MX2012010767A - Agente terapeutico o agente profilactico para fibromialgia. - Google Patents

Agente terapeutico o agente profilactico para fibromialgia.

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Kaoru Nakao
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Abstract

Se describe un agente terapéutico o un agente profiláctico que tiene efectos analgésicos sobre tanto el dolor nociceptivo como el dolor neuropático y es efectivo en el tratamiento de la fibromialgia. Se describe específicamente un agente terapéutico o agente profiláctico para la fibromialgia, que incluye, como un componente activo, un derivado de ciclohexano representado por la fórmula, o una sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. (ver fórmula).

Description

AGENTE TERAPEUTICO O AGENTE PROFILACTICO PARA FIBROMIALGIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente terapéutico o agente profiláctico para la fibromialgia .
Antecedentes de la Invención La fibromialgia es una enfermedad con las dolencias principales del dolor difuso sistémico y fatiga y con síntomas objetivo de los puntos sensibles característicos. Se dice que los síntomas semejantes al trastorno psicosomático tales como la alteración del sueño, la ansiedad, la depresión y la inquietud y/o los trastornos asociados tales como la micción frecuente, el síndrome de intestino irritable, dismenorrea y el síndrome seco son observados frecuentemente en la fibromialgia. Ya se sabe que, cuando los síntomas de la fibromialgia progresan, los pacientes pueden percibir dolor severo aún cuando ellos reciban un estímulo ligero, y que por consiguiente la vida diaria llega a ser difícil y la calidad de vida será reducida marcadamente.
El diagnóstico común de la fibromialgia en el país ha sido efectuado con base en el criterio de clasificación del American College of Rheumatology que se publicó en 1990 (Documento 1 no de patente) . Aunque el mecanismo patógeno de la fibromialgia todavía no ha sido aclarado, se piensa que su mecanismo patógeno podría ser diferente de aquel del dolor REF.233906 nociceptivo que es provocado por el daño al cuerpo viviente o a aquel del dolor neuropático que es provocado o evocado por el daño temporal o la disfunción en el sistema nervioso, puesto que no está acompañado por la inflamación ni por el daño a los nervios .
Como agentes terapéuticos para la fibromialgia , la pregabalina que es un bloqueador del canal de calcio, y la duloxetina y milnacipran que son antidepresivos que tienen una acción de inhibición de la reabsorción de la serotonina noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés) ha sido aprobada por la administración de alimentos y medicinas de los E.U.A., y algunos de los agentes antiinflamatorios no esferoidales han sido utilizados porque los mismos se considera que van a ser efectivos en el tratamiento de la fibromialgia (Documento 2 no de patente) .
Sin embargo, en el presente, el efecto analgésico de la pregabalina y la duloxetina que ha sido aprobado como un agente terapéutico para la fibromialgia puede ser pobre en algunos pacientes, y existen grandes diferencias individuales en la eficacia de los fármacos entre los pacientes. En los casos del ibuprofeno y del naproxeno que son agentes antiinflamatorios no estereoidales, se ha reportado que cualquier efecto analgésico estadísticamente significativo no es observado en el tratamiento de la fibromialgia (Documento 3 no de patente) . Por lo tanto, un nuevo fármaco que tiene un efecto analgésico fuerte sobre los dolores provocados por varios mecanismos y que es eficaz en un intervalo amplio de pacientes con fibromialgia se requiere ampliamente que sea descubierto .
Por otra parte, con respecto al derivado de pirazol (Documento de Patente 1) y un derivado de ciclohexano de la siguiente Formula que tiene un grupo sulfonilo sobre el anillo aromático enlazado al anillo de pirazol (Documento de Patente 2), los efectos terapéuticos de los mismos en el dolor nociceptivo y/o en el dolor neuropático son descritos, pero su aplicación como una sustancia farmacéutica para cualquier enfermedad específica tal como la fibromialgia no es ni descrita ni aún sugerida.
DOCUMENTOS DEL ARTE PREVIO DOCUMENTOS DE PATENTES Documento de patente 1: WO 08/105383 Documento de patente 2: WO 00/066562 DOCUMENTOS NO DE PATENTES Documento 1 no de patente: Wolfe et al., Artritis Rheum. , 1990, vol. 33, p. 160 Documento 2 no de patente: Nickerson B, US Pharma., 2009, vol. 34, p. 49 Documento 3 no de patente: Abeles et al., Am J Med. , 2008, vol . 121, p.555.
Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS QUE VAN A SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico o agente profiláctico que tenga un efecto analgésico sobre tanto el dolor nociceptivo como el dolor neuropático y que sea efectivo en el tratamiento de la fibromialgia .
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Los presentes inventores han estudiado intensamente para resolver el problema descrito anteriormente para encontrar que los nuevos derivados de ciclohexano que tienen un excelente efecto analgésico sobre tanto el dolor nociceptivo como el dolor neuropático también tienen excelentes efectos terapéuticos y profilácticos sobre la fibromialgia .
Es decir, la presente invención proporciona un agente terapéutico o un agente profiláctico para la fibromialgia, el agente comprende como un ingrediente efectivo un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. [en donde A es un sustituyente representado por la Fórmula (Ha) o (IIB) : R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo alquilo de Ci-C4 o un grupo alcoxi de Ci-C ; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo , un grupo etoxicarbonilo , un grupo alcoxi de Ci-C4, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5, u opcionalmente juntos forman un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino] .
En el derivado de ciclohexano descrito anteriormente, se prefiere que R1 y R2 sean cada uno independientemente un grupo trifluorometilo, un grupo metilo o un grupo raetoxi, y se prefiere más que R3 sea un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidróxilo o un grupo acetiloxi (o juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo) .
EFECTOS DE LA INVENCIÓN El derivado de ciclohexano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo de conformidad con la presente invención muestra un efecto analgésico remarcable sobre la fibromialgia .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto del derivado de ciclohexano de acuerdo con la presente invención sobre un modelo de f ibromialgia en ratas (administración oral) .
Descripción Detallada de la Invención El agente terapéutico o el agente profiláctico para la fibromialgia de la presente invención está caracterizado porque comprende como un ingrediente efectivo, un derivado de ciclohexano representado por la fórmula (I) : donde A es un sustituyente representado por la Fórmul (Ha) o (IIB) R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de C1-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5, u opcionalmente juntos pueden formar un grupo oxo ; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino] . o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
El término "grupo alquilo de C1-C4" significa un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo y un grupo tere-butilo.
El término "grupo alcoxi de Ci-C4" significa un grupo alquiloxi lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi , un grupo ciclopropiloxi , un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi y un grupo terc-butoxi .
El término "grupo haloalquilo de Ci-C3" significa un grupo alquilo lineal que tienen 1 a 3 átomos de carbono en donde una parte o la totalidad de los átomos de hidrógeno sobre el grupo son reemplazados por átomo (s) de halógeno (el átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo) , y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo monoc lorome i lo , un grupo monof luoromet i lo , un grupo di f luoromet i lo , un grupo trif luorometilo, un grupo triclorometilo y un grupo pentaf loroetilo .
Los ejemplos del "grupo alquilcarboniloxi de C2-C5" incluyen un grupo acetiloxi, un grupo etanoiloxi, un grupo propanoiloxi , un grupo isopropanoiloxi , un grupo butanoiloxi y un grupo i sobutanoi loxi y un grupo pivaloiloxi .
En la Formula (I) , A es preferen emente de la Formula (lia) ; Y es preferentemente un átomo de oxígeno; y Z es preferentemente un grupo me t i no .
R1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluoromet ilo , un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi , un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi , más preferentemente un grupo tri fluoromet ilo , un grupo metilo o un grupo metoxi, y todavía más preferentemente un grupo metilo.
R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo , un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi o un grupo isopropiloxi, más preferentemente un grupo metoxi.
R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno; y R4 es preferentemente un grupo hidroxime t i lo o un grupo hidróxilo, y más preferentemente un grupo hidróxi lo .
R5 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi , un grupo n-propiloxi, un grupo isopropiloxi , un grupo hidróxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi , un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi , más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo carboxilo, y todavía más preferentemente un grupo hidróxilo .
R6 es pre erentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo triflorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi , un grupo isopropiloxi, un grupo hidróxilo, un grupo acetiloxi, un grupo propanoiloxi, un grupo butanoiloxi o un grupo isobutanoiloxi, más preferentemente un átomo de hidrógeno, o un grupo hidróxilo y todavía más preferentemente un grupo hidrógeno. R5 y R6 juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo .
R7 y R8 son cada uno preferentemente un átomo de hidrógeno .
Entre los compuestos representados por la Fórmula (I) o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables (referidos aquí posteriormente como el "Compuesto (I)", los ejemplos específicos preferidos son mostrados en la Tabla I, pero la presente invención no está limitada por Tabla 1-1 Tabla 1-2 Tabla 1-3 Tabla 1-4 En los casos en donde el Compuesto (I) tenga carbono(s) asimétrico (s) , la totalidad de los enantiómeros y mezclas de los mismos están dentro del alcance de la presente invención .
En los casos en donde el Compuesto (I) tenga un (os) estereoisómero (s) la totalidad de los estereoisómeros y mezclas de los mismos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos de la "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen las sales de ácidos orgánicos tales como una sal de ácido clorhídrico, una sal de ácido sulfúrico, una sal de ácido fosfórico y una sal de ácido bromhídrico; las sales de ácidos orgánicos tales como la sal del ácido oxálico, la sal del ácido malónico, la sal del ácido cítrico, la sal del ácido fumárico, la sal del ácido láctico, la sal del ácido malico, la sal del ácido succínico, la sal del ácido tartárico, la sal del ácido acético, la sal del ácido trifluoroacético, la sal del ácido maleico, la sal del ácido glucónico, la sal del ácido benzoico, la sal del ácido ascórbico, la sal del ácido metanosulfónico, la sal del ácido p-toluenosulfónico y la sal del ácido cinámico; las sales de las bases inorgánicas tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de magnesio y la sal de amonio; y las sales de las bases orgánicas tales como la sal de metilamina, la sal de dietilamina, la sal de trimetilamina , la sal de trietilamina, la sal de piridinio, la sal de trietanolamina , la sal de etilenodiamina y la sal de guanidina. Además, el Compuesto (I) puede formar un hidrato o un solvato, y los polimorfos cristalinos también están incluidos en el compuesto (I) .
El compuesto (I) puede ser sintetizado, por ejemplo, de acuerdo con los métodos de producción descritos posteriormente. Los símbolos en cada formula de la reacción tienen los mismos significados que se definieron anteriormente a menos que se especifique de otra manera.
En los casos en donde un compuesto de un material de entrada tenga un grupo carboxilo o un grupo hidróxilo, un grupo protector como es utilizado comúnmente puede ser introducido al mismo, y el grupo protector puede ser removido cuando sea requerido después de la reacción. Los ejemplos del grupo protector para un grupo hidróxilo incluyen un grupo de alquilo de 0?-04 un grupo de fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo de C^-C^ (por ejemplo, un grupo bencilo) , un grupo acilo (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo o un grupo benzoilo) , un grupo aralquilo-carbonilo de C7-Ci0 (por ejemplo, un grupo bencilcarbonilo) y un grupo sililo sustituido (por ejemplo un grupo trimetilsililo , un grupo trietilsililo o un grupo ter-c-butildimetilsililo) . Los ejemplos del grupo protector para un grupo carboxilo incluye un grupo alquilo de 0 -O4.
El método para remover el grupo protector varía dependiendo del tipo del grupo protector, y la remoción puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en un documento del arte previo (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SY THESIS (WILEY- INTERSCIENCE) ) o un método semejante al mismo.
En los métodos de producción descritos anteriormente, una sal puede ser utilizada como un compuesto de un material de entrada. Los ejemplos de la sal incluyen algunos idénticos que las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente.
El Compuesto (I) obtenido por los métodos de producción descritos posteriormente pueden ser aislados y purificados de acuerdo con los medios conocidos, y los ejemplos de los medios conocidos incluyen la extracción con solventes, la recristalización y la cromatografía.
En los casos en donde el Compuesto (I) tiene isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros y/o rotámeros, cada uno de estos pueden ser obtenidos como un solo compuesto por un método de síntesis conocido y un método de separación conocido.
(Método de Producción 1 : Método de Producción del Compuesto (Ic) , el Compuesto (Id), el Compuesto (le) y el Compuesto (If ) ) . donde R5a y R5a con cada una independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de haloalquilo de Ci-C3( un grupo carboxilo o semejantes; R7 y R8 son cada una independientemente un grupo alquilo de x-Ci o semejante; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Ic) puede ser obtenido por la alquilación del Compuesto (la) y el Compuesto (Id) puede ser obtenido por la alquilación del Compuesto (Ib) . El Compuesto (le) puede ser obtenido por la acilación del Compuesto (la) y el Compuesto (If) puede ser obtenido por la acilación del Compuesto (Ib) .
Etapa 1 y Etapa 2 La reacción de alquilación del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) es efectuada usualmente por la reacción del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) con un haluro de alquilo en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y el éter dimetílico etilen glicol; acetona; acetonitrilo ; y N-N-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los carbonatos ácidos de metal alcalino tales como el carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio; los carbonatos de metales alcalinos tales como el carbonato de calcio y el carbonato de cesio; las aminas tales como la trietilamina , diisopropieletilamina y piridina; terc-butoxi de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 6 moles, más preferentemente de 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad del haluro de alquilo que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente de 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de la reacción de alquilación es preferentemente de -78° C a 200° C, más preferentemente -20° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y preferentemente es de 5 minutos a 78 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 3 y Etapa 4 La reacción de acilación del Compuesto (la) y el Compuesto (Ib) es efectuado usualmente por la reacción del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) con un agente de acilación, tal como un haluro ácido o un anhídrido ácido, en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, y 1,2-dicloroetano; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen la piridina, trietilamina , disopropiletilamina , N, N-dimetilaminopiridina y semejantes.
La cantidad del haluro ácido o el anhídrido ácido que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente de 0.8 a 1.5 moles, con respecto a un mol del compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.1 a 6 moles, más preferentemente de 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (la) o el Compuesto (Ib) .
