KR20130052536A - 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 침해 수용성 동통 및 신경인성 동통의 쌍방에 대해서 진통효과를 갖고, 섬유근 통증의 치료에 대해서 유효한 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 하기 식으로 대표되는 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

Description

섬유근 통증의 치료제 또는 예방제{THERAPEUTIC AGENT OR PROPHYLACTIC AGENT FOR FIBROMYALGIA}
본 발명은 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
섬유근 통증은 전신의 미만성 동통이나 피로감을 주된 증상으로 하고, 타각증상으로서 특징적인 압통점을 갖는 질환이며, 수면장해, 불안감, 우울증 또는 초조감 등의 심신증적 증상이나, 빈뇨, 과민성 장증후군, 월경곤란증, 건조 증후군 등의 관련 장해를 보이는 경우가 많다고 되어 있다. 또한, 섬유근 통증의 증상이 진행되면 환자는 약간의 자극에 대해서도 격통을 느끼게 되므로 일상생활이 곤란해져서 생활의 질이 현저하게 저하되는 것이 알려져 있다.
현재 일본 국내에 있어서의 섬유근 통증의 진단은 1990년에 발표된 미국 류머티즘 학회의 분류 기준을 참고로 해서 행해지고 있다(비특허문헌 1). 섬유근 통증의 발증의 메커니즘에 대해서는 해명되어 있지 않지만, 염증이나 신경손상을 수반하지 않는 점에서 생체가 손상을 받는 것에 의해 발생되는 침해 수용성 동통이나, 신경계의 일차적인 손상이나 그 기능 이상이 원인으로 되거나, 또는 그것에 의해서 야기되는 신경인성 동통과는 발증 메커니즘이 다르다고 여겨지고 있다.
섬유근 통증 치료약으로서는 칼슘 채널 차단약인 프리가발린과 세로토닌·노르아드레날린 재취입 저해(SNRI) 작용을 갖는 항우울증약인 둘록세틴과 밀나시프란이 미국 식품의약품국에 승인을 받고 있지만, 비스테로이드성 항염증약이 섬유근 통증의 치료에 유효하다고 해서 사용되는 예도 있다(비특허문헌 2).
그러나, 섬유근 통증 치료약으로서 승인을 받고 있는 프리가발린이나 둘록세틴은 환자에 따라서는 진통작용이 약한 경우가 있고, 환자간에 있어서의 약효의 개인차가 큰 것이 현상황으로 되고 있으며, 비스테로이드성 항염증약인 이브프로펜이나 나프록센에 대해서는 섬유근 통증의 치료에 있어서 통계적으로 유의한 진통작용을 나타내고 있지 않은 것이 보고되고 있다(비특허문헌 3). 이 때문에, 다양한 메커니즘에 기인하는 동통에 대해서 강한 진통작용을 갖고, 넓은 범위의 섬유근 통증 환자에게 유효한 새로운 약제가 발견되는 것이 절망적이다.
한편, 피라졸 유도체(특허문헌 1)나 피라졸환에 결합한 방향환 상에 술포닐기를 갖는 하기 식의 시클로헥산 유도체(특허문헌 2)에 대해서는 침해 수용성 동통 또는 신경인성 동통에 대한 치료 효과에 대해서는 개시되어 있지만, 섬유근 통증이라는 특수한 질환에 대한 의약품으로서의 적용에 대해서는 개시되어 있지 않고, 시사조차 되어 있지 않다.
Figure pct00001
국제 공개 제08/105383호 국제 공개 제00/066562호
Wolfe 등, Arthritis Rheum., 1990년, 제33권, p.160 Nickerson B, US Pharma., 2009년, 제34권, p.49 Abeles 등, Am J Med., 2008년, 제121권, p.555
그래서 본 발명은 침해 수용성 동통 및 신경인성 동통의 쌍방에 대해서 진통효과를 갖고, 섬유근 통증의 치료에 대해서 유효한 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 거듭한 결과 침해 수용성 동통 및 신경인성 동통에 대해서 우수한 진통효과를 나타내는 신규 시클로헥산 유도체가 섬유근 통증에 대해서도 우수한 치료 및 예방 효과를 갖는 것을 찾아내는 것에 이르렀다.
즉, 본 발명은 일반식(I)
Figure pct00002
으로 나타내어지는 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
[식 중, A는 일반식(IIa) 또는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 치환기이며,
Figure pct00003
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 염소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 탄소수 1～4의 알킬기 또는 탄소수 1～4의 알콕시기이며, R3은 수소원자 또는 염소원자이며, R4는 불소원자, 히드록시메틸기 또는 히드록실기이며, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 탄소수 1～4의 알콕시기, 히드록실기 또는 탄소수 2～5의 알킬카르보닐옥시기이거나, 하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 불소원자이며, Y는 산소원자 또는 황원자이며, Z는 질소원자 또는 메틴기이다]
상기 시클로헥산 유도체는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 트리플루오로메틸기, 메틸기 또는 메톡시기인 것이 바람직하고, R3이 수소원자이며, R4가 히드록시메틸기 또는 히드록실기이며, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 메톡시기, 히드록실기 또는 아세틸옥시기(하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋다)인 것이 보다 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명의 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그는 섬유근 통증에 대해서 현저한 진통효과를 발휘한다.
도 1은 섬유근 통증 모델 래트에 대한 본 발명의 시클로헥산 유도체의 효과를 나타내는 도면이다(경구 투여).
본 발명의 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제는 일반식(I)
Figure pct00004
[식 중, A는 하기 일반식(IIa) 또는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 치환기이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 염소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 탄소수 1～4의 알킬기 또는 탄소수 1～4의 알콕시기이며, R3은 수소원자 또는 염소원자이며, R4는 불소원자, 히드록시메틸기 또는 히드록실기이며, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 탄소수 1～4의 알콕시기, 히드록실기 또는 탄소수 2～5의 알킬카르보닐옥시기이거나, 하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 불소원자이며, Y는 산소원자 또는 황원자이며, Z는 질소원자 또는 메틴기이다]
으로 나타내어지는 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하고 있다.
「탄소수 1～4의 알킬기」란 탄소수 1～4의 직쇄상, 분기상, 환상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 들 수 있다.
「탄소수 1～4의 알콕시기」란 탄소수 1～4의 직쇄상, 분기상, 환상의 알킬-옥시기를 나타내고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 시클로프로필옥시기, n-부톡시기, sec-부톡시기 또는 tert-부톡시기를 들 수 있다.
「탄소수 1～3의 할로알킬기」란 탄소수 1～3의 직쇄상의 알킬기 상의 수소원자의 일부 또는 전체가 할로겐원자(할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다)로 치환되어 있는 기를 나타내고, 예를 들면, 모노클로로메틸기, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기를 들 수 있다.
「탄소수 2～5의 알킬카르보닐옥시기」란 예를 들면, 아세틸옥시기, 에타노일옥시기, 프로파노일옥시기, 이소프로파노일옥시기, 부타노일옥시기 또는 이소부타노일옥시기 또는 피발로일옥시기를 들 수 있다.
일반식(I) 중, A로서는 일반식(IIa)이 바람직하고, Y로서는 산소원자가 바람직하고, Z로서는 메틴기가 바람직하다.
R1로서는 수소원자, 염소원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기가 바람직하고, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 메톡시기가 보다 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R2로서는 수소원자, 염소원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기가 바람직하고, 메톡시기가 보다 바람직하다.
R3으로서는 수소원자가 바람직하고, R4로서는 히드록시메틸기, 히드록실기가 바람직하고, 히드록실기가 보다 바람직하다.
R5로서는 수소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 히드록실기, 아세틸옥시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기 또는 이소부타노일옥시기가 바람직하고, 수소원자, 히드록실기, 카르복실기가 보다 바람직하고, 히드록실기가 더욱 바람직하다.
R6으로서는 수소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 히드록실기, 아세틸옥시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기 또는 이소부타노일옥시기가 바람직하고, 수소원자, 히드록실기가 보다 바람직하고, 수소원자가 더욱 바람직하다. 또한, R5와 R6이 하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋다.
또, R7 및 R8로서는 수소원자가 바람직하다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염(이하, 화합물(I)) 중 바람직한 구체예를 표 1에 나타내지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[표 1-1]
Figure pct00006
[표 1-2]
Figure pct00007
[표 1-3]
Figure pct00008
[표 1-4]
Figure pct00009
또한, 화합물(I)에 부제탄소가 존재하는 경우에는 모든 경상이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
또한, 화합물(I)에 입체이성체가 존재하는 경우에는 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
「약리학적으로 허용되는 염」이란 예를 들면, 염산염, 황산염, 인산염, 브롬화 수소산염 등의 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 신남산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기염기염 및 메틸아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리디늄염, 트리에탄올아민염, 에틸렌디아민염, 구아니딘염 등의 유기염기염을 들 수 있다. 또한, 화합물(I)은 수화물, 용매화물이나 형성해도 좋고, 결정 다형도 이것에 포함된다.
화합물(I)은 예를 들면, 이하에 기재하는 제조법에 따라 합성할 수 있다. 각 반응식 중의 기호는 특별히 기재하지 않는 한 상기 정의와 동의이다.
원료 화합물이 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 경우 일반적으로 사용되는 보호기가 도입되어 있어도 좋고, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거해도 좋다. 히드록실기의 보호기로서는 예를 들면, 탄소수 1～4의 알킬기, 페닐기, 트리 틸기, 탄소수 1～4의 아랄킬기(예를 들면, 벤질기), 아실기(예를 들면, 포르밀기, 아세틸기 또는 벤조일기), 탄소수 7～10의 아랄킬-카르보닐기(예를 들면, 벤질카르보닐기), 치환 실릴기(예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 또는 tert-부틸디메틸실릴기)를 들 수 있다. 카르복실기의 보호기로서는 예를 들면, 탄소수 1～4의 알킬기를 들 수 있다.
상기 보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라 다르지만, 공지문헌(PROTETIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(WILEY-INTERSCIENCE))에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
이하에 기재하는 제조법에 있어서 원료 화합물은 염을 사용해도 좋다. 염으로서는 상기 약리학적으로 허용되는 염과 동일한 것을 들 수 있다.
이하에 기재하는 제조법에 의해 얻어진 화합물(I)은 공지의 수단에 따라서 단리정제할 수 있지만, 공지의 수단으로서는 예를 들면, 용매추출, 재결정, 크로마토그래피를 들 수 있다.
화합물(I)이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체를 함유하는 경우에는 공지의 합성 방법 및 분리 방법에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.
(제조법 1:화합물(Ic), 화합물(Id), 화합물(Ie) 및 화합물(If)의 제조법)
Figure pct00010
[식 중, R5a 및 R6a는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 카르복실기 등이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 탄소수 1～4의 알킬기 등이며, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Ic)은 화합물(Ia)을 알킬화함으로써 얻어지고, 화합물(Id)은 화합물(Ib)을 알킬화함으로써 얻어진다. 화합물(Ie)은 화합물(Ia)을 아실화함으로써 얻어지며, 화합물(If)은 화합물(Ib)을 아실화함으로써 얻어진다.
(공정 1 및 공정 2)
화합물(Ia) 또는 화합물(Ib)의 알킬화 반응은 일반적으로 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib)을 염기 존재 하의 용매 중에서 할로겐화 알킬과 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소알칼리 금속류, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산 알칼리 금속류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류, 칼륨tert-부톡시드 또는 수소화 나트륨을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib) 1몰에 대해서 0.5～6몰이 바람직하고, 0.8～3몰이 보다 바람직하다.
상기 할로겐화 알킬의 사용량으로서는 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib) 1몰에 대해서 0.5～5몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 알킬화 반응의 반응 온도는 -78～200℃가 바람직하고, -20～100℃가 보다 바람직하다.
상기 알킬화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～78시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 3 및 공정 4)
화합물(Ia) 또는 화합물(Ib)의 아실화 반응은 일반적으로 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib)을 염기 존재 하의 용매 중에서 산할로겐화물 또는 산무수물 등의 아실화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
상기 산할로겐화물 또는 산무수물의 사용량으로서는 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～1.5몰이 보다 바람직하다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(Ia) 또는 화합물(Ib) 1몰에 대해서 0.1～6몰이 바람직하고, 0.8～3몰이 보다 바람직하다.
상기 아실화 반응의 반응 온도는 -20～150℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 아실화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 2:화합물(Ih)의 제조법)
Figure pct00011
[식 중, R5b 및 R6b는 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 탄소수 1～4의 알콕시기, 탄소수 2～5의 알킬카르보닐옥시기 등이며, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Ih)은 화합물(Ig)을 불소화함으로써 얻어진다.
(공정 5)
화합물(Ig)의 불소화 반응은 일반적으로 용매 중에서 화합물(Ig)을 불소화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 불소화제로서는 예를 들면, (디메틸아미노)술파트리플루올드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오리드산 등의 알킬암노술파 3불화물을 들 수 있다.
상기 불소화제의 사용량으로서는 화합물(Ig) 1몰에 대해서 0.25～20몰이 바람직하고, 0.5～4몰이 보다 바람직하다.
상기 불소화 반응의 반응 온도는 -20～150℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 불소화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 3:화합물(Ij)의 제조법)
Figure pct00012
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Ij)은 화합물(Ii)을 불소화함으로써 얻어진다.
