CN102822148B - 纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供对伤害感受性疼痛和神经源性疼痛两者均具有镇痛效果、对于纤维肌痛综合征的治疗有效的治疗剂或预防剂。本发明提供纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂，其含有下式为代表的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐或者其前药作为有效成分。

Description

纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂
技术领域
本发明涉及纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂。
背景技术
纤维肌痛综合征主诉全身的弥漫性疼痛或疲劳感，是具有特征性的压痛点作为客观症状的疾病，大多情况下呈现睡眠障碍、焦虑感、抑郁或焦燥感等的心身病的症状，或者尿频、过敏性肠道综合症、痛经、干燥综合征等的相关障碍。已知若纤维肌痛综合征的症状进展，则患者对于微小刺激也会感到剧痛，因此，日常生活变得困难，生活质量显著下降。
目前日本国内的纤维肌痛综合征诊断是参考1990年发表的美国类风湿学会的分类基准进行的(非专利文献1)。纤维肌痛综合征的发病机理尚未明确，由于并不伴有炎症或神经损伤，因此，认为其发病机理与机体受损伤而引起的伤害感受性疼痛、或者神经系统的暂时性损伤或其功能异常导致的、或者由此引起的神经源性疼痛不同。
作为纤维肌痛综合征治疗药物，钙通道阻滞药普加巴林和具有5 -羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRI)作用的抗抑郁药度洛西丁和米那普伦得到了美国食品药品管理局的批准，还有非甾体性抗炎症药对于纤维肌痛综合征的治疗有效而使用的例子(非专利文献2)。
但是，对于患者来说，作为纤维肌痛综合征治疗药而得到批准的普加巴林或度洛西丁的镇痛作用可能较弱，目前的现状是患者间药效的个体差异较大，而对于非甾体性抗炎症药布洛芬或萘普生，有报道称，其在纤维肌痛综合征的治疗中未显示统计学上有意义的镇痛作用(非专利文献3)。因此，人们迫切希望发现对于源自各种机理的疼痛均具有强的镇痛作用、对于广范围的纤维肌痛综合征患者有效的新型药物。
而关于吡唑衍生物(专利文献1)或者在与吡唑环键合的芳环上具有磺酰基的下式的环己烷衍生物(专利文献2)，公开了其对于伤害感受性疼痛或神经源性疼痛的治疗效果，但并未公开、也未暗示作为对纤维肌痛综合征这样的特殊疾病的药物的应用。
[化1]
专利文献
专利文献1：国际公开第08/105383号
专利文献2：国际公开第00/066562号
非专利文献
非专利文献1：Wolfe等人, Arthritis Rheum., 1990年, 第33卷, 160页
非专利文献2：Nickerson B, US Pharma., 2009年, 第34卷, 49页
非专利文献3：Abeles等人, Am J Med., 2008年, 第121卷, 555页。
发明内容
本发明的目的在于提供对于伤害感受性疼痛和神经源性疼痛两者具有镇痛效果、对于纤维肌痛综合征的治疗有效的治疗剂或预防剂。
本发明人为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现：对于伤害感受性疼痛和神经源性疼痛显示优异的镇痛效果的新型的环己烷衍生物对于纤维肌痛综合征也具有优异的治疗和预防效果。
即，本发明提供纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂，其含有通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐或者其前药作为有效成分：
[化2]
[式中，A为通式(IIa)或(IIb)所示的取代基，
[化3]
R1和R2各自独立，为氢原子、氯原子、碳原子数1-3的卤代烷基、碳原子数1-4的烷基或碳原子数1-4的烷氧基，R3为氢原子或氯原子，R4为氟原子、羟基甲基或羟基，R5和R6各自独立，为氢原子、氟原子、碳原子数1-3的卤代烷基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、碳原子数1-4的烷氧基、羟基或碳原子数2-5的烷基羰基氧基，或者其可一起形成氧代基，R7和R8各自独立，为氢原子或氟原子，Y为氧原子或硫原子，Z为氮原子或次甲基]。
上述的环己烷衍生物中，优选R1和R2各自独立，为三氟甲基、甲基或甲氧基；更优选R3为氢原子，R4为羟基甲基或羟基，R5和R6各自独立，为氢原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、羟基或乙酰基氧基(可一起形成氧代基)。
发明效果
本发明的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐或者其前药对于纤维肌痛综合征可发挥显著的镇痛效果。
附图说明
图1是表示本发明的环己烷衍生物对纤维肌痛综合征模型大鼠的效果的图(口服给药)。
具体实施方式
本发明的纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂的特征在于：含有通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐或者其前药作为有效成分：
[化4]
[式中，A为下述通式(IIa)或(IIb)所示的取代基，
[化5]
R1和R2各自独立，为氢原子、氯原子、碳原子数1-3的卤代烷基、碳原子数1-4的烷基或碳原子数1-4的烷氧基，R3为氢原子或氯原子，R4为氟原子、羟基甲基或羟基，R5和R6各自独立，为氢原子、氟原子、碳原子数1-3的卤代烷基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、碳原子数1-4的烷氧基、羟基或碳原子数2-5的烷基羰基氧基，或者其可一起形成氧代基，R7和R8各自独立，为氢原子或氟原子，Y为氧原子或硫原子，Z为氮原子或次甲基]。
“碳原子数1-4的烷基”表示碳原子数1-4的直链状、支链状、环状的烷基，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
“碳原子数1-4的烷氧基”表示碳原子数1-4直链状、支链状、环状的烷基-氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、环丙基氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
“碳原子数1-3的卤代烷基”表示碳原子数1-3的直链状烷基上的氢原子的一部分或全部被卤素原子(卤素原子表示氟原子、氢原子、溴原子或碘原子)取代的基团，例如可举出：一氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基或五氟乙基。
“碳原子数2-5的烷基羰基氧基”例如可举出：乙酰基氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基或新戊酰氧基。
通式(I)中，A优选为通式(IIa)，Y优选为氧原子，Z优选为次甲基。
R1优选为氢原子、氯原子、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基，更优选为三氟甲基、甲基、甲氧基，进一步优选为甲基。
R2优选为氢原子、氯原子、三氟甲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基，更优选为甲氧基。
R3优选为氢原子，R4优选为羟基甲基、羟基，更优选为羟基。
R5优选为氢原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、羟基、乙酰基氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基，更优选为氢原子、羟基、羧基，进一步优选为羟基。
R6优选为氢原子、氟原子、三氟甲基、羧基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、羟基、乙酰基氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基，更优选为氢原子、羟基，进一步优选为氢原子。R5和R6可一起形成氧代基。
R7和R8优选为氢原子。
通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的盐(以下称为化合物(I))中，优选的具体例如表1所示，但它们并不限定本发明。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
应予说明，化合物(I)中存在不对称碳时，所有的对映异构体以及它们的混合物包含在本发明中。
并且，化合物(I)中存在立体异构体时，所有的立体异构体以及它们的混合物包含在本发明中。
“药理学可接受的盐”例如可举出：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐等有机酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等的无机碱盐，以及甲基胺盐、二乙胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶鎓盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、胍盐等有机碱盐。并且，化合物(I)可形成水合物、溶剂合物，多晶型也包含在其中。
化合物(I)例如可按照以下的制造方法合成。如无特别说明，各反应式中的符号与上述定义的含义相同。
原料化合物具有羧基或羟基时，可以引入常规使用的保护基团，反应后可根据需要除去保护基团。羟基的保护基团例如可举出：碳原子数1-4的烷基、苯基、三苯甲基、碳原子数1-4的芳烷基(例如苄基)、酰基(例如甲酰基、乙酰基或苯甲酰基)、碳原子数7-10的芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、取代甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。羧基的保护基团例如可举出碳原子数1-4的烷基。
上述的保护基团的除去根据保护基团的种类而不同，可按照公知文献(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE))的方法或基于其的方法进行。
以下的制造方法中，原料化合物可使用盐。盐可举出与上述的药理学可接受的盐同样的盐。
由以下的制造方法得到的化合物(I)可按照公知的方法分离纯化，公知的方法例如可举出：溶剂萃取、重结晶、色谱。
化合物(I)含有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体时，可按照公知的合成方法和分离方法，以单一化合物的形式分别获得各异构体。
(制造方法1：化合物(Ic)、化合物(Id)、化合物(Ie)和化合物(If)的制造方法)
[化6]
[式中，R5a和R6a各自独立，为氢原子、碳原子数1-3的卤代烷基、羧基等，R7和R8各自独立，为碳原子数1-4的烷基等，其它各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Ic)通过使化合物(Ia)烷基化获得，化合物(Id)通过使化合物(Ib)烷基化获得。化合物(Ie)通过使化合物(Ia)酰基化获得，化合物(If)通过使化合物(Ib)酰基化获得。
(步骤1和步骤2)
化合物(Ia)或化合物(Ib)的烷基化反应通常是在碱存在下的溶剂中使化合物(Ia)或化合物(Ib)与卤化烷基反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚等醚类，丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢碱金属类，碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，叔丁醇钾或氢化钠。
相对于1摩尔化合物(Ia)或化合物(Ib)，上述碱的使用量优选0.5-6摩尔，更优选0.8-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(Ia)或化合物(Ib)，上述卤化烷基的使用量优选0.5-5摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述烷基化反应的反应温度优选-78至200℃，更优选-20至100℃。
上述烷基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-78小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤3和步骤4)
化合物(Ia)或化合物(Ib)的酰基化反应通常是在碱存在下的溶剂中使化合物(Ia)或化合物(Ib)与酰卤化物或酸酐等酰基化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基氨基吡啶等。
相对于1摩尔化合物(Ia)或化合物(Ib)，上述酰卤化物或酸酐的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-1.5摩尔。
相对于1摩尔化合物(Ia)或化合物(Ib)，上述碱的使用量优选0.1-6摩尔，更优选0.8-3摩尔。
上述酰基化反应的反应温度优选-20至150℃，更优选0-100℃。
上述酰基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法2：化合物(Ih)的制造方法)
[化7]
[式中，R5b和R6b各自独立，为氢原子、氟原子、碳原子数1-3的卤代烷基、碳原子数1-4的烷氧基、碳原子数2-5的烷基羰基氧基等，其它各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Ih)通过使化合物(Ig)氟化获得。
(步骤5)
化合物(Ig)的氟化反应通常是在溶剂中使化合物(Ig)与氟化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类或乙腈等烷基腈类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氟化剂例如可举出：(二甲基氨基)三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫酸等烷基氨基三氟化硫。
相对于1摩尔化合物(Ig)，上述氟化剂的使用量优选0.25-20摩尔，更优选0.5-4摩尔。
上述氟化反应的反应温度优选-20至150℃，更优选0-100℃。
上述氟化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法3：化合物(Ij)的制造方法)
[化8]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Ij)通过使化合物(Ii)氟化获得。
(步骤6)
化合物(Ii)的氟化反应通常是在溶剂中使化合物(Ii)与氟化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类，或乙腈等烷基腈类，或者也可以使用它们的混合溶剂。
上述氟化剂例如可举出：(二甲基氨基)三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫酸等烷基氨基三氟化硫。
相对于1摩尔化合物(Ii)，上述氟化剂的使用量优选0.25-20摩尔，更优选0.5-4摩尔。
上述氟化反应的反应温度优选-20至150℃，更优选0-100℃。
上述氟化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法4：化合物(Ik)和化合物(Il)的制造方法)
[化9]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Ik)和化合物(Il)通过将化合物(Ii)还原获得。
(步骤7)
化合物(Ii)的还原反应通常是在溶剂中，使化合物(Ii)与还原剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述还原剂例如可举出：硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氢化铝锂、三乙基氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷络合物。
相对于1摩尔化合物(Ii)，上述还原剂的使用量优选0.25-100摩尔，更优选0.5-20摩尔。
上述还原反应的反应温度优选-78至150℃，更优选-78至100℃。
上述还原反应的反应时间根据反应温度或还原剂的量等反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-24小时。