La temperatura de la reacción de la reacción de acilación es preferentemente de -20° C a 150° C, más preferentemente 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
(Métodos de Producción 2 : Métodos de Producción del Compuesto (Ih) ) Q|_| reacción de fluoración p [en donde R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo alcoxi de Ci-C4, un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5 o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron aquí anteriormente] .
El compuesto (Ih) puede ser obtenido por fluoración del Compuesto (Ig) .
Etapa 5 La reacción de fluoración del compuesto (Ig) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Ig) con un agente de fluoración en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano , cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 , 2 -dicloroetano ; los éteres tales como el tetrahidrofurano , 1,2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano ; y alquil nitrilos tales como el acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de fluoración incluyen los trifloururos de alquilaminoazufre tales como el trifluoruro de dimetilaminoazufre (DAST) y el ácido de trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminosulfuro .
La cantidad del agente de fluoración que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 20 moles, más preferentemente de 0.5 a 4 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ig) .
La temperatura de la reacción de la reacción de fluoración es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C hasta 100° C El tiempo de la reacción de la reacción de fluoración varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y preferentemente es de 5 minutos hasta 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 3: Método De Producción del Compuesto dj) [en donde los símbolos tienen el mismo significado como definió anteriormente] El Compuesto (Ij) puede ser obtenido por fluoración del compuesto (Ii) .
Etapa 6 La reacción de fluoracion del compuesto (Ii) es efectuada usualmente por la reacción del compuesto (Ii) con un agente de fluoracion en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; los éteres tales como el tetrahidrofurano , 1,2-dimetoxietano y 1 , 4 -dioxano ; y los alquil nitrilos tales como el acetonitrilo . Alternativamente, un solvente mezclado de éstos puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de fluoracion incluyen los trifluoruros de alquilaminoazufre tales como el trifluoruro del dimetilamino) azufre (DAST) y el ácido del trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoasufre .
La cantidad del agente de fluoracion que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 20 moles, más preferentemente 0.5 a 4 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de la reacción de fluoracion es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de fluoracion varía dependiendo de las condiciones de la reacción y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 4: Método de Producción del Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) . [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente.] El Compuesto (Ik) y el Compuesto (II) pueden ser obtenidos por la reducción del Compuesto (Ii) .
Etapa 7 La reacción de reducción del compuesto (Ii) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Ii) con un agente de reducción en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción incluye los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilenglicol y éter dietílico, y los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente reductor incluyen el borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de disobutil aluminio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio sódico y complejos del borano.
La cantidad del agente reductor que va a ser utilizado es preferentemente de 0.25 a 100 moles, más preferentemente 0.5 a 20 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de la reacción de reducción es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, la cantidad del agente reductor y semejantes y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
Método de Producción 5 : Método de Producción del Compuesto (Im) y del Compuesto (In) [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Im) y el Compuesto (In) pueden ser obtenidos por la trifluorometilación del Compuesto (Ii) .
Etapa 8 Los ejemplos del agente de t ri f luorimet i 1 ac ión incluyen los compuestos de órganos i 1 ic io tales como el trif luoromet il trimetilsilano . La reacción de tri f luoromet i lac ión utilizando un compuesto de órganos i 1 i c io puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol . 39, p . 393-395) o un método similar al mismo.
Método de Producción 6: Método de Producción del Compuesto (lo) l ) l'H3P+CH2OCH3Cl [en donde los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente] .
El Compuesto (SI) puede ser obtenido permitiendo que un reactivo de ittig (LI) actúe sobre el Compuesto de (Ii) y luego hidrolizar el compuesto resultante. Como el reactivo de Wittig, se puede utilizar un compuesto disponible comercialmente , o puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte. El compuesto (lo) puede ser obtenido oxidando el compuesto (SI) .
Etapa 9 La reacción de ittig del Compuesto (Ii) usualmente es efectuada haciendo reaccionar el compuesto (Ii) con un reactivo Wittig en un solvente en la presencia de una base. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, fenil-litio y terc-butil - litio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La cantidad del Compuesto (LI) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
La temperatura de la reacción de Wittig es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C hasta 50° C.
El tiempo de la reacción de Wittig varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
La reacción de hidrólisis para obtener el compuesto (SI) es efectuada en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluye los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y el éter dimetílico etilen glicol; los alcoholes tales como el metanol, etanol , y terc-butanol ; acrilonitrilo, y agua. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La concentración del ácido que es utilizado en la reacción de hidrólisis es preferentemente de 0.1 M a 12 M, y la cantidad del ácido que va a ser utilizado es preferentemente desde 1 mol hasta una cantidad en exceso con respecto a 1 mol del Compuesto (Ii) .
Los ejemplos del ácido que es utilizado en la reacción de hidrólisis incluye los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico; y los ácidos orgánicos tales como el ácido acético.
La temperatura de la reacción de la reacción de hidrólisis es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente de 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de hidrólis varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 48 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 10 Los ejemplos del agente oxidante que es utilizado en la reacción de oxidación del Compuesto (SI) incluyen el ácido acético-óxido de cromo (VI) , reactivo de Jones, clorito de sodio y semejantes. La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Método de Producción 7: Método de Producción del Compuesto (Ii) R4 reacción de ¿Rio (Etapa 11) ( I p ) ( 1 i ) [en donde R9 y R10 son cada uno independientemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo de n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo de n-butilo, un grupo de sec-butilo, o un grupo de tere-butilo o semejantes, o R9 y R10 pueden formar juntos un grupo etileno ( -CH2CH2CH2- ) , un grupo propileno ( -CH2CH2CH2- ) o semejantes; y los otros símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El compuesto (Ii) puede ser obtenido por la desprotección el Compuesto (Ip) .
Etapa 11 La reacción de desprotección del Compuesto (Ip) puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY- INTERSCIENCE) ) o un método semejante al mismo.
Método de Producción 8: Método de Producción del Compuesto (Illb) (Illa) (IHb) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Illb) puede ser obtenido por la cloracion del Compuesto (Illa).
Etapa 12 La reacción de cloracion del compuesto (Illa) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el compuesto (Illa) con un agente de cloracion en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; acetonitrilo; acetato de etilo. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente .
Los ejemplos del agente de cloración incluyen la N-clorosuccinimida (NCS) .
La cantidad del agente de cloración que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 2 moles, más preferentemente 0.8 a 1.2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Illa) .
La temperatura de la reacción de la reacción de cloración es preferentemente de 0° C a 200° C, más preferentemente 0o C hasta 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de cloración varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 9: Método de Producción del Compuesto (Illa) (LII) (SU) (Illa) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Illa) puede ser obtenido por la ciclización del Compuesto (LII) con el Compuesto (Sil) . Como el Compuesto (LII) , un compuesto disponible comercialmente puede ser utilizado, o puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 13 La reacción de ciclización del Compuesto (LII) con el Compuesto (Sil) es efectuada usualmente en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico; los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloro de carbono y 1,2-dicloroetano; éteres tales como el tetrahidrofurano ; 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; benceno; tolueno; ácido acético; y agua. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LII) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 1.5 moles, más preferentemente 0.8 a 1.2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (Sil) .
En la reacción de ciclización, se puede utilizar un catalizador, los ejemplos del catalizador incluyen las bases orgánicas tales como trietilamina y piridina; ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como el ácido acético.
La cantidad del catalizador que va a ser utilizado es preferentemente 0.1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (Sil) .
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización es preferentemente de 0o C a 200° C, más preferentemente 0o C hasta 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como la temperatura de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 10: Método de Producción del Compuesto (IV) (SIII) (IV) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (IV) puede ser obtenido por desprotonación y oxidación del Compuesto (SIII) . La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Tetrahedron, 1989, Vol . 45, . 5703-5742) o un método semejante al mismo.
Etapa 14 La reacción de desprotonación y la reacción de oxidación del Compuesto (SIII) son efectuadas usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (SIII) con una base y un agente oxidante en un solvente anhidro. Como el solvente, un solvente que no inhibe las reacciones es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe las reacciones incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano y heptano; y los éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen butil-litios tales como N-butil-litio, sec-butil - litio y terc-butil-litio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (SIII) .
La cantidad del Compuesto (LUI) que va a ser utilizado es preferentemente 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (SIII) .
Los ejemplos del agente oxidante que es utilizado en la reacción de oxidación incluyen la 3-fenil-2- (fenilsulfonil ) - 1 , 2 -oxaziridina .
La temperatura de la reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de desprotonación y la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas .
Método de Producción 11: Método de Producción del Compuesto (VI) (Etapa 15) (LIV) (V) (VI) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (VI) puede ser obtenido por la solvólisis del Compuesto (V) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) . Como el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) se pueden utilizar los Compuestos disponibles comercialmente , o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos obvios para aquellos expertos en el arte.
Etapa 15 La reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los alquil-litios tales como metil-litio y n-butil-litio; y las sales de las dialquilaminas tales como disopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (LIV) .
La cantidad del Compuesto (LV) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (LIV) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78 °C a 100 °C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (LIV) y el Compuesto (LV) varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 16 La reacción de la solvólisis es efectuada usualmente en un solvente en la presencia de una base y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los alcoholes tales como el metanol y el etanol; y el agua. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 10 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (V) .
La temperatura de la reacción de la reacción de solvólisis es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de la solvólisis varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 12 : Método de Producción del Compuesto (Slla) [en donde R representa un átomo de cloro, un grupo imidazolilo, un grupo de jW-metoxi-N-metilamina^ un grupo alcoxi tal como un grupo etoxi , o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (Slla) puede ser obtenido por la oxidación del Compuesto (VII) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) . El Compuesto (Slla) se puede obtener por la reacción del Compuesto (VI) y el Compuesto (LVII) . Como el Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) se pueden utilizar los Compuestos disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 17 y Etapa 18 La reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) o el Compuesto (LVII) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los alquil - litios tales como metil-litio y n-butil-litio; y las sales de las dialquilaminas tales como la diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y bis (trimetilsilil) amida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VI) .
La cantidad del Compuesto (LVI) que va a ser utilizado en la Etapa 17 o el Compuesto (LVII) que va a ser utilizado en la Etapa 18 es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (VI) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) en la Etapa 17 o el Compuesto (LVII) en la Etapa 18 es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VI) y el Compuesto (LVI) en la Etapa 17 o el Compuesto (LVII) en la Etapa 18 varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 19 La reacción de oxidación del Compuesto (VII) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (VII) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1, 2-dicloroetano; éteres tales como el tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1, 4-dioxano; y alquil nitrilos tales como el acetonitrilo; ácido trifluroacético ; piridina; acetona; y semejantes. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el dióxido de manganeso, trióxido de azufre-piridina , sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess-Martin.
La cantidad del agente oxidante que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varia dependiendo del tipo del agente oxidante, y es preferentemente de -78° C a 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción tales como el tipo del agente oxidante, la temperatura de la reacción y semejantes, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 1 a 24 horas.
Método de Producción 13 : Método de Producción del Compuesto (IX) (VM) (IX) [en donde X1 es un átomo de halógeno; PG es un grupo protector tal como el metilo o bencilo; R12 es un grupo alcoxi tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi, o semejantes; y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (IX) puede ser obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) . Como el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) se pueden utilizar los compuestos disponibles comercialmente , o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 20 La reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) es efectuado usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil) amida de litio y la bis (trimetilsilil ) amida de potasio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 3.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (VIII) .
La cantidad del Compuesto (LVIII) que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (VIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción entre el Compuesto (VIII) y el Compuesto (LVIII) varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas .
Método de Producción 14 : Método de Producción del Compuesto (XI) (IX) (X) (XI) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (XI) puede ser obtenido oxidando el Compuesto (X) que ha sido obtenido por la reducción del Compuesto (IX) .
Etapa 21 La reacción de reducción del Compuesto (IX) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (IX) con un agente reductor en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol; y los alcoholes tales como el metanol, etanol y alcohol isopropílico . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente reductor incluyen el borohidruro de litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de litio y trietilo, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio y sodio y complejos de borano.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.25 a 100 moles, más preferentemente 0.5 a 20 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (IX) .
La temperatura de la reacción de la reacción de reducción es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente -78° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de reducción varía dependiendo de las condiciones de la reacción, tales como la temperatura de la reacción, la cantidad del agente de reducción y semejantes y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
Etapa 22 La reacción de oxidación del Compuesto (X) es usualmente efectuada haciendo reaccionar del Compuesto (X) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen ácido trifluoracético; piridina; acetona; los hidrocarburos tales como el octano, hexano benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 , 2 -dicloroetano ; y los éteres tales como tetrahidrofurano , 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano, y alquil nitrilos tales como acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente de oxidación incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el trióxido de azufre-piridina, sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess-Martin.
La cantidad del agente oxidante que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (X) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente oxidante, y es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 1 hora a 24 horas.
Método de Producción 15 : Método de Producción del Compuesto (XII) ( X I ) (X I I ) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
Etapa 23 El Compuesto (XII) puede ser obtenido convirtiendo el Compuesto (XI) a un alquino. Los ejemplos del reactivo que es utilizado en la reacción de conversión incluyen el dimetil -l-diazo-2 -oxopropilfosfonato . La reacción de conversión puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método como se describió en el documento del arte previo (Tetrahedron, 2006, Vol . 47, pp. 1729-1731) o un método semejante al mismo.
Método de Producción 16: Método de Producción del Compuesto Intermedio (Sllb) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Sllb) puede ser obtenido por la oxidación del Compuesto (XIII) que ha sido obtenido haciendo reaccionar el Compuesto (XII) y el Compuesto (LVI) . El Compuesto (Sllb) también puede ser obtenido por la reacción del Compuesto (XII) y el Compuesto (LVII) . Como el Compuesto (LVI) y el Compuesto (LVII) , se pueden utilizar los compuestos disponibles comercialmente, o los mismos pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos obvios para aquellos expertos en el arte.
