7mL)溶液，在室溫進行攪拌30分鐘。滴下3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(對甲苯基)丙炔-1-酮(參考例89)(540mg、1.33mmol)的乙醇(2.7mL)溶液於反應液，在室溫進行攪拌14小時後，減壓下濃縮反應液。添加水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以1M-鹽酸、蒸餾水及鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(458mg，0.872mmol、65%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.64-1.72(2H,m),1.76-1.85(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.27-2.35(5H,m),3.50(2H,s),3.80(3H,s),3.90-3.99(4H,m),4.49(2H,s),6.38(1H,s),6.80-6.85(2H,m),7.06-7.31(11H,m).
ESI-MS：m/z=525(M+H)+
(參考例91)
4-(苄基氧基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-1-酮
添加6M-鹽酸(4.4mL)於3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑(參考例90)(458mg，0.872mmol)的四氫呋喃(2.2mL)溶液，在室溫攪拌15小時。冰冷卻反應液，在0℃滴下50%氫氧化鈉水溶液至成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(387mg、0.804mmol、92%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )S：2.11-2.21(2H,m),2.31-2.39(5H,m),2.52-2.68(4H,m),3.57(2H,s),3.81(3H,s),4.51(2H,s),6.44(1H,s),6.83-6.88(2H,m),7.08-7.34(11H,m).
ESI-MS：m/z=481(M+H)+
(參考例92)
8-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑)-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在0℃添加1.09M-硼四氫呋喃錯合物(4.0mL、4.36mmol)於經由公知之製造法(WO2007111323)合成之2-氯-1,4-貳(4-甲氧基苯基)唑(1.01g、3.20mmol)的四氫呋喃(32mL)溶液，在同溫度攪拌1小時。在-78℃添加2.66M-正丁基鋰(1.47mL,mmol)於反應液，在同溫度攪拌1小時。添加1,4-環己烷二酮單乙二醇縮酮(524mg、3.36mmol)於反應液，一邊攪拌一邊慢慢昇溫至室溫。添加1M-鹽酸於反應液以成為酸性，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色非晶形之標題化合物(844mg、1.92mmol,60%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.71-1.80(2H,m),2.01-2.11(4H,m),2.30-2.41(2H,m),2.76(1H,s),3.83(3H,s),3.84(3H,s),3.99(4H,dd,J=Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz).
(參考例93)
1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧醯胺
在0℃添加三乙基胺(5.87mL、42.1mmol)及氯甲酸正丙酯於1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧酸(823mg、4.42mmol)的四氫呋喃(22mL)溶液，在同溫度攪拌1小時。滴下，在室溫進行攪拌30分鐘。添加28%氨水(1.5mL)於反應液，在室溫攪拌1小時。從反應液分液有機層，以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(694mg、3.75mmol、85%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.53-1.61(2H,m),1.72-1.86(4H,m),1.91-1.98(2H,m),2.17-2.25(1H,m),3.95(4H,s),5.29(1H,brs),5.46(1H,brs).
ESI-MS：m/z=186(M+H)+
(參考例94)
1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲硫醯胺
添加勞森試藥(Lawesson’s reagent)(337mg、0.834mmol)與1,4-二螺[4.5]癸烷-8-羧醯胺(參考例93)(281mg，1.52mmol)的甲苯(5mL)溶液，在100℃攪拌1小時，冷卻至室溫。添加甲醇於反應液，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(147mg、0.730mmol、48%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.57-1.66(2H,m),1.79-1.90(4H,m),1.97-2.03(2H,m),2.64-2.72(1H,m),3.96(4H,s),6.89(1H,brs),7.46(1H,brs).
ESI-MS：m/z=202(M+H)+
(參考例95)
8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷
在室溫攪拌1,4-二螺[4.5]癸烷-8-甲硫醯胺(參考例94)(389mg、1.93mmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-(對甲苯基)乙酮(588mg、1.84mmol)的乙腈(9.2mL)溶液4小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(630mg、1.49mmol、81%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.68-1.76(2H,m),1.88-1.98(4H,m),2.18-2.24(2H,m),2.35(3H,s),3.05-3.13(1H,m),3.80(3H,s),3.99(4H,s),6.79-6.82(2H,m),7.11(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),7.43-7.46(2H,m).
ESI-MS：m/z=422(M+H)+
(參考例96)
8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇
在-78℃添加1.63M-正丁基鋰/正己烷溶液(1.17mL)於8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷(參考例95)(734mg、1.74mmol)的四氫呋喃(8.7mL)溶液，在同溫度攪拌1小時。在-78℃添加反應液於3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-啶(546mg,2.09mmol)的四氫呋喃(8.7mL)溶液，一邊攪拌一邊慢慢昇溫至室溫。添加蒸餾水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(417mg、0.954mmol、55%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.73-1.79(2H,m),2.03-2.10(4H,m),2.32-2.39(2H,m),2.37(3H,s),2.78(1H,s),3.84(3H,s),3.97-4.02(4H,m),6.88-6.92(2H,m),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.55-7.58(2H,m).
ESI-MS：m/z=438(M+H)+
(參考例97)
2-苄氧基羰基胺基乙酸4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己酯
在室溫添加三乙基胺(0.084mL、0.60mmol)、2-苄氧基羰基胺基乙酸(46.2mg、0.241mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(46.2mg、0.241mmol)、1-羥基苯并三唑(15.4mg、0.100mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(76.0mg、0.201mmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液，進行攪拌20小時。添加蒸餾水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(33.2mg、0.058mmol、29%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.91-2.07(8H,m),2.33(3H,s),2.75(1H,s),3.80(3H,s),3.98-3.99(2H,m),4.89-4.94(1H,m),5.14(2H,s),5.33-5.35(1H,m),6.36(1H,s),6.82-6.86(2H,m),7.08-7.10(4H,m),7.17-7.21(2H,m),7.29-7.38(5H,m).
ESI-MS：　m/z=552(M-OH)+
(參考例98)
經由與參考例97同樣的方法，合成2-(苄氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(S)-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己酯。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.92(3H,d,J=6.4Hz),0.99(3H,d,J=6.4Hz),1.89-2.10(8H,m),2.16-2.24(1H,m),2.34(3H,s),2.63(1H,s),3.81(3H,s),4.30-4.33(1H,m),4.88-4.95(1H,m),5.12(2H,s),5.28-5.30(1H,m),6.36(1H,s),6.78-6.82(2H,m),7.09-7.10(4H,m),7.18-7.24(2H,m),7.29-7.38(5H,m).
ESI-MS：m/z=594(M-OH)+
(參考例99)
2-(苄氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(S)-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己基氧基)甲酯
在室溫添加分子篩4A(300mg)及二異丙基乙基胺(0.210mL、1.21mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(199mg、0.506mmol)的二氯甲烷(3.00mL)溶液，冷卻至-50℃。繼續在同溫度添加2-苄基氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(S)-碘甲酯(0.187mL、1.26mmol)、三氟甲磺酸銀(232mg、0.904mmol)，攪拌2小時後，在-30℃攪拌14小時。添加飽和碳酸氫鈉水於反應液，通過賽力特矽藻土(Celite)過濾。以鹽水洗淨濾液，以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(123mg、0.192mmol、64%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.92(3H,d,J=6.4Hz),1.01(3H,d,J=6.4Hz),1.88-1.99(6H,m),2.02-2.09(2H,m),2.20-2.26(1H,m),2.34(3H,s),2.50(1H,s),3.66-3.72(1H,m),3.81(3H,s),4.32-4.36(1H,m),5.12(2H,s),5.38(1H,d,J=6.4Hz),5.50(1H,d,J=6.4Hz),6.37(1H,s),6.83-6.87(2H,m),7.08-7.11(4H,m),7.18-7.24(2H,m),7.29-7.38(5H,m).