(制造方法5：化合物(Im)和化合物(In)的制造方法)
[化10]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Im)和化合物(In)通过使化合物(Ii)三氟甲基化获得。
(步骤8)
三氟甲基化剂例如可举出(三氟甲基)三甲基硅烷等有机硅化合物。使用有机硅化合物的三氟甲基化反应可按照公知文献(Journal　of　the　American　Chemical　Society, 1989年, 39卷, 393-395页)的方法或基于其的方法进行。
(制造方法6：化合物(Io)的制造方法)
[化11]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(SI)是使Witting试剂(LI)与化合物(Ii)作用、接着水解获得。Witting试剂(LI)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。化合物(Io)通过使化合物(SI)氧化获得。
(步骤9)
化合物(Ii)的Witting反应通常是在碱存在下的溶剂中使化合物(Ii)与Witting试剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：二异丙基胺基化锂、钾叔丁醇、氢化钠、苯基锂或叔丁基锂。
相对于1摩尔化合物(Ii)，上述碱的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-2摩尔。
相对于1摩尔化合物(Ii)，化合物(LI)的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述Witting反应的反应温度优选-78至100℃，更优选-78至50℃。
上述Witting反应的反应时间根据反应温度等的反应条件而不同，优选5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时。
为了获得化合物(SI)而进行的水解反应在适当选择的不阻碍反应的溶剂中进行。不阻碍反应的溶剂例如可举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚等醚类，甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类，乙腈或水，也可以使用它们的混合溶剂。
上述水解反应中使用的酸的浓度优选0.1-12M，相对于1摩尔化合物(Ii)，其使用量优选1摩尔-过量。
上述水解反应中使用的酸例如可举出：盐酸、硫酸等无机酸或乙酸等有机酸。
上述水解反应的反应温度优选-20至200℃，更优选0-100℃。
上述水解反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时。
(步骤10)
化合物(SI)的氧化反应中使用的氧化剂例如可举出：氧化铬(VI)-乙酸、Jones试剂或次氯酸钠等。上述的氧化反应可按照本领域技术人员所公知的方法进行。
(制造方法7：化合物(Ii)的制造方法)
[化12]
[式中，R9和R10各自独立，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等，或者R9、R10可一起形成亚乙基(-CH2CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)等，其它各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(Ii)通过将化合物(Ip)脱保护获得。
(步骤11)
化合物(Ip)的脱保护反应可按照公知文献(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC　SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE))的方法或基于其的方法进行。
(制造方法8：化合物(IIIb)的制造方法)
[化13]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(IIIb)通过使化合物(IIIa)氯化获得。
(步骤12)
化合物(IIIa)的氯化反应通常是在溶剂中使化合物(IIIa)与氯化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，乙腈或乙酸乙酯，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氯化剂例如可举出：N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。
相对于1摩尔化合物(IIIa)，上述氯化剂的使用量优选0.5-2摩尔，更优选0.8-1.2摩尔。
上述氯化反应的反应温度优选0-200℃，更优选0-120℃。
上述氯化反应的反应时间根据反应温度等的反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
制造方法9：(化合物(IIIa)的制造方法)
[化14]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(IIIa)通过化合物(LII)与化合物(SII)的环化获得。化合物(LII)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤13)
化合物(LII)与化合物(SII)的环化反应通常是在适当选择的不阻碍反应的溶剂中进行。不阻碍反应的溶剂例如可举出：甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类，苯、甲苯、乙酸或水，也可以使用它们的混合溶剂。
相对于1摩尔化合物(SII)，化合物(LII)的使用量优选0.5-1.5摩尔，更优选0.8-1.2摩尔。
应予说明，上述环化反应可使用催化剂，上述催化剂例如可举出：三乙胺、吡啶等有机碱，盐酸、硫酸等无机酸或乙酸等有机酸。
相对于1摩尔化合物(SII)，上述催化剂的使用量优选0.1-3摩尔。
上述环化反应的反应温度优选0-200℃，更优选0-120℃。
上述环化反应的反应时间根据反应温度等的反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法10：化合物(IV)的制造方法)
[化15]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(IV)通过化合物(SIII)的去质子化和氧化获得。上述氧化反应可按照公知文献(Tetrahedron, 1989年, 45卷, 5703-5742页)的方法或基于其的方法进行。
(步骤14)
化合物(SIII)的去质子化反应和氧化反应通常是在脱水溶剂中使化合物(SIII)与碱和氧化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、庚烷等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等丁基锂。
相对于1摩尔化合物(SIII)，上述的碱的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(SIII)，化合物(LIII)的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
上述氧化反应中使用的氧化剂例如可举出：3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧杂吖丙啶(oxaziridine)。
上述去质子化反应和氧化反应的反应温度优选-78至150℃，更优选0-50℃。
上述去质子化反应和氧化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法11：中间体化合物(VI)的制造方法)
[化16]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(VI)是使化合物(LIV)与化合物(LV)反应，再通过将所得化合物(V)溶剂分解获得。化合物(LIV)和化合物(LV)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤15)
化合物(LIV)与化合物(LV)的反应通常是在碱存在下的脱水溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：甲基锂、正丁基锂等烷基锂类，二异丙基胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基钾等二烷基胺类的盐。
相对于1摩尔化合物(LIV)，上述碱的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(LIV)，化合物(LV)的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
上述化合物(LIV)与化合物(LV)的反应温度优选-78至150℃，更优选-78至100℃。
上述化合物(LIV)与化合物(LV)的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤16)
上述溶剂分解反应通常是在碱存在下的溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：甲醇、乙醇等醇类或水，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
相对于1摩尔化合物(V)，上述碱的使用量优选0.5-10摩尔，更优选0.8-3摩尔。
上述溶剂分解反应的反应温度优选-20至150℃，更优选0-100℃。
上述溶剂分解反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法12：中间体化合物(SIIa)的制造方法)
[化17]
[式中，R11为氢原子、咪唑基、N-甲氧基-N-甲基氨基、或甲氧基或乙氧基等的烷氧基等，其它各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(SIIa)是使化合物(VI)与化合物(LVI)反应，再通过将所得化合物(VII)氧化获得。化合物(SIIa)也可通过使化合物(VI)与化合物(LVII)反应获得。化合物(LVI)和化合物(LVII)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤17和步骤18)
化合物(VI)与化合物(LVI)或化合物(LVII)的反应通常是在碱存在下的脱水溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：甲基锂、正丁基锂等烷基锂类、二异丙基胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基钾等二烷基胺类的盐。
相对于1摩尔化合物(VI)，上述碱的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(VI)，步骤17中的化合物(LVI)或步骤18中的化合物(LVII)的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
化合物(VI)与步骤17中的化合物(LVI)或步骤18中的化合物(LVII)反应的反应温度优选-78至150℃，更优选0-50℃。
化合物(VI)与步骤17中的化合物(LVI)或步骤18中的化合物(LVII)反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤19)
化合物(VII)的氧化反应通常是在溶剂中使化合物(VII)与氧化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类或乙腈等烷基腈类，三氟乙酸、吡啶、丙酮等，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氧化剂例如可举出：二氧化锰、三氧化硫-吡啶、活性二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂等市售的试剂。
相对于1摩尔化合物(VII)，上述氧化剂的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述氧化反应的反应温度根据氧化剂的种类而不同，优选-78℃至100℃，更优选-78℃至40℃。
上述氧化反应的反应时间根据氧化剂的种类、反应温度等反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选1-24小时。
(制造方法13：中间体化合物(IX)的制造方法)
[化18]
[式中，X1为卤素原子，PG为甲基或苄基等保护基团，R12为甲氧基或乙氧基等烷氧基等，其它各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(IX)通过使化合物(VIII)与化合物(LVIII)反应获得。化合物(VIII)和化合物(LVIII)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤20)
化合物(VIII)与化合物(LVIII)的反应通常是在碱存在下的脱水溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：二异丙基胺基锂、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂或双(三甲基甲硅烷基)胺基钾。
相对于1摩尔化合物(VIII)，上述碱的使用量优选0.8-4摩尔，更优选0.9-3.5摩尔。
相对于1摩尔化合物(VIII)，化合物(LVIII)的使用量优选0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
化合物(VIII)与化合物(LVIII)反应的反应温度优选-78至150℃，更优选0-50℃。
化合物(VIII)与化合物(LVIII)反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法14：中间体化合物(XI)的制造方法)
[化19]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(XI)是将化合物(IX)还原，再通过将所得化合物(X)氧化获得。
(步骤21)
化合物(IX)的还原反应通常是在溶剂中使化合物(IX)与还原剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，或甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述还原剂例如可举出：硼氢化锂、二异丁基氢化铝、氢化铝锂、三乙基氢化锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼烷络合物。
相对于1摩尔化合物(IX)，上述还原剂的使用量优选0.25-100摩尔，更优选0.5-20摩尔。
上述还原反应的反应温度优选-78至150℃，更优选-78至100℃。
上述还原反应的反应时间根据反应温度、还原剂的量等的反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-24小时。
(步骤22)
化合物(X)的氧化反应通常是在溶剂中使化合物(X)与氧化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：三氟乙酸、吡啶、丙酮、辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类或乙腈等烷基腈类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氧化剂例如可举出：三氧化硫-吡啶、活性二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂等市售的试剂。
相对于1摩尔化合物(X)，上述氧化剂的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述氧化反应的反应温度根据氧化剂的种类而不同，优选-78至100℃，更优选-78至40℃。
上述氧化反应的反应时间根据氧化剂的种类、反应温度等反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选1-24小时。
(制造方法15：中间体化合物(XII)的制造方法)
[化20]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
(步骤23)
化合物(XII)通过将化合物(XI)变换为炔烃来获得。上述变换反应中使用的试剂例如可举出1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯。上述变换反应可按照公知文献(Tetrahedron Letters, 2006年, 47卷, 1729-1731页)的方法或基于其的方法进行。