Etapa 24 y Etapa 25 La reacción de adición nucleofílica del Compuesto (XII) es efectuada usualmente en un solvente anhidro en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; y los éteres tales como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, éter dimetílico etilen glicol y éter dietílico. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los alquil -litios tales como metil-litio y n-butil-litio; y las sales de las dialquilaminas tales como disopropilamida de litio, bis (trimetilsilil ) amida de litio y bis (trimetilsilil) am.ida de potasio .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La cantidad del Compuesto (LVI) que va a ser utilizado en la etapa 24 o el Compuesto (LVII) que va a ser utilizado en la etapa 25 es preferentemente de 0.8 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de adición nucleofílica es preferentemente de -78° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 50° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de adición nucleofílica varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 26 La reacción de oxidación del Compuesto (XIII) es efectuada usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XIII) con un agente oxidante en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen ácido trifluoracético; piridina,- acetona; los hidrocarburos tales como el octano, hexano, benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2 dicloroetano; los éteres tales como tetrahidrof rano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano, y alquil nitrilos tales como acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el dióxido de manganeso, trióxido de azufre-piridina , sulfóxido de dimetilo activado y reactivo de Dess-Martin .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo del tipo del agente de oxidación, y es preferentemente de -78° C hasta 100° C, más preferentemente -78° C a 40° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 1 hora a 24 horas.
Método de Producción 17: Método de Producción del Compuesto (Silla) [en donde los símbolos tienen el mismo significado que se definió anteriormente] .
El Compuesto (Silla) puede ser obtenido por la ciclización del Compuesto (XV) el cual ha sido obtenido por la alquilación del Compuesto (XIV) y el Compuesto (LX) o la acilación del Compuesto (XVI) , obtenido del Compuesto (XIV) , con el Compuesto (LXI) . El Compuesto (XIV) y el Compuesto (LX) puede ser sintetizado de acuerdo a métodos obvios para aquellos expertos en el arte. Como el Compuesto (LXI), un C compuesto disponible comercialmente puede ser utilizado, o el mismo puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 27 La reacción de alquilación del Compuesto (XIV) es efectuado usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XIV) con un haluro de alquilo en un solvente en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico etilenglicol ; acetona; acetonitrilo; y W,2V-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen los carbonatos ácidos de metal alcalino tales como el carbonato ácido de sodio y el carbonato ácido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de potasio y el carbonato de cesio; las aminas tales como la trietilamina, la disopropiletilamina y la piridina; terc-butóxido de potasio; e hidruro de sodio.
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 6 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La cantidad del Compuesto (LX) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente 0.8 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
La temperatura de la reacción de la reacción de alquilación es preferentemente de -78° C hasta 200° C, más preferentemente -20° C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de alquilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 78 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 28 El Compuesto (XVI) puede ser sintetizado a partir del Compuesto (XIV) de acuerdo con, por ejemplo, un método obvio para aquellos expertos en el arte en el cual el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o semejantes sean utilizados. Etapa 29 La reacción de la acilación del Compuesto (LXI) con el Compuesto (XVI) es efectuada usualmente en un solvente en la presencia de una base; y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhiben la reacción incluyen los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2 dicloroetano; y los éteres tales como tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la base incluyen la piridina, trietilamina, isopropiletilamina, N, -dimetilaminopiridina y semej antes .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.1 a 6 moles, más preferentemente 0.8 a 3 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La cantidad del Compuesto (LXI) que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 3 moles, más preferentemente 0.8 a 1.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVI) .
La temperatura de la reacción de la reacción de acilación es preferentemente de -20° C hasta 150° C, más preferentemente 0o C a 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de acilación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente 30 minutos a 48 horas.
Etapa 30 La reacción de ciclización del Compuesto (XV) es efectuado usualmente en un solvente en la presencia de una sal de amonio, y, como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen el ácido acético y el ácido fórmico. Un solvente mezclado de éstos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos de la sal de amonio incluyen los reactivos disponibles comercialmente tales como el acetato de amonio, el formiato de amonio y el carbonato de amonio.
La cantidad de la sal de amonio que va a ser utilizada es preferentemente de 1 a 20 moles, más preferentemente de 2 a 15 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XV) .
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización es preferentemente de 0 ° C a 200° C, más preferentemente de 50° C a 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 100 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Método de Producción 18 : Método de Producción del Compuesto Intermedio (SlIIb) [en donde los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente] .
El Compuesto (SlIIb) puede ser obtenido por la amidación del Compuesto (XIV) para obtener el Compuesto (XVII) , luego se tiomida para obtener el Compuesto (XVIII) , y después de esto ciclizarlo con el compuesto (LX) . El Compuesto (XIV) puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte. También, el Compuesto (LX) puede ser sintetizado de acuerdo con un método obvio para aquellos expertos en el arte.
Etapa 31 La reacción de la amidación del Compuesto (XIV) es efectuada usualmente por la formación de un anhídrido ácido mezclado en un solvente en la presencia de una base utilizando un éster clorofórmico o semejantes, y luego permitiendo que el amoniaco acuoso reaccione con el mismo. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y éter dimetílico etilen glicol; hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano y el cloroformo; y N, N-dimetilformamida . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
Los ejemplos del éster clorofórmico incluyen el cloroformiato de metilo, cloroformiato de étilo, cloroformiato de isopropilo y cloroformiato de sec-butilo.
La cantidad del éster clorofórmico que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 2 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
Los ejemplos de la base incluyen las bases inorgánicas tales como el carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y bases orgánicas tales como trietilamina, isopropiletilamina y piridina .
La cantidad de la base que va a ser utilizada es preferentemente de 0.5 a 5 moles, más preferentemente 0.9 a 2.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XIV) .
Como para la temperatura de la reacción de la reacción de amidación, la formación de un anhídrido de ácido mezclado es llevado a cabo preferentemente a -78° C hasta 200° C, más preferentemente a -20° C hasta 100° C, y la reacción después de agregar el amoniaco acuoso se lleva a cabo preferentemente a -78° C hasta 200° C, más preferentemente a -20° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de amidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción; y la formación de un anhídrido de ácido mezclado se lleva a cabo preferentemente durante 5 minutos a 48 horas, más preferentemente durante 30 minutos a 24 horas, y la reacción después de agregar el amoniaco acuoso se lleva a cabo preferentemente durante 5 minutos hasta 72 horas, más preferentemente 30 minutos hasta 48 horas.
Etapa 32 La reacción de tioamidación del Compuesto (XVII) se lleva acabo usualmente haciendo reaccionar el Compuesto (XVII) con un reactivo disponible comerc ialmente tal como el reactivo de Lawesson, pentasulfuro fosforoso o semejantes en un solvente. Como el solvente, un solvente que no inhibe la reacción es seleccionado apropiadamente. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los hidrocarburos saturados tales como el benceno y el tolueno; solventes halogenados tales como el diclorometano y cloroformo; y los éteres tales como el tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del reactivo de Lawesson, el pentasulfuro fosforoso o semejantes, que va a ser utilizado es preferentemente de 0.3 hasta 4 moles, más preferentemente de 0.4 a 2 moles, con respecto a 1 mol del compuesto (XVII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de tioamidación es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente de 0o C a 120° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de tioamidación varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Etapa 33 La reacción de la ciclización del Compuesto (XVIII) es efectuada usualmente en un solvente seleccionado apropiadamente que no inhibe la reacción. Los ejemplos del solvente que no inhibe la reacción incluyen los metales tales como el metanol y etanol ; éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; y acetonitrilo . Un solvente mezclado de estos también puede ser utilizado como el solvente.
La cantidad del Compuesto (LX) que va a ser utilizado es preferentemente de 0.5 a 4 moles, más preferentemente 0.9 a 1.5 moles, con respecto a 1 mol del Compuesto (XVIII) .
La temperatura de la reacción de la reacción de ciclización, es preferentemente de -20° C hasta 200° C, más preferentemente a 0° C hasta 100° C.
El tiempo de la reacción de la reacción de ciclización, varía dependiendo de las condiciones de la reacción, y es preferentemente de 5 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 48 horas .
En los casos en donde el Compuesto (I) fue obtenido en una forma libre, el mismo puede ser convertido a una sal deseada de acuerdo con un método conocido o un método semejante al mismo. Por el contrario, en los casos en donde el mismo fue obtenido como una sal, puede ser convertido a una forma libre u otra sal deseada de acuerdo con un método conocido o un método semejante al mismo.
El Compuesto (I) puede ser utilizado en una forma de profármaco. Los ejemplos de tal profármaco del Compuesto (I) incluyen los compuestos que serán cambiados en el Compuesto (I) por la reacción con una enzima, el ácido gástrico o semejantes bajo las condiciones fisiológicas en un cuerpo viviente, es decir, los Compuestos que serán cambiados en el Compuesto (I) por medio de la oxidación enzimático, reducción, hidrólisis o semejantes, y los compuestos que tienen una estructura en la cual el (los) grupo (s) hidróxilo del Compuesto (I) es (son) acilados, alquilados, fosforilados y/o boratados, tales compuestos serán cambiados en el Compuesto (I) de la presente invención por medio de hidrólisis o semejante por el ácido gástrico o semejantes. Los ejemplos preferidos del profármaco del Compuesto (I) son usados en la Tabla 2, pero la presente invención no está limitada por estos.
Tabla 2 El profarmaco del Compuesto (I) puede ser sintetizado a partir del Compuesto (I) de la presente invención de acuerdo con un método conocido. El profármaco del Compuesto (I) puede ser de aquellos que serán cambiados en el Compuesto (I) bajo las condiciones fisiológicas descritas en los documentos del arte previo ("Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals" ) . Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163-198; y Prog. Med. 5, 1985, p. 2157-2161) .
Una sustancia farmacéutica que comprende el Compuesto (I) muestra un excelente efecto terapéutico sobre la fibromialgia también en los casos en donde el mismo es administrado a un mamífero diferente que un ser humano. Los ejemplos del mamífero diferente del ser humano incluyen un ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, oveja y mono.
Como un modo de administración del Compuesto (I) , el Compuesto (I) puede ser administrado de manera oral o parenteral como el mismo está o después de mezclarlo con un (o) portador (es) aceptable (s) farmacéuticamente.
En los casos en donde una formulación que comprende el Compuesto (I) es administrado oralmente, los ejemplos de la forma de dosificación incluyen las tabletas (incluyendo las tabletas recubiertas con azúcar y las tabletas recubiertas con una película), pildoras, gránulos, polvos, cápsulas (incluyendo las cápsulas blandas y las microcápsulas) , jarabes, emulsiones y suspensiones. En los casos en donde la misma sea administrada parenteralmente, los ejemplos de las formas de dosificación incluyen las soluciones de inyección, los agentes de impregnación, las gotas y los supositorios. También es útil combinar la formulación con una base apropiada (por ejemplo, un polímero del ácido butílico, un polímero del ácido glicólico, un copolimero de ácido butílico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero del ácido butílico y un polímero de ácido glucólico, o un éster del ácido graso de poliglicerol) para formar una formulación de liberación sostenida.
La preparación de la formulación que comprende el Compuesto (I) y está en la forma de dosificación mencionada anteriormente puede ser llevada a cabo de acuerdo con un método de producción utilizado comúnmente en el campo de la formulación de sustancias farmacéuticas. En este caso, la formulación puede ser producida de tal modo que un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un desintegrante, un endulzante, un agente tensioactivo, un agente de suspens ión , un emulsionador y/o semejantes que es/son utilizado (s) comúnmente en el campo de la formulación de las sustancias farmacéuticas, esté (n) contenido (s) allí cuando sea requerido.
Las preparación de una tableta que comprende el Compuesto (I) puede ser llevada a cabo de tal modo que un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí; y la preparación de una pildora o un gránulo puede ser llevada a cabo de tal modo que excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y/o semejantes esté(n) contenido (s) allí. La preparación de un polvo o cápsula se puede llevar a cabo de tal modo que un excipiente y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí; la preparación de un jarabe puede ser llevada a cabo de tal modo que un endulzante y/o semejante esté (n) contenidos allí; y la preparación de una emulsión o de una suspensión se puede llevar a cabo de tal modo que un agente tensioactivo, un agente de suspensión, un emulsionador y/o semejantes esté (n) contenido (s) allí.
Los ejemplos del excipiente incluyen la lactosa, glucosa, almidón, sucrosa, celulosa microcristalina, glicirrizina pulverizada, manitol, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
Los ejemplos del aglutinante incluyen una solución y una pasta de almidón, una solución de goma arábica, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio y glicerina.
Los ejemplos del desintegrador incluyen el almidón y el carbonato de calcio.
Los ejemplos del lubricante incluyen el estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y talco purificado .
Los ejemplos del endulzante incluyen la glucosa, fructosa, azúcar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina y jarabe simple.
Los ejemplos del agente tensioactivo incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitan y estearato polioxilo 40.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa y bentonita.
Los ejemplos del emulsionador incluyen goma arábica, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Además, en los casos en donde la formulación que comprende el Compuesto (I) es formulada en la forma de dosificación mencionada anteriormente, un colorante, un conservador, una sustancia aromática, un corrector, un estabilizador, un agente espesante y/o semejantes que es (son) utilizado (s) comúnmente en el campo de la formulación de las sustancias farmacéuticas pueden ser agregados allí.
La dosis diaria de la formulación varía dependiendo de las condiciones y el peso corporal de paciente, el tipo del compuesto, la ruta de administración y/o semejantes. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, se prefiere que la administración sea llevada a cabo en una cantidad de 1 mg a 1000 mg por adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) , una vez o hasta tres veces de manera dividida. En el caso de la administración parenteral, se prefiere que, si la formulación es la solución de inyección, la administración será llevada a cabo en una cantidad de 0.01 hasta 100 mg por 1 kg de peso corporal por inyección intravenosa.