ESI-MS：m/z=624(M-OH)+
(參考例100)
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基磷酸二苄酯
冰冷攪拌1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(200mg、0.528mmol)的四氫呋喃(2.6mL)溶液之下，照順序添加55%氫化鈉(55.3mg、1.27mmol)及焦磷酸四苄酯(370mg、0.687mmol)，在室溫攪拌15小時。冰冷卻反應液，添加水，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到無色透明油狀化合物之標題化合物(251mg、0.393mmol、74%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.87-2.11(8H,m),2.33(3H,s),3.79(3H,s),4.42-4.51(1H,m),5.00-5.12(4H,m),6.34(1H,s),6.81-6.87(2H,m),7.09(4H,s),7.16-7,23(2H,m),7.29-7.37(10H,m).
ESI-MS：m/z=639(M+H)+
關於本發明之化合物，合成以下實施例1~71之化合物及比較例1~30。此外，使用於實施例化合物之合成的化合物，合成法未記載者，使用市售之化合物。
(實施例1)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己醇
添加三乙基胺(258μL、1.88mmol)於4-甲氧基苯基胼(165mg、0.944mmol)的乙醇(5.0mL)懸浮液，在室溫攪拌30分鐘，添加於3-(1-羥基環己基)-1-(4-甲苯基)-2-丙炔-1-酮(參考例14)(214mg、0.883mmol)的乙醇(3.0mL)溶液，在室溫攪拌20小時。減壓下濃縮反應液，添加蒸餾水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到黃色非晶形之標題化合物(141mg、0.389mmol、44%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.31-1.42(1H,m),1.54-2.03(9H,m),2.33(3H,s),2.52(1H,brs),3.81(3H,s),6.40(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.09(4H,s),7,21(2H,d,J=8.8Hz).
(實施例2)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-反-1,4-二醇(2-A)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(2-B)
添加硼氫化鈉(804mg、21.3mmol)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-1-酮(實施例37)(8.00g、21.3mmol)的甲醇(200mL)溶液，在室溫進行攪拌2小時，注入到1M-鹽酸，以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物2-A(1.66g、4.39mmol、21%)以及白色固體之標題化合物2-B(4.85g、12.8mmol、60%)。
2-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.36(1H,d,J=3.6Hz),1.64-1.72(2H,m),1.77-1.83(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.32-2.39(5H,m),2.56(1H,s),3.81(3H,s),4.03-4.06(1H,m),6.43(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.21(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3344,2929,2875,1740,1516,1443,1369,1251,1032,1001,832.
ESI-MS：m/z=379(M+H)+
Mp 151-153℃
C23 H26 N2 O3 之分析計算值：C,72.99;H,6.92;N,7.40.實測值：C,72.97;H,6.92;N,7.34.
2-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.44(1H,s),1.81-1.99(6H,m),2.04-2.12(2H,m),2.33(3H,s),2.56(1H,s),3.70-3.77(1H,m),3.80(3H,s),6.37(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.09(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3303,2918,1517,1442,1366,1248,1063,1026,837,807.
ESI-MS：m/z=379(M+H)+
Mp 164-166℃
C23 H26 N2 O3 之分析計算值：C,72.99;H,6.92;N,7.40.實測值：C,72.87;H,6.86;N,7.22.
(實施例3)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇
添加硼氫化鈉(12.1mg、0.32mmol)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-1-酮(實施例38)(109.5mg、0.29mmo1)的甲醇(1.5mL)溶液，在室溫進行攪拌40分鐘後，添加1M-鹽酸。以乙酸乙酯洗淨反應液，以1M-氫氧化鈉水溶液使水層為鹼性，以乙酸乙酯萃取2次。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(30.6mg、0.81mmol、28%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.59(1H,brs),1.81-2.00(6H,m),2.05-2.08(2H,m),2.55(3H,s),2.61(1H,s),3.71-3.78(1H,m),3.81(3H,s),6.46(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz).IR(KBr,cm-1 )：3444,2933,2858,1516,1249,1067,968,839.
ESI-MS：　m/z=380(M+H)+
(實施例4)
1-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-反-1,4-二醇(4-A)
1-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(4-B)
添加硼氫化鈉(65mg,1.7mmol)於4-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羥基-環己烷-1-酮(實施例39)(523mg,1.38mmol)的甲醇溶液，在室溫攪拌1.5小時，減壓下濃縮。添加蒸餾水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析純化殘渣，分離為低極性成分及高極性成分。以再結晶(乙酸乙酯/正己烷=2/1)純化低極性成分，得到白色結晶之標題化合物4-A(79mg、0.20mmol、14%)。以再結晶(乙酸乙酯/正己烷=2/1)純化高極性成分，得到白色結晶之標題化合物4-B(186mg，0.471mmol,34%)。
4-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.33(1H,d,J=3.4Hz),1.63-1.73(2H,m),1.75-1.84(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.30-2.39(2H,m),2.55(1H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.02-4.08(1H,m),6.40(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3379,1613,1517,1503,1251,1180,1032,1001,835.
ESI-MS：m/z=395(M+H)+
4-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.41(1H,d,J=4.1Hz),1.79-2.55(8H,m),2.55(1H,s),3.69-3.78(1H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),6.34(1H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3385,1613,1517,1503,1250,1064,1031,970,835.
ESI-MS：m/z=395(M+H)+
(實施例5)
1-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-反-1,4-二醇(5-A)
1-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(5-B)
添加硼氫化鈉(59.0mg、1.56mmol)於4-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羥基-環己烷-1-酮(實施例40)(619mg、1.56mmol)的甲醇(15.6mL)溶液，在室溫進行攪拌1小時後，注入到1M-鹽酸。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物5-A(131mg、0.328mmol、21%)以及白色固體之標題化合物5-B(291mg、0.730mmol、47%)。
5-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.32(1H,d,J=3.2Hz),1.63-1.73(2H,m),1.76-1.84(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.30-2.39(2H,m),2.50(1H,s),3.82(3H,s),4.02-4.09(1H,m),6.46(1H,s),6.84-6.87(2H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.26-7.28(2H,m).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+
5-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.41(1H,d,J=5.2Hz),1.82-2.09(8H,m),2.49(1H,s),3.70-3.78(1H,s),3.82(3H,s),6.41(1H,s),6.85-6.87(2H,m),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.25-7.27(2H,m).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+
(實施例6)
1-(1-(4-氯苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)環己烷-反-1,4-二醇(6-A)
1-(1-(4-氯苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(6-B)
添加硼氫化鈉(53mg、1.40mmol)於4-羥基-4-(1-(4-氯苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-1-酮(實施例41)(510mg、1.34mmol)的甲醇(13mL)溶液，在室溫進行攪拌2小時。減壓下濃縮反應液後，溶解於乙酸乙酯，以蒸餾水、鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物6-A(114mg、0.298mmol、22%)及白色固體之標題化合物6-B(360mg、0.940mmol、70%)。
6-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.36(1H,br),1.65-1.72(2H,m),1.77-1.82(2H,m),2.04-2.11(2H,m),2.31-2.38(2H,m),2.36(3H,s),2.51(1H,s),4.03-4.08(1H,m),6.44(1H,s),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.22-7.30(4H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3349,2918,1497,1440,1366,1240,1098,1007,969,833,810.
ESI-MS：m/z=383(M+H)+
6-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.45(1H,br),1.80-1.99(6H,m),2.03-2.07(2H,m),2.35(3H,s),2.51(1H,s),3.70-3.80(1H,m),6.39(1H,s),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.21-7.24(2H,m),7.27-7.31(2H,m).IR(KBr,cm-1 )：3365,2946,1496,1442,1368,1241,1095,1059,1014,970,887.
ESI-MS：m/z=365(M-OH)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下之實施例的化合物。
(實施例37)
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-1-酮
添加6M-鹽酸(138.9mL)於8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例30)(14.6g，34.7mmol)的四氫呋喃(69.4mL)溶液，在室溫攪拌15小時。冰冷卻反應液，在0℃滴下50%氫氧化鈉水溶液至成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以再結晶(正己烷/乙酸乙酯，70℃)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(10.5g、27.9mmol、80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.33-2.43(9H,m),2.87-2.95(3H,m),3.82(3H,s),6.39(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.22(2H,d,J=8.8Hz).