(공정 6)
화합물(Ii)의 불소화 반응은 일반적으로 화합물(Ii)을 용매 중에서 불소화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류를 들 수 있지만, 또는 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 불소화제로서는 예를 들면, (디메틸아미노)술파트리플루오리드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오리드산 등의 알킬아미노술파 3불화물을 들 수 있다.
상기 불소화제의 사용량으로서는 화합물(Ii) 1몰에 대해서 0.25～20몰이 바람직하고, 0.5～4몰이 보다 바람직하다.
상기 불소화 반응의 반응 온도는 -20～150℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 불소화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 4:화합물(Ik) 및 화합물(Il)의 제조법)
Figure pct00013
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Ik) 및 화합물(Il)은 화합물(Ii)을 환원함으로써 얻어진다.
(공정 7)
화합물(Ii)의 환원 반응은 일반적으로 화합물(Ii)을 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 환원제로서는 예를 들면, 수소화 붕소나트륨, 수소화 붕소리튬, 디이소부틸알루미늄히드리드, 리튬알루미늄히드리드, 리튬트리에틸히드리드, 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드 또는 보란 착체를 들 수 있다.
상기 환원제의 사용량으로서는 화합물(Ii) 1몰에 대해서 0.25～100몰이 바람직하고, 0.5～20몰이 보다 바람직하다.
상기 환원 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, -78～100℃가 보다 바람직하다.
상기 환원 반응의 반응 시간은 반응 온도나 환원제의 양 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～24시간이 보다 바람직하다.
(제조법 5:화합물(Im) 및 화합물(In)의 제조법)
Figure pct00014
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Im) 및 화합물(In)은 화합물(Ii)을 트리플루오로메틸화함으로써 얻어진다.
(공정 8)
트리플루오로메틸화제로서는 예를 들면, (트리플루오로메틸)트리메틸실란 등의 유기 규소 화합물을 들 수 있다. 유기 규소 화합물을 사용하는 트리플루오로메틸화 반응은 공지문헌(Journal of the American Chemical Society, 1989년, 39권, p.393～395)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(제조법 6:화합물(Io)의 제조법)
Figure pct00015
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(SI)은 화합물(Ii)에 Wittig 시약(LI)을 작용시키고, 계속해서 가수분해 함으로써 얻어진다. Wittig 시약(LI)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다. 화합물(Io)은 화합물(SI)을 산화함으로써 얻어진다.
(공정 9)
화합물(Ii)의 Wittig 반응은 일반적으로 화합물(Ii)을 염기 존재 하의 용매 중에서 Wittig 시약과 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화 나트륨, 페닐리튬 또는 tert-부틸리튬을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(Ii) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
화합물(LI)의 사용량으로서는 화합물(Ii) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 Wittig 반응의 반응 온도는 -78～100℃가 바람직하고, -78～50℃가 보다 바람직하다.
상기 Wittig 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～48시간이 바람직하고, 30분～24시간이 보다 바람직하다.
화합물(SI)을 얻기 위한 가수 분해 반응은 적당히 선택한 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴 또는 물을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 가수 분해 반응에 사용하는 산의 농도는 0.1～12M이 바람직하고, 그 사용량으로서는 화합물(Ii) 1몰에 대해서 1몰～과잉량이 바람직하다.
상기 가수 분해 반응에 사용하는 산으로서는 예를 들면, 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
상기 가수 분해 반응의 반응 온도는 -20～200℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 가수 분해 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～48시간이 바람직하고, 30분～24시간이 보다 바람직하다.
(공정 10)
화합물(SI)의 산화 반응에 사용하는 산화제로서는 예를 들면, 산화 크롬(VI)-아세트산, Jones 시약 또는 아염소산 나트륨 등을 들 수 있다. 상기 산화 반응은 당업자에게 자명한 방법에 따라서 행할 수 있다.
(제조법 7:화합물(Ii)의 제조법)
Figure pct00016
[식 중, R9 및 R10은 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기 등이거나, R9, R10이 하나로 합쳐져서 에틸렌기(-CH2CH2-) 또는 프레필렌기(-CH2CH2CH2-) 등을 형성해도 좋고, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(Ii)은 화합물(Ip)을 탈보호함으로써 얻어진다.
(공정 11)
화합물(Ip)의 탈보호 반응은 공지문헌(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(WILEY-INTERSCIENCE))에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(제조법 8:화합물(IIIb)의 제조법)
Figure pct00017
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(IIIb)은 화합물(IIIa)을 염소화함으로써 얻어진다.
(공정 12)
화합물(IIIa)의 염소화 반응은 일반적으로 화합물(IIIa)을 용매 중에서 염소화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 또는 아세트산 에틸을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염소화제로서는 예를 들면, N-클로로숙신산 이미드(NCS)를 들 수 있다.
상기 염소화제의 사용량으로서는 화합물(IIIa) 1몰에 대해서 0.5～2몰이 바람직하고, 0.8～1.2몰이 보다 바람직하다.
상기 염소화 반응의 반응 온도는 0～200℃가 바람직하고, 0～120℃가 보다 바람직하다.
상기 염소화 반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 9: (화합물(IIIa)의 제조법)
Figure pct00018
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(IIIa)은 화합물(LII)과 화합물(SII)의 환화에 의해 얻어진다. 화합물(LII)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 13)
화합물(LII)과 화합물(SII)의 환화반응은 일반적으로 적당히 선택한 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 아세트산 또는 물을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
화합물(LII)의 사용량으로서는 화합물(SII) 1몰에 대해서 0.5～1.5몰이 바람직하고, 0.8～1.2몰이 보다 바람직하다.
또한, 상기 환화반응에는 촉매를 사용해도 좋지만, 상기 촉매로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 염산, 황산 등의 무기산 또는 아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
상기 촉매의 사용량으로서는 화합물(SII) 1몰에 대해서 0.1～3몰이 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 온도는 0～200℃가 바람직하고, 0～120℃가 보다 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 시간은 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 10:화합물(IV)의 제조법)
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(IV)은 화합물(SIII)의 탈프로톤화 및 산화에 의해 얻어진다. 상기 산화 반응은 공지문헌(Tetrahedron, 1989년, 45권, p.5703～5742)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 14)
화합물(SIII)의 탈프로톤화 반응 및 산화 반응은 일반적으로 화합물(SIII)을 탈수 용매 중에서 염기 및 산화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 부틸리튬을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(SIII) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(LIII)의 사용량으로서는 화합물(SIII) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
상기 산화 반응에 사용하는 산화제로서는 예를 들면, 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사디리딘을 들 수 있다.
상기 탈프로톤화 반응 및 산화 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, 0～50℃가 보다 바람직하다.
상기 탈프로톤화 반응 및 산화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 11:중간체 화합물(VI)의 제조법)
Figure pct00020
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(VI)은 화합물(LIV)과 화합물(LV)을 반응시킴으로써 얻은 화합물(V)을 가용매 분해함으로써 얻어진다. 화합물(LIV) 및 화합물(LV)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 15)
화합물(LIV)과 화합물(LV)의 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 탈수 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬 등의 알킬리튬류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 디알킬아민류의 염을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(LIV) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(LV)의 사용량으로서는 화합물(LIV) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
상기 화합물(LIV)과 화합물(LV)의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, -78～100℃가 보다 바람직하다.
상기 화합물(LIV)과 화합물(LV)의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 16)
상기 가용매 분해 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류 또는 물을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(V) 1몰에 대해서 0.5～10몰이 바람직하고, 0.8～3몰이 보다 바람직하다.
상기 가용매 분해 반응의 반응 온도는 -20～150℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 가용매 분해 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 12:중간체 화합물(SIIa)의 제조법)
Figure pct00021
[식 중, R11은 염소원자, 이미다졸릴기, N-메톡시-N-메틸아미노기, 또는 메톡시기 또는 에톡시기 등의 알콕시기 등이며, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(SIIa)은 화합물(VI)과 화합물(LVI)을 반응시킴으로써 얻은 화합물(VII)을 산화함으로써 얻어진다. 화합물(SIIa)은 화합물(VI)과 화합물(LVII)을 반응시킴으로써도 얻어진다. 화합물(LVI) 및 화합물(LVII)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 17 및 공정 18)
화합물(VI)과 화합물(LVI) 또는 화합물(LVII)의 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 탈수 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬 등의 알킬리튬류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 디알킬아민류의 염을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(VI) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
공정 17에 있어서의 화합물(LVI) 또는 공정 18에 있어서의 화합물(LVII)의 사용량으로서는 화합물(VI) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(VI)과 공정 17에 있어서의 화합물(LVI) 또는 공정 18에 있어서의 화합물(LVII)의 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, 0～50℃가 보다 바람직하다.
화합물(VI)과 공정 17에 있어서의 화합물(LVI) 또는 공정 18에 있어서의 화합물(LVII)의 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 19)
화합물(VII)의 산화 반응은 일반적으로 화합물(VII)을 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류, 트리플루오로아세트산, 피리딘, 아세톤 등을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 3산화 유황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스마틴 시약 등 시판의 시약을 들 수 있다.
상기 산화제의 사용량으로서는 화합물(VII) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 온도는 산화제의 종류에 따라서도 다르지만, -78℃～100℃가 바람직하고, -78℃～40℃가 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 시간은 산화제의 종류, 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 1～24시간이 보다 바람직하다.
(제조법 13:중간체 화합물(IX)의 제조법)
Figure pct00022
[식 중, X1은 할로겐원자이며, PG는 메틸 또는 벤질 등의 보호기이며, R12는 메톡시기 또는 에톡시기 등의 알콕시기 등이며, 그 밖의 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(IX)은 화합물(VIII)과 화합물(LVIII)을 반응시킴으로써 얻어진다. 화합물(VIII) 및 화합물(LVIII)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 20)
화합물(VIII)과 화합물(LVIII)의 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 탈수 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(VIII) 1몰에 대해서 0.8～4몰이 바람직하고, 0.9～3.5몰이 보다 바람직하다.
화합물(LVIII)의 사용량으로서는 화합물(VIII) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(VIII)과 화합물(LVIII)의 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, 0～50℃가 보다 바람직하다.
화합물(VIII)과 화합물(LVIII)의 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 14:중간체 화합물(XI)의 제조법)
Figure pct00023
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(XI)은 화합물(IX)을 환원함으로써 얻어진 화합물(X)을 산화함으로써 얻어진다.
(공정 21)
화합물(IX)의 환원 반응은 일반적으로 화합물(IX)을 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 환원제로서는 예를 들면, 수소화 붕소리튬, 디이소부틸알루미늄히드리드, 리튬알루미늄히드리드, 리튬트리에틸히드리드, 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드리드 또는 보란 착체를 들 수 있다.
상기 환원제의 사용량으로서는 화합물(IX) 1몰에 대해서 0.25～100몰이 바람직하고, 0.5～20몰이 보다 바람직하다.
상기 환원 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, -78～100℃가 보다 바람직하다.
상기 환원 반응의 반응 시간은 반응 온도, 환원제의 양 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～24시간이 보다 바람직하다.
(공정 22)
화합물(X)의 산화 반응은 일반적으로 화합물(X)을 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 피리딘, 아세톤, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 산화제로서는 예를 들면, 3산화유황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스마틴 시약 등 시판의 시약을 들 수 있다.
상기 산화제의 사용량으로서는 화합물(X) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 온도는 산화제의 종류에 따라서도 다르지만, -78～100℃가 바람직하고, -78～40℃가 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 시간은 산화제의 종류, 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 1～24시간이 보다 바람직하다.
(제조법 15:중간체 화합물(XII)의 제조법)
Figure pct00024
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
(공정 23)
화합물(XII)은 화합물(XI)의 알킨으로의 변환에 의해 얻어진다. 상기 변환 반응에 사용하는 시약으로서는 예를 들면, 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트를 들 수 있다. 상기 변환 반응은 공지문헌 Tetrahedron Letters, 2006년, 47권, p.1729～1731)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라서 행할 수 있다.
(제조법 16:중간체 화합물(SIIb)의 제조법)
Figure pct00025
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(SIIb)은 화합물(XII)과 화합물(LVI)을 반응시킴으로써 얻은 화합물(XIII)을 산화함으로써 얻어진다. 화합물(SIIb)은 화합물(XII)에 화합물(LVII)을 반응시킴으로써도 얻어진다. 화합물(LVI) 및 화합물(LVII)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 24 및 공정 25)
화합물(XII)의 구핵 부가 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 탈수 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 메틸리튬, n-부틸리튬 등의 알킬리튬류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 디알킬아민류의 염을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(XII) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
공정 24에 있어서의 화합물(LVI) 또는 공정 25에 있어서의 화합물(LVII)의 사용량으로서는 화합물(XII) 1몰에 대해서 0.8～5몰이 바람직하고, 0.9～3몰이 보다 바람직하다.
상기 구핵 부가 반응의 반응 온도는 -78～150℃가 바람직하고, 0～50℃가 보다 바람직하다.
상기 구핵 부가 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 26)
화합물(XIII)의 산화 반응은 일반적으로 화합물(XIII)을 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 피리딘, 아세톤, 옥탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴 등의 알킬니트릴류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 산화제로서는 예를 들면, 이산화 망간, 3산화유황-피리딘, 활성화 디메틸술폭시드 또는 데스마틴 시약 등 시판의 시약을 들 수 있다.