(制造方法16：中间体化合物(SIIb)的制造方法)
[化21]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(SIIb)是使化合物(XII)与化合物(LVI)反应，再通过将所得化合物(XIII)氧化获得。化合物(SIIb)也可通过使化合物(LVII)与化合物(XII)反应获得。化合物(LVI)和化合物(LVII)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤24和步骤25)
化合物(XII)的亲核加成反应通常是在碱存在下的脱水溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、二乙醚等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：甲基锂、正丁基锂等烷基锂类，二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾等二烷基胺类的盐。
相对于1摩尔化合物(XII)，上述碱的使用量优选为0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(XII)，步骤24中的化合物(LVI)或步骤25中的化合物(LVII)的使用量优选为0.8-5摩尔，更优选0.9-3摩尔。
上述亲核加成反应的反应温度优选-78至150℃，更优选0-50℃。
上述亲核加成反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤26)
化合物(XIII)的氧化反应通常是在溶剂中使化合物(XIII)与氧化剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：三氟乙酸、吡啶、丙酮、辛烷、己烷、苯、甲苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类或乙腈等烷基腈类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氧化剂例如可举出：二氧化锰、三氧化硫-吡啶、活性二甲基亚砜或戴斯-马丁试剂等市售的试剂。
相对于1摩尔化合物(XIII)1摩尔，上述氧化剂的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述氧化反应的反应温度根据氧化剂的种类而不同，优选-78至100℃，更优选-78至40℃。
上述氧化反应的反应时间根据氧化剂的种类、反应温度等反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选1-24小时。
(制造方法17：中间体化合物(SIIIa)的制造方法)
[化22]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(SIIIa)如下获得：将化合物(XIV)用化合物(LX)烷基化，或者将由化合物(XIV)得到的化合物(XVI)用化合物(LXI)进行酰基化，再通过将所得的化合物(XV)环化获得。化合物(XIV)和化合物(LX)可按照本领域技术人员所公知的方法合成。化合物(LXI)可利用市售的化合物，也可以按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤27)
化合物(XIV)的烷基化反应通常是在碱存在下的溶剂中使化合物(XIV)与卤化烷基反应进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂可举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚等醚类，丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢碱金属类，碳酸钾、碳酸铯等碳酸碱金属类，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，叔丁醇钾或氢化钠。
相对于1摩尔化合物(XIV)，上述碱的使用量优选0.5-6摩尔，更优选0.8-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(XIV)，化合物(LX)的使用量优选0.5-5摩尔，更优选0.8-2摩尔。
上述烷基化反应的反应温度优选-78至200℃，更优选-20至100℃。
上述烷基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-78小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤28)
化合物(XVI)例如可按照使用亚硫酰氯或草酰氯等的本领域技术人员所公知的方法，由化合物(XIV)合成。
(步骤29)
通过化合物(XVI)进行的化合物(LXI)的酰基化反应通常是在碱存在下的溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤化烃，四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
上述碱例如可举出：吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基氨基吡啶等。
相对于1摩尔化合物(XVI)，上述碱的使用量优选0.1-6摩尔，更优选0.8-3摩尔。
相对于1摩尔化合物(XVI)，化合物(LXI)的使用量优选0.5-3摩尔，更优选0.8-1.5摩尔。
上述酰基化反应的反应温度优选-20至150℃，更优选0-100℃。
上述酰基化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤30)
化合物(XV)的环化反应通常是在铵盐存在下的溶剂中进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出乙酸或甲酸，也可以使用它们的混合溶剂。
上述铵盐例如可举出：乙酸铵、甲酸铵或碳酸铵等市售的试剂。
相对于1摩尔化合物(XV)，上述铵盐的使用量优选1-20摩尔，更优选2-15摩尔。
上述环化反应的反应温度优选0-200℃，更优选50-120℃。
上述环化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-100小时，更优选30分钟-48小时。
(制造方法18：中间体化合物(SIIIb)的制造方法)
[化23]
[式中，各符号与上述定义的含义相同]。
化合物(SIIIb)如下获得：将化合物(XIV)进行酰胺化，将所得化合物(XVII)继续进行硫代酰胺化，制成化合物(XVIII)，然后使用化合物(LX)，通过环化获得。化合物(XIV)可按照本领域技术人员所公知的方法合成。化合物(LX)也可按照本领域技术人员所公知的方法合成。
(步骤31)
化合物(XIV)的酰胺化反应通常是在碱存在下的溶剂中，使用氯甲酸酯等形成混合酸酐，然后使氨水与其反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇二甲基醚等醚类，二氯甲烷、氯仿等卤化烃或N,N-二甲基甲酰胺，也可以使用它们的混合溶剂。
上述氯甲酸酯例如可举出：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸仲丁酯。
相对于1摩尔化合物(XIV)，上述氯甲酸酯的使用量优选0.5-4摩尔，更优选0.9-2摩尔。
上述碱例如可举出：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱。
相对于1摩尔化合物(XIV)，上述碱的使用量优选0.5-5摩尔，更优选0.9-2.5摩尔。
关于上述酰胺化反应的反应温度，对于混合酸酐的形成，优选-78至200℃，更优选-20至100℃。关于添加氨水后的反应，优选-78至200℃，更优选-20至100℃。
上述酰胺化反应的反应时间根据反应条件而不同，对于混合酸酐的形成，优选5分钟-48小时，更优选30分钟-24小时。对于添加氨水后的反应，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤32)
化合物(XVII)的硫代酰胺化反应通常是在溶剂中使化合物(XVII)与劳森试剂或五硫化磷等市售的试剂反应来进行，可适当选择不阻碍反应的溶剂。不阻碍反应的溶剂例如可举出：苯、甲苯等饱和烃，二氯甲烷、氯仿等卤素溶剂或四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，也可以使用它们的混合溶剂。
相对于1摩尔化合物(XVII)，上述劳森试剂或五硫化磷等的使用量优选0.3-4摩尔，更优选0.4-2摩尔。
上述硫代酰胺化反应的反应温度优选-20至200℃，更优选0-120℃。
上述硫代酰胺化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
(步骤33)
化合物(XVIII)的环化反应通常是在适当选择的不阻碍反应的溶剂中进行。不阻碍反应的溶剂例如可举出：甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类或乙腈，也可以使用它们的混合溶剂。
相对于1摩尔化合物(XVIII)，化合物(LX)的使用量优选0.5-4摩尔，更优选0.9-1.5摩尔。
上述环化反应的反应温度优选-20至200℃，更优选0-100℃。
上述环化反应的反应时间根据反应条件而不同，优选5分钟-72小时，更优选30分钟-48小时。
化合物(I)以游离体的形式获得时，可以按照公知的方法或基于其的方法变换为目标盐，相反，以盐的形式获得时，可按照公知的方法或基于其的方法转换为游离体或其它目标盐。
化合物(I)可以制成前药使用，化合物(I)的前药例如可举出：在机体内的生理条件下，通过酶或胃酸等的反应变化为化合物(I)的化合物、即，发生酶氧化、还原、水解等、变化为化合物(I)的化合物；通过胃酸等引起水解等，变化为本发明的化合物(I)的化合物；化合物(I)的羟基发生酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化得到的化合物。化合物(I)的前药的优选具体例子如表2所示，但它们并不限定本发明。
[表2]
化合物(I)的前药可按照公知的方法由本发明的化合物(I)合成。化合物(I)的前药可以是在公知文献(“医药品的开发”, 广川书店, 1990年, 第7卷, 163-198页和Prog.Med.5, 1985年, 2157-2161页)所述的生理条件下变化为化合物(I)的化合物。
含有化合物(I)的药物在对人类以外的哺乳类给药时，也显示优异的纤维肌痛综合征治疗作用。人类以外的哺乳类例如可举出：小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴。
化合物(I)的给药形式可以是将化合物(I)直接或配合药物可接受的载体，口服或非口服给药。
口服给药含有化合物(I)的制剂时，剂型例如可举出：片剂(包含糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包含软胶囊剂、微胶囊剂)、糖浆剂、乳剂、混悬剂，非口服给药时，剂型例如可举出：注射剂、注入剂、点滴剂、栓剂。也可以与适当的基质(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物与乙醇酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯)组合，制成缓释性制剂，这也是有效的。
含有化合物(I)的上述剂型的制剂的制备可按照制剂领域中常规使用的公知的制造方法进行。这种情况下，可根据需要含有制剂领域中常规使用的赋型剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等来制造。
含有化合物(I)的片剂的制备可以含有赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等来进行，丸剂和颗粒剂的制备可含有赋型剂、粘合剂、崩解剂等来进行。散剂和胶囊剂的制备可以含有赋型剂等来进行，糖浆剂的制备可以含有甜味剂等来进行，乳剂或混悬剂的制备可含有表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等来进行。
上述赋型剂例如可举出：乳糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙。
上述粘合剂例如可举出：淀粉糊化液、阿拉伯树胶液、明胶液、西黄蓍胶液、羧甲基纤维素液、海藻酸钠液、甘油。
上述崩解剂例如可举出：淀粉、碳酸钙。
上述润滑剂例如可举出：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、纯化滑石。
上述甜味剂例如可举出：葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、单糖浆。
上述表面活性剂例如可举出：月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯40。
上述悬浮剂例如可举出：阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土。
上述乳化剂例如可举出：阿拉伯树胶、西黄蓍、明胶、聚山梨糖醇80。
在将含化合物(I)的制剂制备成上述剂型时，可以进一步添加制剂领域中常规使用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、稳定剂、增稠剂等。
上述制剂的每天给药量根据患者的状态或体重、化合物的种类、给药途径等而不同，例如口服给药时，如果是成人(体重约60 kg)，则优选以1 mg-1000 mg的范围分1-3次给药，非口服给药时，如果是注射剂，则优选以每1 kg体重0.01-100 mg的范围通过静脉注射给药。
化合物(I)可以与1种以上的其它药物结合使用或以合剂的形式使用。上述其它药物例如可举出：吗啡、曲马多等阿片类受体激动药，阿米替林、度洛西汀、米那普仑等抗抑郁药，阿普唑仑等抗焦虑药，卡马西平等抗痉挛药，利多卡因等局部麻醉药，肾上腺素等交感神经激动药，氯胺酮等NMDA受体拮抗药，丙戊酸钠等GABA氨基转移酶抑制药，普加巴林等钙通道阻滞药，利培酮等5-羟色胺受体拮抗药，地西泮等GABA受体功能促进药，双氯芬酸等抗炎症药，神经妥乐平等下行性抑制系统激活药，羟丁酸钠等睡眠障害治疗药，或普拉克索等多巴胺受体激动药等。
“纤维肌痛综合征”是指由专业医生诊断为纤维肌痛综合征的症状。专业医生的诊断通常是参考美国类风湿学会的基准进行的。
实施例
以下，依据实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于此。
(对于纤维肌痛综合征模型大鼠的效果)
实验中使用6-7周龄的SD系雄性大鼠，每组5-6例。将100 μL调节为pH4.0的酸性生理盐液分2次注射到麻醉的大鼠右侧后肢腓肠肌(以酸性生理盐液给予开始日作为实验开始第1天，分别在实验开始第1天和第6天各给予1次)，制作从药理学特征上反映纤维肌痛综合征的临床症状、在纤维肌痛综合征的基础研究中广泛使用的纤维肌痛综合征模型大鼠(Sluka等人, J.　Pharmacol. Exp. Ther., 2002年, 第302卷, 1146页；Nagakura等人, Pain., 2009年, 第146卷, 26页；Sluka等人, Pain., 2009年, 第146卷, 3页)。对对照组同样给予生理盐液。
纤维肌痛综合征模型大鼠中可见的异常性疼痛的测定是按照公知文献(Chaplan等人, J.Neurosci.Methods., 1994年, 第53卷, 55页)的方法，使用von Frey测痛丝进行的，求出50%反应阈值(g)。实验开始第7天，在口服给药待测化合物前测定异常性疼痛，作为pre值，在口服给药1小时后、2小时后和3时间后进行异常性疼痛的测定。以酸性生理盐液肌内注射引发异常性疼痛发病的大鼠作为纤维肌痛综合征模型大鼠，评价待测化合物的镇痛效果。这里所述的异常性疼痛发病大鼠表示50%反应阈值(右侧后肢和左侧后肢的平均值)为6 g以下的大鼠。应予说明，使用普加巴林作为阳性对照。
将化合物(I)中所含的化合物3混悬于0.5%甲基纤维素溶液(以下称为0.5%MC)，浓度为5 mg/mL和10 mg/mL，以每1 kg体重为1 mL的给药量口服给药。将普加巴林混悬于0.5%MC，浓度为10 mg/mL，以每1 kg体重为1 mL的给药量口服给药。应予说明，溶剂组是口服给药0.5%MC。统计学处理通过非对应的多组的t检验(通过Dunnett校正)进行。
结果如图1所示。横轴表示待测化合物口服给药前(pre值)、或口服给药后的经过时间，竖轴表示50%反应阈值(g)(右侧后肢与左侧后肢的平均值) (平均值±标准误差，N=5-6)。图中的＊表示与纤维肌痛综合征模型大鼠溶剂组(图中的“酸性生理盐液-溶剂”组)比较，在统计学上有显著性差异(＊：p＜0.05)。