IR(K Br,cm-1 )：3321,2929,1712,1518,1463,1299,1249,1179,1114,1027,961,821.
ESI-MS：m/z=377(M+H)+
(實施例38)
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-1-酮
添加6M-鹽酸(1.2mL)於8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例31)(128.8mg、0.30mmol)的四氫呋喃(0.6mL)溶液，在室溫攪拌3小時。冰冷卻反應液，在0℃滴下50%氫氧化鈉水溶液至成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(109.5mg、0.29mmol、96%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.34-2.44(6H,m),2.55(3H,s),2.87-2.95(2H,m),3.18(1H,s),3.82(3H,s),6.49(1H,s),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),8.40(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS：m/z=378(M+H)+
(實施例39)
4-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羥基-環己烷-1-酮
在0℃添加6M-鹽酸(7.5mL)於8-(1,5-貳(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例32)(658mg、1.50mmol)的四氫呋喃(3.75mL)溶液，在室溫攪拌5小時。將反應液注入冰冷之10%氫氧化鈉水溶液來中和，添加飽和碳酸氫鈉水以成為鹼性，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(523mg,1.33mmol,89%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.30-2.45(6H,m),2.86-2.96(2H,m),2.99(1H,s),3.80(3H,s),3.82(3H,s),6.36(1H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.13(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
(實施例40)
4-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羥基-環己烷-1-酮
添加6M-鹽酸(8.6mL)於8-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例33)(756mg、1.71mmol)的四氫呋喃(4.3mL)溶液，在室溫攪拌15小時。冰冷卻反應液，在0℃滴下50%氫氧化鈉水溶液至成為鹼性後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(619mg、1.56mmol、91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.31-2.45(6H,m),2.85-2.98(3H,m),3.82(3H,s),6.43(1H,s),6.86-6.90(2H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.26-7.29(2H,m).ESI-MS：m/z=397(M+H)+
(實施例41)
4-羥基-4-(1-(4-氯苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-1-酮
添加6M-鹽酸(11mL)於8-(1-(4-氯苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例34)(931mg、2.19mmol)的四氫呋喃(5.5mL)溶液，在室溫攪拌15小時。將反應液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液以成為鹼性，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(513mg、1.35mmol、61%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.32-2.36(4H,m),2.36(3H,s),2.38-2.44(2H,m),2.87-2.95(2H,m),2.90(1H,s),6.41(1H,s),7.10(2H,d,J=8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=381(M+H)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
(實施例57)
c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯
添加乙酸酐(0.312mL、3.30mmol)、吡啶(0.267mL、3.30mmol)、4-二甲基胺基吡啶(16.1mg、0.132mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(500mg、1.32mmol)的二氯甲烷(4.4mL)懸浮液，在室溫攪拌45分鐘。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到非晶形之標題化合物(556mg、1.32mmol、定量)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.89-2.08(11H,m),2.34(3H,s),2.64(1H,brs),3.81(3H,s),4.80-4.88(1H,m),6.36(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.00(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=421(M+H)+
(實施例58)
4-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-c-4-羥基-環己烷-r-1-基乙酸酯
添加N-氯丁二酸醯亞胺(49mg、0.366mmol)於c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(實施例57)(140mg、0.333mmol)的乙腈(1.66mL)溶液,在80℃攪拌15小時,冷卻至室溫。添加鹽水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(67mg、0.147mmol、44%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.92-2.04(6H,m),2.28-2.36(8H,m),3.10(1H,s),3.79(3H,s),4.85-4.88(1H,m),6.80-6.82(2H,m),7.11-7.16(6H,m).
(實施例59)
1-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇
添加碳酸鉀(102mg、0.736mmol)於4-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-c-4-羥基-環己烷-r-1-基乙酸酯(實施例58)(67mg、0.147mmol)的甲醇(1.5mL)溶液，在室溫攪拌2小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(58mg、0.140mmol、95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.45(1H,s),1.83-2.05(6H,m),2.21-2.23(2H,m),2.36(3H,s),3.04(1H,s),3.76-3.79(4H,m),6.79-6.83(2H,m),7.11-7.16(6H,m).
ESI-MS：m/z=395,397(M-OH)+
(實施例60)
t-4-氟-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-醇
添加DeoxofluorTM (48μL、0.262mmol)於c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(實施例57)(100mg、0.238mmol)的二氯甲烷(1.19mL)溶液，在室溫攪拌15分鐘。添加1M-鹽酸於反應液，以氯仿萃取。以鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮，得到殘渣。
添加碳酸鉀(164mg、1.18mmol)於所得殘渣之甲醇(2.4mL)溶液，在室溫攪拌2小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(22.4mg、0.058mmol、25%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.37(1H,m),1.72-1.77(2H,m),2.02-2.14(4H,m),2.34(3H,s),2.38-2.49(2H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,m),6.52(1H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.26(4H,s).
ESI-MS：m/z=381(M+H)+
(實施例61)
4,4-二氟-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己醇
添加(二甲基胺基)三氟化硫(DAST)(104μL、0.578mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-酮基-環己烷-1-基乙酸酯(參考例81)(110mg、0.263mmol)的二氯甲烷(2.63mL)溶液，在室溫攪拌2小時。添加1M-鹽酸於反應液，以氯仿萃取。以鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮，得到殘渣。
添加4M-氫氧化鈉水溶液(193μL、0.772mmol)於所得殘渣之四氫呋喃(193μL)及甲醇(386μL)溶液，在室溫攪拌6小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(41.0mg、0.103mmol、39%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.01-2.31(8H,m),2.34(3H,s),2.77(1H,s),3.81(3H,s),6.37(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.21(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=399(M+H)+
(實施例62)
1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)環己烷-順-1,4-二醇
在0℃添加(三氟甲基)三甲基矽烷(535μL、3.62mmol)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己酮(實施例37)(620mg、1.65mmol)的四氫呋喃(6.60mL)溶液後，滴下四正丁基氟化銨(TBAF、1M-四氫呋喃溶液)(362μL、0.36mmol)，在室溫攪拌6小時。添加四正丁基氟化銨(TBAF、1M-四氫呋喃溶液)(3.29mL、3.29mmol)於反應液，在室溫進行攪拌1小時後，注入至1M-鹽酸。以二乙基醚萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(410mg、0.92mmol、56%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.60(1H,s),1.87-2.02(4H,m),2.09-2.02(2H,m),2.34-2.40(6H,m),3.82(3H,s),6.47(1H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.08-7.11(4H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3402,2954,1517,1463,1305,1250,1249,1179,1121,1056,1024,834.
ESI-MS：m/z=447(M+H)+
(實施例63)
4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己醇
添加碳酸鉀(197mg、1.42mmol)於c-4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(參考例79)(124mg、0.284mmol)的甲醇(2.8mL)溶液，在室溫攪拌18小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(102mg、0.260mmol、91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.78-1.88(2H,m),1.90-1.99(4H,m),2.03-2.09(2H,m),2.33(3H,s),2.49(1H,s),3.24-3.32(1H,m),3.39(3H,s),3.81(3H,s),6.39(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.09(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).IR(KBr,cm-1 )：3425,2937,1516,1443,1369,1300,1249,1171,1099,1030,968,834,801.
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
(實施例64)
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己烷羧酸
添加蒸餾水(0.8ml)、2-甲基-2-丁烯(101μl、0.96mmol)於c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己烷-r-1-甲醛(參考例82)(124.9mg、0.32mmol)之第三丁醇(2.4ml)溶液，冰冷卻之。在0℃添加磷酸二氫鈉(42.1mg、0.35mmol)、亞氯酸鈉(72.3mg、0.80mmol)，攪拌5分鐘。昇溫至室溫，攪拌1小時。冰冷卻至0℃後，添加硫代硫酸鈉水溶液、攪拌，添加1M-鹽酸及乙酸乙酯、萃取之。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(116.6mg、0.29mmol、93%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.87-2.11(9H,m),2.33(3H,s),2.40-2.43(1H,m),3.81(3H,s),6.38(1H,s),6.84(2H,d,J=9.2Hz),7.09-7.09(4H,m),7.20(2H,d,J=9.2Hz). IR(KBr,cm-1 )：3523,2928,1706,1517,1252,831.