상기 산화제의 사용량으로서는 화합물(XIII) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 온도는 산화제의 종류에 따라서도 다르지만, -78～100℃가 바람직하고, -78～40℃가 보다 바람직하다.
상기 산화 반응의 반응 시간은 산화제의 종류, 반응 온도 등의 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 1～24시간이 보다 바람직하다.
(제조법 17:중간체 화합물(SIIIa)의 제조법)
Figure pct00026
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(SIIIa)은 화합물(XIV)을 화합물(LX)로 알킬화하거나, 화합물(XIV)로 얻은 화합물(XVI)을 화합물(LXI)로 아실화함으로써 얻어진 화합물(XV)을 환화함으로써 얻어진다. 화합물(XIV) 및 화합물(LX)은 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수 있다. 화합물(LXI)은 시판의 화합물을 이용할 수 있지만, 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수도 있다.
(공정 27)
화합물(XIV)의 알킬화 반응은 일반적으로 화합물(XIV)을 염기 존재 하의 용매 중에서 할로겐화 알킬과 반응함으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소알칼리 금속류, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등의 탄산 알칼리 금속류, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류, 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화 나트륨을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(XIV) 1몰에 대해서 0.5～6몰이 바람직하고, 0.8～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(LX)의 사용량으로서는 화합물(XIV) 1몰에 대해서 0.5～5몰이 바람직하고, 0.8～2몰이 보다 바람직하다.
상기 알킬화 반응의 반응 온도는 -78～200℃가 바람직하고, -20～100℃가 보다 바람직하다.
상기 알킬화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～78시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 28)
화합물(XVI)은 예를 들면, 염화 티오닐 또는 옥살릴클로리드 등을 사용하는 당업자에게 자명한 방법에 따라 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있다.
(공정 29)
화합물(XVI)에 의한 화합물(LXI)의 아실화 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 염기로서는 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(XVI) 1몰에 대해서 0.1～6몰이 바람직하고, 0.8～3몰이 보다 바람직하다.
화합물(LXI)의 사용량으로서는 화합물(XVI) 1몰에 대해서 0.5～3몰이 바람직하고, 0.8～1.5몰이 보다 바람직하다.
상기 아실화 반응의 반응 온도는 -20～150℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 아실화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 30)
화합물(XV)의 환화반응은 일반적으로 암모늄염 존재 하의 용매 중에서 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 아세트산 또는 포름산을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 암모늄염으로서는 예를 들면, 아세트산 암모늄, 포름산 암모늄 또는 탄산 암모늄 등 시판의 시약을 들 수 있다.
상기 암모늄염의 사용량으로서는 화합물(XV) 1몰에 대해서 1～20몰이 바람직하고, 2～15몰이 보다 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 온도는 0～200℃가 바람직하고, 50～120℃가 보다 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～100시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(제조법 18:중간체 화합물(SIIIb)의 제조법)
Figure pct00027
[식 중, 각 기호는 상기의 정의와 동의이다]
화합물(SIIIb)은 화합물(XIV)을 아미드화함으로써 얻어진 화합물(XVII)을 계속해서 티오아미드화함으로써 화합물(XVIII)로 한 후에 화합물(LX)을 사용해서 환화함으로써 얻어진다. 화합물(XIV)은 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수 있다. 화합물(LX)도 당업자에게 자명한 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(공정 31)
화합물(XIV)의 아미드화 반응은 일반적으로 염기 존재 하의 용매 중에서 클로로포름산 에스테르 등을 사용해서 혼합 산무수물을 형성한 후, 암모니아수를 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 또는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 클로로포름산 에스테르로서는 예를 들면, 클로로포름산 메틸, 클로로포름산 에틸, 클로로포름산 이소프로필 또는 클로로포름산 sec-부틸을 들 수 있다.
상기 클로로포름산 에스테르의 사용량으로서는 화합물(XIV) 1몰에 대해서 0.5～4몰이 바람직하고, 0.9～2몰이 보다 바람직하다.
상기 염기로서는 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디이소프루필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
상기 염기의 사용량으로서는 화합물(XIV) 1몰에 대해서 0.5～5몰이 바람직하고, 0.9～2.5몰이 보다 바람직하다.
상기 아미드화 반응의 반응 온도는 혼합 산무수물의 형성에 대해서는 -78～200℃가 바람직하고, -20～100℃가 보다 바람직하다. 또한, 암모니아수 첨가 후의 반응에 대해서는 -78～200℃가 바람직하고, -20～100℃가 보다 바람직하다.
상기 아미드화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 혼합 산무수물의 형성에 대해서는 5분～48시간이 바람직하고, 30분～24시간이 보다 바람직하다. 또한, 암모니아수 첨가 후의 반응에 대해서는 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 32)
화합물(XVII)의 티오아미드화 반응은 일반적으로 화합물(XVII)을 용매 중에서 로손 시약 또는 5황화인 등의 시판의 시약과 반응시킴으로써 행해지며, 반응을 저해하지 않는 용매가 적당히 선택된다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 포화 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 용매 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류를 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
상기 로손 시약 또는 5황화인 등의 사용량으로서는 화합물(XVII) 1몰에 대해서 0.3～4몰이 바람직하고, 0.4～2몰이 보다 바람직하다.
상기 티오아미드화 반응의 반응 온도는 -20～200℃가 바람직하고, 0～120℃가 보다 바람직하다.
상기 티오아미드화 반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
(공정 33)
화합물(XVIII)의 환화반응은 일반적으로 적당히 선택한 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 행해진다. 반응을 저해하지 않는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류 또는 아세토니트릴을 들 수 있지만, 이들의 혼합 용매를 사용해도 좋다.
화합물(LX)의 사용량으로서는 화합물(XVIII) 1몰에 대해서 0.5～4몰이 바람직하고, 0.9～1.5몰이 보다 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 온도는 -20～200℃가 바람직하고, 0～100℃가 보다 바람직하다.
상기 환화반응의 반응 시간은 반응 조건에 따라서도 다르지만, 5분～72시간이 바람직하고, 30분～48시간이 보다 바람직하다.
화합물(I)이 유리체로 얻어진 경우에는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있고, 반대로 염으로 얻어진 경우에는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라 유리체 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
화합물(I)은 프로드러그화해서 사용해도 좋고, 화합물(I)의 프로드러그로서는 예를 들면, 생체 내에 있어서의 생리조건 하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물(I)로 변화되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜서 화합물(I)로 변화되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜서 본 발명의 화합물(I)로 변화되는 화합물(I)의 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물을 들 수 있다. 화합물(I)의 프로드러그로서 바람직한 구체예를 표 2에 나타내지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[표 2]
Figure pct00028
화합물(I)의 프로드러그는 공지의 방법에 따라서 본 발명의 화합물(I)로부터 합성할 수 있다. 또한, 화합물(I)의 프로드러그는 공지문헌(「의약품의 개발」, 히로카와 쇼텡, 1990년, 제7권, p.163～198 및 Prog. Med. 5, 1985년, p.2157～2161)에 기재된 생리적 조건으로 화합물(I)로 변화되는 것이어도 좋다.
화합물(I)을 함유하는 의약은 인간 이외의 포유류에 대해서 투여한 경우에도 우수한 섬유근 통증 치료 작용을 나타낸다. 인간 이외의 포유류로서는 예를 들면, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이를 들 수 있다.
화합물(I)의 투여 형태로서는 화합물(I)을 그대로 또는 의약으로서 허용되는 담체를 배합해서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
화합물(I)을 함유하는 제제를 경구 투여할 경우의 제형으로서는 예를 들면, 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함한다), 환제, 과립제, 산제, 캡슐제(소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제를 포함한다), 시럽제, 유제, 현탁제를 들 수 있고, 또한, 비경구 투여할 경우의 제형으로서는 예를 들면, 주사제, 주입제, 점적제, 좌제를 들 수 있다. 또한, 적당한 기제(예를 들면, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체와 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르)와 조합해서 서방성 제제로 하는 것도 유효하다.
화합물(I)을 함유하는 상기 제형의 제제의 조제는 제제 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 공지의 제조 방법에 따라서 행할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라서, 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 함유시켜서 제조할 수 있다.
화합물(I)을 함유하는 정제의 조제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 함유시켜서 행할 수 있고, 환제 및 과립제의 조제는 부형제, 결합제, 붕괴제 등을 함유시켜서 행할 수 있다. 또한, 산제 및 캡슐제의 조제는 부형제 등을, 시럽제의 조제는 감미제 등을, 유제 또는 현탁제의 조제는 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 함유시켜서 행할 수 있다.
상기 부형제로서는 예를 들면, 유당, 포도당, 전분, 수크로오스, 미결정 셀룰로오스, 감초말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산 칼슘, 황산 칼슘을 들 수 있다.
상기 결합제로서는 예를 들면, 전분호액, 아라비아고무액, 젤라틴액, 트래건스액, 카르복시메틸셀룰로오스액, 아르긴산 나트륨액, 글리세린을 들 수 있다.
상기 붕괴제로서는 예를 들면, 전분, 탄산 칼슘을 들 수 있다.
상기 활택제로서는 예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 정제 탤크를 들 수 있다.
상기 감미제로서는 예를 들면, 포도당, 과당, 전화당, 소르비톨, 크실리톨, 글리세린, 단시럽을 들 수 있다.
상기 계면활성제로서는 예를 들면, 라우릴황산 나트륨, 폴리솔베이트 80, 소르비탄 모노 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리옥실40을 들 수 있다.
상기 현탁화제로서는 예를 들면, 아라비아고무, 아르긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트를 들 수 있다.
상기 유화제로서는 예를 들면, 아라비아고무, 트래건스, 젤라틴, 폴리솔베이트 80을 들 수 있다.
또한 화합물(I)을 함유하는 제제를 상기 제형으로 조제할 경우에는 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정제, 점조제 등을 첨가할 수 있다.
상기 제제의 1일당 투여량은 환자의 상태나 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 경구 투여할 경우에는 성인(체중 약 60kg)이면 1mg～1000mg의 범위에서 1～3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 비경구 투여할 경우에는 주사제이면 체중 1kg당 0.01～100mg의 범위에서 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
화합물(I)은 하나 이상의 다른 약제와 병용 또는 합제로 해서 사용해도 좋다. 상기 다른 약제로서는 예를 들면, 몰핀, 트라마돌 등의 오피오이드 수용체 작용약, 아미트리프틸린, 둘록세틴, 밀나시프란 등의 항우을증약, 알프라졸람 등의 항불안약, 카르바마제핀 등의 항경련약, 리도카인 등의 국소마취약, 아드레날린 등의 교감신경 작동약, 케타민 등의 NMDA 수용체 길항약, 발프로산 나트륨 등의 GABA 트랜스아미나아제 저해약, 프리가발린 등의 칼슘 채널 차단약, 리스펠리돈 등의 세로토닌 수용체 길항약, 디아제팜 등의 GABA 수용체 기능 촉진약, 디클로페낙 등의 항염증약, 노이로트로핀 등의 하강성 억제계 부활약, 옥시베이트나트륨 등의 수면 장해 치료약 또는 프라미펙솔 등의 도파민 수용체 작동약 등을 들 수 있다.
「섬유근 통증」은 전문의에 의해 섬유근 통증이라고 진단된 증상을 말한다. 전문의의 진단은 일반적으로는 미국 류머티즘 학회의 기준을 참고로 행해진다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의거해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(섬유근 통증 모델 래트에 있어서의 효과)
실험에는 6～7주령의 SD계 웅성 래트를 1군 5～6예에서 사용했다. pH 4.0으로 조정한 산성 생리식염액 100μL를 마취 하의 래트의 오른쪽 뒷다리 비복근에 2회(산성 생리식염액 투여 개시일을 실험 개시 1일째로 해서 실험 개시 1일째와 6일째에 각각 1회씩 투여)에 걸쳐 주사하고, 약리학적 특징으로부터 섬유근 통증의 임상증상을 반영하고 있다고 여겨지며, 섬유근 통증의 기초 연구에 있어서 일반적으로 널리 사용되는 섬유근 통증 모델 래트(Sluka들, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002년, 제302권, p.1146; Nagakura들, Pain, 2009년, 제146권, p.26;Sluka들, Pain, 2009년, 제146권, p.3)를 제작했다. 대조군에는 생리식염액을 동일하게 투여했다.
섬유근 통증 모델 래트에서 확인되는 아로디니아의 측정은 공지문헌(Chaplan 등, J. Neurosci. Methods, 1994년, 제53권, p.55)에 기재된 방법에 따라 von Frey 필라멘트를 사용해서 행하고, 50% 반응 역치(g)를 구했다. 실험 개시 7일째, 피험 화합물의 경구 투여전에 pre값으로서 및 경구 투여 1시간후, 2시간후 및 3시간후에 아로디니아의 측정을 행했다. 산성 생리식염액의 근육내 주사에 의해 아로디니아를 발증한 래트를 섬유근 통증 모델 래트로 해서 피험 화합물의 진통효과를 평가했다. 여기에서 말하는 아로디니아를 발증한 래트란 50% 반응 역치(오른쪽 뒷다리와 왼쪽 뒷다리의 평균치)가 6g 이하가 된 래트를 나타낸다. 또한, 양성대조로서는 프리가발린을 사용했다.