化合物3的5 mg/kg和10 mg/kg的口服给药与阳性对照普加巴林10 mg/mL口服给药同样地，与溶剂组比较，在纤维肌痛综合征模型大鼠中见到的异常性疼痛得到显著改善。该结果显示：具有环己烷骨架的化合物(I)对于纤维肌痛综合征有效。
(对伤害感受性疼痛的效果)
使用可评价伤害感受性疼痛的小鼠醋酸扭体模型作为参考例，评价化合物(I)的镇痛效果。
使5-6周龄DDY系雄性小鼠禁食16小时，在自由饮水条件下饲养，口服给药待测化合物溶液或其溶剂(10 mL/kg)。待测化合物溶液的溶剂使用二甲基亚砜（以下称为DMSO）:Tween80:蒸馏水(1:1:8)或27%羟基丙基-β-环糊精(以下称为HP-β-CD)。给药45分钟后，腹腔内给予0.6%醋酸溶液(10 mL/kg)，诱发扭体反应(身体拉伸或扭动的行为)。给予醋酸溶液10分钟后，计数10分钟内发生的扭体反应，以该次数作为疼痛的指标。
以溶剂组所得的扭体反应次数的平均值为100%，此时，将该反应被抑制50%时的待测化合物的用量表示为ED50。结果如表3所示。
[表3]
溶剂A表示DMSO:Tween80:蒸馏水=1:1:8，溶剂B表示27%HP-β-CD。
在小鼠醋酸扭体模型中，表3的化合物均抑制了扭体反应。这显示化合物(I)对于伤害感受性疼痛具有镇痛效果。
(对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果)
使用可评价神经源性疼痛的小鼠坐骨神经部分结扎模型(Seltzer模型)作为参考例，评价化合物(I)的镇痛效果。
小鼠坐骨神经部分结扎模型按照Seltzer等人的方法(Malmberg等人, Pain., 1998年, 第76卷, 215-222页)制作。将5周龄ICR系雄性小鼠用戊巴比妥钠(70 mg/kg，i.p.)麻醉，使右侧后肢大腿部的坐骨神经暴露，在显微镜下，使用8-0的绢丝(夏目制作所制造)将坐骨神经做三个仅半周强度的结扎，以此作为结扎组，只暴露坐骨神经而不结扎的组作为假手术组。
神经源性疼痛的评价(以下称为von Frey试验)如下进行：在设置于金属网上的测定用丙烯酸酯制鼠笼(夏目制作所制造)内，将小鼠驯化至少1小时，然后使用施加了0.16 g压力的测痛丝(North Coast Medical Inc. CA,　USA)，将测痛丝对两侧后肢的足跖按压3秒，以3秒间隔重复进行3次机械触痛刺激，将施加机械触痛刺激时的逃避动作的强度进行评分(0：无反应，1：对于刺激，有缓慢的、微小的躲避动作，2：不伴有甩足(flinching)(迅速地连续振动足的动作)或舔足(licking)(舔足的动作)的对刺激迅速躲避的动作，3：伴有甩足或舔足的迅速躲避的动作)，以此3次评分的合计值(以下称为总评分)作为疼痛的指标。
坐骨神经结扎手术7天后，口服给药待测化合物。应予说明，在口服给药待测化合物之前进行von Frey试验，将结扎组的动物动物按照总评分的合计均一的方式分成溶剂组和待测化合物给药组。口服给药溶剂或待测化合物1小时后、2小时后和3小时后，进行假手术组、溶剂组和待测化合物给药组各自的von Frey试验，以该值作为镇痛效果的指标。待测化合物溶液或悬浮液的溶剂使用DMSO:Tween80:蒸馏水(1:1:8)、27%HP-β-CD或0.5%MC。
口服给药溶剂和待测化合物1小时后的结果如表4所示。药效评价是以每个测定时间的溶剂组为对照，通过多组非对应的t检验(通过Dunnett校正)进行统计处理。
[表4]
溶剂A表示DMSO:Tween80:蒸馏水=1:1:8，溶剂B表示27%HP-β-CD，溶剂C表示0.5%MC。
评分改善率=100-(待测化合物给药组总评分的平均值-假手术组总评分的平均值)/(溶剂组总评分的平均值-假手术组总评分的平均值)×100，由此计算出。
在使用小鼠坐骨神经部分结扎模型的von Frey试验中，表4的化合物均使总评分在统计学上显著减少(显著性水平＜5%)。这显示，具有环己烷骨架的化合物(I)对于神经源性疼痛有效。
化合物(I)原料和中间体以及化合物(I)的合成方法如下所述。这里，对于中间体合成中使用的化合物，但未记述合成方法的化合物，使用市售的化合物。
NMR数据中给出的括弧内的溶剂名表示测定中使用的溶剂。
400 MHz NMR谱是使用日本电子制造的JNM-AL400型核磁共振装置测定。化学位移是以四甲基硅烷为基准，以δ (单位：ppm)表示，信号分别以s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、ddd(三二重峰)、dq(双四重峰)、td(三二重峰)、tt(三三重峰)表示。IR谱使用日本分光社制造的FT/IR-410测定，ESI-MS谱使用Waters社制造的Micromass　ZQ2K或AgilentTechnology社制造的1200LC/MSD测定。溶剂全部采用市售的商品。快速柱色谱使用山善社制造的YFLC　W-prep2XY。
(化合物1)
按照以下的顺序合成作为化合物1的1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己醇。
[化24]
在4-甲氧基苯基肼盐酸盐(165 mg，0.944 mmol)的乙醇(5.0 mL)悬浮液中加入三乙胺(258 μL，1.88 mmol)，在室温下搅拌30分钟，加入到3-(1-羟基环己基)-1-对甲苯基-2-丙炔-1-酮(中间体8)(214 mg，0.883 mmol)的乙醇(3.0 mL)溶液中，在室温下搅拌20小时。减压浓缩反应液，在残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以黄色非晶型的形式得到化合物1 (141 mg，0.389 mmol，44%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz)。
(化合物2和化合物3)
按照以下的顺序合成作为化合物2的1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化25]
按照以下的顺序合成作为化合物3的1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化26]
在4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-1-酮(化合物4)(8.00 g，21.3 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入硼氢化钠(804 mg，21.3 mmol)，在室温下进行2小时搅拌，然后注入到1 M盐酸中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物2 (1.66g，4.39 mmol，21%)和化合物3 (4.85g，12.8 mmol，60%)。
化合物2：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34
化合物3：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22。
(化合物5和化合物22)
按照以下的顺序合成作为化合物5的1-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化27]
按照以下的顺序合成作为化合物22的1-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化28]
在4-羟基-4-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-1-酮(中间体65) (510 mg，1.34 mmol)的甲醇(13 mL)溶液中加入硼氢化钠(53 mg，1.40 mmol)，在室温下进行2小时搅拌。减压浓缩反应液，然后溶解于乙酸乙酯，用蒸馏水、盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物5(114 mg，0.298 mmol，22%)和化合物22 (360 mg，0.940 mmol，70%)。
化合物5：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
化合物22：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+。
(化合物6和化合物8)
按照以下的顺序合成作为化合物6的1-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化29]
按照以下的顺序合成作为化合物8的1-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化30]
在4-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-环己烷-1-酮(中间体63) (523 mg，1.38 mmol)的甲醇溶液中加入硼氢化钠(65 mg，1.7 mmol)，在室温下搅拌1.5小时，减压浓缩。在残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化，分离为低极性成分和高极性成分。将低极性成分通过重结晶(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化，以白色晶体的形式得到化合物6 (79 mg，0.20 mmol，14%)。将高极性成分通过重结晶(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)纯化，以白色晶体的形式得到化合物8(186 mg，0.471 mmol，34%)。
化合物6：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物8：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+。
(化合物7和化合物21)
按照以下的顺序合成作为化合物7的1-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化31]
按照以下的顺序合成作为化合物21的1-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化32]
在4-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-环己烷-1-酮(中间体64) (619 mg，1.56 mmol)的甲醇(15.6 mL)溶液中加入硼氢化钠(59.0 mg，1.56 mmol)，在室温下进行1小时搅拌，然后注入到1 M盐酸中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物7 (131 mg，0.328 mmol，21%)和化合物21 (291 mg，0.730 mmol，47%)。
化合物7：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物21：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+。
(化合物9)
按照以下的顺序合成作为化合物9的1-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化33]
在乙酸4-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-c-4-羟基-环己烷-r-1-基酯(中间体81) (67 mg，0.147 mmol)的甲醇(1.5 mL)溶液中加入碳酸钾(102 mg，0.736 mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物9 (58 mg，0.140 mmol，95%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+。
(化合物10)
按照以下的顺序合成作为化合物10的1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-4-(三氟甲基)环己烷-顺式-1,4-二醇
[化34]
在0℃下，在4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-1-酮(化合物4) (620 mg，1.65 mmol)的四氢呋喃(6.60 mL)溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(535 μL，3.62 mmol)，然后滴加四正丁基氟化铵(TBAF，1 M四氢呋喃溶液) (362 μL，0.36 mmol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入四正丁基氟化铵(TBAF，1 M四氢呋喃溶液) (3.29 mL，3.29 mmol)，在室温下进行1小时搅拌，然后注入到1 M盐酸中。将反应液用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物10 (410 mg，0.92 mmol，56%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+。
(化合物11)
按照以下的顺序合成作为化合物11的叔-4-氟-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-醇
[化35]
在乙酸c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(化合物12) (100 mg，0.238 mmol)的二氯甲烷(1.19 mL)溶液中加入DeoxofluorTM(48 μL，0.262 mmol)，在室温下搅拌15分钟。在反应液中加入1 M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残余物。
在所得残余物的甲醇(2.4 mL)溶液中加入碳酸钾(164 mg，1.18 mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物11 (22.4 mg，0.058 mmol，25%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+。
(化合物12)
按照以下的顺序合成作为化合物12的乙酸c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯
[化36]
在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (500 mg，1.32 mmol)的二氯甲烷(4.4 mL)悬浮液中加入乙酸酐(0.312 mL，3.30 mmol)和吡啶(0.267 mL，3.30 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(16.1 mg，0.132 mmol)，在室温下搅拌45分钟。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到化合物12 (556 mg，1.32 mmol，定量)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+。
(化合物13)
按照以下的顺序合成作为化合物13的4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己醇
[化37]
在乙酸c-4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(中间体39) (124 mg，0.284 mmol)的甲醇(2.8 mL)溶液中加入碳酸钾(197 mg，1.42 mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到化合物13 (102 mg，0.260 mmol，91%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+。
(化合物14和化合物20)
按照以下的顺序合成作为化合物14的4-(羟基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-反式-1,4-环己醇。
[化38]
按照以下的顺序合成作为化合物20的4-(羟基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-1,4-环己醇。
[化39]
在4-(苄基氧基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-1-酮(中间体51) (387 mg，0.804 mmol)的甲醇(8.0 mL)溶液中加入硼氢化钠(30.4 mg，0.804 mmol)，在室温下进行1小时搅拌，然后注入到1 M盐酸中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物。