ESI-MS：m/z=407(M+H)+
(實施例65)
4-(羥基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-反-1,4-環己醇(65-A)
4-(羥基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-1,4-環己醇(65-B)
添加硼氫化鈉(30.4mg、0.804mmol)於4-(苄基氧基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)環己烷-1-酮(參考例91)(387mg、0.804mmol)的甲醇(8.0mL)溶液，在室溫進行攪拌1小時後，注入至1M-鹽酸。以乙酸乙酯萃取反應液。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得到殘渣。
在氫氛圍氣下添加10%碳上鈀(86.0mg、0.080mmol)於所得殘渣之甲醇(8.0mL)溶液，在室溫攪拌3小時。反應液通過賽力特矽藻土(Celite)過濾，減壓下濃縮。以快速色層分析(胺矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物65-A(51.6mg、0.131mmol、16%)以及白色非晶形之標題化合物65-B(164mg、0.418mmol、52%)。
65-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.43(1H,brs),1.54-1.67(2H,m),1.83-1.91(4H,m),2.00-2.08(2H,m),2.34(3H,s),3.24-3.33(1H,m),3.78-3.86(6H,m),6.32(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.19(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
65-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.39(1H,d,J=4.8Hz),1.46-1.60(4H,m),1.85-1.95(2H,m),2.33-2.40(5H,m),2.71(1H,t,J=6.4Hz),3.55(2H,d,J=6.4Hz),3.71-3.83(4H,m),6.37(1H,s),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
(實施例66)
4-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑-2-基)-4-羥羥羥基環己酮
在0℃添加6M-鹽酸(9.0mL)於8-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例92)(781mg、1.78mmol)的四氫呋喃(4.5mL)溶液，在室溫攪拌2小時。冷卻反應液至0℃，添加10%氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水成為鹼性，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以再結晶(乙酸乙酯/正己烷)純化殘渣，得到淡黃色固體之標題化合物(445mg、1.13mmol、63%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.32-2.54(6H,m),2.81-2.92(2H,m),3.17(1H,m),3.84(6H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=394(M+H)+
(實施例67)
4-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑-2-基)環己烷-反-1,4-二醇(67-A)
4-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑-2-基)環己烷-順-1,4-二醇(67-B)
添加硼氫化鈉(47mg、1.24mmol)於4-羥基-4-(4,5-貳(4-甲氧基苯基)唑-2-基)環己烷-1-酮(實施例66)(395mg、1.00mmol)的甲醇(20mL)溶液，室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，添加蒸餾水於殘渣，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物67-A(73mg、0.18mmol、18%)以及白色固體之標題化合物67-B(207mg、0.523mmol,52%)。
67-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.63-1.75(2H,m),1.78-1.88(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.44-2.53(2H,m),2.67(1H,s),4.00-4.07(1H,m),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3356,1613,1600,1520,1503,1254,1182,1033,999,966,834.
ESI-MS：m/z=396(M+H)+
67-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.49(1H,brs),1.78-2.13(8H,m),2.76(1H,s),3.72-3.78(1H,m),3.83(6H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3364,1615,1599,1520,1500,1302,1252,1176,1069,1053,1028,965,833.
ESI-MS：m/z=396(M+H)+
(實典例68)
4-羥基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)環己烷-1-酮
在0℃添加6M-鹽酸(5.4mL)於8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)-1,4-二螺[4.5]癸烷-8-醇(參考例96)(469mg、1.07mmol)的四氫呋喃(5.4mL)溶液，在室溫攪拌14小時。將反應液注入至飽和碳酸氫鈉水溶液成為鹼性，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(352mg、0.895mmol、83%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：2.33-2.51(6H,m),2.37(3H,s),2.86-2.95(2H,m),3.50(1H,s),3.81(3H,s),6.81-6.84(2H,m),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.0Hz),7.44-7.48(2H,m).
ESI-MS：m/z=394(M+H)+
(實施例69)
1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)環己烷-反-1,4-二醇(69-A)
1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基噻唑-2-基)環己烷-順-1,4-二醇(69-B)
添加硼氫化鈉(36mg、0.943mmol)於4-羥基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)環己烷-1-酮(實施例68)(186mg、0.471mmol)的甲醇(4.7mL)溶液，在室溫進行攪拌1小時。減壓下濃縮反應液後，溶解於乙酸乙酯，以蒸餾水、鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物69-A(42mg、0.106mmol、23%)以及白色固體之標題化合物69-B(136mg、0.344mmol、73%)。
69-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.53-1.57(1H,m),1.76-1.87(4H,m),2.05-2.12(2H,m),2.35-2.42(2H,m),2.36(3H,s),3.15(1H,br),3.80(3H,s),4.10-4.14(1H,m),6.80-6.84(2H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.24(2H,d,J=8.0Hz),7.45-7.49(2H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3409,2923,1613,1515,1252,1179,1004,815.
ESI-MS：m/z=396(M+H)+
69-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.48(1H,d,J=4.8Hz),1.82-1.89(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.05-2.09(4H,m),2.36(3H,s),3.01(1H,s),3.76-3.82(1H,m),3.80(3H,s),6.80-6.83(2H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),7.43-7.47(2H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3418,2938,1611,1515,1249,1177,1058,816.
ESI-MS：m/z=396(M+H)+
(實施例70)
1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)環己烷-反-1,4-二醇(70-A)
1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)環己烷-順-1,4-二醇(70-B)
在室溫添加1.0M-四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(0.051mL、0.051mmol)於4-羥基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基噻唑-2-基)環己烷-1-酮(實施例68)(199mg、0.506mmol)及Ruppert試藥(0.187mL、1.26mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液，進行攪拌10分鐘。減壓下濃縮反應液後，溶解於四氫呋喃(3.0mL)，添加蒸餾水(0.2mL)及1.0M-四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(1.02mL、1.02mmol)，在室溫進行攪拌30分鐘。添加蒸餾水於反應液，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物70-A(70mg、0.151mmol、30%)以及白色固體之標題化合物70-A(132mg、0.285mmol、56%)。
70-A：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.79-1.84(2H,m),1.90(1H,s),1.96-2.01(2H,m),2.21-2.33(4H,m),2.37(3H,s),3.28(1H,s),3.80(3H,s),6.80-6.84(2H,m),7.13(2H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.44-7.48(2H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3460,2940,1610,1515,1494,1442,1310,1245,1175,1035,1005,837,813
ESI-MS：m/z=464(M+H)+
70-B：1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.90-1.96(2H,m),1.97(1H,br),2.16-2.23(2H,m),2.28-2.36(4H,m),2.37(3H,s),2.81(1H,br),3.80(3H,s),6.80-6.83(2H,m),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,d,J=8.0Hz),7.44-7.48(2H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3419,2940,1611,1515,1443,1290,1250,1175,1120,1066,993,837,814
ESI-MS：m/z=464(M+H)+
(實施例71)
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己烷羧酸乙基
添加碳酸鉀(41.4mg、0.3mmol)及碘化乙烷(24.8μl、0.3mmol)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己烷羧酸(實施例64)(41.6mg、0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液，攪拌2小時。添加鹽水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速管柱色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(44.1mg、0.10mmol、97%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.27(3H,t,J=6.8Hz),1.85-2.09(8H,m),2.33(3H,s),2.34-2.41(1H,m),2.59(1H,s),3.80(3H,s),4.15(2H,q,J=6.8Hz),6.38(1H,s),6,84(2H,d,J=8.8Hz),7.09-7.09(4H,m),7.20(2H,d,J=8.8Hz). ESI-MS：m/z=435(M+H)+
經由與上述實施例2~6同樣的步驟程序列，調製以下之比較例1~25的化合物。
(比較例26) c-4-羥基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯
添加碳酸鉀(89.0mg、0.642mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-順-1,4-二基二乙酸酯(參考例78)(297mg、0.642mmol)的甲醇(4.3mL)溶液，在室溫攪拌4小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(213mg，0.507mmol、79%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.49(1H,d,J=4.4Hz),1.65-1.74(2H,m),1.90-1.98(4H,m),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.71-2.78(2H,m),3.74-3.81(4H,m),6.37(1H,s),6.83(2H,d,J=9.2Hz),7.08(4H,s),7.20(2H,d,J=9.2Hz).