화합물(I)에 포함되는 화합물 3은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(이하, 0.5% MC)에 5mg/mL 및 10mg/mL 농도가 되도록 현탁하고, 체중 1kg당 1mL의 투여 용량으로 경구 투여했다. 프리가발린은 0.5% MC에 10mg/mL 농도가 되도록 현탁하고, 체중 1kg당 1mL의 투여 용량으로 경구 투여했다. 또한, 용매군으로서는 0.5% MC를 경구 투여했다. 통계학적 처리는 대응이 없는 다군의 t검정(Dunnett에 의한 보정)에 의해 행했다.
결과를 도 1에 나타낸다. 가로축은 피험 화합물의 경구 투여전(pre값), 또는 경구 투여로부터의 경과 시간을 나타내고, 세로축은 50% 반응 역치(g)(오른쪽 뒷다리와 왼쪽 뒷다리의 평균치)를 나타낸다(평균치±표준 오차, N=5～6). 도면 중의 ＊표시는 섬유근 통증 모델 래트의 용매군(도면 중의 「산성 생리식염액-용매」군)과의 비교로, 통계학적으로 유의인(＊:p<0.05)것을 나타낸다.
화합물 3의 5mg/kg 및 10mg/kg의 경구 투여는 양성 대조인 프리가발린 10mg/mL의 경구 투여와 마찬가지로 섬유근 통증 모델 래트에 있어서 확인된 아로디니아를 용매군과 비교해서 유의하게 개선했다. 이 결과는 시클로헥산 골격을 갖는 화합물(I)이 섬유근 통증에 대해서 유효한 것을 나타내고 있다.
(침해 수용성 동통에 대한 효과)
참고예로서 침해 수용성 동통을 평가할 수 있는 마우스 아세트산 라이징 모델을 사용해서 화합물(I)의 진통효과를 평가했다.
ddY계 웅성 마우스, 5～6주령을 16시간 절식, 자유 음수 조건 하에서 사육하고, 피험 화합물 용액 또는 그 용매를 경구 투여(10mL/kg)했다. 피험 화합물 용액의 용매로서는 디메틸술폭시드(이하, DMSO):Tween80:증류수(1:1:8) 또는 27% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(이하, HP-β-CD)을 사용했다. 투여 45분후에 0.6% 아세트산 용액(10mL/kg)을 복강내 투여하고, 라이징반응(몸을 펴거나, 뒤로 젖히거나 하는 행동)을 유발시켰다. 아세트산 용액 투여 10분후부터 10분간에 발생한 라이징반응을 계수하고, 그 횟수를 통증의 지표로 했다.
용매군에서 얻어진 라이징반응의 횟수의 평균치를 100%로 했을 때에 이 반응을 50% 억제한 피험 화합물의 용량을 ED50으로서 나타냈다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00029
용매 A는 DMSO:Tween80:증류수=1:1:8, 용매 B는 27% HP-β-CD를 나타낸다.
표 3에 기재된 화합물은 모두 마우스 아세트산 라이징 모델에 있어서 라이징 반응을 억제했다. 이것은 화합물(I)이 침해 수용성 동통에 대해서 진통효과를 갖는 것을 나타내고 있다.
(마우스 좌골신경 부분결찰 모델에 대한 효과)
참고예로서 신경인성 동통을 평가할 수 있는 마우스 좌골신경 부분결찰 모델(Seltzer모델)을 사용하여 화합물(I)의 진통효과를 평가했다.
마우스 좌골신경 부분결찰 모델은 Seltzer 등의 방법(Malmberg 등, Pain, 1998년, 제76권, p.215-222)에 따라서 제작했다. ICR계 웅성 마우스, 5주령을 Sodium pentobarbital(70mg/kg, i.p.)로 마취하고, 오른쪽 뒷다리 대퇴부의 좌골신경을 노출시키고, 현미경 하에서 8-0의 견사(나츠메 세이사쿠쇼)를 사용해서 좌골신경을 반둘레만큼 강도로 3중 결찰한 군을 결찰군으로 하고, 좌골신경을 노출한 것만으로 결찰하지 않은 군을 위수술군으로 했다.
신경인성 동통의 평가(이하, von Frey시험)은 철망 상에 설치한 측정용 아크릴성 케이지(나츠메 세이사쿠쇼) 내에서 마우스를 최저 1시간 순화시킨 후, 0.16g의 압이 가해지는 필라멘트(North Coast Medical, Inc. CA， USA)를 사용하고, 양측 뒷다리의 족척에 필라멘트를 3초간 밀착시키는 기계적 촉자극을 3초 간격으로 3회 반복해서 행하고, 기계적 촉자극을 추가했을 때의 도피 행동의 강도를 스코어화(0:무반응, 1:자극에 대해서 완서로 약간 도피 행동, 2:flinching(발을 재빠르게 연속적으로 흔드는 행동)이나 licking(발을 핥는 행동)을 수반하지 않는 자극에 대한 재빠른 도피 행동, 3:flinching 또는 licking을 수반하는 재빠른 도피 행동)하고, 그 3회의 스코어의 합계값(이하, 총 스코어)을 진통의 지표로 했다.
좌골신경 결찰 수술 7일후에 피험 화합물을 경구 투여했다. 또한, 피험 화합물의 경구 투여전에 von Frey시험을 행하고, 결찰군의 동물을 총 스코어의 합계가 균일해지도록 용매군과 피험 화합물 투여군으로 군분리했다. 용매 또는 피험 화합물의 경구 투여 1시간후, 2시간후 및 3시간후에 위수술군, 용매군 및 피험 화합물투여군 각각의 von Frey시험을 행하고, 그 값을 진통효과의 지표로 했다. 피험 화합물 용액 또는 현탁액의 용매로서는 DMSO:Tween80:증류수(1:1:8), 27% HP-β-CD 또는 0.5% MC를 사용했다.
용매 및 피험 화합물의 경구 투여 1시간후의 결과를 표 4에 나타낸다. 약효평가는 측정 시간마다의 용매군을 대조로 해서 다군의 대응이 없는 t검정(Dunnett에 의한 보정)에 의해 통계 처리를 행했다.
[표 4]
Figure pct00030
용매 A는 DMSO:Tween80:증류수=1:1:8, 용매 B는 27% HP-β-CD, 용매 C는 0.5% MC를 나타낸다.
스코어 개선율=100-(피험 화합물 투여군의 총 스코어의 평균치-위수술군의 총 스코어의 평균치)/(용매군의 총 스코어의 평균치-위수술군의 총 스코어의 평균치)×100으로서 산출했다.
표 4 기재의 화합물은 모두 마우스 좌골신경 부분결찰 모델을 사용한 von Frey시험에 있어서 총 스코어를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다(유의수준 5% 미만). 이것은 시클로헥산 골격을 갖는 화합물(I)이 신경인성 동통에 대해서 유효한 것을 나타내고 있다.
화합물(I)의 원료 및 중간체 및 화합물(I)의 합성 방법을 이하에 기재했다. 여기에서, 중간체의 합성에 사용되는 화합물에서 합성법의 기재가 없는 것에 대해서는 시판의 화합물을 사용했다.
NMR 데이터 중에 나타내어져 있는 괄호내의 용매명은 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
400MHz NMR스펙트럼은 니혼덴시제 JNM-AL400형 핵자기 공명 장치를 사용해서 측정했다. 케미칼 시프트는 테트라메틸실란을 기준으로 해서 δ(단위:ppm)로 나타내고, 시그널은 각각 s(1중선), d(2중선), t(3중선), q(4중선), quint(5중선), sept(7중선), m(다중선), br(폭이 넓음), dd(2중2중선), dt(2중3중선), ddd(2중2중2중선), dq(2중4중선), td(3중2중선), tt(3중3중선)로 나타냈다. IR스펙트럼은 니혼분코사제 FT/IR-410을, ESI-MS스펙트럼은 Waters사제 Micromass ZQ2K 또는 AgilentTechnology사제 1200LC/MSD를 사용해서 측정했다. 용매는 모두 시판의 것을 사용했다. 플래시 크로마토그래피는 야마젠사제 YFLC W-prep2XY를 사용했다.
(화합물 1)
화합물 1로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥사놀
Figure pct00031
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-메톡시페닐히드라진 염산염(165mg, 0.944mmol)의 에탄올(5.0mL) 현탁액에 트리에틸아민(258μL, 1.88mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하고, 3-(1-히드록시시클로헥실)-1-(p-톨릴)-2-프로핀-1-온(중간체 8)(214mg, 0.883mmol)의 에탄올(3.0mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 1(141mg, 0.389mmol, 44%)을 황색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.31-1.42(1H, m), 1.54-2.03(9H, m), 2.33(3H, s), 2.52(1H, brs), 3.81(3H, s), 6.40(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(4H, s), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
(화합물 2 및 화합물 3)
화합물 2로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00032
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 3으로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00033
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-1-온(화합물 4)(8.00g, 21.3mmol)의 메탄올(200mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(804mg, 21.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반을 행한 후, 1M-염산에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 2(1.66g, 4.39mmol, 21%) 및 화합물 3(4.85g, 12.8mmol, 60%)을 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 2:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.36(1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72(2H, m), 1.77-1.83(2H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.32-2.39(5H, m), 2.56(1H, s), 3.81(3H, s), 4.03-4.06(1H, m), 6.43(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(4H, s), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z=379(M+H)+
Mp 151-153℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
화합물 3: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.44(1H, s), 1.81-1.99(6H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.33(3H, s), 2.56(1H, s), 3.70-3.77(1H, m), 3.80(3H, s), 6.37(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z=379(M+H)+
Mp 164-166℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
(화합물 5 및 화합물 22)
화합물 5로서 1-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00034
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 22로서 1-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00035
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-1-온(중간체 65)(510mg, 1.34mmol)의 메탄올(13mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(53mg, 1.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축후, 아세트산 에틸에 용해하고, 증류수, 브라인으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 5(114mg, 0.298mmol, 22%) 및 화합물 22(360mg, 0.940mmol, 70%)를 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 5:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.36(1H, br), 1.65-1.72(2H, m), 1.77-1.82(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.31-2.38(2H, m), 2.36(3H, s), 2.51(1H, s), 4.03-4.08(1H, m), 6.44(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.30(4H, m).
IR(KBr, cm-1):3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z=383(M+H)+
화합물 22:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.45(1H, br), 1.80-1.99(6H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.35(3H, s), 2.51(1H, s), 3.70-3.80(1H, m), 6.39(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.24(2H, m), 7.27-7.31(2H, m).
IR(KBr, cm-1):3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z=365(M-OH)+
(화합물 6 및 화합물 8)
화합물 6으로서 1-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00036
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 8로서 1-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00037
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-4-히드록시-시클로헥산-1-온(중간체 63)(523mg, 1.38mmol)의 메탄올 용액에 수소화 붕소 나트륨(65mg, 1.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반해서 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 저극성 성분과 고극성 성분으로 분리했다. 저극성 성분을 재결정(아세트산 에틸/n-헥산=2/1)으로 정제하고, 화합물 6(79mg, 0.20mmol, 14%)을 백색결정으로서 얻었다. 고극성 성분을 재결정(아세트산 에틸/n-헥산=2/1)으로 정제하고, 화합물 8(186mg, 0.471mmol, 34%)을 백색결정으로서 얻었다.
화합물 6:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.33(1H, d, J=3.4Hz), 1.63-1.73(2H, m), 1.75-1.84(2H, m), 2.03-2.13(2H, m), 2.30-2.39(2H, m), 2.55(1H, s), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 4.02-4.08(1H, m), 6.40(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z=395(M+H)+
화합물 8:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55(8H, m), 2.55(1H, s), 3.69-3.78(1H, m), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 6.34(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z=395(M+H)+
(화합물 7 및 화합물 21)
화합물 7로서 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00038
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 21로서 1-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00039
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-4-히드록시-시클로헥산-1-온(중간체 64)(619mg, 1.56mmol)의 메탄올(15.6mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(59.0mg, 1.56mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반을 행한 후, 1M-염산에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 7(131mg, 0.328mmol, 21%) 및 화합물 21(291mg, 0.730mmol, 47%)을 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 7:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.32(1H, d, J=3.2Hz), 1.63-1.73(2H, m), 1.76-1.84(2H, m), 2.03-2.12(2H, m), 2.30-2.39(2H, m), 2.50(1H, s), 3.82(3H, s), 4.02-4.09(1H, m), 6.46(1H, s), 6.84-6.87(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.28(2H, m).
ESI-MS: m/z=399(M+H)+
화합물 21:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(1H, d, J=5.2Hz), 1.82-2.09(8H, m), 2.49(1H, s), 3.70-3.78(1H, s), 3.82(3H, s), 6.41(1H, s), 6.85-6.87(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.27(2H, m).
ESI-MS: m/z=399(M+H)+
(화합물 9)
화합물 9로서 1-(4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00040
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-(4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-c-4-히드록시-시클로헥산-r-1-일아세테이트(중간체 81)(67mg, 0.147mmol)의 메탄올(1.5mL) 용액에 탄산 칼륨(102mg, 0.736mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 9(58mg, 0.140mmol, 95%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.45(1H, s), 1.83-2.05(6H, m), 2.21-2.23(2H, m), 2.36(3H, s), 3.04(1H, s), 3.76-3.79(4H, m), 6.79-6.83(2H, m), 7.11-7.16(6H, m).