在氢气氛下，在所得残余物的甲醇(8.0 mL)溶液中加入10%披钯碳(86.0 mg，0.080 mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液进行硅藻土过滤，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(氨基化硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物14 (51.6 mg，0.131 mmol，16%)，以白色非晶型的形式得到化合物20 (164 mg，0.418 mmol，52%)。
化合物14：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物20：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+。
(化合物15)
按照以下的顺序合成作为化合物15的1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化40]
在4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-环己烷-1-酮(中间体62) (109.5 mg，0.29 mmol)的甲醇(1.5 mL)溶液中加入硼氢化钠(12.1 mg，0.32 mmol)，在室温下进行40分钟搅拌，然后加入1 M盐酸。将反应液用乙酸乙酯洗涤，将水层用1M-氢氧化钠水溶液制成碱性，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物15 (30.6 mg，0.81 mmol，28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+。
(化合物16)
按照以下的顺序合成作为化合物16的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己烷甲酸
[化41]
在c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己烷-r-1-甲醛(中间体42) (124.9 mg，0.32 mmol)的叔丁醇(2.4 ml)溶液中加入蒸馏水(0.8 ml)、2-甲基-2-丁烯(101 μl、0.96 mmol)，冰冷却。在0℃下加入磷酸二氢钠(42.1 mg，0.35 mmol)、次氯酸钠(72.3 mg，0.80 mmol)，搅拌5分钟。升温至室温，搅拌1小时。冰冷却至0℃，然后加入硫代硫酸钠，搅拌，加入1 M盐酸和乙酸乙酯，萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物16 (116.6 mg，0.29 mmol，93%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+。
(化合物17)
按照以下的顺序合成作为化合物17的4,4-二氟-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己醇
[化42]
在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-环己烷-1-基　乙酸酯(中间体41) (110 mg，0.263 mmol)的二氯甲烷(2.63 mL)溶液中加入(二甲基氨基)三氟化硫(DAST) (104 μL，0.578 mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入1 M盐酸，用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残余物。
在所得残余物的四氢呋喃(193 μL)和甲醇(386 μL)溶液中加入4 M氢氧化钠水溶液(193 μL，0.772 mmol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到化合物17 (41.0 mg，0.103 mmol，39%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+。
按照与上述化合物2和化合物3的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
[表5-4]
(化合物41和化合物42)
按照以下的顺序合成作为化合物41的1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化43]
按照以下的顺序合成作为化合物42的1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化44]
在4-羟基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)环己烷-1-酮(中间体83) (186 mg，0.471 mmol)的甲醇(4.7 mL)溶液中加入硼氢化钠(36 mg，0.943 mmol)，在室温下进行1小时搅拌。减压浓缩反应液，然后溶解于乙酸乙酯，用蒸馏水、盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物41 (42 mg，0.106 mmol，23%)和化合物42 (136 mg，0.344 mmol，73%)。
化合物41：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物42：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+。
(化合物43和化合物44)
按照以下的顺序合成作为化合物43的4-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化45]
按照以下的顺序合成作为化合物44的4-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化46]
在4-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)-4-羟基环己烷-1-酮(中间体82) (395 mg，1.00 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入硼氢化钠(47 mg，1.24 mmol)，在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，在残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物43 (207 mg，0.523 mmol，52%)和化合物44 (73 mg，0.18 mmol，18%)。
化合物43：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物44：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+。
(化合物45和化合物46)
按照以下的顺序合成作为化合物45的1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)环己烷-反式-1,4-二醇。
[化47]
按照以下的顺序合成作为化合物46的1-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)环己烷-顺式-1,4-二醇。
[化48]
在室温下，在4-羟基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)环己烷-1-酮(中间体83) (199 mg，0.506 mmol)和Ruppert's试剂(0.187 mL，1.26 mmol)的四氢呋喃(2.5 mL)溶液中加入1.0 M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(0.051 mL，0.051 mmol)，进行10分钟搅拌。减压浓缩反应液，然后溶解于四氢呋喃(3.0 mL)，加入蒸馏水(0.2 mL)和1.0 M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(1.02 mL，1.02 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，分别以白色固体的形式获得化合物45 (70 mg，0.151 mmol，30%)和化合物46 (132 mg，0.285 mmol，56%)。
化合物45：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物46：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+。
按照与上述化合物2和化合物3的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表6-1]
[表6-2]
[表6-3]
(化合物58)
按照以下的顺序合成作为化合物58的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己烷甲酸乙酯。
[化49]
在4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己烷甲酸(化合物16) (41.6 mg，0.10 mmol)的DMF(1.0 ml)溶液中加入碳酸钾(41.4 mg，0.3 mmol)和乙基碘(24.8 μl，0.3 mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入盐水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到化合物58 (44.1 mg，0.10 mmol，97%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+。
对于上述化合物3，合成其前药(化合物59-70)。
(化合物59)
按照以下的顺序合成作为化合物59的二甲基氨基甲酸4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己酯。
[化50]
在冰冷却下，将1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3)(230 mg、0.60 mmol)的四氢呋喃(6.0 ml)溶液搅拌10分钟。在反应液中加入氢化钠(26.4 mg，0.66 mmol)，在该温度下搅拌20分钟，然后滴加二甲基氨基甲酰氯(84 μl，0.9 mmol)。在室温下搅拌3小时，然后在反应液中加入盐水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色非晶型的形式得到化合物59 (95.6 mg，0.21 mmol，35%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+。
(化合物60)
按照以下的顺序合成作为化合物60的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基碳酸环己酯。
[化51]
将1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (250 mg，0.66 mmol)的四氢呋喃(2.2 ml)溶液冰冷却，加入氢化钠(63.4 mg，1.45 mmol)，在该温度下搅拌10分钟。加入1-碘乙基碳酸环己酯(354 mg，1.18 mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入盐水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到化合物60 (161 mg，0.29 mmol，44%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+。
按照与上述化合物59和化合物60合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表7]
(化合物63)
按照以下的顺序合成作为化合物63的琥珀酸单-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基酯。
[化52]
在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (250 mg，0.66 mmol)的DMF(3.3 ml)溶液中加入氢化钠(63.4 mg，1.45 mmol)，搅拌30分钟。加入琥珀酸酐(99 mg，0.99 mmol)，搅拌12小时，然后在反应液中加入1 M盐酸和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到化合物63 (87.0 mg，0.18 mmol，28%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+。
(化合物64)
按照以下的顺序合成作为化合物64的 (4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基氧基)乙基碳酸环己酯。
[化53]
在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (400 mg，1.05 mmol)的二氯乙烷(5.4 ml)溶液中加入　1-碘乙基碳酸环己基酯(567 mg，1.90 mmol)、二异丙基乙胺(460 μl，2.64 mmol)、氯化银(273 mg，1.90 mmol)，在80℃下搅拌12小时后放置冷却至室温，将反应液通过硅藻土过滤。在滤液中加入1 M盐酸和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到化合物64 (31.9 mg，0.058 mmol，5.1%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+。
按照与上述化合物59和化合物60的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表8]
(化合物67)
按照以下的顺序合成作为化合物67的2-氨基乙酸4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己酯。
[化54]
在室温下，在2-苄基氧基羰基氨基乙酸4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己酯(中间体57) (33.2 mg，0.058 mmol)的甲醇(2.00 mL)溶液中加入10%钯/碳(6.16 mg，50%wt)，在氢气氛下进行14小时搅拌。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残余物用快速柱色谱(NH硅胶，氯仿/甲醇)纯化，以无色非晶型的形式得到化合物67 (18.4 mg，0.042 mmol，73%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+。
按照与上述化合物67的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表9]
(化合物69)
按照以下的顺序合成作为化合物69的2-氨基-3-甲基丁酸(S)-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己酯。
[化55]
在室温下，在2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己基氧基)甲酯(中间体59) (122 mg，0.190 mmol)的二噁烷/乙醇(2.00 mL/2.00 mL)混合溶液中加入2,2’-联吡啶(15.0 mg，0.096 mmol)、10%钯/碳(49.0 mg，40%wt)，在氢气氛下进行14小时搅拌。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残余物用快速柱色谱(硅胶，氯仿/甲醇)纯化，以无色非晶型的形式得到化合物69 (38.6 mg，0.076 mmol，40%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+。
(化合物70)
按照以下的顺序合成作为化合物70的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基二氢磷酸酯。
[化56]