El Compuesto (I) puede ser administrado concomitantemente con o puede ser formulado como una mezcla de uno o más de otros fármacos. Los ejemplos del otro fármaco mencionado anteriormente incluyen los agonistas del receptor opioide tales como la morfina y el tramadol; antidepresivos tales como amitriptilina, duloxetina, y milnacipran; agentes antiansiedad tales como alprazolam; anticonvulsi os tales como la carbamazepina ; los anestésicos locales tales como la lidocaína, agentes para el sistema simpático tales como la adrenalina; antagonistas del receptor de NMDA tales como la ketamina; los inhibidores de la GABA transaminasa tales como el valproato de sodio; los bloqueadores del canal de calcio tales como la pregabalina; los antagonistas del receptor de serotonina tales como la risperidona ; los mejoradores de la función del receptor de GABA tales como el diazepan; agentes anti inflamatorios tales como el diclofenaco ; los activadores de sistemas inhibitorios descendentes tales como la neurotropina ; los agentes terapéuticos para trastornos del sueño tales como el oxibato de sodio; los agonistas del receptor de dopamina tales como pramipexol y semejantes .
El término " fibromialgia" se refiere al (a los) síntoma (s) diagnosticado ( s ) como fibromialgia por un especialista médico. En general, el diagnóstico por un especialista médico es efectuado con referencia al criterio del American College of Rheumatology.
Ej emplos La presente invención será descrita ahora de manera práctica a manera de ejemplos de la misma, pero la presente invención no está restringida a los mismos.
Efectos en el modelo de Fibromialgia en ratas En los experimentos, 5 a 6 ratas SD macho de 6 a 7 semanas de edad fueron utilizadas para un grupo experimental. Cien microlitros de la solución salada fisiológica ácida con un pH de 4.0 fueron inyectados dos veces (tomando el día cuando empezó la administración de la solución salada fisiológica ácida como el día 1, la administración se lleva a cabo una vez el día 1 una vez el día 6) al músculo gastrocnemio de la pata trasera derecha de cada rata anestesiada para preparar el modelo de fibromialgia en ratas (Sluka et al., J. Pharmacol . Ex . Ther., 2002, vol . 302, p. 1146; Nagakura et al., Pain, 2009, vol. 146, p.26; Sluka et al., Pain, 2009, vol. 146, p.3) , el cual se consideró que refleja los síntomas clínicos de la fibromialgia basado en sus características farmacológicas y por consiguiente utilizado ampliamente en los estudios básicos de la fibromialgia. De la misma manera, la solución salada fisiológica fue administrada al grupo de control .
Para la medición de la alodinia observada en el modelo de fibromialgia en ratas, un umbral de escape del 50% fue determinado utilizando los filamentos de von Frey de acuerdo con el método descrito en la referencia del arte previo (Chaplan et al., J. Neurosci . Methods, 1994, vol . 53, p. 55) . El día 7, la alodimia fue medida antes de la administración oral del compuesto de prueba como pre, y; 1, 2 y 3 horas después de la administración oral del compuesto de prueba. Las ratas que desarrollaron alodimia por la recepción de la inyección intramuscular de la solución salina fisiológica acidificada fueron utilizadas como un modelo de fibromialgia en ratas para evaluar el efecto analgésico del compuesto de prueba. El término "ratas con alodimia desarrollada" significa aquí las ratas que muestran un umbral de escaé del 50% (el valor promedio de las patas traseras izquierda y derecha) de 6 g o menor. La pregabalina fue utilizada como un control positivo.
El Compuesto 3, que está incluido en el Compuesto (I), fue suspendido en una solución de metilcelulosa al 0.5% (aquí posteriormente "0.5% MC" ) a una concentración de 5 mg/ml o 10 mg/ml , y administrado oralmente a un volumen de administración de 1 mi por 1 kg de peso corporal. La pregabalina fue suspendida en 0.5% de MC a una concentración de 10 mg/ml, y se administró oralmente a un volumen de administración de 1 mi por 1 kg de peso corporal . El grupo del vehículo recibió la administración oral de 0.5% de MC . El procesamiento estadístico se llevó a cabo por la prueba t de las muestras no multiagrupadas por pares (ajustada por Dunnett) .
Los resultados son mostrados en la Figura 1. El eje horizontal muestra el tiempo antes de la administración oral del compuesto de prueba (pre) o el tiempo transcurrido desde la administración oral, y el eje vertical muestra el 50% del umbral de escaé (g) (el valor promedio de las patas traseras izquierda y derecha) (promedio + error estándar, N=5 hasta 6) . Los asteriscos en la figura indican un significado estadístico (*:p<0.05) del grupo del vehículo del modelo de fibromialgia em ratas (grupo del "Vehículo-Solución Salada Fisiológica Ácida" en la Figura) .
De manera semejante el control positivo para la administración oral de 10 mg/kg de pregabalina, la administración oral de 5 mg/kg o 10 mg/kg del Compuesto 3 mejoró significativamente la alodinia observada en el modelo de fibromialgia en ratas comparado con el grupo del vehículo, indicando que el Compuesto (I) que tiene un esqueleto de ciclohexano es efectivo contra la fibromialgia .
Efectos contra el dolor Nociceptivo Como un ejemplo de referencia, el modelo de contorsiones del ácido acético en el ratón, por el cual se puede evaluar el dolor nociceptivo, se utilizó para evaluar el efecto analgésico del Compuesto (I) .
Los ratones ddY machos de 5 a 6 semanas de edad fueron mantenidos en ayuno durante 16 horas al mismo tiempo que se les permite alimentarse libremente de agua, y las soluciones del compuesto de prueba o el vehículo de las mismas fueron administradas oralmente (10 ml/kg) a ellos. El sulfóxido de dimetilo (aquí posteriormente "DMSO" ) : Tween 80:agua destilada (1:1:8) o hidroxipropil -ß-ciclodextrina al 27% (aquí posteriormente "??-ß-CD") se utilizaron como un vehículo de las soluciones del compuesto de prueba. Cuarenta y cinco minutos después de la administración, una solución de ácido acético al 0.6% (10 ml/kg) fue administrada para inducir lad respuestad de contorsiones (es decir, el comportamiento de estirar el cuerpo y/o doblar el cuerpo hacia atrás) . El número de la respuesta de las contorsiones observado durante 10 minutos desde 10 minutos después de la administración de la solución del ácido acético fue contada, lo cual se toma como un indicador del dolor.
Tomando el número promedio de las respuestas de las contorsiones del grupo del vehículo como el 100%, la dosis de un compuesto de prueba por la cual la respuesta fue inhibida en el 50% fue expresada como "ED50" . Los resultados son mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3 El vehículo A es DIVISO : Tween 80: agua destilada=l : 1 : 8 ; el vehículo B es 27% ??-ß-CD.
Los compuestos listados en la Tabla 3 todos inhibieron las respuestas de las contorsiones en el modelo de las contorsiones con ácido acético en el ratón, indicando que el Compuesto (I) tiene un efecto analgésico sobre el dolor nociceptivo.
Efectos sobre el Modelo de ligadura del Nervio Ciático Parcial del ratón.
Como un ejemplo de referencia, el modelo de ligadura del nervio ciático parcial del ratón (Modelo de Seltzer) por el cual el dolor neuropático puede ser evaluado, se utilizó para evaluar el efecto analgésico del Compuesto (I) .
Los modelos del ratón de la ligadura del nervio ciático parcial se prepararon de acuerdo con el método de Seltzer (Malmberg et al,. Pain, 1998, vol . 76, p. 215-222). Los ratones de ICR machos de 5 semanas de edad fueron anestesiados con pentobarbital sódico (70 mg/kg, i.p.), y después de esto, el nervio ciático en la región femoral de la pata trasera derecha de cada ratón fue expuesta y el nervio ciático fue ligado triplemente de manera ceñida con una sutura de seda del calibre 8-0 (NATSUME SEISAKUSHO) bajo el microscopio de modo que solamente la mitad del espesor del nervio quedara atrapada en la ligadura, tal ratón fue utilizado como un grupo de ligadura. Los ratones cuyos nervios ciáticos fueron expuestos pero no ligados fueron utilizados como un grupo de cirugía simulada.
La evaluación del dolor neuropático (aquí posteriormente la "prueba de von Frey" ) se llevó a cabo como sigue. Los ratones fueron acondicionados durante al menos 1 hora en una jaula de acrilo para la medición (NATSUME SEISAKUSHO) colocada sobre una red de alambre. Después de esto, utilizando un filamento (North Coast Medical, Inc. CA, USA) que ejerció una presión de 0.16 g, los ratones fueron sometidos a estímulo táctil mecánico al aplicar el filamento contra ambas de las carnosidades de las patas traseras tres veces, cada una durante 3 segundos con un intervalo de 3 segundos . La respuesta de escape observado durante cada uno de los estímulos táctiles mecánicos fue evaluado (0, sin respuesta; 1, mostró una respuesta de escape lento y ligero en respuesta al estímulo; 2, mostró una respuesta de escape rápido sin estremecimiento (las patas se agitan de manera rápida y continua) sin lengüetazos (lamerse las patas) en respuesta al estímulo; 3, mostró una respuesta de escape rápido con estremecimientos y/o lengüetazos, y el total de los valores obtenidos en los ensayos triplicados (aquí posteriormente "valor total") fueron utilizados como un indicador del dolor.
Siete días después de la ligadura del nervio ciático, los compuestos de prueba fueron administrados oralmente a los ratones. Previo a la administración oral de los compuestos de prueba, la prueba de von Frey se llevó a cabo para dividir los animales del grupo de la ligadura en grupos del vehículo y los grupos administrados con el compuesto de prueba de modo que las sumas de los valores totales de los grupos fueran igualados . Los ratones de los grupos de cirugía simulada, los grupos del vehículo y los grupos administrados con el compuesto de prueba fueron sometidos a la prueba de von Frey 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración oral de un vehículo o un compuesto de prueba, y los valores obtenidos se utilizaron como un indicador del efecto analgésico. Como un vehículo de la solución o suspensión del compuesto de prueba, se utilizó DMSO:Tween80 : agua destilada=l : 1 : 8 ; 27% ??-ß-CD o 0.5% de MC.
Los resultados obtenidos 1 hora después de la administración oral de los vehículos y los compuesto de prueba se muestran en la Tabla 4. Para la evaluación de la eficacia del fármaco, los datos fueron procesados estadísticamente por la prueba t de las muestras no multiagrupadas en pares (ajustada por Dunnett) , tomando el grupo del vehículo de cada tiempo de medición como un control .
Tabla 4 Vehículo A es DMS0 : Tween80 : agua destilada vehículo B es 27% ??-ß-CD; y el vehículo C es 0.5 % de MC. Mejor del valor = 100 -([valor promedio de los valores totales del grupo administrado con el compuesto de prueba] - [valor promedio de los valores totales del grupo de cirugía simulada] ) / ( [valor promedio de los valores totales del grupo del vehículo] - [valor promedio de los valores totales del grupo de cirugía simulada]) x 100.
Los compuestos listados en la Tabla 4 todos disminuyeron efectivamente los valores totales en las pruebas de von Frey llevadas a cabo utilizando el modelo de ligadura del nervio ciático parcial en el ratón (un nivel de significancia de menos del 5%) indicando que el Compuesto (I) que tiene un esqueleto de ciclohexano es efectivo contra el dolor neuropático.
Los procesos de síntesis del Compuesto (I) y los materiales fuente y los compuestos intermedios de los mismos se describen posteriormente. Aquellos utilizados en la síntesis de los compuestos intermedios pero cuyo proceso de síntesis no fue descrito aquí posteriormente, fueron compuestos disponibles comercialmente .
Los nombres del solvente en los paréntesis mostrados en los datos de RMN indican los solventes utilizados para las mediciones.
El aparato de resonancia magnética nuclear JNM-AL400 producido por JEOL LTD se utilizó para medir el espectro de RMN de 400 MHz . Los cambios químicos fueron representados por d (en ppm) utilizando el tetramet ilsilano como un estándar. Las señales representadas por s (singlete), d (doblete), t (triplete) , c (cuarteto) , quint (quinteto) , sept (septeto), m (multiplete) , amp . (amplio), dd (doblete doble) , dt (doblete triple) , ddd (doble doble doblete) , de (cuarteto doble), td (triplete doble), tt (triplete triple), respectivamente. El espectro de IR se midió utilizando FT/IR-41 producido por Jasco, y el espectro de ESI-MS se midió utilizando Micromass ZQ2K producido por Waters o 1200LC/MSD producido por Agilent Technology. Los solventes utilizados todos fueron productos disponibles comercialmente . Para la cromatografía por desorción súbita, el YFLC W-prep2XY producido por YamaZen fue utilizado .
Compuesto (1) Como el Compuesto (1), el 1 , 1- (1- (4-metoxifenil) -5-(p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
La trietilamina (258 µ? , 1.88 mmol) se agrega una suspensión del clorhidrato de 4 -metoxifenilhidrazina (165 mg, 0.944 mmol) en etanol (5.0 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agrega a una solución de la 3 -1-hidroxiciclohexil) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Compuesto Intermedio 8) (214 mg, 0.883 mmol) en etanol (3.0 ml) , seguido por agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y el agua destilada se agrega al residuo, seguido por extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Los residuos se purifican por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto 1 (141 mg, 0.389 mmol, 44%) como un producto amorfo amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d : 1.31-1.42 (1H, m) , 1.54-2.03 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.52 (1H, s am . ) , 3.81 (3H, s) , 6.40 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz).
Compuesto 2 y Compuesto 3 Como el Compuesto 2, el 1- (1- (4 -metoxifenil ) 5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-trans- 1 , 4-diol se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 3, el 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol- 3 - i1 ) ciclohexan-cis-1, -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento: Se agrega borohidruro de sodio (804 mg, 21.3 mmol) a una solución de la 4 -hidroxi - 4 - ( 1 - ( 4 - meto i feni 1 ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- 1 -ona (Compuesto 4) (8.00 g, 21.3 mmol) en metanol (200 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 2 (1.66 g 4.39 mmol, 21%) y el Compuesto 3 (4.85 g 12.8 mmol, 60%) como un sólido blanco respectivamente.
Compuesto 2 : 1H-RMN (400 MHz , CDCl3) d: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m) , 1.77-1.83 (2H, m) , 2.04- 2.12 (2H, m) , 2.32-2.39 (5H, m) , 2.56 (1 H, s), 3.81 (3H, s) , 4.03-4.06 (1H, m) , 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8. 8 Hz) , 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8. 8 Hz).