ESI-MS: m/z=395, 397(M-OH)+
(화합물 10)
화합물 10으로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00041
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온(화합물 4)(620mg, 1.65mmol)의 테트라히드로푸란(6.60mL) 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(535μL, 3.62mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 테트라n-부틸암모늄플루오리드(TBAF, 1M-테트라히드로푸란 용액)(362μL, 0.36mmol)를 적하하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 테트라n-부틸암모늄플루오리드(TBAF, 1M-테트라히드로푸란 용액)(3.29mL, 3.29mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반을 행한 후, 1M-염산에 쏟았다. 반응액을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 10(410mg, 0.92mmol, 56%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.60(1H, s), 1.87-2.02(4H, m), 2.09-2.02(2H, m), 2.34-2.40(6H, m), 3.82(3H, s), 6.47(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.08-7.11(4H, m), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z=447(M+H)+
(화합물 11)
화합물 11로서 t-4-플루오로-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-올
Figure pct00042
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(화합물 12)(100mg, 0.238mmol)의 디클로로메탄(1.19mL) 용액에 DeoxofluorTM(48μL, 0.262mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응액에 1M-염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사의 메탄올(2.4mL) 용액에 탄산 칼륨(164mg, 1.18mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 11(22.4mg, 0.058mmol, 25%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.37(1H, m), 1.72-1.77(2H, m), 2.02-2.14(4H, m), 2.34(3H, s), 2.38-2.49(2H, m), 3.81(3H, s), 4.11(1H, m), 6.52(1H, m), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(4H, s).
ESI-MS: m/z=381(M+H)+
(화합물 12)
화합물 12로서 c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트
Figure pct00043
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(500mg, 1.32mmol)의 디클로로메탄(4.4mL) 현탁액에 무수 아세트산(0.312mL, 3.30mmol)과, 피리딘(0.267mL, 3.30mmol), 4-디메틸아미노피리딘(16.1mg, 0.132mmol)을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 12(556mg, 1.32mmol, quant.)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.08(11H, m), 2.34(3H, s), 2.64(1H, brs), 3.81(3H, s), 4.80-4.88(1H, m), 6.36(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.00(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=421(M+H)+
(화합물 13)
화합물 13으로서 4-메톡시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥사놀
Figure pct00044
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-메톡시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(중간체 39)(124mg, 0.284mmol)의 메탄올(2.8mL) 용액에 탄산 칼륨(197mg, 1.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 13(102mg, 0.260mmol, 91%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.88(2H, m), 1.90-1.99(4H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.33(3H, s), 2.49(1H, s), 3.24-3.32(1H, m), 3.39(3H, s), 3.81(3H, s), 6.39(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z=393(M+H)+
(화합물 14 및 화합물 20)
화합물 14로서 4-(히드록시메틸)-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-트랜스-1,4-시클로헥사놀
Figure pct00045
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 20으로서 4-(히드록시메틸)-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-1,4-시클로헥사놀
Figure pct00046
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-(벤질옥시메틸)-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온(중간체 51)(387mg, 0.804mmol)의 메탄올(8.0mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(30.4mg, 0.804mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반을 행한 후, 1M-염산에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사의 메탄올(8.0mL) 용액에 수소 분위기 하에서 10% 팔라듐카본(86.0mg, 0.080mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(아민실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 14(51.6mg, 0.131mmol, 16%)를 백색 고체로서, 화합물 20(164mg, 0.418mmol, 52%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
화합물 14:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43(1H, brs), 1.54-1.67(2H, m), 1.83-1.91(4H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.34(3H, s), 3.24-3.33(1H, m), 3.78-3.86(6H, m), 6.32(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(4H, s), 7.19(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=393(M+H)+
화합물 20: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.39(1H, d, J=4.8Hz), 1.46-1.60(4H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.33-2.40(5H, m), 2.71(1H, t, J=6.4Hz), 3.55(2H, d, J=6.4Hz), 3.71-3.83(4H, m), 6.37(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=393(M+H)+
(화합물 15)
화합물 15로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00047
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-1-온(중간체 62)(109.5mg, 0.29mmol)의 메탄올(1.5mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(12.1mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분 교반을 행한 후, 1M-염산을 첨가했다. 반응액을 아세트산 에틸로 세정하고, 수층을 1M-수산화 나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 15(30.6mg, 0.81mmol, 28%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.59(1H, brs), 1.81-2.00(6H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.55(3H, s), 2.61(1H, s), 3.71-3.78(1H, m), 3.81(3H, s), 6.46(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.18(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(1H,dd,J=2.0, 8.0Hz), 8.40(1H, d, J=2.0Hz).
IR(KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z=380(M+H)+
(화합물 16)
화합물 16으로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥산카르복실산
Figure pct00048
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥산-r-1-카르발데히드(중간체 42)(124.9mg, 0.32mmol)의 t-부탄올(2.4ml) 용액에 증류수(0.8ml), 2-메틸-2-부텐(101μL, 0.96mmol)을 첨가하고 빙냉했다. 0℃에서 인산 2수소 나트륨(42.1mg, 0.35mmol), 아염소산 나트륨(72.3mg, 0.80mmol)을 첨가하고 5분간 교반했다. 실온까지 승온하고, 1시간 교반했다. 0℃로 빙냉한 후, 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고 교반, 1M-염산과 아세트산 에틸을 첨가하고 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 16(116.6mg, 0.29mmol, 93%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.87-2.11(9H, m), 2.33(3H, s), 2.40-2.43(1H, m), 3.81(3H, s), 6.38(1H, s), 6.84(2H, d, J=9.2Hz), 7.09-7.09(4H, m), 7.20(2H, d, J=9.2Hz).
IR(KBr, cm-1):3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z=407(M+H)+
(화합물 17)
화합물 17로서 4,4-디플루오로-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥사놀
Figure pct00049
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-4-옥소-시클로헥산-1-일아세테이트(중간체 41)(110mg, 0.263mmol)의 디클로로메탄(2.63mL) 용액에 (디메틸아미노)술파트리플루오리드(DAST)(104μL, 0.578mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 1M-염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 얻었다.
얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(193μL) 및 메탄올(386μL) 용액에 4M-수산화 나트륨 수용액(193μL, 0.772mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 17(41.0mg, 0.103mmol, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.01-2.31(8H, m), 2.34(3H, s), 2.77(1H, s), 3.81(3H, s), 6.37(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(4H, s), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=399(M+H)+
상기 화합물 2 및 화합물 3의 합성과 같은 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
[표 5-1]
Figure pct00050
[표 5-2]
Figure pct00051
[표 5-3]
Figure pct00052
[표 5-4]
Figure pct00053
(화합물 41 및 화합물 42)
화합물 41로서 1-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00054
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 42로서 1-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00055
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)시클로헥산-1-온(중간체 83)(186mg, 0.471mmol)의 메탄올(4.7mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(36mg, 0.943mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축후, 아세트산 에틸에 용해하고, 증류수, 브라인으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 41(42mg, 0.106mmol, 23%) 및 화합물 42(136mg, 0.344mmol, 73%)를 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 41: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.57(1H, m), 1.76-1.87(4H, m), 2.05-2.12(2H, m), 2.35-2.42(2H, m), 2.36(3H, s), 3.15(1H, br), 3.80(3H, s), 4.10-4.14(1H, m), 6.80-6.84(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.49(2H, m).
IR(KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z=396(M+H)+
화합물 42: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.48(1H, d, J=4.8Hz), 1.82-1.89(2H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.05-2.09(4H, m), 2.36(3H, s), 3.01(1H, s), 3.76-3.82(1H, m), 3.80(3H, s), 6.80-6.83(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.43-7.47(2H, m).
IR(KBr, cm-1):3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z=396(M+H)+
(화합물 43 및 화합물 44)
화합물 43으로서 4-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00056
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 44로서 4-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00057
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산-1-온(중간체 82)(395mg, 1.00mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(47mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 43(207mg, 0.523mmol,52%) 및 화합물 44(73mg, 0.18mmol, 18%)를 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 43: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.49(1H, brs), 1.78-2.13(8H, m), 2.76(1H, s), 3.72-3.78(1H, m), 3.83(6H, s), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z=396(M+H)+
화합물 44: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.63-1.75(2H, m), 1.78-1.88(2H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.44-2.53(2H, m), 2.67(1H, s), 4.00-4.07(1H, m), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z=396(M+H)+
(화합물 45 및 화합물 46)
화합물 45로서 1-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-트랜스-1,4-디올
Figure pct00058
을 이하와 같은 순서로 합성했다. 또한, 화합물 46으로서 1-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-시스-1,4-디올
Figure pct00059
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)시클로헥산-1-온(중간체 83)(199mg, 0.506mmol) 및 루퍼트 시약(0.187mL, 1.26mmol)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에 1.0M-테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란 용액(0.051mL, 0.051mmol)을 실온에서 첨가하고, 10분간 교반을 행했다. 반응액을 감압 농축 후, 테트라히드로푸란(3.0mL)에 용해하고, 증류수(0.2mL) 및 1.0M-테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로푸란 용액(1.02mL, 1.02mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 브라인으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 45(70mg, 0.151mmol, 30%) 및 화합물 46(132mg, 0.285mmol, 56%)을 각각 백색 고체로서 얻었다.
화합물 45: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.79-1.84(2H, m), 1.90(1H, s), 1.96-2.01(2H, m), 2.21-2.33(4H, m), 2.37(3H, s), 3.28(1H, s), 3.80(3H, s), 6.80-6.84(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.44-7.48(2H, m).
IR(KBr, cm-1):3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005, 837, 813
ESI-MS: m/z=464(M+H)+
화합물 46: 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.90-1.96(2H, m), 1.97(1H, br), 2.16-2.23(2H, m), 2.28-2.36(4H, m), 2.37(3H, s), 2.81(1H, br), 3.80(3H, s), 6.80-6.83(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.44-7.48(2H, m).
IR(KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993, 837, 814
ESI-MS: m/z=464(M+H)+
상기 화합물 2 및 화합물 3의 합성과 같은 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
[표 6-1]
Figure pct00060
[표 6-2]
Figure pct00061
[표 6-3]
Figure pct00062
(화합물 58)
화합물 58로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥산카르복실산 에틸
Figure pct00063
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥산카르복실산(화합물 16)(41.6mg, 0.10mmol)의 DMF(1.0ml) 용액에 탄산 칼륨(41.4mg, 0.3mmol) 및 요오드화 에틸(24.8μL, 0.3mmol)을 첨가하고 2시간 교반했다. 반응액에 브라인을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 58(44.1mg, 0.10mmol, 97%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.27(3H, t, J=6.8Hz), 1.85-2.09(8H, m), 2.33(3H, s), 2.34-2.41(1H, m), 2.59(1H, s), 3.80(3H, s), 4.15(2H, q, J=6.8Hz), 6.38(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.09(4H, m), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=435(M+H)+
상기 화합물 3에 대해서는 그 프로드러그를 합성했다(화합물 59～70).
(화합물 59)
화합물 59로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실디메틸카바메이트
Figure pct00064
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(230mg, 0.60mmol)의 테트라히드로푸란(6.0ml) 용액을 빙냉 하에서 10분간 교반했다. 반응액에 수소화 나트륨(26.4mg, 0.66mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 20분간 교반한 후, 디메틸카르바모일클로리드(84μL, 0.9mmol)를 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액에 브라인을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 59(95.6mg, 0.21mmol, 35%)를 담황색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.93-2.04(8H, m), 2.33(3H, s), 2.71(1H, s), 2.92(6H, s), 3.80(3H, s), 4.73-4.79(1H, m), 6.37(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.09(4H, m), 7.20(2H, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=450(M+H)+
(화합물 60)
화합물 60으로서 시클로헥실4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실카보네이트
Figure pct00065
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(250mg, 0.66mmol)의 테트라히드로푸란(2.2ml) 용액을 빙냉하고, 수소화 나트륨(63.4mg, 1.45mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 10분간 교반했다. 시클로헥실1-요오드에틸카보네이트(354mg, 1.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 브라인을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 60(161mg, 0.29mmol, 44%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.23-1.28(4H, m), 1.31-1.40(2H, m), 1.44-1.56(4H, m), 1.70-1.79(4H, m), 1.93-2.08(4H, m), 2.32(3H, s), 2.82(1H, s), 3.79(3H, s), 4.57-4.64(1H, m), 4.67-4.71(1H, m), 6.38(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.08-7.08(4H, m), 7.19(2H, J=8.4Hz).