ESI-MS：m/z=421(M+H)+
(比較例27) 4-甲氧基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)環己醇
冰冷攪拌下添加55%氫化鈉(31.1mg、0.713mmol)及碘化甲烷(39.0μL、0.618mmol)於c-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-環己烷-r-1-基乙酸酯(實施例57)(200mg、0.476mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液，在室溫攪拌60小時。冰冷攪拌下添加水於反應液，攪拌15分鐘後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣。進一步以再沈殿洗淨(正己烷/二乙基醚)純化，得到白色固體之標題化合物(60.5mg、0.139mmol、29%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.42(1H,brs),1.70-1.78(2H,m),1.84-1.95(4H,m),2.25-2.34(5H,m),3.18(3H,s),3.68-3.77(1H,m),3.81(3H,s),6.43(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.10(4H,s),7.20(2H,d,J=8.8Hz).
IR(KBr,cm-1 )：3407,2937,1516,1457,1368,1298,1249,1185,1071,1035,969,833.
ESI-MS：m/z=393(M+H)+
(比較例28) 1-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇
添加碳酸鉀(142mg、1.03mmol)於4-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-c-4-羥基-環己烷-r-1-基乙酸酯(參考例80)(90mg、0.205mmol)的甲醇(2.0mL)溶液，在室溫攪拌2小時。添加水於反應液以停止反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色固體之標題化合物(62mg、0.156mmol、76%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.45(1H,s),1.83-1.95(4H,m),2.06-2.08(4H,m),2.36(3H,s),2.70(1H,s),3.77-3.81(4H,m),6.83-6.86(2H,m),7.12-7.19(6H,m).
ESI-MS：m/z=379(M-OH)+
(比較例29) 4-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-1-(N-羥基-N-甲基胺甲醯基)-4-哌啶醇
在0℃添加三光氣(triphosgene)(1.12g、3.78mmol)及三乙基胺(1.65mL、11.8mmol)於4-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-呱啶醇(3.61g、9.46mmol)的四氫呋喃(946mL)溶液，在同溫度攪拌40分鐘。添加N-甲基羥基胺鹽酸鹽(988mg、11.8mmol)及三乙基胺(3.43mL、24.6mmol)於反應液，在80℃攪拌3小時。冷卻反應液至室溫，添加蒸餾水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以1M-鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以再結晶(正己烷/乙酸乙酯，80℃)純化殘渣，得到淡黃色固體之標題化合物(2.96g、6.51mmol、68%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.94-1.98(2H,m),2.23-2.31(2H,m),2.35(3H,s),2.86(1H,s),3.00(3H,s),3.50-3.56(2H,m),3.81(3H,s),3.92-3.95(2H,m),6.84-6.87(3H,m),7.10-7.19(6H,m).
IR(KBr,cm-1 )：3382,1630,1513,1440,1251,1164,1108,1031,836.
ESI-MS：m/z=438(M-OH)+
(比較例30)
4-(3-環己基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(羥基甲基)苯磺醯胺
添加三乙基胺(246μL、1.77mmol)及1-環己基-3-苯基丙烷-1,3-二酮(185mg、0.803mmol)於4-胼基-2-(羥基甲基)苯磺醯胺(224mg、0.884mmol)的乙醇(4.0mL)懸浮液，在100℃攪拌72小時。添加水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速色層分析(矽膠，正己烷/氯仿/丙酮)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(51.5mg、0.125mmol、16%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.18-1.89(8H,m),1.98-2.09(2H,m),2.69-2.79(1H,m),3.28(1H,br),4.94(2H,d,J=5.2Hz),5.56-5.63(2H,m),6.35(1H,s),7.05-7.38(6H,m),7.48-7.54(1H,m),7.83(1H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=412(M+H)+
(實施例72)對於傷害感覺接受性疼痛之效果
使用可評價傷害感覺接受性疼痛之小鼠醋酸扭體(acetic acid writhing)模式，檢討化合物(I)的鎮痛作用。
1.實驗方法
以絕食16小時以上、自由飲水之條件飼養雄、5~6週齡之ddY系小鼠，經口投與被驗化合物溶液或其溶劑(Vehicle)(10mL/kg)。使用二甲亞碸(以下簡稱為DMSO)：Tween80：蒸餾水(1：1：8)或27%羥基丙基-β-環糊精(以下簡稱為HP-β-CD)作為被驗化合物溶液的溶劑。投與45分鐘後，投與0.6%乙酸溶液(10mL/kg)於腹腔內，使誘發扭體反應(伸展身體或彎曲動作)。從乙酸溶液投與10分鐘後的10分鐘，計數所產生之扭體反應，以此次數作為疼痛的指標。
以溶劑組得到之扭體反應之次數的平均值為100%時，以抑制該反應50%所示之被驗化合物用量為ED50 值。
2.結果
結果示於表10。
溶劑A=DMSO：Tween80：蒸餾水(1：1：8)，
溶劑B=27%HP-β-CD
表10記載之實施例1、2-A、2-B、3、6-A、28~31、33、35、37、57、59、60、62~64、65-A、67-B，69-A、70-B、71的化合物皆顯示0.41~9.92mg/kg的ED50 值。比較例1~28皆顯示>10mg/kg的ED50 值。此顯示化合物(I)具有優異的鎮痛效果。此外，即使投與10mg/kg的比較例30之化合物，也未見扭體反應的次數有意義的減少(t檢定)。
(實施例73)對於小鼠坐骨神經部分結紮模式之效果
使用可評價神經病變性疼痛之小鼠坐骨神經部分結紮模式(Seltzer模式)，檢討化合物(I)的鎮痛作用。
依照Seltzer等人之方法來製作神經病變性疼痛模式。以戊巴比妥鈉(Sodium pentobarbital)(70mg/kg,i.p.)麻醉5週齡、雄ICR系小鼠，使露出右側後肢大腿部的坐骨神經，在顯微鏡下製作使用8-0的絲紗(夏目製作所)強烈且三重地只結紮一半坐骨神經之組(Ligation)，以及只露出坐骨神經、但未結紮之組為對照組(Sham)。神經病變性疼痛的評價(以下，簡稱為von Frey試驗)是在設置於網上的測定用壓克力製鼠籠(夏目製作所)內，以最少1小時馴化小鼠後，使用可施加0.16g壓力的細絲(North Coast Medical,Inc. CA,USA)，於兩側後肢的腳底以3秒的間隔重覆進行押碰細絲3秒之機械性接觸刺激3次，對施加機械性接觸刺激時的逃避動作強度計分(0：無反應，1：對刺激僅有緩慢稍微的逃避動作，2：不伴隨退縮(快速且持續搖動振腳的動作)或舔(舔腳的動作)之對刺激快速逃避的動作，3：伴隨退縮或舔之快速逃避的動作)，以這3次的計分合計值(以下簡稱為總計分)作為疼痛的指標。von Frey試驗是以坐骨神經結紮手術7日後、經口投與被驗化合物之前作為預值，並分別於經口投與後1小時後、2小時後及3小時後來實施，以其值作為鎮痛作用的指標。此外，使用加巴噴丁(gabapentin)(30mg/kg，經口投與)作為陽性對照組。