IR ( KBr , era"1) : 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS m/z= 379 (M+H) + pf 151-153° C Anal, calculado para C23H26N203 : C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. encontrado: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
Compuesto 3 : 1H - RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.44 (1H, s) , 1.81 -1.99 (6H, ra) , 2.04-2.12 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.56 (1H, s) , 3.70-3.77 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, Citl" 1) : 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063 , 1026 , 837 , 807.
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+ Pf 164-166° C Anal. Calculado para C23H26N203: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. encontrado: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
Compuesto 5 y Compuesto 22 Como el Compuesto 5, el tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-trans-1, 4-diol : sintetizó por el siguiente procedimiento. Como Compuesto 22, el 1-1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol- 3 - il ) ciclohexan-trans- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento: El brohidruro de sodio (53 mg, 1.40 mmol) se agrega a una solución de la 4 -hidroxi-4 - ( 1- (4 -clorofenil ) - 5 - (p- tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Compuesto Intermedio 65) (510 mg, 1.34 mmol) en metanol (13 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 5 (114 mg, 0.298 mmol, 22%) y el Compuesto 22 (360 mg, 0.940 mmol, 70%) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 5 : ^-RM (400 MHz, CDC13) d: 1.36 (1H, amp . ) , 1.65-1.72 (2H, m) , 1.77-1.82 (2H, m) , 2.04-2.11 (2H, m) , 2.31-2.38 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m) , 6. 44 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H) + Compuesto 22 : XH-RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.45 (1H, amp.), 1.80-1.99 (6H, m) , 2.03-2.07 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.51 (1H, s) , 3.70-3.80 (1H, m) , 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.21-7.24 (2H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 ( -0H)+ Compuesto 6 y Compuesto 8 Como el Compuesto 6, el 1- 1- (5-bis (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-trans-1, 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como Compuesto 8, el el 1-1- (5-bis (4-metoxifenil) -lH-pirazol-il) ciclohexan-trans-1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el borohidruro de sodio (65 mg, 1.7 mmol) a una solución de la 4- (1, 5-bis (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-l-ona (Compuesto Intermedio 63) (523 mg, 1.38 mmol) en metanol, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua destilada al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita para separarlo en componentes de baja polaridad y componentes de alta polaridad. Los componentes de baja polaridad fueron purificados por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el Compuesto 6 (79 mg, 0.20 mmol, 14%) como un cristal blanco. Los componentes de alta polaridad fueron purificados por recristalización (acetato de etilo/n-hexano = 2/1) para obtener el Compuesto 8 (186 mg, 0.471 mmol, 34%) como un cristal blanco.
Compuesto 6: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz) , 1.63-1.73 (2H, m) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.03-2.13 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.55 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.02-4.08 (1H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, ctn"1) : 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H) + Compuesto 8: ""?-RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz) , 1.79-2.55 (8H, m) , 2.55 (1H, s) , 3.69-3.78 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) .
IR (KBr, cra"1) : 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z = 395 (M+H) + Compuesto 7 Compuesto 21 Como el Compuesto 7, el 1- (5- (4 -clorofenil ) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- trans- 1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el compuesto 21, el 1-5- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol -3 -il ) ciclohexan- ci -1 , 4 -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el borohidruro de sodio (59.0 mg, 1.56 mmol) a una solución de la 4- (5- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) - lH-pirazol - 3 - il ) -4 -hidroxi -ciclohexan- 1 -ona (Compuesto intermedio 64) (619 mg, 1.56 mmol) en metanol (15.6 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) par obtener el Compuesto 7, (131 mg, 0.328 mmol, 21 %) y el Compuesto 21 (291 mg, 0.730 mmol, 47 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 7: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.30-2.39 (2H, m) , 2.50 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.02-4.09 (1H, m) , 6.46 (1H, s) , 6.84-6.87 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+ Compuesto 21: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 1.82-2.09 (8H, m) , 2.49 (1H, s) , 3.70-3.78 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.41 (1H, s) , 6.85-6.87 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, ra) .
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+ Compuesto 9 Como el Compuesto 9, el 1- (4-cloro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (102 mg, 0.736 mmol) a una solución del acetato de 4- (4-cloro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 - il ) -c-4-hidroxi-ciclohexan-r-l-ilo (Compuesto intermedio 81) (67 mg, 0.147 mmol) en metanol (1.5 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 9 (58 mg, 0.140 mmol, 95 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 1.45 (1H, s) , 1.83-2.05 (6H, m) , 2.21-2.23 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.04 (1H, s) , 3.76-3.79 (4H, m) , 6.79-6.83 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 395, 397 (M-OH) + Compuesto 10 Como el Compuesto 10,. el 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p- tolil) -lH-pirazol-3-il) -4- (trifluorometil) ciclohexan-cis- 1 , 4- diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución de la 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- {p-tolil) - lH-pi azol -3 -il) ciclohexan- 1-ona (Compuesto 4) (620 mg, 1.65 mmol) en tetrahidrofurano (6.60 mi), se agrega el (trifluorometil) trimetilsilano (535 µ?, 3.62 mmol) a 0 °C. Después de esto, se agrega por goteo a la misma el fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, solución 1 M en tetrahidrofurano) (362 µ?, 0.36 mmol), y la solución obtenida se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución de la reacción, se agrega el fluororo de tetra-n- butilamonio (TBAF, solución 1 M en tetrahidrofurano) (3.29 mi, 3.29 mmol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 10 (410 mg, 0.92 mmol, 56 %) como un sólido blanco.
¾ R Sf (400 MHz, CDCl3) d: 1.60 (1H, s) , 1.87-2.02 (4H, m) , 2.09-2.02 (2H, m) , 2.34-2.40 (6H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08-7.11 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr , cm"1) : 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z = 447 (M+H)+ Compuesto 11 Como el Compuesto 11, el t-4-fluoro-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) -ciclohexan-r-1-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega Deoxofluor™ (48 µ?, 0.262 mmol) a una solución del acetato de c- -hidroxi -4 - (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1- ilo (Compuesto 12) (100 mg, 0.238 mmol) en diclorometano (1.19 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M, y la solución resultante se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener residuo.
Se agrega carbonato de potasio (164 mg, 1.18 mmol) a una solución del residuo obtenido en metanol (2.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 11 (22.4 mg, 0.058 mmol, 25 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.37 (1H, m) , 1.72-1.77 (2H, m) , 2.02-2.14 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.38-2.49 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m) , 6.52 (1H, m) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 381 (M+H) + Compuesto 12 Como el Compuesto 12, el acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -líí-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1-ilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el anhídrido acético (0.312 mi, 3.30 mmol) , piridina (0.267 mi, 3.30 mmol), y la 4-dimetilaminopiridina (16.1 mg, 0.132 mmol) a una suspensión del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cís-1, 4-diol (Compuesto 3) (500 mg, 1.32 mmol) en diclorometano (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 12 (556 mg, 1.32 mmol, cuant.) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.89-2.08 (11H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.64 (1H, s amp.), 3.81 (3H, s) , 4.80-4.88 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ Compuesto 13 Como el Compuesto 13, el 4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-3-il) ciclohexanol se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (197 mg , 1.42 mmol) a una solución del acetato de c- 4 -metoxi - 1 - ( 1 -(4-raetoxif enil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -c i c lohexan - r- 1 - i lo (Compuesto intermedio 39) (124 mg , 0.284 mmol) en metanol (2.8 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 13 (102 mg, 0.260 mmol, 91 %) como un producto amorfo blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.78-1.88 (2H, m) , 1.90-1.99 (4H, m) , 2.03 -2.09 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.49 (1H, s) , 3.24 -3.32 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI- S: m/z = 393 (M+H) + Compuesto 14 y Compuesto 20 Como el Compuesto 14, el 4- (hidroximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - trans-1, 4-ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como Compuesto 20, el 4- (hidroximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-1, 4 -ciclohexanol : Compuesto 20 se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega borohidruro de sodio (30.4 mg, 0.804 mmol) a una solución de la 4- (benciloximetil) -4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 51) (387 mg, 0.804 mmol) en metanol (8.0 mi). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de esto se vierte en ácido clorhídrico 1 M. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo.
A una solución del residuo obtenido en metanol (8.0 mi), se agrega paladio y carbón al 10 % (86.0 mg, 0.080 mmol) bajo atmósfera de hidrógeno, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 14 (51.6 mg, 0.131 mmol, 16 %) como un sólido blanco y el Compuesto 20 (164 mg, 0.418 mmol, 52 %) como un producto amorfo blanco.
Compuesto 14: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.43 (1H, s amp.), 1.54-1.67 (2H, m) , 1.83-1.91 (4H, m) , 2.00-2.08 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.78-3.86 (6H, m) , 6.32 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.19 (2H, d, J= 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Compuesto 20: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.39 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.46-1.60 (4H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.33-2.40 (5H, m) , 2.71 (1H, t, J = 6.4 Hz) , 3.55 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 3.71-3.83 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) . ESI-MS: m/z = 393 (M+H) + Compuesto 15 Como el Compuesto 15, el 1- ( 1- (4 -metoxifenil ) - 5 - (6 -metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1 , 4-diol : sintetiza por el siguiente procedimiento Se agrega borohidruro de sodio (12.1 mg, 0.32 mmol) a una solución de la 4 -hidroxi -4 - ( 1 - (4 -metoxifenil ) - 5 - ( 6 -metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 62) (109.5 mg, 0.29 mmol) en metanol (1.5 mi) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos, y después de esto se agrega ácido clorhídrico 1 M a la misma. La solución de la reacción se lava con acetato de etilo, y la capa acuosa se basifica con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M, seguido por la extracción de la mezcla resultante dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, acetato de etilo) para obtener el Compuesto 15 (30.6 mg, 0.81 mmol, 28 %) como un sólido blanco.
¾ R (400 MHz, CDC13) d: 1.59 (1H, s amp . ) , 1.81-2.00 (6H, m) , 2.05-2.08 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.61 (1H, s) , 3.71-3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839. ESI-MS: m/z = 380 (M+H)+ Compuesto 16 Como el Compuesto 16, el ácido 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis- ciclohexanocarboxilico : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan agua destilada (0.8 mi) y 2-metil-2- buteno (101 µ?, 0.96 mmol) a una solución del c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexan-r- 1-carbaldehído (Compuesto intermedio 42) (124.9 rag, 0.32 mmol) en t-butanol (2.4 mi), y la solución obtenida se enfría en hielo. Se agregan a la misma a 0 °C, el fosfato diácido de sodio (42.1 mg, 0.35 mol) y clorito de sodio (72.3 mg, 0.80 mmol), y la mezcla obtenida se agita durante 5 minutos. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora, y luego se enfría en hielo a 0 °C. Después de esto se agrega una solución de tiosulfato de sodio acuosa a la misma, y la mezcla resultante se agita. A la mezcla, se agregan el ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, y la solución resultante se somete a extracción. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 16 (116.6 mg, 0.29 mmol, 93 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.87-2.11 (9H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.40-2.43 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+ Compuesto 17 Como el Compuesto 17, el 4 , 4-difluoro-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del acetato de 1- (1- (4-metoxifenil) - 5- (p-tolil) - líí-pirazol -3 - il ) -4-oxo-ciclohexan-l-ilo (Compuesto intermedio 41) (110 mg, 0.263 mmol) en diclorometano (2.63 mi), se agregan trifluoruro de (dimetilamino) azufre (DAST) (104 µ?, 0.578 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M, y la solución resultante se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo.
A una solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano (193 µ?) y metanol (µ?) , se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 4 M (193 µ?, 0.772 mmol) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 17 (41.0 mg, 0.103 mmol, 39 %) común sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.01-2.31 (8H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.77 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z 399 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera que en la síntesis del Compuesto 2 y el Compuesto 3 descritos anteriormente.
Tabla 5-1 Tabla 5-1 (cont . ) Tabla 5-2 Tabla 5-3 Tabla 5-4 Compuesto 41 y Compuesto 42 Como el Compuesto 41, el 1- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) ciclohexan- trans-1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como Compuesto 42, el 1- (4- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) tiazol il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega borohidruro de sodio (36 mg, 0.943 mmol) a una solución de la 4 -hidroxi -4 - (4 - (4 -metoxifenil ) - 5 - (p-tolil) -tiazol-2-il) ciclohexan- 1 -ona (Compuesto intermedio 83) (186 mg, 0.471 mmol) en metanol (4.7 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 41 (42 mg, 0.106 mmol, 23 %) el Compuesto 42 (136 mg, 0.344 mmol , 73 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 41: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.53-1.57 (1H, m) , 1.76-1.87 (4H, m) , 2.05-2.12 (2H,m), 2.35 2.42 (2H,m), 2.36 (3H, s) , 3.15 (1H, am . ) , 3.80 (3H, s) , 4.10-4.14 (1H, m) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m) .