ESI-MS: m/z=505(M+H)+
상기 화합물 59 및 화합물 60의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
[표 7]
Figure pct00066
(화합물 63)
화합물 63으로서 숙신산 모노-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실에스테르
Figure pct00067
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(250mg, 0.66mmol)의 DMF(3.3ml) 용액에 수소화 나트륨(63.4mg, 1.45mmol)을 첨가하고, 30분간 교반했다. 무수 숙신산(99mg, 0.99mmol)을 첨가하고, 12시간 교반한 후, 반응액에 1M-염산과 아세트산 에틸을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 63(87.0mg, 0.18mmol, 28%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.86-1.88(2H, m), 1.96-2.02(4H, m), 2.08-2.11(3H, m), 2.32(3H, s), 2.58-2.64(4H, m), 3.81(3H, s), 4.82-4.88(1H, m), 6.38(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.0Hz), 7.09-7.09(4H, m), 7.18(2H, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=479(M+H)+
(화합물 64)
화합물 64로서 시클로헥실(4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실옥시)에틸카보네이트
Figure pct00068
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(400mg, 1.05mmol)의 디클로로에탄(5.4ml) 용액에 시클로헥실1-요오드에틸카보네이트(567mg, 1.90mmol), 디이소프로필에틸아민(460μL, 2.64mmol), 염화은 (273mg, 1.90mmol)을 첨가하고 80℃에서 12시간 교반한 후, 실온까지 방냉하고, 반응액을 셀라이트에 통과시켜서 여과했다. 여과액에 1M-염산과 아세트산 에틸을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 화합물 64(31.9mg, 0.058mmol, 5.1%)를 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.15-1.34(9H, m), 1.48-1.65(4H, m), 1.83-1.98(8H, m), 2.33(3H, s), 2.49(1H, s), 3.52-3.58(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.81(3H, s), 4.92(1H, q, J=5.2Hz), 6.39(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.09(4H, m), 7.19(2H, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=549(M+H)+
상기 화합물 59 및 화합물 60의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
Figure pct00069
(화합물 67)
화합물 67로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실2-아미노아세테이트
Figure pct00070
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실2-벤질옥시카르보닐아미노아세테이트(중간체 57)(33.2mg, 0.058mmol)의 메탄올(2.00mL) 용액에 10% 팔라듐/탄소(6.16mg, 50wt%)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에서 14시간 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜서 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 화합물 67(18.4mg, 0.042mmol, 73%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.82(2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33(3H, s), 3.43(2H, s), 3.81(3H, s), 4.88-4.94(1H, m), 6.37(1H, s), 6.83-6.87(2H, m), 7.09-7.11(4H, m), 7.18-7.22(2H, m).
ESI-MS: m/z=436(M+H)+
상기 화합물 67의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
[표 9]
Figure pct00071
(화합물 69)
화합물 69로서 (S)-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실2-아미노-3-메틸부타노에이트
Figure pct00072
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
(S)-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실옥시)메틸2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트(중간체 59)(122mg, 0.190mmol)의 디옥산/에탄올(2.00mL/2.00mL) 혼합 용액에 2,2'-비피리딜(15.0mg, 0.096mmol), 10% 팔라듐/탄소(49.0mg, 40wt%)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에서 14시간 교반을 행했다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜서 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올)로 정제하고, 화합물 69(38.6mg, 0.076mmol, 40%)를 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.92(3H, d, J=6.8Hz), 1.02(3H, d, J=6.8Hz), 1.90-2.12(9H, m), 2.34(3H, s), 3.32-3.34(1H, m), 3.67-3.76(1H, m), 3.81(3H, s),5.41(1H, d, J=6.4Hz),5.47(1H, d, J=6.4Hz), 6.38,(1H, s), 6.83-6.87(2H, m), 7.09-7.12(4H, m), 7.18-7.22(2H, m).
ESI-MS: m/z=490(M-OH)+
(화합물 70)
화합물 70으로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실디하이드로겐포스페이트
Figure pct00073
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
디벤질4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실포스페이트(중간체 60)(251mg, 0.393mmol), 메탄올(2.6mL) 및 아세트산 에틸(2.6mL)의 혼합 용액에 10% 팔라듐/카본(41.8mg, 50wt%)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트에 통과시켜서 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 디클로로메탄/디에틸에테르로부터 재결정하고, 화합물 70(97.2mg, 0.212mmol, 54%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 1.68-1.98(8H, m), 2.28(3H, s), 3.76(3H, s), 4.13(1H, br), 4.92(1H, br), 6.53(1H, s), 6.91-6.95(2H, m), 7.08-7.17(6H, m).
ESI-MS: m/z=459(M+H)+
(중간체 1)
중간체 1로서 8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00074
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
트리메틸실릴아세틸렌(27.1mL, 0.192mol)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액에 2.77M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 69.3mL, 0.192mol)을 -76℃에서 30분간 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(25.0g, 0.160mol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 -74℃에서 30분간 적하하고, 같은 온도에서 1시간 30분간 교반했다. 반응액을 포화 염화 암모니아 수용액에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다.
잔사에 메탄올(320mL)을 첨가하고 용해하고, 탄산 칼륨(55.3g, 0.400mol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 증류수 및 브라인으로 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 1(29.1g, 0.160mol, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.75-2.03(9H, m), 2.49(1H, m), 3.95(4H, s).
ESI-MS: m/z=165(M-OH)+
(중간체 2)
중간체 2로서 1-(3-히드록시-3-(p-톨릴)프로핀-1-일)시클로헥사놀
Figure pct00075
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-에티닐시클로헥사놀(500mg, 4.02mmol)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에 2.77M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 3.6mL, 9.90mmol)을 -78℃에서 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 p-톨루알데히드(0.52mL, 4.40mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 교반하면서 서서히 실온까지 승온했다. 반응액에 증류수 및 1M-염산을 첨가하고 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 2(598mg, 2.44mmol, 61%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.18-1.30(1H, m), 1.47-1.74(7H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.08(1H, brs), 2.22(1H, brs), 2.36(3H, s),5.47(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=227(M-OH)+
(중간체 3)
중간체 3으로서 8-(3-히드록시-3-(p-톨릴)프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00076
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 1)(15.0g, 82.3mmol)의 테트라히드로푸란(165mL) 용액에 2.77M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 62.4mL, 172.9mmol)을 -72℃에서 25분간 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반한 후, p-톨루알데히드(10.2mL, 86.4mmol)를 -72℃에서 5분간 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응액을 실온으로 승온 후, 포화 염화 암모니아 수용액에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 3(17.7g, 58.5mmol, 71%)을 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.85(4H, m), 1.90-2.04(4H, m), 2.35(3H, s), 2.55(1H, s), 2.78(1H, d, J=6.0Hz), 3.93(4H, s),5.44(1H, d, J=6.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=285(M-OH)+
(중간체 4)
중간체 4로서 8-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00077
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 1)(5.02g, 27.6mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 2.63M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 22.0mL, 57.9mmol)을 -72℃에서 15분간 적하하고, 같은 온도에서 60분간 교반한 후, 4-메톡시알데히드(3.52mL, 28.9mmol)를 -72℃에서 10분간 적하하고, 같은 온도에서 60분간 교반했다. 반응액을 실온으로 승온 후, 포화 염화 암모니아 수용액에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 4(7.46g, 23.4mmol, 85%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.85(4H, m), 1.91-2.04(4H, m), 2.32(1H, s), 2.52(1H, d, J=6.1 Hz), 3.81(3H, s), 3.94(4H, s),5.44(1H, d, J=6.1 Hz), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz).
(중간체 5)
중간체 5로서 8-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00078
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 1)(5.03g, 27.6mmol)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에 2.63M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 22.1mL, 57.9mmol)을 -72℃에서 15분간 적하하고, 같은 온도에서 60분간 교반한 후, 4-클로로 벤즈알데히드(4.06g, 28.9mmol)를 -72℃에서 10분간 적하하고, 같은 온도에서 60분간 교반했다. 반응액을 실온으로 승온 후, 포화 염화 암모니아 수용액에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 5(8.13g, 25.2mmol, 91%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.81(4H, m), 1.86-1.90(4H, m), 3.55(1H, s), 3.90(4H, s), 4.03(1H, d, J=4.2Hz),5.41(1H, d, J=4.2Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz), 7.41(2H, d, J=8.3 Hz).
상기 중간체 1～5의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
[표 10]
Figure pct00079
(중간체 8)
중간체 8로서 3-(1-히드록시시클로헥실)-1-(p-톨릴)-2-프로핀-1-온
Figure pct00080
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(3-히드록시-3-(p-톨릴)프로핀-1-일)시클로헥사놀(중간체 2)(593mg, 2.42mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 이산화 망간(1.15g, 13.2mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 셀라이트를 통과시켜서 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 8(534mg, 2.20mmol, 91%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28-1.39(1H, m), 1.55-1.84(7H, m), 2.02-2.11(2H, m), 2.23(1H, brs), 2.43(3H, s), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 8.02(2H, d, J=8.0Hz).
(중간체 9)
중간체 9로서 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)-2-프로핀-1-온
Figure pct00081
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(3-히드록시-3-(p-톨릴)프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 3)(17.5g, 57.9mmol)의 디클로로메탄(289mL) 용액에 이산화 망간(29.6g, 289mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반을 행했다. 셀라이트를 통과시켜서 반응액을 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 9(14.3g, 47.6mmol, 82%)를 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.79-1.85(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.04-2.15(4H, m), 2.20(1H, s), 2.43(3H, s), 3.97(4H, s), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 8.00(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=284(M-OH)+
(중간체 10)
중간체 10으로서 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-프로핀-1-온
Figure pct00082
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 1)(592mg, 3.25mmol)의 테트라히드로푸란(6mL) 용액에 2.63M-n-부틸리튬(n-헥산 용액, 2.6mL, 6.82mmol)을 -78℃에서 5분간 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반한 후, N-메톡시-N-메틸-6-메틸니코티나미드(614.5mg, 3.41mmol)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액을 -78℃에서 20분간 적하하고, 같은 온도로 30분간 교반했다. 반응액을 실온으로 승온 후, 포화 염화 암모니아 수용액에 쏟았다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 10(626.3mg, 2.08mmol, 65%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.76-1.83(2H, m), 1.87-1.94(2H, m), 2.04-2.10(2H, m), 2.12-2.19(2H, m), 2.30(1H, s), 2.66(3H, s), 3.97(4H, s), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H,dd,J=2.4, 8.0Hz), 9.21(1H, d, J=2.4Hz).
ESI-MS: m/z=284(M-OH)+
(중간체 11)
중간체 11로서 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-프로핀-1-온
Figure pct00083
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 4)(7.10g, 22.3mmol)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 이산화 망간 (9.69g, 112mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반을 행했다. 셀라이트를 통과시켜서 반응액을 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 11(5.45g, 17.2mmol, 77%)을 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.93(4H, m), 2.03-2.17(4H, m), 2.27(1H, s), 3.89(3H, s), 3.97(4H, s), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 8.08(2H, d, J=9.0Hz).
ESI-MS: m/z=299(M-OH)+
(중간체 12)
중간체 12로서 1-(4-클로로페닐)-3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-프로핀-1-온
Figure pct00084
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로핀-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 5)(7.70g, 23.9mmol)의 디클로로메탄(120mL) 용액에 이산화 망간 (10.4g, 119mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반을 행했다. 셀라이트를 통과시켜서 반응액을 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 12(5.45g, 17.0mmol, 71%)를 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.77-1.94(4H, m), 2.04-2.19(4H, m), 2.15(1H, s), 3.98(4H, s), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 8.04(2H, d, J=8.5Hz).
ESI-MS: m/z=303(M-OH)+
상기 중간체 8～12의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
[표 11]
Figure pct00085
(중간체 18)
중간체 18로서 8-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00086
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-메톡시페닐히드라진 염산염(7.35g, 42.1mmol)의 에탄올(76.6mL) 용액에 트리에틸아민(5.87mL, 42.1mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)-2-프로핀-1-온(중간체 9)(11.5g, 38.3mmol)의 에탄올(76.6mL) 용액을 적하하고, 실온에서 15시간 교반을 행한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1M-염산, 증류수 및 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 18(14.7g, 35.0mmol, 91%)을 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.74(2H, m), 1.99-2.25(6H, m), 2.33(3H, s), 2.71(1H, s), 3.81(3H, s), 3.96-4.01(4H, m), 6.39(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.0Hz), 7.09(4H, s), 7.21(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=421(M+H)+
(중간체 19)
중간체 19로서 8-(1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00087
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-메톡시페닐히드라진 염산염(359mg, 2.06mmol)의 에탄올(4mL) 용액에 트리에틸아민(286μL, 2.06mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-프로핀-1-온(중간체 10)(563.7mg, 1.87mmol)의 에탄올(5.4mL) 용액을 적하하고, 실온에서 22시간 교반을 행한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 증류수 및 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 19(177mg, 0.42mmol, 22%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.72-1.75(2H, m), 2.00-2.03(2H, m), 2.07-2.14(2H, m), 2.19-2.26(2H, m), 2.55(3H, s), 2.65(1H, s), 3.81(3H, s), 3.96-4.03(4H, m), 6.47(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(1H,dd,J=2.2, 8.0Hz), 8.40(1H, d, J=2.2Hz).