在4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基磷酸二苄基酯(中间体60) (251 mg，0.393 mmol)、甲醇(2.6 mL)和乙酸乙酯(2.6 mL)的混合溶液中加入10%钯/碳(41.8 mg，50%wt)，在氢气氛下、在室温下搅拌2.5小时。将反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残余物从二氯甲烷/二乙醚中重结晶，以白色固体的形式得到化合物70 (97.2 mg，0.212 mmol，54%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+。
(中间体1)
按照以下的顺序合成作为中间体1的8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化57]
在-76℃下，在三甲基甲硅烷基乙炔(27.1 mL，0.192mol)的四氢呋喃(300 mL)溶液中用30分钟滴加2.77 M正丁基锂(正己烷溶液，69.3 mL，0.192mol)，在该温度下搅拌30分钟，然后在-74℃用30分钟滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(25.0 g，0.160 mol)的四氢呋喃(100 mL)溶液，在该温度下搅拌1小时30分钟。将反应液注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
在残余物中加入甲醇(320 mL)，溶解，加入碳酸钾(55.3 g，0.400 mol)，在室温下搅拌2小时，减压浓缩反应液。在残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体1 (29.1 g，0.160mol，100%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+。
(中间体2)
按照以下的顺序合成作为中间体2的1-(3-羟基-3-对甲苯基丙炔-1-基)环己醇。
[化58]
在-78℃下，在1-乙炔基环己醇(500 mg，4.02 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中滴加2.77 M正丁基锂(正己烷溶液，3.6 mL，9.90 mmol)，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下，在反应液中加入对甲苯甲醛(0.52 mL，4.40 mmol)，边搅拌边缓慢升温至室温。在反应液中加入蒸馏水和1 M盐酸，制成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色固体的形式得到中间体2 (598 mg，2.44 mmol，61%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+。
(中间体3)
按照以下的顺序合成作为中间体3的8-(3-羟基-3-对甲苯基丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化59]
在-72℃下，在8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体1) (15.0 g，82.3 mmol)的四氢呋喃(165 mL)溶液中用25分钟滴加2.77 M正丁基锂(正己烷溶液，62.4 mL，172.9 mmol)，在该温度下搅拌30分钟，然后在-72℃下滴加5分钟对甲苯甲醛(10.2 mL，86.4 mmol)，在该温度下搅拌30分钟。将反应液升温至室温，然后注入到饱和氯化铵水溶液中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体3 (17.7 g，58.5 mmol，71%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+。
(中间体4)
按照以下的顺序合成作为中间体4的8-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化60]
在-72℃下，在8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体1) (5.02 g，27.6 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液中用15分钟滴加2.63 M正丁基锂(正己烷溶液，22.0 mL，57.9 mmol)，在该温度下搅拌60分钟，然后在-72℃下用10分钟滴加4-甲氧基甲醛(3.52 mL，28.9 mmol)，在该温度下搅拌60分钟。将反应液升温至室温，然后注入到饱和氯化铵水溶液中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体4 (7.46 g，23.4 mmol，85%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz)。
(中间体5)
按照以下的顺序合成作为中间体5的8-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化61]
在-72℃下，在8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体1) (5.03 g，27.6 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液中用15分钟滴加2.63 M正丁基锂(正己烷溶液，22.1 mL，57.9 mmol)，在该温度下搅拌60分钟，然后在-72℃下用10分钟滴加4-氯苯甲醛(4.06 g，28.9 mmol)，在该温度下搅拌60分钟。将反应液升温至室温，然后注入到饱和氯化铵水溶液中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体5 (8.13 g，25.2 mmol，91%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 (4H, s), 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz)。
按照与上述中间体1-5的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表10]
(中间体8)
按照以下的顺序合成作为中间体8的3-(1-羟基环己基)-1-对甲苯基-2-丙炔-1-酮。
[化62]
1-(3-羟基-3-对甲苯基丙炔-1-基)环己醇(中间体2)(593 mg、2.42 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入二氧化锰(1.15 g，13.2 mmol)，在室温下搅拌5小时。通过硅藻土过滤反应液，减压浓缩滤液。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物的形式得到中间体8 (534 mg，2.20 mmol，91%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz)。
(中间体9)
按照以下的顺序合成作为中间体9的3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基-2-丙炔-1-酮。
[化63]
在8-(3-羟基-3-对甲苯基丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体3) (17.5 g，57.9 mmol)的二氯甲烷(289 mL)溶液中加入二氧化锰(29.6 g，289 mmol)，在室温下进行15小时搅拌。通过硅藻土过滤反应液，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物质的形式得到中间体9 (14.3 g，47.6 mmol，82%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+。
(中间体10)
按照以下的顺序合成作为中间体10的3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-酮。
[化64]
在-78℃下，在8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体1) (592 mg，3.25 mmol)的四氢呋喃(6 mL)溶液中用5分钟滴加2.63 M正丁基锂(正己烷溶液，2.6 mL，6.82 mmol)，在该温度下搅拌30分钟，然后在-78℃下用20分钟滴加N-甲氧基-N-甲基-6-甲基烟酰胺(614.5 mg，3.41 mmol)的四氢呋喃(5 ml)溶液，在该温度下搅拌30分钟。将反应液升温至室温，然后注入到饱和氯化铵水溶液中。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色固体的形式得到中间体10 (626.3 mg，2.08 mmol，65%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+。
(中间体11)
按照以下的顺序合成作为中间体11的3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-酮。
[化65]
在8-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体4) (7.10 g，22.3 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入二氧化锰(9.69 g，112 mmol)，在室温下进行18小时搅拌。通过硅藻土过滤反应液，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物质的形式得到中间体11 (5.45 g，17.2 mmol，77%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+。
(中间体12)
按照以下的顺序合成作为中间体12的1-(4-氯苯基)-3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丙炔-1-酮。
[化66]
在8-(3-(4-氯苯基)-3-羟基丙炔-1-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体5) (7.70 g，23.9 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液中加入二氧化锰(10.4 g，119 mmol)，在室温下进行18小时搅拌。通过硅藻土过滤反应液，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物质的形式得到中间体12 (5.45 g，17.0 mmol，71%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+。
按照与上述中间体8-12的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表11]
(中间体18)
按照以下的顺序合成作为中间体18的8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化67]
在4-甲氧基苯基肼盐酸盐(7.35 g，42.1 mmol)的乙醇(76.6 mL)溶液中滴加三乙胺(5.87 mL，42.1 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中滴加3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基-2-丙炔-1-酮(中间体9) (11.5 g，38.3 mmol)的乙醇(76.6 mL)溶液，在室温下进行15小时搅拌，然后减压浓缩反应液。在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1 M盐酸、蒸馏水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体18 (14.7 g，35.0 mmol，91%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+。
(中间体19)
按照以下的顺序合成作为中间体19的8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化68]
在4-甲氧基苯基肼盐酸盐(359 mg，2.06 mmol)的乙醇(4 mL)溶液中滴加三乙胺(286 μL，2.06 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中滴加3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-丙炔-1-酮(中间体10) (563.7 mg，1.87 mmol)的乙醇(5.4 mL)溶液，在室温下进行22小时搅拌，然后减压浓缩反应液。在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体19 (177 mg，0.42 mmol，22%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+。
(中间体20)
按照以下的顺序合成作为中间体20的8-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化69]
在3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙炔-1-酮(中间体11) (700 mg，2.24 mmol)的乙醇(4.5 mL)溶液中加入4-甲氧基苯基肼盐酸盐(470 mg，2.69 mmol)、三乙胺(0.74 mL，5.41 mmol)的乙醇(4.5 mL)溶液，在室温下搅拌20小时。减压浓缩反应液，在残余物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到中间体20 (864 mg，1.98 mmol，88%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+。
(中间体21)
按照以下的顺序合成作为中间体21的8-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化70]
在4-甲氧基苯基肼盐酸盐(457 mg，2.62 mmol)的乙醇(4.4 mL)溶液中滴加三乙胺(0.730 mL，5.24 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中滴加1-(4-氯苯基)-3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2-丙炔-1-酮(中间体12) (700 mg，2.18 mmol)的乙醇(4.4 mL)溶液，在室温下进行14小时搅拌，然后减压浓缩反应液。在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1 M盐酸、蒸馏水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体21 (756 mg，1.71 mmol，79%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+。
(中间体22)
按照以下的顺序合成作为中间体22的8-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化71]
在4-氯苯基肼盐酸盐(418 mg，2.33 mmol)的乙醇(4.8 mL)溶液中滴加三乙胺(5.87 mL，42.1 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中滴加3-(8-羟基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基-2-丙炔-1-酮(中间体9) (698 mg，2.32 mmol)的乙醇(4.7 mL)溶液，在室温下进行14小时搅拌，然后减压浓缩反应液。在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用蒸馏水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体22 (948 mg，2.23 mmol，收率96%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+。
按照与上述中间体18-22同样的方法合成以下的化合物。
[表12-1]
[表12-2]
[表12-3]
[表12-4]
(中间体38)
按照以下的顺序合成作为中间体38的二乙酸1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-顺式-1,4-二基酯。