IR (KBr, era"1) : 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 42: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.48 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 1.82-1.89 (2H, m) , 1.95-2.01 (2H, m) , 2.05-2.09 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 3.01 (1H, s) , 3.76-3.82 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43-7.47 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3418, 2918, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 43 y Compuesto 44 Como el Compuesto 43, el 4- (4 , 5-bis (4-metoxifenil) oxazol-2-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol : sintetiza por el siguiente procedimiento. Como Compuesto 44, el 4 - (4 , 5 -bis (4 -metoxifenil ) oxazol -2 -il) ciclohexan- rans-1 , 4-diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
El borohidruro de sodio (47 mg, 1.24 mmol) se agrega a una solución de la 4 - (4 , 5-bis (4 -metoxifenil ) oxazol-2-il) -4 -hidroxiciclohexan-1-ona (Compuesto intermedio 82) (395 mg, 1.00 mmol) en metanol (20 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y el agua destilada se agrega al residuo, seguido por la extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 43 (207 mg, 0.523 mmol, 52 %) y el Compuesto 44 (73 mg, 0.18 mmol, 18 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 43: ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.49 (1H, s amp.), 1.78-2.13 (8H, m) , 2.76 (1H, s) , 3.72-3.78 (1H, m) 3.83 (6H, s) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 44: ¾ R (400 MHz, CDCl3) d: 1.63-1.75 (2H, m) , 1.78-1.88 (2H, m) , 2.01-2.12 (2H, m) , 2.44-2.53 (2H, m) , 2.67 (1H, s) , 4.00-4.07 (1H, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
IR (KBr, cm"1) : 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z = 396 (M+H)+ Compuesto 45 y Compuesto 46 Como el Compuesto 45, el 1- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2 -il) -4- (trifluorometil) ciclohexan- trans-1 , 4-d se sintetiza por el siguiente procedimiento. Como el Compuesto 46, el 1 - (4 - (4 -metoxifenil ) - 5 - (p-tolil ) tiazol - 2 -il) -4- (trifluorometil) ciclohexan- cis-l, -diol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución de la 4 -hidroxi -4 - ( 4 - (4 -metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) ciclohexan- 1 -ona (Compuesto intermedio 83) (199 mg, 0.506 mmol) y el reactivo de Ruppert (0.187 mi, 1.26 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mi), se agrega una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1.0 M (0.051 mi, 0.051 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y después de esto se disuelve en tetrahidrofurano (3.0 mi) . Se agregan a la misma agua destilada (0.2 mi) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano 1.0 M (1.02 mi, 1.02 mmol) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, p-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 45 (70 mg, 0.151 mmol, 30 % ) y el Compuesto 46 (132 mg, 0.285 mmol, 56 %) como un sólido blanco, respectivamente.
Compuesto 45: ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.79-1.84 (2H, m) , 1.90 (1H, s) , 1.96-2.01 (2H, m) , 2.21-2.33 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.28 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.84 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr , cm"1) : 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005, 837, 813 ESI-MS: m/z = 464 (M+H)+ Compuesto 46: ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.90-1.96 (2H, m) , 1.97 (1H, amp.), 2.16-2.23 (2H, m) , 2.28-2.36 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.81 (1H, am . ) , 3.80 (3H, s) , 6.80-6.83 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44-7.48 (2H, m) .
IR (KBr, cm"1) : 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993, 837, 814 ESI-MS: m/z = 464 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del Compuesto 2 y el Compuesto 3, descritas anteriormente.
Tabla 6-1 Comp. Int. Fórmula Estructural Datos del Compuesto XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.23 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.33 (1H, amp.), 1.64- 1.73 (2H, m) , 1.77-1.84 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.31-2.40 (2H, 47 m) , 2.55 (1H, s) , 2.63 (2H, c, J"=7.6 Hz) , 3.81 (3H, s), 4.02-4.07 (1H, m), 6.43 (1H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12 (4H, s) , 7.19-7.28 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Tabla 6-1 (cont . ) Tabla 6-2 Compuesto Fórmula Estructural Datos del Compuesto 49 ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.33 (1H, amp.), 1.65-1.82 (4H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.30-2.39 (5H, m) , 2.43 (1H, s) , 4.03- 4.11 (1H, m) , 6.48 (1H, s) , 7.10-7.19 (4H, m) , 7.41-7.45 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) . ESI-MS: m/z = 374 (M+H) + 50 ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.45 (1H, amp.), 1.81-2.07 (8H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.45 (1H, amp.), 3.70-3.80 (1H, m) , 6.43 (1H, s) , 7.09-7.18 (4H, m) , 7.40- 7.44 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 374 (M+H)+ 51 ¾ RMN (400 MHz , CDC13) d: 1.62-1.90 (4H, m) , 2.02-2.16 (2H, m) , 2.31-2.49 (3H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.03-4.11 (1H, m) , 6.55 (1H, s) , 6.86-6.90 (2H, m) , 7.16-7.22 (2H, m) , 7.29-7.33 (2H, m) , 7.53-7.60 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 390 (M+H) + Tabla 6-2 (Cont . ) Tabla 6-3 Compuesto 58 Como el compuesto 58 el 4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) -cis-ciclohexanocarboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan carbonato de potasio (41.4 mg, 0.3 mmol) e yoduro de etilo (24.8 µ?, 0.3 mmol) a una solución del ácido 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - líí-pirazol - 3-il) - cis-ciclohexanocarboxílico (Compuesto 16) (41.6 mg, 0.10 mmol) en DMF (1.0 mi), y la mezcla resultante se agita durante 2 horas. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 58 (44.1 mg, 0.10 mmol, 97 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz) , 1.85-2.09 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.34-2.41 (1H, m) , 2.59 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.15 (2H, c, J = 6.8 Hz) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+ Los profármacos del compuesto 3 descrito anteriormente fueron sintetizados (Compuesto 59 a 70) .
Compuesto 59 Como el Compuesto 59, el dimetilcarbamato de 4-hidroxi-1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol - 3 - il ) ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (230 mg, 0.60 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 mi) se agita durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agrega hidruro de sodio (26.4 mg, 0.66 mmol) a la solución de la reacción, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agrega por goteo a la misma el cloruro de dimetilcarbamoilo (84 µ?, 0.9 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de esto, se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 59 (95.6 mg, 0.21 mmol , 35 %) como un producto amorfo amarillo tenue.
¾ R (400 MHz, CDC13) d: 1.93-2.04 (8H, m) , 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s) , 2.92 (6H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.73-4.79 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.20 (2H, J" = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 450 (M+H)+ Compuesto 60 Como el Compuesto 60, el 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) cis-ciclohexil carbonato de ciclohexilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol (Compuesto 3) (250 mg, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (2.2 mi) se enfría en hielo, y se agrega hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmol) a la misma, seguido por la agitación de la mezcla resultante a la misma temperatura durante 10 minutos. Luego se agrega el carbonato de ciclohexil 1-yodoetilo (354 mg, 1.18 mmol) a la mezcla, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 60 (161 mg, 0.29 mmol, 44 %) como un producto amorfo blanco.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.23-1.28 (4H, m) , 1.31-1.40 (2H, m) , 1.44-1.56 (4H, m) , 1.70-1.79 (4H, m) , 1.93-2.08 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.82 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.57-4.64 (1H, m) , 4.67-4.71 (1H, m) , 6.38 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08-7.08 (4H, m) , 7.19 (2H, J = 8.4 Hz) .
ESI-MS: m/z = 505 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del Compuesto 59 y el Compuesto 60, descritos anteriormente.
Tabla 7 Tabla 7 (cont . ) Compuesto 63 Como el Compuesto 63, el éster mono-4 -hidroxi -4 - (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 2 - il ) -cis-ciclohexílico del ácido succínico: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el hidruro de sodio (63.4 mg, 1.45 mmol) a una solución del 1 -( 1 - (4 -metoxifenil )- 5 - (p-tolil ) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan- cis- 1 , 4-diol (Compuesto 3) (250 mg, 0.66 mmol) en DMF (3.3 mi), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. El anhídrido succínico (99 mg, 0.00 mmol) se agrega a la misma, y la mezcla resultante se agita durante 12 horas. Después de esto, se agregan el ácido clorhídrico 1 M y el acetato de etilo a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 63 (87.0 mg, 0.18 mmol, 28 %) como un producto amorfo blanco. 1H RMN (400 MHz , CDCl3) d: 1.86-1.88 (2H, m) , 1.96-2.02 (4H, m) , 2.08-2.11 (3H, m) , 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m) , 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.18 (2H, J" = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 479 (M+H)+ Compuesto 64 Como el Compuesto 64, el carbonato de ciclohexil (4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexiloxi) etilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el 1-yodoetil carbonato de ciclohexilo (567 mg, 1.90 mmol), la diisopropiletilamina (460 µ?, 2.64 mol) y cloruro de plata (273 mg, 1.90 mmol) a la solución de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lJÍ-pirazol - 3 -il ) ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (400 mg, 1.05 mmol) en dicloroetano (5.4 mi), y la mezcla resultante se agita a 80 °C durante 12 horas. La mezcla se deja que se enfríe a temperatura ambiente, y la solución de la reacción se filtra a través de celite. Al filtrado, se agrega ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo, y después de esto la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto 64 (31.9 mg, 0.058 mmol, 5.1 %) como un producto amorfo blanco .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.15-1.34 (9H, m) , 1.48-1.65 (4H, m) , 1.83-1.98 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.49 (1H, s) , 3.52-3.58 (1H, m) , 3.64-3.71 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.92 (1H, c , J = 5.2 Hz) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.09-7.09 (4H, m) , 7.19 (2H, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS m/z = 549 (M+H) + Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis del compuesto 59 y el Compuesto 60 descritos anteriormente.
Tabla 8 Compuesto 67 Como el Compuesto 67, el 2 -aminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) -cis-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 2 -benciloxicarbonilaminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) -cis-ciclohexilo (Compuesto intermedio 57) (33.2 mg, 0.058 mmol) en metanol (2.00 mi, se agrega paladio/carbón al 10 % (6.16 mg, 50 % en peso) a temperatura, y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La solución de la reacción se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (NH gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener el Compuesto 67 (18.4 mg, 0.042 mmol, 73 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.58-1.82 (2H, m) , 1.88-2.12 (9H, m) , 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.88-4.94 (1H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.11 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 436 (M+H) + El siguiente compuesto se sintetiza en la misma manera como en la síntesis del Compuesto 67 como se describió anteriormente .
Tabla 9 Compuesto 69 Como el Compuesto 69, el 2-amino-3-metilbutanoat de (S) - -hidroxi -4 - (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol 3-il) cis-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución mezclada del 2- (benciloxicarbonilamino) - 3 -metilbutanoato de (S) -4-hidroxi-4 - (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexiloxil) metilo (Compuesto intermedio 59) (122 mg, 0.190 mmol) en dioxano/etanol (2.00 ml/2.00 mi), se agregan el 2 , 21 -bipiridilo (15.0 mg, 0.096 mmol) y paladio/carbón al 10 % (49.0 mg, 40 % en peso) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, cloroformo/metanol ) para obtener el Compuesto 69 (38.6 mg, 0,76 mmol, 40 %) como un producto amorfo incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.90-2.12 (9H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.32-3.34 (1H, m) , 3.67-3.76 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 5.41 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 5.47 (1H, d, J" = 6.4 Hz), 6.38 (1H, s) , 6.83-6.87 (2H, m) , 7.09-7.12 (4H, m) , 7.18-7.22 (2H, m) .
ESI-MS m/z = 490 (M-OH)+ Compuesto 70 Como el Compuesto 70, el fosfato diácido de 4- hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - c s-ciclohexilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución mezclada del fosfato de dibencilo 4- hidroxi- (4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol -3 - il ) - cis-ciclohexilo (Compuesto intermedio 60) (251 mg, 0.393 ramol) , metanol (2.6 mi) y acetato de etilo (2.6 mi) , se agrega paladio/carbón al 10 % (41.8 mg, 50 % en peso), y la mezcla resultante se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de diclorometano/éter dietílico par obtener el Compuesto 70 (97.2 mg, 0.212 ramol, 54 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.98 (8H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.13 (1H, amp.), 4.92 (1H, ara . ) , 6.53 (1H, s) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.08-7.17 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 459 (M+H)+ Compuesto intermedio 1 Como el Compuesto intermedio 1, el 8 -etinil- 1 , 4 - dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del trimetilsililacetileno (27.1 mi, 0.192 mol) en tetrahidrofurano (300 mi), se agrega por goteo n-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 69.3 mi, 0.192 mol) a -76 °C durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de esto, se agrega por goteo a la misma una solución de la 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -ona (25.0 g, 0.160 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a -74 °C durante 30 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. La solución de la reacción se vierte en una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida.
Se agrega metanol (320 mi) al residuo para disolverlo, y se agrega al mismo carbonato de potasio (55.3 g, 0.400 mol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua destilada al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 1 (29.1 g, 0.160 mol, 100 %) como un sólido blanco .
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.75-2.03 (9H, m) , 2.49 (1H, m) , 3.95 (4H, s) .
ESI-MS: m/z = 165 (M-OH) + Compuesto intermedio 2 Como el Compuesto intermedio 2, el 1- (3-hidroxi-3- (p-tolil) ropin-l-il) ciclohexanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1-etinilciclohexanol (500 mg, 4.02 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) , se agrega por goteo el n-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 3.6 mi, 9.90 mmol) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción, se agrega el p-tolualdehído (0.52 mi, 4.40 mmol) a -78 °C, y la solución obtenida se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se agregan agua destilada y ácido clorhídrico 1 M a la solución de la reacción para acidificarla, y después de esto la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 2 (598 mg, 2.44 mmol, 61 %) como un sólido amarillo tenue.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.18-1.30 (1H, m) , 1.47-1.74 (7H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.08 (1H, s amp.), 2.22 (1H, s amp.), 2.36 (3H, s) , 5.47 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J= 8.0 Hz). ESI- S: m/z = 227 (M-OH) + Compuesto intermedio 3 Como el Compuesto intermedio 3, el 8- (3-hidroxi-3- (p-tolil) propin-2-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -et inil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ol (Compuesto intermedio 1) (15.0 g, 82.3 mmol) en tetrahidrofurano (165 mi), se agrega por goteo el n-butil-litio 2.77 M (una solución en n-hexano, 62.4 mol, 172.9 mmol) a -72 °C durante 25 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el p-tolualdehído (10.2 mi, 86.4 mmol) a -72 °C durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuos de purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 3 (17.7 g, 58.5 mol, 71 %) como un producto amorfo.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.72-1.85 (4H, m) , 1.90-2.04 (4H, m) , 2.35 (3H, S) , 2.55 (1H, s) , 2.78 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 3.93 (4H, s) , 5.44 (1H, d, J" = 6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J =8.0 Hz) , 7.40 (2H, d, J" = 8.0 Hz) .
ESI-MS m/z = 285 (M-0H)+ Compuesto intermedio 4 Como el Compuesto intermedio 4, el 8- (3-hidroxi-3-(4 -metoxifenil ) propin- 1- il ) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8 -ol ; se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -etinil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 1) (5.02 g, 27.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi), se agrega por goteo n-butil-litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 22.0 mi, 57.9 mmol) a -72 °C durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el 4-metoxialdehído (3.52 mi, 28.9 mmol) a -72 °C durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 4 (7.46 g, 23.4 mmol , 85 %) como un producto amorfo .