ESI-MS: m/z=422(M+H)+
(중간체 20)
중간체 20으로서 8-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00088
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-메톡시페닐)-2-프로핀-1-온(중간체 11)(700mg, 2.24mmol)의 에탄올(4.5mL) 용액에 4-메톡시페닐히드라진 염산염(470mg, 2.69mmol), 트리에틸아민(0.74mL, 5.41mmol)의 에탄올(4.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 20(864mg, 1.98mmol, 88%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.77(2H, m), 1.96-2.26(6H, m), 2.70(1H, brs), 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.94-4.04(4H, m), 6.37(1H, s), 6.81(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=437(M+H)+
(중간체 21)
중간체 21로서 8-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00089
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-메톡시페닐히드라진 염산염(457mg, 2.62mmol)의 에탄올(4.4mL) 용액에 트리에틸아민(0.730mL, 5.24mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 1-(4-클로로페닐)-3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2-프로핀-1-온(중간체 12)(700mg, 2.18mmol)의 에탄올(4.4mL) 용액을 적하하고, 실온에서 14시간 교반을 행한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1M-염산, 증류수 및 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 21(756mg, 1.71mmol, 79%)을 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.69-1.76(2H, m), 1.97-2.25(6H, m), 2.66(1H, brs), 3.82(3H, s), 3.94-4.03(4H, m), 6.43(1H, s), 6.85-6.87(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.27(2H, m).
ESI-MS: m/z=441(M+H)+
(중간체 22)
중간체 22로서 8-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00090
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-클로로페닐히드라진 염산염(418mg, 2.33mmol)의 에탄올(4.8mL) 용액에 트리에틸아민(5.87mL, 42.1mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 3-(8-히드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)-2-프로핀-1-온(중간체 9)(698mg, 2.32mmol)의 에탄올(4.7mL) 용액을 적하하고, 실온에서 14시간 교반을 행한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 증류수 및 브라인으로 세정 후 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 22(948mg, 2.23mmol, 수율 96%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.75(2H, m), 1.98-2.14(4H, m), 2.17-2.25(2H, m), 2.36(3H, s), 2.62(1H, s), 3.96-4.03(4H, m), 6.41(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.30(4H, m).
ESI-MS: m/z=407(M-OH)+
상기 중간체 18～22의 합성과 같은 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
[표 12-1]
Figure pct00091
[표 12-2]
Figure pct00092
[표 12-3]
Figure pct00093
[표 12-4]
Figure pct00094
(중간체 38)
중간체 38로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-시스-1,4-디일디아세테이트
Figure pct00095
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(300mg, 0.793mmol)의 디클로로메탄(2.6mL) 현탁액에 무수 아세트산(0.187mL, 1.98mmol)과, 피리딘(0.192mL, 2.38mmol), 4-디메틸아미노피리딘(48.4mg, 0.396mmol)을 첨가하고, 실온에서 60시간 교반했다. 다시 4-디메틸아미노피리딘(48.4mg, 0.396mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 더 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 38(297mg, 0.642mmol, 81%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.74-1.82(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.01-2.08(5H, m), 2.10(3H, s), 2.32(3H, s), 2.70-2.77(2H, m), 3.80(3H, s), 4.80-4.89(1H, m), 6.38(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=463(M+H)+
(중간체 39)
중간체 39로서 c-4-메톡시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트
Figure pct00096
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(중간체 84)(0.150g, 0.357mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.8mL) 용액에 빙냉 교반 하에서 55% 수소화 나트륨(23.4mg, 0.535mmol)과 요오드화 메틸(29.0μL, 0.464mmol)을 첨가하고, 실온에서 9시간 교반했다. 빙냉 교반 하에서 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 39(124mg, 0.284mmol, 80%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.60-1.68(2H, m), 1.94-2.03(4H, m), 2.08(3H, s), 2.32(3H, s), 2.69-2.76(2H, m), 3.24-3.33(1H, m), 3.39(3H, s), 3.80(3H, s), 6.37(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=435(M+H)+
(중간체 40)
중간체 40으로서 4-(4-플루오로-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-c-4-히드록시-시클로헥산-r-1-일아세테이트
Figure pct00097
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(화합물 12)(130mg, 0.309mmol)의 아세토니트릴(3.09mL) 용액에 SelectfluorTM(120mg, 0.340mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 포화 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 40(61mg, 0.140mmol, 45%)을 담황색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15(11H, m), 2.35(3H, m), 2.73(1H, s), 3.81(3H, s), 4.82-4.89(1H, m), 6.84-6.86(2H, m), 7.10-7.18(6H, m).
ESI-MS: m/z=439(M+H)+
(중간체 41)
중간체 41로서 1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-4-옥소-시클로헥산-1-일아세테이트
Figure pct00098
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(중간체 84)(142mg, 0.338mmol)의 디클로로메탄(3.38mL) 용액에 데스마틴 시약(172mg, 0.405mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 41(120mg, 0.287mmol, 85%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.13(3H, s), 2.33(3H, s), 2.44-2.52(4H, m), 2.59-2.65(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 3.81(3H, s), 6.45(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(4H, s), 7.20(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=419(M+H)+
(중간체 42)
중간체 42로서 c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥산-r-1-카르발데히드
Figure pct00099
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로리드(546.3mg, 1.59mmol)의 테트라히드로푸란(1.3mL) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(178.7mg, 1.59mmol)를 -40℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 60분간 교반했다. 반응액에 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온(화합물 4)(200mg, 0.53mmol)의 테트라히드로푸란(1.35mL) 용액을 -40℃에서 적하한 후, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 6M-염산 수용액을 0℃에서 첨가하고, 12시간 교반했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 42(87.5mg, 0.23mmol, 42%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.88-1.96(6H, m), 2.09-2.11(2H, m), 2.25-2.36(5H, m), 3.80(3H, s), 6.39(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.14(4H, m), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 9.66(1H, d, J=2.0Hz).
ESI-MS: m/z=391(M+H)+
(중간체 43)
중간체 43으로서 에틸1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00100
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
에틸4-옥소시클로헥산카르복실레이트(10.0g, 58.8mmol)의 톨루엔(196mL) 용액에 에틸렌글리콜(3.6mL, 64.6mmol)과, p-톨루엔술폰산 1수화물(1.12g, 5.88mmol)을 첨가하고, 150℃에서 가열 환류했다. 18시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 43(12.3g, 57.4mmol, 98%)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.51-1.61(2H, m), 1.75-1.86(4H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.29-2.38(1H, s), 3.95(4H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz).
ESI-MS: m/z=215(M+H)+
(중간체 44)
중간체 44로서 에틸8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00101
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
에틸1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(중간체 43)(500mg, 2.33mmol)의 테트라히드로푸란(7.8mL) 용액에 0.5M-칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 용액, 4.67mL, 2.33mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 20분간 교반한 후, 벤질클로로메틸에테르(0.379mL, 2.45mmol)를 첨가하고, -78℃에서 30분간, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사에 3M-수산화 나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하고, 4시간 교반했다. 반응액을 에테르로 추출하고, 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고 중간체 44(279mg, 0.834mmol, 36%)를 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.52-1.68(6H, m), 2.16-2.23(2H, m), 3.46(2H, s), 3.88-3.96(4H, m), 4.17(2H, q, J=7.2Hz), 4.49(2H, s), 7.25-7.39(5H, m).
ESI-MS: m/z=335(M+H)+
(중간체 45)
중간체 45로서 (8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올
Figure pct00102
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
에틸8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(중간체 44)(279mg, 0.834mmol)의 테트라히드로푸란(4.2mL) 용액에 빙냉 교반 하에서 수소화 붕소 리튬(91.0mg, 4.17mmol)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모니아 수용액을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 45(183mg, 0.625mmol, 75%)를 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.48-1.66(8H, m), 2.76(1H, t, J=6.0Hz), 3.43(2H, s), 3.60(2H, d, J=6.0Hz), 3.91-3.95(4H, m), 4.52(2H, s), 7.27-7.38(5H, m).
ESI-MS: m/z=293(M+H)+
(중간체 46)
중간체 46으로서 8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보알데히드
Figure pct00103
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올(중간체 45)(183mg, 0.625mmol)의 DMSO(2.1mL) 용액에 50% 3산화유황-피리딘 착체(596mg, 1.87mmol)와, 트리에틸아민(0.522mL, 3.75mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 20% 시트르산 수용액, 포화 중조수, 브라인으로 순서대로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 46(172mg, 0.592mmol, 95%)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55-1.67(6H, m), 2.03-2.11(2H, m), 3.45(2H, s), 3.90-3.95(4H, m), 4.47(2H, s), 7.25-7.36(5H, m), 9.60(1H, s).
ESI-MS: m/z=291(M+H)+
(중간체 47)
중간체 47로서 8-(벤질옥시메틸)-8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00104
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보알데히드(중간체 46)(100mg, 0.344mmol)의 메탄올(5.2mL) 용액에 빙냉 교반 하에서 탄산 칼륨(143mg, 1.03mmol)과, 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(165mg, 0.861mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 47(88.9mg, 0.310mmol, 90%)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.52-1.71(4H, m), 1.77-1.85(2H, m), 1.94-2.04(2H, m), 2.19(1H, s), 3.38(2H, s), 3.89-3.99(4H, s), 4.61(2H, s), 7.25-7.37(5H, m).
ESI-MS: m/z=287(M+H)+
(중간체 48)
중간체 48로서 3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)프로핀-1-올
Figure pct00105

을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(벤질옥시메틸)-8-에티닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(중간체 47)(393mg, 1.37mmol)의 테트라히드로푸란(4.6mL) 용액에 2.6M-n-부틸리튬(헥산 용액, 0.555mL, 1.44mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 10분간 교반했다. 또한 4-메틸벤즈알데히드(0.178mL, 1.51mmol)를 첨가한 후, 실온까지 서서히 승온시켜 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모니아 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고 중간체 48(459mg, 1.13mmol, 82%)을 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.62-1.71(4H, m), 1.79-1.86(2H, m), 1.92-2.02(2H, m), 2.23(1H, brs), 2.34(3H, s), 3.41(2H, s), 3.89-3.98(4H, m), 4.59(2H, m),5.44(1H, d, J=5.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.35(5H, m), 7.43(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=407(M+H)+
(중간체 49)
중간체 49로서 3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)프로핀-1-온
Figure pct00106
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)프로핀-1-올(중간체 48)(585mg, 1.44mmol)의 디클로로메탄(7.2mL) 용액에 이산화 망간 (625mg, 7.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 49(540mg, 1.33mmol, 93%)를 무색 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.80(4H, m), 1.97-2.03(4H, m), 2.41(3H, s), 3.52(2H, s), 3.91-4.00(4H, m), 4.63(2H, m), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.38(5H, m), 8.03(2H, d, J=8.0Hz).
ESI-MS: m/z=405(M+H)+
(중간체 50)
중간체 50으로서 3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸
Figure pct00107
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
4-메톡시페닐히드라진 염산염(280mg, 1.60mmol)의 에탄올(2.7mL) 용액에 트리에틸아민(0.447mL, 3.20mmol)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(p-톨릴)프로핀-1-온(중간체 49)(540mg, 1.33mmol)의 에탄올(2.7mL) 용액을 적하하고, 실온에서 14시간 교반을 행한 후, 반응액을 감압 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 1M-염산, 증류수 및 브라인으로 세정 후 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 50(458mg, 0.872mmol, 65%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.64-1.72(2H, m), 1.76-1.85(2H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.27-2.35(5H, m), 3.50(2H, s), 3.80(3H, s), 3.90-3.99(4H, m), 4.49(2H, s), 6.38(1H, s), 6.80-6.85(2H, m), 7.06-7.31(11H, m).
ESI-MS: m/z=525(M+H)+
(중간체 51)
중간체 51로서 4-(벤질옥시메틸)-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00108
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
3-(8-(벤질옥시메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸(중간체 50)(458mg, 0.872mmol)의 테트라히드로푸란(2.2mL) 용액에 6M-염산(4.4mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 50% 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 염기성이 될 때까지 적하 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 51(387mg, 0.804mmol, 92%)을 백색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.11-2.21(2H, m), 2.31-2.39(5H, m), 2.52-2.68(4H, m), 3.57(2H, s), 3.81(3H, s), 4.51(2H, s), 6.44(1H, s), 6.83-6.88(2H, m), 7.08-7.34(11H, m).
ESI-MS: m/z=481(M+H)+
(중간체 52)
중간체 52로서 8-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸)-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00109
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
공지의 제조법(국제공개 제07/111323호)에 의해 합성한 2-클로로-1,4-비스(4-메톡시페닐)옥사졸(1.01g, 3.20mmol)의 테트라히드로푸란(32mL) 용액에 1.09M-보란테트라히드로푸란 착체(4.0mL, 4.36mmol)를 0℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 2.66M-n-부틸리튬(1.47mL, mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 1,4-시클로헥산디온모노에틸렌케탈(524mg, 3.36mmol)을 첨가하고, 교반하면서 서서히 실온까지 승온했다. 반응액에 1M-염산을 첨가하고 산성으로 해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 52(844mg, 1.92mmol, 60%)를 담황색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.80(2H, m), 2.01-2.11(4H, m), 2.30-2.41(2H, m), 2.76(1H, s), 3.83(3H, s), 3.84(3H, s), 3.99(4H,dd,J=Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.50(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz).
(중간체 53)
중간체 53으로서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복시아미드
Figure pct00110
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산(823mg, 4.42mmol)의 테트라히드로푸란(22mL) 용액에 트리에틸아민(5.87mL, 42.1mmol) 및 클로로포름산 n-프로필을 0℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 적하하고, 실온에서 30분간 교반을 행했다. 반응액에 28% 암모니아수(1.5mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액으로부터 유기층을 분액하고, 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 53(694mg, 3.75mmol, 85%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61(2H, m), 1.72-1.86(4H, m), 1.91-1.98(2H, m), 2.17-2.25(1H, m), 3.95(4H, s),5.29(1H, brs),5.46(1H, brs).