[化72]
在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (300 mg，0.793 mmol)的二氯甲烷(2.6 mL)悬浮液中加入乙酸酐(0.187 mL，1.98 mmol)、吡啶(0.192 mL，2.38 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(48.4 mg、0.396 mmol)，在室温下搅拌60小时。再加入4-二甲基氨基吡啶(48.4 mg，0.396 mmol)，进一步在室温下搅拌6小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体38 (297 mg，0.642 mmol，81%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+。
(中间体39)
按照以下的顺序合成作为中间体39的乙酸c-4-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯。
[化73]
在冰冷却搅拌下，在乙酸c-4-羟基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(中间体84)(0.150 g，0.357 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.8 mL)溶液中加入55%氢化钠(23.4 mg，0.535 mmol)和甲基碘(29.0 μL，0.464 mmol)，在室温下搅拌9小时。在冰冷却搅拌下，在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体39 (124 mg，0.284 mmol，80%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+。
(中间体40)
按照以下的顺序合成作为中间体40的乙酸4-(4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-c-4-羟基-环己烷-r-1-基酯。
[化74]
在乙酸c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(化合物12) (130 mg，0.309 mmol)的乙腈(3.09 mL)溶液中加入SelectfluorTM(120 mg，0.340 mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色非晶型的形式得到中间体40 (61 mg，0.140 mmol，45%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+。
(中间体41)
按照以下的顺序合成作为中间体41的乙酸1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-环己烷-1-基酯。
[化75]
在乙酸c-4-羟基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(中间体84) (142 mg，0.338 mmol)的二氯甲烷(3.38 mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(172 mg，0.405 mmol)，在0℃下搅拌2小时。将反应液进行硅藻土过滤，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到中间体41 (120 mg，0.287 mmol，85%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+。
(中间体42)
按照以下的顺序合成作为中间体42的c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己烷-r-1-甲醛。
[化76]
在-40℃下，在(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(546.3 mg，1.59 mmol)的四氢呋喃(1.3 mL)溶液中加入叔丁醇钾(178.7 mg，1.59 mmol)，在该温度下搅拌60分钟。在-40℃下，在反应液中滴加4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-1-酮(化合物4) (200 mg，0.53 mmol)的四氢呋喃(1.35 mL)溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。在0℃下，在反应液中加入6 M盐酸水溶液，搅拌12小时。在反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状物质的形式得到中间体42 (87.5 mg，0.23 mmol，42%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+。
(中间体43)
按照以下的顺序合成作为中间体43的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
[化77]
在4-氧代环己烷甲酸乙酯(10.0 g，58.8 mmol)的甲苯(196 mL)溶液中加入乙二醇(3.6 mL，64.6 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.12 g，5.88 mmol)，在150℃下加热回流。搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体43 (12.3 g，57.4 mmol，98%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+。
(中间体44)
按照以下的顺序合成作为中间体44的8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯。
[化78]
在-78℃下，在1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体43) (500 mg，2.33 mmol)的四氢呋喃(7.8 mL)溶液中加入0.5 M双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(甲苯溶液，4.67 mL，2.33 mmol)，搅拌20分钟，然后加入苄基氯甲基醚(0.379 mL，2.45 mmol)，在-78℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在残余物中加入3 M氢氧化钠水溶液(1.0 mL)，搅拌4小时。将反应液用醚萃取，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体44 (279 mg，0.834 mmol，36%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+。
(中间体45)
按照以下的顺序合成作为中间体45的(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇。
[化79]
在冰冷却搅拌下，在8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(中间体44) (279 mg，0.834 mmol)的四氢呋喃(4.2 mL)溶液中加入硼氢化锂(91.0 mg，4.17 mmol)，在70℃下搅拌4小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体45 (183 mg，0.625 mmol，75%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+。
(中间体46)
按照以下的顺序合成作为中间体46的8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛。
[化80]
在(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(中间体45) (183 mg，0.625 mmol)的DMSO (2.1 mL)溶液中加入50%三氧化硫-吡啶络合物(596 mg，1.87 mmol)和三乙胺(0.522 mL，3.75 mmol)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用20%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体46 (172 mg，0.592 mmol，95%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+。
(中间体47)
按照以下的顺序合成作为中间体47的8-(苄基氧基甲基)-8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
[化81]
在冰冷却搅拌下，在8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(中间体46) (100 mg，0.344 mmol)的甲醇(5.2 mL)溶液中加入碳酸钾(143 mg，1.03 mmol)、和1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(165 mg，0.861 mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体47 (88.9 mg，0.310 mmol，90%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+。
(中间体48)
按照以下的顺序合成作为中间体48的3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基丙炔-1-醇。
[化82]
在-78℃下，在8-(苄基氧基甲基)-8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(中间体47) (393 mg，1.37 mmol)的四氢呋喃(4.6 mL)溶液中加入2.6 M正丁基锂(己烷溶液，0.555 mL，1.44 mmol)，搅拌10分钟。进一步加入4-甲基苯甲醛(0.178 mL，1.51 mmol)，然后缓慢升温至室温，搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体48 (459 mg，1.13 mmol，82%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+。
(中间体49)
按照以下的顺序合成作为中间体49的3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基丙炔-1-酮。
[化83]
在3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基丙炔-1-醇(中间体48) (585 mg，1.44 mmol)的二氯甲烷(7.2 mL)溶液中加入二氧化锰(625 mg，7.19 mmol)，在室温下搅拌13小时。将反应液用硅藻土过滤，然后减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色油状化合物的形式得到中间体49 (540 mg，1.33 mmol，93%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+。
(中间体50)
按照以下的顺序合成作为中间体50的3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑。
[化84]
在4-甲氧基苯基肼盐酸盐(280 mg，1.60 mmol)的乙醇(2.7 mL)溶液中滴加三乙胺(0.447 mL，3.20 mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中滴加3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-对甲苯基丙炔-1-酮(中间体49) (540 mg，1.33 mmol)的乙醇(2.7 mL)溶液，在室温下进行14小时搅拌，然后减压浓缩反应液。在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1 M盐酸、蒸馏水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到中间体50 (458 mg，0.872 mmol，65%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+。
(中间体51)
按照以下的顺序合成作为中间体51的4-(苄基氧基甲基)-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-1-酮。
[化85]
在3-(8-(苄基氧基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑(中间体50) (458 mg，0.872 mmol)的四氢呋喃(2.2 mL)溶液中加入6 M盐酸(4.4 mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷却，在0℃下滴加50%氢氧化钠水溶液，直至为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色非晶型的形式得到中间体51 (387 mg，0.804 mmol，92%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+。
(中间体52)
按照以下的顺序合成作为中间体52的8-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑)-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化86]
在0℃下，在按照公知的制造方法(国际公开第07/111323号)合成的2-氯-1,4-双(4-甲氧基苯基)噁唑(1.01 g，3.20 mmol)的四氢呋喃(32 mL)溶液中加入1.09 M硼烷四氢呋喃络合物(4.0 mL，4.36 mmol)，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下，在反应液中加入2.66 M正丁基锂(1.47 mL，mmol)，在该温度下搅拌1小时。在反应液中加入1,4-环己烷二酮单乙二醇缩酮(524 mg，3.36 mmol)，边搅拌边缓慢升温至室温。在反应液中加入1 M盐酸，制成酸性，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色非晶型的形式得到中间体52 (844 mg，1.92 mmol，60%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz)。
(中间体53)
按照以下的顺序合成作为中间体53的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。
[化87]
在0℃下，在1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(823 mg，4.42 mmol)的四氢呋喃(22 mL)溶液中加入三乙胺(5.87 mL，42.1 mmol)和氯甲酸正丙酯，在该温度下搅拌1小时。滴加，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中加入28%氨水(1.5 mL)，在室温下搅拌1小时。从反应液中分液有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶型的形式得到中间体53 (694 mg，3.75 mmol，85%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+。
(中间体54)
按照以下的顺序合成作为中间体54的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-硫代甲酰胺。
[化88]
在1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(中间体53)(281 mg，1.52 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入劳森试剂(337 mg，0.834 mmol)，在100℃下搅拌1小时，冷却至室温。在反应液中加入甲醇，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体54 (147 mg，0.730 mmol，48%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+。