結果示於第1~4圖及表11。第1~4圖中，縱軸表示von Frey試驗的總計分，數值越高表示疼痛越強。橫軸表示被驗化合物投與後的時間(hr)。此外，第1圖、第3圖及第4圖之實驗使用27%HP-β-CD，第2圖之實驗使用DMSO：Tween80：蒸餾水(1：1：8)作為被驗化合物溶液的溶劑(Vehicle)。藥效評價是每一測定時間的溶劑組(Ligation+Vehicle)為對照組，經由未配對t檢定(以Dunnett補正)進行多組之統計處理。圖中記號*表示與溶劑組比較時具有統計學意義者(**：p<0.01，***：p<0.001)。
若根據實施例2-A(第1圖)、實施例2-B(第2圖)、實施例62(第3圖)及比較例29(第4圖)之化合物的von Frey試驗結果，陽性對照組之加巴噴丁(gabapentin)及比較例29之化合物，在經口投與1小時後顯示最強的鎮痛作用，3小時後此鎮痛效果顯著減弱；然而經口投與實施例2-A之化合物0.3mg/kg，或經口投與實施例2-B及實施例62之化合物分別0.3及1.0mg/kg者，經口投與3小時後仍維持強鎮痛作用。從該試驗結果可知具有環己烷骨架之化合物(I)，對於神經病變性疼痛是持續有效的。
如表11所示，以實施例4-B、實施例30、實施例31、實施例59，實施例64、實施例67-B之化合物經口投與1小時後的von Frey試驗結果可知，相對於溶劑組，任一化合物皆有意義地改善Frey總計分，對神經病變性疼痛是有效的。
溶劑A=DMSO：Tween80：蒸餾水(1：1：8)，溶劑B=27%HP-β-CD，溶劑C=0.5%甲基纖維素又，溶劑A、B之情形，以被驗化合物溶液投與；溶劑C之情形，以被驗化合物懸浮液投與。
計分改善率=100-(化合物投與組的計分-對照組的計分)/(溶劑組的計分-對照組的計分)×100來算出。
表中記號*表示與溶劑組比較時具有統計學意義者(*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001)(多組之未配對t檢定(以Dunnett補正))。
(實施例74)對於小鼠糖尿病性神經症伴隨之疼痛模式的效果
使用可評價糖尿病性神經障害痛之鏈佐菌素(以下簡稱為STZ)誘發小鼠糖尿病性神經症伴隨之疼痛模式，檢討化合物(I)的鎮痛作用。
對5週齡、雄ICR系小鼠的腹腔內投與STZ(250mg/kg)或生理食鹽水，製作糖尿病發病小鼠及其對照組。此外，此處所謂糖尿病發病小鼠是指STZ投與6日後，從尾靜脈微量採血，使用血糖測定器Precision Xceed及血糖測定電極Smart Blue(abbott)測定之飽食時血糖值為350mg/dL以上者。
STZ投與7日後，對糖尿病發病小鼠實施相同於上述神經病變性疼痛之評價的von Frey試驗，總計分為5以上的個體判斷為糖尿病性神經症伴隨疼痛之病態發病，並選擇這些，以總計分於組間均一的方式分組，然後經口投與被驗化合物。經口投與1小時後，進一步實施von Frey試驗，以此值作為鎮痛作用的指標。此外，使用普加巴林(pregabalin)(10mg/kg，經口投與)作為陽性對照。
結果示於第5圖。第5圖中縱軸表示von Frey試驗的總計分，數值越高表示疼痛越強。此外，使用0.5%甲基纖維素作為被驗化合物懸浮液的溶劑(Vehicle)。藥效評價以STZ投與+溶劑投與組作為對照，進行經由Wiiliams檢定之實施例2-B投與組以及經由未配對t檢定之普加巴林(pregabalin)投與組之統計處理。圖中記號*或記號#表示與STZ投與+溶劑投與組比較時具有統計學意義者(*：p<0.025、#：p<0.05)。
根據實施例2-B化合物之von Frey試驗的結果，經由1及10mg/kg之經口投與可有意義地改善von Frey試驗的總計分。從此試驗結果可知，化合物(I)對於糖尿病性神經症伴隨之疼痛有效。
(實施例75)人及小鼠肝臟微粒體中安定性試驗
為評價化合物對於肝代謝的安定性，使用已知的肝臟微粒體中安定性試驗作為活體外(in vitro )評價，評價化合物(I)對於人及小鼠的肝代謝安定性。
分別組合實施例2-B化合物或比較例29化合物之被驗化合物、人肝臟微粒體(Xenotech社)或小鼠肝臟微粒體(Xenotech社)之肝臟微粒體來進行共計4次之實驗。
肝臟微粒體中安定性試驗使用之試藥分別如下調製。換言之，以蒸餾水溶解適當量的D-葡萄糖6-磷酸二鈉鹽(以下簡稱為G6P)為100mmol/L，調製100mmol/L之G6P水溶液。以蒸餾水5mL溶解1000單位來自酵母菌之葡萄糖6-磷酸脫氫酶(以下簡稱為G6PDH)，調製200units/mL之G6PDH水溶液。以蒸餾水溶解適當量之MgCl2 為100mmol/L，調製100mmol/L之MgCl2 水溶液。添加200mmol/L KH2 PO4 水溶液(約130mL)於200mmol/L K2 HPO4 水溶液500mL，調整pH為7.4，調製200mmol/L之KH2 PO4 /K2 HPO4 緩衝液pH7.4(以下簡稱為200mmol/L PB)。根據市售之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、還原型四鈉鹽(以下簡稱為NADPH)附加之資料記載的分析數據之純度(NADPH純度)，以蒸餾水溶解成NADPH含有量為10mmol/L，調製10mmol/L NADPH水溶液。
肝臟微粒體中安定性試驗，照以下的順序實施。首先，混合表12列舉之試藥(微粒體除外)，調製反應用混液，分注各130μL該反應用混液於96井試管平板(BM機器；以下簡稱為平板)的4個井(分別擔任0分鐘反應用井、30分鐘反應用井、20分鐘反應用井、10分鐘反應用井之角色)後，以矽蓋蓋住平板全體，浸於37℃水浴10分鐘進行預培育。
預培育後，添加20mg/mL微粒體懸浮液3.75μL+蒸餾水16.25μL(計20μL)於30分鐘反應用之井後，以蓋蓋住平板，浸於37℃的水浴開始反應。
從反應開始10分鐘後，添加20mg/mL微粒體懸浮液3.75μL+蒸餾水16.25μL(計20μL)於20分鐘反應用的井；從反應開始20分鐘後，添加20mg/mL微粒體懸浮液3.75μL+蒸餾水16.25μL(計20μL)於10分鐘反應用的井，進一步浸於37℃的水浴繼續反應。
從反應開始30分鐘後，從水浴取出平板，添加乙腈120μL於各別的井中，以蓋蓋住平板後以Direct Mixer攪拌10秒，之後冰冷卻10分鐘使反應停止。反應停止後，添加20mg/mL微粒體懸浮液3.75μL+蒸餾水16.25μL(計20μL)於0分鐘反應用井。
將各井的反應液以4℃、2500rpm分別離心10分鐘，將上清液移到玻璃塗佈微平板(TOMSIC Plate+)進行LC/MS/MS分析。LC/MS/MS分析條件如以下所示。
HPLC系統：NANOSPACE SI-2(Shiseido)
管柱：CAPCELLPAK MG S-5 2.0mm ID×50mm C18(Shiseido)
移動相：0.1%甲酸/乙腈
流速：0.4mL/min
梯度程序：30→80B%、0.5~5min(線性)
MS/MSsystem：API-5000(Applied Biosystems)
經由LC/MS/MS分析得到各井的反應液的層析圖，確認被驗化合物的峰面積，以反應時間0分鐘的峰面積為100%時，算出各反應時間t(min)之被驗化合物殘存率(%)。對反應時間以單一對數(single logarithm)作圖該被驗化合物殘存率，經由最小二平方法擬合式1，算出消失速度常數k(1/min)。再者，所得k除以微粒體蛋白濃度，算出肝固有清除率CLint (mL/min/mg)(式2)。
基質殘存率=A×exp(-kt)‧‧‧　式1
CLint =k/微粒體蛋白濃度‧‧‧　式2
合計4次肝臟微粒體中安定性試驗結果所得之肝固有清除率之值示於表13、表14。此外，肝固有清除率之值越大，表示肝臟微粒體中化合物的代謝越快。
如表13所示，實施例2-B之化合物作為被驗化合物之肝臟微粒體中安定性試驗的肝固有清除率之值，與比較例29之化合物作為被驗化合物時比較，顯著較小。從此試驗結果可知，具有環己烷骨架之化合物(I)顯著改善在肝臟的代謝安定性。
表14顯示人肝臟微粒體中安定性試驗的結果。實施例2-A、4-B、28、30、33、35，59，62、64，67-B與表13之比較例29比較時，人肝臟固有清除率值變小，明確得知改善在肝臟的代謝安定性。
(實施例76)藥物動力學(PK)試驗