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.73-1.85 (4H, m) , 1.91-2.04 (4H, m) , 2.32 (1H, s) , 2.52 (1H, d, J = 6.1Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J" = 6.1Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz) .
Compuesto intermedio 5 Como el Compuesto intermedio 5, el 8- (3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil-l-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 -etinil - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ol (Compuesto intermedio 1) (5.03 g, 27.6 mmol) en tetrahidrof rano (100 mi) , se agrega por goteo el n-butil - litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 22.1 mi, 57.9 mmol) a -72 °C durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Luego, se agrega por goteo a la misma el 4-clorobenzaldehído (4.06 g, 28.9 mmol) a -72 "C durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 5 (8.13 g, 25.2 mmol , 91 %) como un producto amorfo .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.81 (4H, m) , 1.86-1.90 (4H, m) , 3.55 (1H, s) , 3.90 (4H, s) , 4.03 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 5.41 (1H, d, J = 4.2 Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis de los compuestos intermedios 1 a 5 descritos anteriormente.
Tabla 10 Tabla 10 (cont.) Compuesto intermedio 8 Como el Compuesto intermedio hidroxiciclohexil ) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (1.15 g, 13.2 mmol) a una solución del 1- (3-hidroxi-3- (p-tolil) propin-1-il ) ciclohexanol (Compuesto intermedio 2) (593 mg, 2.42 mmol) en diclorometano (20 mi) ( y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 8 (534 mg, 2.20 mmol, 91 %) como un producto aceitoso amarillo tenue.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.28-1.39 (1H, m) , 1.55-1.84 (7H, m) , 2.02-2.11 (2H, m) , 2.23 (1H, s am . ) , 2.43 (3H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
Compuesto Intermedio 9 Como el Compuesto intermedio 9, la 3- (8-hidroxi- 1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) 1- (p-tolil) -2 -propin- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (29.6 g, 289 mmol) a una solución del 8 -( 3 -hidroxi - 3 - (p-tolil ) propin- 1 - il ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5 ] decan- 8 -ol (Compuesto intermedio 3) (17.5 g, 57.9 mmol) en diclorometano (289 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 9 (14.3 g, 47.6 mmol, 82 %) como un producto aceitoso.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.79-1.85 (2H, m) , 1.87-1.93 (2H, m) , 2.04-2.15 (4H, m) , 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS m/z = 284 (M-OH)+ Compuesto intermedio 10 Como el Compuesto intermedio 10, la 3- (8-hidrox 1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -il) -1- (6-metilpiridin-3-il) -2-propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8-etinil-l, 4-dioxaespiro [ .5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 1) (592 mg, 3.25 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) , se agrega por goteo el n-butil-litio 2.63 M (una solución en n-hexano, 2.6 mi, 6.82 mmol) a -78 °C durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego, se agrega por goteo una solución de la N-metoxi-iV-metilo-5-metilnicotinamida (614.5 mg, 3.41 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78 °C durante 20 minutos, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de la reacción se deja que se caliente a la temperatura ambiente, y después de esto se vierte en una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada. La solución de la reacción se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 10 (626.3 mg, 2.08 mmol , 65 %) como un sólido amarillo tenue.
H RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.76-1.83 (2H, m) , 1.87-1.94 (2H, m) , 2.04-2.10 (2H, m) , 2.12-2.19 (2H, m) , 2.30 (1H, s) , 2.66 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz) , 9.21 (1H, d, J = 2.4 Hz) . ESI-MS m/z = 284 (M-OH) + Compuesto intermedio 11 Como el Compuesto intermedio 11, la 3 - ( 8-hidroxi -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -2-propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (9.69 g, 112 mmol) a una solución del 8- (3-hidroxi-3- (4-metoxifenil)propin-l-il) -1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 4) (7.10 g, 22.3 mmol) en diclorometano (100 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 11 (5.45 g, 17.2 mmol, 77 %) como un producto aceitoso .
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.78-1.93 (4H, m) , 2.03-2.17 (4H, m) , 2.27 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 3.97 (4H, s) , 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 299 (M-OH) + Compuesto intermedio 12 Como el Compuesto intermedio 12, la l-(4-clorofenil) -3- (8-hidroxi-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -propin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (10.4 g, 119 mmol) a una solución del 8- (3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil-l-il) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 5) (7.70 g, 23.9 mmol) en diclorometano (120 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 12 (5.45 g, 17.0 mmol, 71 %) como un producto aceitoso .
"? RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.77-1.94 (4H, m) , 2.04-2.19 (4H, m) , 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J= 8.5 Hz) . ESI-MS: m/z = 303 (M-OH)+ Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera que en la síntesis de los compuestos intermedios 8 a 12 descritos anteriormente.
Tabla 11 Compuesto intermedio 18 Como el Compuesto intermedio 18, el 8-(l-(4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8 -ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (7.31 g, 42.1 mmol) en etanol (76.6 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución de la 3 - ( 8 -hidroxi -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 9) (11.5 g, 38.3 mmol) en etanol (76.6 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo de purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 18 (14.7 g, 35.0 mmol , 91 %) como un producto amorfo.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.74 (2H, m) , 1.99-2.25 (6H, m) , 2.33 s) , 2.71 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.96-4.01 (4H, m) , 6.39 (1H, s) 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.09 (4H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H) + Compuesto intermedio 19 Como el Compuesto intermedio 19, el 8- (1- (4-metoxifenil) -5- (6-metilpiridin-3-il) -lH-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo trietilamina (286 µ?, 2.06 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (359 mg, 2.06 mmol) en etanol (4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución del 3 -( 8 -hidroxi - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8 -il) -1- (6-metilpiridin-3-il) -2-propil-l-ona (Compuesto intermedio 10) (563.7 mg, 1.87 mmol) en etanol (5.4 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n- hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 19 (177 mg, 0.42 mmol , 22 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.72-1.75 (2H, m) , 2.00-2.03 (2H, m) , 2.07-2.14 (2H, m) , 2.19-2.26 (2H, m) , 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.96-4.03 (4H, m) , 6.47 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz) , 8.40 (1H, d, J" = 2.2 Hz) . ESI-MS: ra/z = 422 (M+H)+ Compuesto intermedio 20 Como el Compuesto intermedio 20, el 8 - ( 1 , 5 -bis (4 - metoxifenil ) -lH-pirazol -3 - il ) - 1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución del clorhidrato de 4- metoxifenilhidrazina (470 mg, 2.69 mmol) y trietilamina (0.74 mi, 5.41 mmol) en etanol (4.5 mi) se agrega a una solución de la 3- (8-hidroxi-l, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 11) (700 mg, 2.24 mmol) en etanol (4.5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se agrega agua destilada al residuo, seguido por la extracción de la mezcla resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 20 (864 mg, 1.98 mmol, 98 %) como un producto blanco amorfo.
¾ EMN (400 MHz, CDCl3) 6: 1.68-1.77 (2H, m) , 1.96-2.26 (6H, m) , 2.70 (1H, s amp.), 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.94-4.04 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 437 (M+H)+ Compuesto intermedio 21 Como el Compuesto intermedio 21, el 8- (5- (4-clorofenil) -1- (4 -metoxifenil ) - lJí-pirazol - 3 - il ) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la triet ilamina (0.730 mi, 5.24 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (457 mg, 2.62 mmol) en etanol (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción se agrega por goteo una solución de la 1 - ( 4 - clorofenil ) - 3 -( 8 -hidroxi - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5]decan-8-il) -propin-l-ona (Compuesto intermedio 12) (700 mg, 2.18 mmol) en etanol (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 21 (756 mg, 1.71 mmol, 79 %) como un producto amorfo.
?? RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.69-1.76 (2H, m) , 1.97-2.25 (6H, m) , 2.66 (1H, s amp . ) , 3.82 (3H, s) , 3.94-4.03 (4H, m) , 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J" = 8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m) .
ESI- S: m/z = 441 (M+H)+ Compuesto intermedio 22 Como el Compuesto intermedio 22, el 8-(l-(4-clorofenil) -5- (p-tolil-lfí-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo la trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) a una solución del clorhidrato de 4 -clorofenilhidrazina (418 mg, 2.33 mmol) en etanol (4.8 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución del 3- (8-hidroxi-l, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) -2-propin-l-ona (Compuesto intermedio 9) (698 mg, 2.32 mmol) en etanol (4.7 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 22 (948 mg, 2.23 mmol, rendimiento: 96 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.75 (2H, m) , 1.98-2.14 (4H, m) , 2.17-2.25 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.62 (1H, s) , 3.96-4.03 (4H, m) , 6.41 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22-7.30 (4H, m) .
ESI-MS: m/z = 407 (M-OH) + Los siguientes compuestos fueron sintetizado en la misma manera que en la síntesis de los compuestos intermedios 18 a 22 descritos anteriormente.
Tabla 12-1 Tabla 12-1 (cont.) Tabla 12-2 Tabla 12-3 Tabla 12-4 Tabla 12-4 (cont . ) Compuesto intermedio 38 Como el Compuesto intermedio 38, el diacetato de 1- (1-4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lfí-pirazol -3 - il ) -ciclohexan-cis- 1 , 4 -diilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el anhídrido acético (0.187 mi, 1.98 mmol) , piridina (0.192 mi, 2.38 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (48.4 mg, 0.396 mmol) a una suspensión del 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Compuesto 3) (300 mg, 0.793 mmol) en diclorometano (2.6 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. Nuevamente, se agrega a la misma la 4 -dimetilaminopiridina (48.4 mg, 0.0396 mmol), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante unas 6 horas adicionales. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 38 (297 mg, 0.642 mmol, 81 %) como un sólido blanco .
¾ R N (400 MHz, CDC13) d: 1.74-1.82 (2H, m) , 1.92-1.98 (2H, m) , 2.01-2.08 (5H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.80-4.89 (1H, m) , 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s) , 7 20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+ Compuesto intermedio 39 Como el Compuesto intermedio 39, el acetato del c-4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lfí-pirazol -3 - il ) -ciclohexan-r-l-ilo : sintetiza por el siguiente procedimiento A una solución del acetato del c-4-metoxi-l- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -líf-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-l-ilo (Compuesto intermedio 84) (0.150 g, 0.357 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.8 mi), se agregan hidruro de sodio al 55 % (23.4 mg, 0.535 mmol) e yoduro de metilo (29.0 µ?, 0.464 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 9 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción con agitación bajo enfriamiento con hielo para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 39 (124 mg, 0.284 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.60-1.68 (2H, m) , 1.94-2.03 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.69-2.76 (2H, m) , 3.24-3.33 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J" = 8.8 Hz) , 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+ Compuesto intermedio 40 Como el Compuesto intermedio 40, el acetato de 4-(4-fluoro-l- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) -c-4-hidroxi-ciclohexan-4-l-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega Selectfluor™ (120 rag, 0.340 mmol) a una solución del acetato de c-4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-r-1- ilo (Compuesto 12) (130 mg, 0.309 mmol) en acetonitrilo (3.09 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega una solución de tiosulfato de sodio, saturada, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexilo/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 40 (61 mg, 0.140 mmol, 45 %) como un producto amorfo amarillo tenue.
¾ E N (400 MHz, CDCl3) d: 1.89-2.15 (11H, m) , 2.35 (3H, m) , 2.73 (1H, s) , 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m) , 6.84-6.86 (2H, m) , 7.10-7.18 (6H, m) .
ESI-MS: m/z = 439 (M+H) + Compuesto intermedio 41 Como el Compuesto intermedio 41, el acetato de 1- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lJí-pirazol-3-il) -4-oxo- ciclohexan- 1 - i lo agrega el reactivo de Dess-Martin (172 mg, mmol) a una solución del acetato de c-4-hidroxi-l- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan-4-l-ilo (Compuesto intermedio 84) (142 mg, 0.338 mmol) en diclorometano (3.38 mi) , y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 2 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y el residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 41 (120 mg, 0.287 mmol, 85 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.13 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.44-2.52 (4H, m) , 2.59-2.65 (2H, m) , 2.93-2.96 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.45 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (4H, s) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 419 (M+H)+ Compuesto intermedio 42 Como el Compuesto intermedio 42, el c-4-hidroxi-4-(1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil-lH-pirazol-3-il) -cis-ciclohexan-r-l-carbaldehído : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del cloruro de (metoximetil ) trifenilfosfonio (546.3 mg, 1.59 mmol) en tetrahidrofurano (1.3 mi), se agrega el ter-butóxido de potasio (178.7 mg, 1.59 mmol) a -40 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 60 minutos. Se agrega por goteo una solución de la 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lfí-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona (compuesto 4) (200 mg, 0.53 mmol) en tetrahidrofurano (1.35 mi) a la solución de la reacción a -40 °C, y después de esto la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la solución de la reacción, se agrega una solución de ácido clorhídrico acuosa 6 M a 0 °C, y la mezcla resultante se agita durante 12 horas. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa, saturada, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 42 (87.5 mg, 0.23 mmol , 42 %) como un producto aceitoso incoloro .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.88-1.96 (6H, m) , 2.09-2.11 (2H, m) , 2.25-2.36 (5H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.09-7.14 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 9.66 (1H, d, J = 2.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 391 (M+H)+ Compuesto intermedio 43 Como el Compuesto intermedio 42, el 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan el etilen glicol (3.6 mi, 64.6 mmol) y el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.12 g, 5.88 mmol) a una solución del 4 -oxociclohexanocarboxilato de etilo (10.0 g, 58.8 mmol) en tolueno (196 mi) , y la solución obtenida se calienta a reflujo a 150°C. La solución resultante se agita durante 18 horas. A la solución de la reacción, se agrega una solución de bicarbonato de sodio saturada para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 43 (12.3 g, 57.4 mmol) , 98 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.25 (3H, t , J" = 7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m) , 1.75-1.86 (4H, m) , 1.90-1.98 (2H, m) , 2.29-2.38 (1H, s) , 3.95 (4H, s) , 4.13 (2H, c , J = 7.2 Hz).