(中间体55)
按照以下的顺序合成作为中间体55的8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
[化89]
在室温下，将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-硫代甲酰胺(中间体54) (389 mg，1.93 mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-2-对甲苯基乙酮(588 mg，1.84 mmol)的乙腈(9.2 mL)溶液搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶型的形式得到中间体55 (630 mg，1.49 mmol，81%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+。
(中间体56)
按照以下的顺序合成作为中间体56的8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
[化90]
在-78℃下，在8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(中间体55)(734 mg、1.74 mmol)的四氢呋喃(8.7 mL)溶液中加入1.63 M正丁基锂/正己烷溶液(1.17 mL)，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下，将反应液加入到3-苯基-2-(苯基磺酰基)-1,2-氧杂吖丙啶(546 mg，2.09 mmol)的四氢呋喃(8.7 mL)溶液中，边搅拌边缓慢升温至室温。在反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶型的形式得到中间体56 (417 mg，0.954 mmol，55%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+。
(中间体57)
按照以下的顺序合成作为中间体57的2-苄氧基羰基氨基乙酸4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基酯。
[化91]
在室温下，在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (76.0 mg，0.201 mmol)的二氯甲烷(2.00 mL)溶液中加入三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)、2-苄氧基羰基氨基乙酸(46.2 mg，0.241 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.2 mg，0.241 mmol)、1-羟基苯并三唑(15.4 mg，0.100 mmol)，进行20小时搅拌。在反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶型的形式得到中间体57 (33.2 mg，0.058 mmol，29%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH) +。
(中间体58)
按照与中间体57同样的方法合成作为中间体58的2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-顺式-环己基酯。
[化92]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.89-2.10 (8H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.09-7.10 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
(中间体59)
按照以下的顺序合成作为中间体59的2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己基氧基)甲酯。
[化93]
在室温下，在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (199 mg，0.506 mmol)的二氯甲烷(3.00 mL)溶液加入分子筛4A (300 mg)和二异丙基乙胺(0.210 mL，1.21 mmol)，冷却至-50℃。接着，在该温度下加入2-苄基氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(S)-碘代甲基酯(0.187 mL，1.26 mmol)、三氟甲磺酸银(232 mg，0.904 mmol)，搅拌2小时后，在-30℃下搅拌14小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水，用硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色非晶型的形式得到中间体59 (123 mg，0.192 mmol，64%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+。
(中间体60)
按照以下的顺序合成作为中间体60的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)―顺式-环己基磷酸二苄基酯。
[化94]
在冰冷却搅拌下，在1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-顺式-1,4-二醇(化合物3) (200 mg，0.528 mmol)的四氢呋喃(2.6 mL)溶液中依次加入55%氢化钠(55.3 mg，1.27 mmol)和焦膦酸四苄基酯(370 mg，0.687 mmol)，在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以无色透明油状化合物的形式得到中间体60 (251 mg，0.393 mmol，74%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+。
(化合物4)
按照以下的顺序合成作为化合物4的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)环己烷-1-酮。
[化95]
在8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体18) (14.6 g，34.7 mmol)的四氢呋喃(69.4 mL)溶液加入6 M盐酸(138.9 mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷却，在0℃下滴加50%氢氧化钠水溶液，直至呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物通过重结晶(正己烷/乙酸乙酯，70℃)纯化，以白色固体的形式得到化合物4 (10.5 g，27.9 mmol，80%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+。
(中间体62)
按照以下的顺序合成作为中间体62的4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-环己烷-1-酮。
[化96]
在8-(1-(4-甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体19) (128.8 mg，0.30 mmol)的四氢呋喃(0.6 mL)溶液中加入6 M盐酸(1.2 mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液冰冷却，在0℃下滴加50%氢氧化钠水溶液，直至呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体62 (109.5 mg，0.29 mmol，96%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+。
(中间体63)
按照以下的顺序合成作为中间体63的4-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-环己烷-1-酮。
[化97]
在0℃下，在8-(1,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体20) (658 mg，1.50 mmol)的四氢呋喃(3.75 mL)溶液中加入6 M盐酸(7.5 mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液注入到冰冷却的10%氢氧化钠水溶液中，中和，加入饱和碳酸氢钠水，制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体63 (523 mg，1.33 mmol，89%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+。
(中间体64)
按照以下的顺序合成作为中间体64的4-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-环己烷-1-酮。
[化98]
在8-(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体21) (756 mg，1.71 mmol)的四氢呋喃(4.3 mL)溶液中加入6 M盐酸(8.6 mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液冰冷却，在0℃下滴加50%氢氧化钠水溶液，直至呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以非晶型的形式得到中间体64 (619 mg，1.56 mmol，91%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+。
(中间体65)
按照以下的顺序合成作为中间体65的4-羟基-4-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-1-酮。
[化99]
在8-(1-(4-氯苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体22) (931 mg，2.19 mmol)的四氢呋喃(5.5 mL)溶液中加入6 M盐酸(11 mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体65 (513 mg，1.35 mmol，61%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+。
按照与上述中间体的合成同样的方法，合成以下的化合物。
[表13-1]
[表13-2]
[表13-3]
(中间体81)
按照以下的顺序合成作为中间体81的乙酸4-(4-氯-1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-c-4-羟基-环己烷-r-1-基酯。
[化100]
在乙酸c-4-羟基-4-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯(化合物12) (140 mg，0.333 mmol)的乙腈(1.66 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(49 mg，0.366 mmol)，在80℃下搅拌15小时，冷却至室温。在反应液中加入盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体81 (67 mg，0.147 mmol，44%)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m)。
(中间体82)
按照以下的顺序合成作为中间体82的4-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)-4-羟基环己烷-1-酮。
[化101]
在0℃下，在8-(4,5-双(4-甲氧基苯基)噁唑-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体52)(781 mg、1.78 mmol)的四氢呋喃(4.5 mL)溶液中加入6 M盐酸(9.0 mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，加入10%氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水，制成碱性，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将残余物通过重结晶(乙酸乙酯/正己烷)纯化，以淡黄色固体的形式得到中间体82 (445 mg，1.13 mmol，63%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+。
(中间体83)
按照以下的顺序合成作为中间体83的4-羟基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)环己烷-1-酮。
[化102]
在0℃下，在8-(4-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基噻唑-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(中间体56)(469 mg，1.07 mmol)的四氢呋喃(5.4 mL)溶液中加入6 M盐酸(5.4 mL)，在室温下搅拌14小时。将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体83 (352 mg，0.895 mmol，83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+。
(中间体84)
按照以下的顺序合成作为中间体84的乙酸c-4-羟基-1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-r-1-基酯。
[化103]
在二乙酸1-(1-(4-甲氧基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)-环己烷-顺式-1,4-二基酯(中间体38) (297 mg，0.642 mmol)的甲醇(4.3 mL)溶液加入碳酸钾(89.0 mg，0.642 mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入水，中止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯)纯化，以白色固体的形式得到中间体84 (213 mg，0.507 mmol，79%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+。
产业实用性
本发明的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐可用于以它们作为有效成分的药物，特别是纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂。

Claims (4)

1.纤维肌痛综合征的治疗剂或预防剂，其含有通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐作为有效成分：
式中，A为通式(IIa)所示的取代基，
R1和R2各自独立，为碳原子数1-4的烷基或碳原子数1-4的烷氧基，
R3为氢原子，R4为羟基，
R5和R6各自独立，为氢原子或羟基，
R7和R8为氢原子，
Z为次甲基。
2.权利要求1的治疗剂或预防剂，其中，R1为甲基，R2为甲氧基，R5为羟基，R6为氢原子。
3.通式(I)所示的环己烷衍生物或其药理学可接受的盐在制备纤维肌痛综合征的治疗用或预防用的药物中应用：
式中，A为通式(IIa)所示的取代基，
R1和R2各自独立，为碳原子数1-4的烷基或碳原子数1-4的烷氧基，
R3为氢原子，R4为羟基，
R5和R6各自独立，为氢原子或羟基，
R7和R8为氢原子，
Z为次甲基。
4.权利要求3的应用，其中，R1为甲基，R2为甲氧基，R5为羟基，R6为氢原子。
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