ESI-MS: m/z=186(M+H)+
(중간체 54)
중간체 54로서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보티오아미드
Figure pct00111
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복시아미드(중간체 53)(281mg, 1.52mmol)의 톨루엔(5mL) 용액에 로손 시약(337mg, 0.834mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 54(147mg, 0.730mmol, 48%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66(2H, m), 1.79-1.90(4H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.64-2.72(1H, m), 3.96(4H, s), 6.89(1H, brs), 7.46(1H, brs).
ESI-MS: m/z=202(M+H)+
(중간체 55)
중간체 55로서 8-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
Figure pct00112
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보티오아미드(중간체 54)(389mg, 1.93mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(p-톨릴)에탄온(588mg, 1.84mmol)의 아세토니트릴(9.2mL) 용액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 55(630mg, 1.49mmol, 81%)를 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76(2H, m), 1.88-1.98(4H, m), 2.18-2.24(2H, m), 2.35(3H, s), 3.05-3.13(1H, m), 3.80(3H, s), 3.99(4H, s), 6.79-6.82(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.43-7.46(2H, m).
ESI-MS: m/z=422(M+H)+
(중간체 56)
중간체 56으로서 8-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
Figure pct00113
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(중간체 55)(734mg, 1.74mmol)의 테트라히드로푸란(8.7mL) 용액에 1.63M-n-부틸리튬/n-헥산 용액(1.17mL)을 -78℃에서 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 3-페닐-2-(페닐술포닐)-1,2-옥사디리딘(546mg, 2.09mmol)의 테트라히드로푸란(8.7mL) 용액에 -78℃에서 첨가하고, 교반하면서 서서히 실온까지 승온했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정 후 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 56(417mg, 0.954mmol, 55%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79(2H, m), 2.03-2.10(4H, m), 2.32-2.39(2H, m), 2.37(3H, s), 2.78(1H, s), 3.84(3H, s), 3.97-4.02(4H, m), 6.88-6.92(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.58(2H, m).
ESI-MS: m/z=438(M+H)+
(중간체 57)
중간체 57로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실2-벤질옥시카르보닐아미노아세테이트
Figure pct00114
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(76.0mg, 0.201mmol)의 디클로로메탄(2.00mL) 용액에 트리에틸아민(0.084mL, 0.60mmol), 2-벤질옥시카르보닐아미노아세트산(46.2mg, 0.241mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(46.2mg, 0.241mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(15.4mg, 0.100mmol)을 실온에서 첨가하고, 20시간 교반을 행했다. 반응액에 증류수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 57(33.2mg, 0.058mmol, 29%)을 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.91-2.07(8H, m), 2.33(3H, s), 2.75(1H, s), 3.80(3H, s), 3.98-3.99(2H, m), 4.89-4.94(1H, m),5.14(2H, s),5.33-5.35(1H, m), 6.36(1H, s), 6.82-6.86(2H, m), 7.08-7.10(4H, m), 7.17-7.21(2H, m), 7.29-7.38(5H, m).
ESI-MS: m/z=552(M-OH)+
(중간체 58)
중간체 58로서 중간체 57과 동일한 방법에 의해 (S)-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트를 합성했다.
Figure pct00115
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.92(3H, d, J=6.4Hz),0.99(3H, d, J=6.4Hz), 1.89-2.10(8H, m), 2.16-2.24(1H, m), 2.34(3H, s), 2.63(1H, s), 3.81(3H, s), 4.30-4.33(1H, m), 4.88-4.95(1H, m),5.12(2H, s),5.28-5.30(1H, m), 6.36(1H, s), 6.78-6.82(2H, m), 7.09-7.10(4H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.29-7.38(5H, m).
ESI-MS: m/z=594(M-OH)+
(중간체 59)
중간체 59로서 (S)-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥실옥시)메틸2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00116
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(199mg, 0.506mmol)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액에 몰레큘러시브스4A(300mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.210mL, 1.21mmol)을 실온에서 첨가하고 -50℃로 냉각했다. 계속해서 (S)-요오드메틸2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부타노에이트(0.187mL, 1.26mmol), 트리플루오로메탄술폰산은(232mg, 0.904mmol)을 같은 온도에서 첨가하고, 2시간 교반한 후, -30℃에서 14시간 교반했다. 반응액에 포화 중층수를 첨가하고, 셀라이트를 통과시켜서 여과했다. 여과액을 브라인으로 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 59(123mg, 0.192mmol, 64%)를 무색 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.92(3H, d, J=6.4Hz), 1.01(3H, d, J=6.4Hz), 1.88-1.99(6H, m), 2.02-2.09(2H, m), 2.20-2.26(1H, m), 2.34(3H, s), 2.50(1H, s), 3.66-3.72(1H, m), 3.81(3H, s), 4.32-4.36(1H, m),5.12(2H, s),5.38(1H, d, J=6.4Hz),5.50(1H, d, J=6.4Hz), 6.37(1H, s), 6.83-6.87(2H, m), 7.08-7.11(4H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.29-7.38(5H, m).
ESI-MS: m/z=624(M-OH)+
(중간체 60)
중간체 60으로서 디벤질4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시스-시클로헥실포스페이트
Figure pct00117
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-시스-1,4-디올(화합물 3)(200mg, 0.528mmol)의 테트라히드로푸란(2.6mL) 용액에 빙냉 교반 하에서 55% 수소화 나트륨(55.3mg, 1.27mmol)과 테트라벤질피로포스포네이트(370mg, 0.687mmol)를 순서대로 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 60(251mg, 0.393mmol, 74%)을 무색 투명 유상 화합물로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.87-2.11(8H, m), 2.33(3H, s), 3.79(3H, s), 4.42-4.51(1H, m),5.00-5.12(4H, m), 6.34(1H, s), 6.81-6.87(2H, m), 7.09(4H, s), 7.16-7.23(2H, m), 7.29-7.37(10H, m).
ESI-MS: m/z=639(M+H)+
(화합물 4)
화합물 4로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00118
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 18)(14.6g, 34.7mmol)의 테트라히드로푸란(69.4mL) 용액에 6M-염산(138.9mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 50% 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 염기성이 될 때까지 적하 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 재결정(n-헥산/아세트산 에틸, 70℃)으로 정제하고, 화합물 4(10.5g, 27.9mmol, 80%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.43(9H, m), 2.87-2.95(3H, m), 3.82(3H, s), 6.39(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(4H, s), 7.22(2H, d, J=8.8Hz).
IR(KBr, cm-1):3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z=377(M+H)+
(중간체 62)
중간체 62로서 4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-1-온
Figure pct00119
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(1-(4-메톡시페닐)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 19)(128.8mg, 0.30mmol)의 테트라히드로푸란(0.6mL) 용액에 6M-염산(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 50% 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 염기성이 될 때까지 적하 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 62(109.5mg, 0.29mmol, 96%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.34-2.44(6H, m), 2.55(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 3.18(1H, s), 3.82(3H, s), 6.49(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(1H, d, J=8.1 Hz), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H,dd,J=2.2, 8.1 Hz), 8.40(1H, d, J=2.2Hz).
ESI-MS: m/z=378(M+H)+
(중간체 63)
중간체 63으로서 4-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-4-히드록시-시클로헥산-1-온
Figure pct00120
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(1,5-비스(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 20)(658mg, 1.50mmol)의 테트라히드로푸란(3.75mL) 용액에 6M-염산(7.5mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 빙냉 하에서 10% 수산화 나트륨 수용액에 쏟아서 중화하고, 포화 중조수를 첨가하고 염기성으로 해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 63(523mg, 1.33mmol, 89%)을 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.30-2.45(6H, m), 2.86-2.96(2H, m), 2.99(1H, s), 3.80(3H, s), 3.82(3H, s), 6.36(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=393(M+H)+
(중간체 64)
중간체 64로서 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-4-히드록시-시클로헥산-1-온
Figure pct00121
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 21)(756mg, 1.71mmol)의 테트라히드로푸란(4.3mL) 용액에 6M-염산(8.6mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 50% 수산화 나트륨 수용액을 0℃에서 염기성이 될 때까지 적하 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 64(619mg, 1.56mmol, 91%)를 아모르포스로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.31-2.45(6H, m), 2.85-2.98(3H, m), 3.82(3H, s), 6.43(1H, s), 6.86-6.90(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.29(2H, m).
ESI-MS: m/z=397(M+H)+
(중간체 65)
중간체 65로서 4-히드록시-4-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-1-온
Figure pct00122
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(1-(4-클로로페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 22)(931mg, 2.19mmol)의 테트라히드로푸란(5.5mL) 용액에 6M-염산(11mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아서 염기성으로 하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 65(513mg, 1.35mmol, 61%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.32-2.36(4H, m), 2.36(3H, s), 2.38-2.44(2H, m), 2.87-2.95(2H, m), 2.90(1H, s), 6.41(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=381(M+H)+
상기 중간체의 합성과 같은 방법으로 이하의 화합물을 합성했다.
[표 13-1]
Figure pct00123
[표 13-2]
Figure pct00124
[표 13-3]
Figure pct00125
(중간체 81)
중간체 81로서 4-(4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-c-4-히드록시-시클로헥산-r-1-일아세테이트
Figure pct00126
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
c-4-히드록시-4-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트(화합물 12)(140mg, 0.333mmol)의 아세토니트릴(1.66mL) 용액에 N-클로로숙신산 이미드(49mg, 0.366mmol)를 첨가하고, 80℃에서 15시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 반응액에 브라인을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 81(67mg, 0.147mmol, 44%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.92-2.04(6H, m), 2.28-2.36(8H, m), 3.10(1H, s), 3.79(3H, s), 4.85-4.88(1H, m), 6.80-6.82(2H, m), 7.11-7.16(6H, m).
(중간체 82)
중간체 82로서 4-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)-4-히드록시시클로헥산-1-온
Figure pct00127
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(4,5-비스(4-메톡시페닐)옥사졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 52)(781mg, 1.78mmol)의 테트라히드로푸란(4.5mL) 용액에 6M-염산(9.0mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 10% 수산화 나트륨 수용액 및 포화 중조수를 첨가하고 알카리성으로 해서 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 재결정(아세트산 에틸/n-헥산)로 정제하고, 중간체 82(445mg, 1.13mmol, 63%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.32-2.54(6H, m), 2.81-2.92(2H, m), 3.17(1H, m), 3.84(6H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.49(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS: m/z=394(M+H)+
(중간체 83)
중간체 83으로서 4-히드록시-4-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)시클로헥산-1-온
Figure pct00128
을 이하와 같은 순서로 합성했다.
8-(4-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)티아졸-2-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(중간체 56)(469mg, 1.07mmol)의 테트라히드로푸란(5.4mL) 용액에 6M-염산(5.4mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아서 염기성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 83(352mg, 0.895mmol, 83%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51(6H, m), 2.37(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 3.50(1H, s), 3.81(3H, s), 6.81-6.84(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.44-7.48(2H, m).
ESI-MS: m/z=394(M+H)+
(중간체 84)
중간체 84로서 c-4-히드록시-1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-r-1-일아세테이트
Figure pct00129
를 이하와 같은 순서로 합성했다.
1-(1-(4-메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-시클로헥산-시스-1,4-디일디아세테이트(중간체 38)(297mg, 0.642mmol)의 메탄올(4.3mL) 용액에 탄산 칼륨(89.0mg, 0.642mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 감압 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, n-헥산/아세트산 에틸)로 정제하고, 중간체 84(213mg, 0.507mmol, 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.49(1H, d, J=4.4Hz), 1.65-1.74(2H, m), 1.90-1.98(4H, m), 2.10(3H, s), 2.32(3H, s), 2.71-2.78(2H, m), 3.74-3.81(4H, m), 6.37(1H, s), 6.83(2H, d, J=9.2Hz), 7.08(4H, s), 7.20(2H, d, J=9.2Hz).
ESI-MS: m/z=421(M+H)+
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 이들을 유효성분으로 하는 의약, 특히, 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 일반식(I)
    Figure pct00130

    [식 중, A는 일반식(IIa) 또는 일반식(IIb)으로 나타내어지는 치환기이며,
    Figure pct00131

    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 염소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 탄소수 1～4의 알킬기 또는 탄소수 1～4의 알콕시기이며,
    R3은 수소원자 또는 염소원자이며, R4는 불소원자, 히드록시메틸기 또는 히드록실기이며,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 탄소수 1～3의 할로알킬기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 탄소수 1～4의 알콕시기, 히드록실기 또는 탄소수 2～5의 알킬카르보닐옥시기이거나, 하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소원자 또는 불소원자이며,
    Y는 산소원자 또는 황원자이며,
    Z는 질소원자 또는 메틴기이다]
    으로 나타내어지는 시클로헥산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 트리플루오로메틸기, 메틸기 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R3은 수소원자인 것을 특징으로 하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 히드록시메틸기 또는 히드록실기인 것을 특징으로 하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 메톡시기, 히드록실기 또는 아세틸옥시기이거나, 하나로 합쳐져서 옥소기를 형성해도 좋은 것을 특징으로 하는 섬유근 통증의 치료제 또는 예방제.
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