對小鼠經口投與實施例2-B或比較例29，測定投與後之血漿中濃度，檢討肝臟微粒體中代謝安定性改善之化合物對血漿中濃度變化的影響。
自由攝取固形飼料(Oriental Yeast,Co.,Ltd.)及自來水之7週齡CD1(ICR)系雌性小鼠，在投與前的17小時絕食後使用之。此外，投與後經過4小時後，重新開始給餌。
實施例2-B之化合物溶解於DMSO：Tween80：蒸餾水(1：1：8)，比較例29之化合物溶解於27%HP-β-CD水溶液，調製皆為0.2mg/mL濃度的投與液。
上述投與液之靜脈內投與是將動物固定於定位器，在無麻醉下使用安裝注射針(25G)之注射筒從尾靜脈來進行。此外，經口投與是在無麻醉下使用安裝經口探針之注射筒強制至胃內來進行。
關於靜脈內投與投與液之小鼠，靜脈內投與後分別在5、15、30分鐘及1、2、4、8、24小時之時點，從頸靜脈或心臟採血合計8次。此外，關於經口投與投與液之小鼠，分別在經口投與後15、30、45分鐘及1、2、4、8、24小時的時點，從頸靜脈或心臟採血計8次。再者，從未投與投與液之小鼠的頸靜脈或心臟採血空白(blank)的血液。採血之血液以4℃、12000rpm離心5分鐘，所得小鼠血漿及空白血漿，保管在約-20℃直到調製分析用試料時。
於以所得小鼠血漿樣品或空白血漿經適當稀釋之小鼠血漿樣品50μL，添加內部標準溶液及150μL的甲醇，攪拌後在4℃冷卻20分鐘。標準曲線樣品是將添加標準曲線用標準溶液於空白血漿者同樣地處理、調製。冷卻後之各樣品，分別在4℃、2000rpm離心10分鐘(日立工機)，將上清液移到0.20μm濾紙平板(Whatman)上，進一步以4℃、2000rpm離心過濾10分鐘(日立工機)，LC/MS/MS分析所得濾液。LC/MS/MS分析條件與上述之人及小鼠肝臟微粒體中安定性試驗相同。
從LC/MS/MS分析之結果，使用Analysis 1.4(Applied Biosystems)作成標準曲線，從LC/MS/MS分析及作成之標準曲線，使用Analysis 1.4算出測定試料中濃度，關於靜脈內投與或經口投與分別各3次之試驗，算出各時點的血漿中濃度平均值，使用此等實施PK解析(第6圖及第7圖。各圖表示各時點血漿中濃度平均值及該值±標準偏差。此外，i.v.為靜脈內投與之試驗數據，p.o.為經口投與之試驗數據)。又，使用WinNonlin(Pharsight公司)，不經由模式解析(靜脈內投與：Model 201，經口投與：Model 200)算出PK參數。再者，經由將靜脈內投與及經口投與後至最終採血時點的AUC0-24hr 除以投與量，標準化並算出生體利用率(BA)。
如第6圖及第7圖所示，投與實施例2-B化合物之小鼠的血漿中濃度平均值，與投與比較例29化合物之小鼠的血漿中濃度平均值比較，全部的時點皆較高。此外，表示經口吸收比例之BA，實施例2-B之化合物為88%時，比較例29之化合物僅有54%。再者，表示化合物之消失速度的全身清除率，實施例2-B之化合物為971mL/hr/kg時，比較例29的化合物變為5672mL/hr/kg。從這些試驗結得知，具有環己烷骨架之化合物(I)相較於不具有環己烷骨架之類似化合物，顯著改善代謝安定性。
(實施例77)所用小鼠之安全性之評價 1.實驗方法
對7週齡Crlj：CD1(ICR)小鼠反覆經口投與實施例2-B或比較例29達5日，實施一般狀態觀察、體重測定、血液學的檢查、血液化學的檢查、病理解剖學的檢查、器官重量測定及病理組織學的檢查。此外，在投與第1及5日實施TK測定。確認各個化合物之接觸。
投與用量為0、40、200、1000mg/kg/day實施例2-B，0、30、100、300mg/kg/day比較例29，使用0.5%甲基纖維素水溶液之投與媒體調製為投與容量10mL/kg。
2.結果
投與實施例2-B之動物，在1000mg/kg/day顯示對肝毒性的誘發及免疫系統器官‧組織之影響、消化道毒性誘發的可能性，因此推定無毒性量為200mg/kg/day。
相較於此，投與比較例29之動物在30mg/kg/day以上顯示腎毒性誘發、藥劑誘發性磷脂質症誘發的可能性，因此推定無毒性量為小於30mg/kg/day。從以上結果，實施例2-B所代表之環己烷衍生物(I)與專利文獻1記載之化合物比較下，在安全性方面之優點是可期待的。
(實施例78)
關於實施例2-B之前藥的合成。
二甲基胺甲酸4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己酯(78-A)
冰冷下攪拌1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(230mg、0.60mmol)的四氫呋喃(6.0ml)溶液10分鐘。添加氫化鈉(26.4mg、0.66mmol)於反應液，在同溫度攪拌20分鐘後，滴下二甲基胺甲醯氯(84μl，0.9mmol)。在室溫攪拌3小時後，添加鹽水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速管柱色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到淡黃色非晶形之標題化合物(95.6mg、0.21mmol、35%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.93-2.04(8H,m),2.33(3H,s),2.71(1H,s),2.92(6H,s),3.80(3H,s),4.73-4.79(1H,m),6.37(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.09-7.09(4H,m),7.20(2H,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=450(M+H)+
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己基碳酸環己酯(78-B)
冰冷卻1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(250mg、0.66mmol)的四氫呋喃(2.2ml)溶液，添加氫化鈉(63.4mg、1.45mmol)，在同溫度攪拌10分鐘。添加1-碘乙基碳酸環己酯(354mg、1.18mmol)，在室溫攪拌12小時。添加鹽水於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速管柱色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(161mg、0.29mmol、44%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.23-1.28(4H,m),1.31-1.40(2H,m),1.44-1.56(4H,m),1.70-1.79(4H,m),1.93-2.08(4H,m),2.32(3H,s),2.82(1H,s),3.79(3H,s),4.57-4.64(1H,m),4.67-4.71(1H,m),6.38(1H,s),6.84(2H,d,J=8.4Hz),7.08-7.08(4H,m),7.19(2H,J=8.4Hz).
ESI-MS：m/z=505(M+H)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
丁二酸單-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-對甲苯基-1H-吡唑-3-基)-順-環己基酯(78-E)
添加氫化鈉(63.4mg、1.45mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(250mg、0.66mmol)的DMF(3.3ml)溶液，攪拌30分鐘。添加無水丁二酸(99mg、0.99mmol)，攪拌12小時後，添加1M-鹽酸及乙酸乙酯於反應液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速管柱色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(87.0mg、0.18mmol、28%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.86-1.88(2H,m),1.96-2.02(4H,m),2.08-2.11(3H,m),2.32(3H,s),2.58-2.64(4H,m),3.81(3H,s),4.82-4.88(1H,m),6.38(1H,s),6.84(2H,d,J=8.0Hz),7.09-7.09(4H,m),7.18(2H,J=8.0Hz).
ESI-MS：m/z=479(M+H)+
(4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基氧基)乙基碳酸環己酯(78-F)
添加1-碘乙基碳酸環己酯(567mg、1.90mmol)、二異丙基乙基胺(460μl、2.64mmol)、氯化銀(273mg、1.90mmol)於1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)環己烷-順-1,4-二醇(實施例2-B)(400mg、1.05mmol)的二氯乙烷(5.4ml)溶液，在80℃攪拌12小時後，放冷至室溫，將反應液通過賽力特矽藻土(Celite)過濾。添加1M-鹽酸及乙酸乙酯於濾液後，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗淨有機層，使用無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。以快速管柱色層分析(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)純化殘渣，得到白色非晶形之標題化合物(31.9mg、0.058mmol、5.1%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.15-1.34(9H,m),1.48-1.65(4H,m),1.83-1.98(8H,m),2.33(3H,s),2.49(1H,s),3.52-3.58(1H,m),3.64-3.71(1H,m),3.81(3H,s),4.92(1H,q,J=5.2Hz),6.39(1H,s),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.09-7.09(4H,m),7.19(2H,J=8.8Hz).
ESI-MS：m/z=549(M+H)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基2-胺基乙酸酯(78-I)
在室溫添加10%鈀/碳(6.16mg、50wt%)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基2-苄基氧基羰基胺基乙酸酯(參考例97)(33.2mg、0.058mmol)的甲醇(2.00mL)溶液，在氫氛圍氣下進行攪拌14小時。將反應液通過賽力特矽藻土(Celite)過濾，減壓下濃縮濾液。以快速色層分析(NH矽膠，氯仿/甲醇)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(18.4mg、0.042mmol、73%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.58-1.82(2H,m),1.88-2.12(9H,m),2.33(3H,s),3.43(2H,s),3.81(3H,s),4.88-4.94(1H,m),6.37(1H,s),6.83-6.87(2H,m),7.09-7.11(4H,m),7.18-7.22(2H,m).
ESI-MS：m/z=436(M+H)+
經由與上述同樣的步驟程序列，調製以下的化合物。
2-胺基-3-甲基丁酸(S)-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己酯(78-K)
在室溫添加2,2’-二吡啶基(15.0mg、0.096mmol)、10%鈀/碳(49.0mg、40wt%)於2-苄基氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(S)-4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己酯(參考例99)(122mg、0.190mmol)的二烷/乙醇(2.00mL/2.00mL)混合溶液，在氫氛圍氣下進行攪拌14小時。將反應液通過賽力特矽藻土(Celite)過濾，減壓下濃縮濾液。以快速色層分析(矽膠，氯仿/甲醇)純化殘渣，得到無色非晶形之標題化合物(38.6mg、0.076mmol、40%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.92(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.90-2.12(9H,m),2.34(3H,s),3.32-3.34(1H,m),3.67-3.76(1H,m),3.81(3H,s),5.41(1H,d,J=6.4Hz),5.47(1H,d,J=6.4Hz),6.38,(1H,s),6.83-6.87(2H,m),7.09-7.12(4H,m),7.18-7.22(2H,m).
ESI-MS：m/z=490(M-OH)+
4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基二氫磷酸(78-L)
添加10%鈀/碳(41.8mg、50wt%)於4-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(對甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-順-環己基磷酸二苄酯(參考例100)(251mg、0.393mmol)、甲醇(2.6mL)及乙酸乙酯(2.6mL)的混合溶液，在氫氛圍氣下在室溫攪拌2.5小時。將反應液通過賽力特矽藻土(Celite)過濾，減壓下濃縮濾液。從二氯甲烷/二乙基醚再結晶殘渣，得到白色固體之標題化合物(97.2mg、0.212mmol、54%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ：1.68-1.98(8H,m),2.28(3H,s),3.76(3H,s),4.13(1H,br),4.92(1H,br),6.53(1H,s),6.91-6.95(2H,m),7.08-7.17(6H,m).
ESI-MS：m/z=459(M+H)+
[產業上之利用可能性]
本發明之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或其前藥，由於對傷害感覺接受性疼痛及神經病變性疼痛，糖尿病性神經障害痛可發揮鎮痛作用，也減輕副作用，因此可利用作為廣大範圍之疼痛症狀的醫藥。
第1圖顯示實施例2-A之化合物對於小鼠坐骨神經部分結紮模式之效果的圖(經口投與)。
第2圖顯示實施例2-B之化合物對於小鼠坐骨神經部分結紮模式之效果的圖(經口投與)。
第3圖顯示本發明實施例62之化合物對於小鼠坐骨神經部分結紮模式之效果的圖(經口投與)。
第4圖顯示比較例29之化合物對於小鼠坐骨神經部分結紮模式之效果的圖(經口投與)。
第5圖顯示本發明實施例2-B之化合物對於鏈佐菌素(STZ)誘發小鼠糖尿病性神經症伴隨之疼痛模式之效果的圖(經口投與)。
第6圖表示投與本發明實施例2-B之化合物的小鼠中，實施例2-B之化合物的血漿中濃度變化的圖。
第7圖表示投與比較例29之化合物的小鼠中，比較例29之化合物的血漿中濃度變化的圖。

Claims (22)

  1. 一種一般式(I)表示之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽， [式中，A為一般式(IIa)或(IIb)表示之取代基， R1 及R2 分別獨立為氫原子、氯原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷基、碳原子數1~4之烷氧基或氰基；R3 為氫原子或氯原子；R4 為氟原子、羥甲基或羥基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、碳原子數1~4之烷氧基、羥基或碳原子數2~5之烷羰基氧基，或可一起形成酮基；R7 及R8 分別獨立為氫原子或氟原子；Y為氧原子或硫原子；Z為氮原子或次甲基]。
  2. 一種一般式(I)表示之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽， [式中，A為一般式(IIc)或(IId)表示之取代基 R1 及R2 分別獨立為氫原子、氯原子、碳原子數1~3之鹵烷基、碳原子數1~4之烷基或碳原子數1~4之烷氧基；R3 為氫原子或氯原子；R4 為氟原子、羥甲基或羥基；R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、碳原子數1~3之鹵烷基、羧基、碳原子數1~4之烷氧基、羥基或碳原子數2~5之烷羰基氧基，或可一起形成酮基；Y為氧原子或硫原子；Z為氮原子或次甲基]。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R1 及R2 分別獨立為三氟甲基、甲基或甲氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  5. 如申請專利範圍第3項之環己烷衍生物或其藥理學上容許 的鹽，其中R4 為羥甲基或羥基。
  6. 如申請專利範圍第5項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  7. 如申請專利範圍第3項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R3 為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第7項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  9. 如申請專利範圍第7項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R4 為羥甲基或羥基。
  10. 如申請專利範圍第9項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R3 為氫原子。
  12. 如申請專利範圍第11項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  13. 如申請專利範圍第11項之環己烷衍生物或其藥理學上容 許的鹽，其中R4 為羥甲基或羥基。
  14. 如申請專利範圍第13項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R4 為羥甲基或羥基。
  16. 如申請專利範圍第15項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽，其中R5 及R6 分別獨立為氫原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羥基或乙醯基氧基，或可一起形成酮基。
  18. 一種如申請專利範圍第1或2項之環己烷衍生物之前藥，其係以化學式(78-A)~(78-L)表示的化合物之任一者，
  19. 一種醫藥，含有如申請專利範圍第1至17項中任一項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或如申請專利範圍第18項之前藥。
  20. 一種鎮痛藥，含有有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或如申請專利範圍第18項之前藥。
  21. 一種神經病變性疼痛及/或傷害感覺接受性疼痛之治療藥，含有有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或如申請專利範圍第18項之前藥。
  22. 一種糖尿病性神經障害痛之治療藥，含有有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項之環己烷衍生物或其藥理學上容許的鹽或如申請專利範圍第18項之前藥。
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