ESI-MS: m/z = 215 (M+H) + Compuesto intermedio 44 Como el Compuesto intermedio 44, el 8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio 43) (500 mg, 2.33 mmol) en tetrahidrofurano (7.8 mi), se agrega a -78 °C la bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5 M (una solución en tolueno, 4.67 mi, 2.33 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 20 minutos. Después de esto, se agrega a la misma el éter de bencilclorometilo (0.379 mi, 2.45 mmol), y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1.5 horas . Se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada, a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo, se agrega una solución de hidróxido de sodio acuosa 3 M, y la mezcla resultante se agita durante 4 horas. La solución de la reacción se extrae con éter, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 44 (279 mg, 0.834 mmol, 36 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.24 (3H, t , J = 7.2 Hz ) , 1.52-1.68 (6H, m) , 2.16-2.23 (2H, m) , 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m) , 4.17 (2H, c, J" = 7.2 Hz), 4.49 (2H, s) , 7.25-7.39 (5H, m) . ESI-MS: m/z = 335 (M+H)+ Compuesto intermedio 45 Como el Compuesto intermedio 45, el (8- (benciloximetil) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8- il ) metanol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (benciloximetil) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio 44) (279 mg, 0.834 mmol) en tetrahidrofurano (4.2 mi), se agrega borohidruro de litio (91.0 mg, 4.17 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita a 70 °C durante 4 horas. Se agrega una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada, a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante s extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 45 (183 mg, 0.625 mmol, 75 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
XH R (400 Hz, CDC13) d: 1.48-1.66 (8H, m) , 2.76 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 3.91-3.95 (4H, m) , 4.52 (2H, s) , 7.27-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 293 (M+H) + Compuesto intermedio 46 Como el Compuesto intermedio 46, el 8- (benciloximetil- 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carbaldehído : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del ( 8 - (benci loximet i 1 ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il)metanol ( Compuesto intermedio 45) (183 mg , 0.625 mmol) en DMSO (2.1 mi) , se agregan el complejo de trióxido de azufre -piridina al 50 % (596 mg, 1.87 mmol) y trietilamina (0.522 mi, 3.75 mmol) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava consecutivamente con una solución de ácido cítrico acuosa al 20 %, una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n -hexano/ acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 46 (172 mg , 0.592 mmol, 95 %) como un compuesto aceitoso incoloro .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m) , 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m) , 4.47 (2H, s) , 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s) ESI-MS: m/z = 291 (M+H)+ Compuesto intermedio 47 Como el Compuesto intermedio 47, el 8- (benciloximetil) - 8 -etinil-1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decano : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - (benciloximeti 1 ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carbaldehído (Compuesto intermedio 46) (100 mg, 0.344 mmol) en metanol (5.2 mi), se agregan carbonato de potasio (143 mg, 1.03 mmol) y dimetil-l-diazo-2-oxopropilfosfonato (165 mg, 0.861 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 47 (88.9 mg, 0.310 mmol, 90 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.52-1.71 (4H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 1.94-2.04 (2H, m) , 2.19 (1H, s) , 3.38 (2H, s) , 3.89-3.99 (4H, s) , 4.61 (2H, s) , 7.25-7.37 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 287 (M+H) + Compuesto intermedio 48 Como el Compuesto intermedio 48, el 3- (8-(benciloximetil) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) ropin-l-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (benciloximetil ) -8-etinil-l , 4-dioxaespiro [4.5] decano (Compuesto intermedio 47) (393 mg, 1.37 mmol) en tetrahidrofurano (4.6 mi), se agrega n-butil-litio 2.6 M (una solución en hexano, 0.555 mi, 1.44 mmol) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita durante 10 minutos. Adicionalmente , se agrega a la misma el 4 -metilbenzaldehído (0.178 mi, 1.51 mmol, y después de esto la mezcla resultante se deja que se caliente gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 1 hora. Se agrega una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada a la solución de la reacción y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 48 (459 mg, 1.13 mmol, 82 %) como un compuesto aceitoso incoloro.
¾ RM (400 MHz, CDCI3) d: 1.62-1.71 (4H, m) , 1.79-1.86 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 2.23 (1H, s am . ) , 2.34 (3H, s) , 3.41 (2H, s) , 3.89-3.98 (4H, m) , 4.59 (2H, m) , 5.44 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.35 (5H, m) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+ Compuesto intermedio 49 Como el Compuesto intermedio 49, la 3- (8- (benciloximetil) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) ropin-l-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega dióxido de manganeso (625 mg, 7.19 mmol) a una solución del 3- (8- (benciloximetil) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) ropin-l-ol (Compuesto intermedio 48) (585 mg, 1.44 mmol) en diclorometano (7.2 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de la reacción se filtra a través de celite, y después de esto el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 49 (540 mg, 1.33 mmol, 93 %) como un compuesto aceitoso incoloro .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.80 (4H, m) , 1.97-2.03 (4H, m) , 2.41 (3H, s) , 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m) , 4.63 (2H, m) , 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.38 (5H, m) , 8.03 (2H, d, J = 8.0 Hz) .
ESI-MS: m/z = 405 ( +H) + Compuesto intermedio 50 Como el Compuesto intermedio 50, el 3- (8- (benciloximetil) -1 , 4 -dioxaes i o [4.5] decan-8-il) -1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) - lfí-pirazol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega por goteo trietilamina (0.447 mi, 3.20 mmol) a una solución del clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (280 mg, 1.60 mmol) en etanol (2.7 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega por goteo una solución de la 3 - ( 8-benciloximetil ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) -1- (p-tolil) propin-l-ona (Compuesto intermedio 49) (540 mg, 1.33 mmol) en etanol (2.7 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de esto, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 M, agua destilada y salmuera, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 50 (458 mg, 0.872 mmol, 65 %) como un producto amorfo blanco.
¾ RM (400 MHz, CDC13) d: 1.64-1.72 (2H, m) , 1.76-1.85 (2H, m) , 1.89-1.98 (2H, m) , 2.27-2.35 (5H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.90-3.99 (4H, m) , 4.49 (2H, s) , 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m) , 7.06-7.31 (1H, m) .
ESI-MS: m/z 525 (M+H) + Compuesto intermedio 51 Como el Compuesto intermedio 51, la 4- (benciloximetil) -4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) ciclohexan-1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 3 - ( 8 - (benc i loximet i 1 ) - 1 , 4 -dioxaes iro [4.5] decan- 8-il) -1- (4 -me oxi feni 1 ) - 5 - (p-tolil) -lH-pirazol (Compuesto intermedio 50) (458 mg, 0.872 ramol) en tetrahidrofurano (2.2 mi), se agrega el ácido clorhídrico 6 M (4.4 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 %, hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 51 (387 mg, 0.804 mmol , 92 %) como un producto amorfo blanco.
? RMN (400 MHz , CDC13) d: 2.11-2.21 (2H, m) , 2.31-2.39 (5H, m) , 2.52-2.68 (4H, m) , 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s) , 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m) , 7.08-7.34 (11H, m) .
ESI-MS: m/z = 481 ( +H)+ Compuesto intermedio 52 Como el Compuesto intermedio 52, el 8- (4, 5-bis ( 4 -metoxifenil ) oxazol ) -2-il) -1,4- dioxaespiro [ .5] decan- se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 2-cloro-l, 4-bis (4-metoxifenil) oxazol (1.01 g, 3.20 mmol) en tetrahidrofurano (32 mi) , que ha sido sintetizado por el método de producción conocido ( O 07/111323), se agrega el complejo de borano-tetrahidrofurano 1.09 M (4.0 mi, 4.36 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción, se agrega el n-butil-litio 2.66 M (1.47 mi, mmol) a 78 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. A la solución de la reacción se agrega el monoetileno cetal de la 1,4-ciclohexandiona (524 mg, 3.36 mmol), y la solución obtenida se deja que se caliente gradualmente a temperatura ambiente con agitación. A la solución de la reacción, se agrega el ácido clorhídrico 1 M para acidificarla, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 52 (844 mg, 1.92 mmol, 60 %) como un producto amorfo amarillo .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.71-1.80 (2H, m) , 2.01-2.11 (4H, m) , 2.30-2.41 (2H, m) , 2.76 (1H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J = Hz) , 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
Compuesto intermedio 53 Como el Compuesto intermedio 53, la 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-carboxiamida : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega trietilamina (5.87 mi, 42.1 mmol) y cloroformiato de n-propilo a 0 °C a una solución del ácido 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -carboxílico (823 mg, 4.42 mmol) en tetrahidrofurano (22 mi) , y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la adición por goteo, la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agrega amoniaco acuoso al 28 % (1.5 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se separa de la solución de la reacción, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 53 (694 mg, 3.75 mmol , 85 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RN (400 MHz, CDCl3) d: 1.53-1.61 (2H, m) , 1.72-1.86 (4H, m) , 1.91-1.98 (2H, m) , 2.17-2.25 (1H, m) , 3.95 (4H, s) , 5.29 (1H, s am . ) , 5.46 ( 1H, s amp . ) .
ESI-MS: m/z = 186 (M+H)+ Compuesto intermedio 54 Como el Compuesto intermedio 54, la 1,4-dioxaespiro [4.5] decan- 8 -carbotioamida : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega el reactivo de Lawesson (337 mg, 0.834 mmol) a una solución de la 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -carboxiamida (Compuesto intermedio 53) (281 mg, 1.52 mmol) en tolueno (5 mi) , y la mezcla resultante se agita a 100 °C durante 1 hora y luego se deja que se enfríe a temperatura ambiente. Se agrega metanol a la solución de la reacción, y la solución obtenida se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, ?-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 54 (147 mg, 0.730 mmol, 48 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.57-1.66 (2H, m) , 1.79-1.90 (4H, m) , 1.97-2.03 (2H, m) , 2.64-2.72 (1H, m) , 3.96 (4H, s) , 6.89 (1H, s amp.) , 7.46 (1H, s amp . ) .
ESI-MS: m/z = 202 (M+H) + Compuesto intermedio 55 Como el Compuesto intermedio 55, el 8-(4-(4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decano : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Una solución de la 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-carbotioamida (Compuesto intermedio 54) (389 mg, 1.93 mmol) y la 2-bromo-l- (4-metoxifenil) -2- (p-tolil) etanona (588 mg, 1.84 mmol) en acetonitrilo (9.2 mi) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada, se agrega a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 55 (630 mg, 1.49 mmol, 81 %) como un producto amorfo incoloro .
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.68-1.76 (2H, m) , 1.88-1.98 (4H, m) , 2.18-2.24 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 3.05-3.13 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99 (4H, s) , 6.79-6.82 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J" = 8.0 Hz) , 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43-7.46 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 422 (M+H)+ Compuesto intermedio 56 Como el Compuesto intermedio 56, el 8- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2-il) -1, 4 -dioxaespiro [4.5] decano (Compuesto intermedio 55) (734 mg, 1.74 mmol) en tetrahidrofurano (8.7 mi), se agrega una solución de n-butil - litio/n-hexano 1.63 M (1.17 mi) a -78 °C, y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de la reacción se agrega a -78 °C a una solución de la 3-fenil-2- ( fenilsulfonil ) - 1 , 2 -oxaziridina (546 mg, 2.09 mmol) en tetrahidrofurano (8.7 mi), y la solución obtenida se deja que se caliente gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 56 (417 mg, 0.954 mmol , 55 %) como un producto amorfo incoloro.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.73-1.79 (2H, m) , 2.03-2.10 (4H, ra), 2.32-2.39 (2H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m) , 6.88-6.92 (2H, m) , 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55-7.58 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 438 (M+H) + Compuesto intermedio 57 Como el Compuesto intermedio 57, el 2- benciloxicarbonilaminoacetato de 4-hidroxi-4- (1- (4- metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) - cis-ciclohexilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan la trietilamina (0.084 mi, 0.60 mmol), el ácido 2-benciloxicarbonilamino acético (46.2 mg, 0.241 mmol), clorhidrato de la l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (46.2 mg, 0.241 mraol) , y 1-hidroxibenzotriazol (15.4 mg, 0.100 mmol) a temperatura ambiente a una solución del l-(l-(4-metoxifenil) - 5- (p-tolil) -líí-pirazol-3-il) ciclohexan-cis-1, 4-diol (Compuesto 3) (76.0 mg, 0.201 mmol) en diclorometano (2.00 mi), y la mezcla resultante se agita durante 20 horas. Se agrega agua destilada a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 57 (33.2 mg, 0.058 mmol, 29 %) como un producto amorfo incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.91-2.07 (8H, m) , 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.98-3.99 (2H, m) , 4.89-4.94 (1H, m) , 5.14 (2H, s) , 5.33-5.35 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.82-6.86 (2H, m) , 7.08-7.10 (4H, m) , 7.17-7.21 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) . ESI-MS: m/z = 552 (M-OH) + Compuesto intermedio 58 Como el Compuesto intermedio 58, el 2- (benciloxicarbonilamino) -3 -metilbutanoato de (S) -4 -hidroxi-4 - (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) cis-ciclohexilo fue sintetizado de la misma manera que el Compuesto intermedio 57.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.89-2.10 (8H, m) , 2.16-2.24 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.63 (1H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.30-4.33 (1H, m) , 4.88-4.95 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.28-5.30 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.78- 6.82 (2H, m) , 7.09-7.10 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 594 (M-OH) + Compuesto intermedio 59 Como el Compuesto intermedio 59, el 2- (benciloxicarbonilamino) -3-metilbutanoato de (S) -4-hidroxi-4- (1- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3- il ) ciclohexiloxi ) metilo se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agregan tamices moleculares de 4A (300 mg) y diisopropilet ilamina (0.210 mi, 1.21 mmol) a temperatura ambiente a una solución del 1 - ( 1 - ( 4 -metoxi fenil ) - 5 - (p-tolil) - ??-pirazol - 3 - il ) -ciclohexan- cis- 1 , 4 -diol (Compuesto 3) (199 mg, 0.506 mmol) en diclorometano (3.00 ml) , y la mezcla obtenida se enfría a -50 °C. Luego, se agregan a la misma el 2 -benciloxicarbonilamino- 3 -met ilbutanoato de (S) -yodometilo (0.187 ml , 1.26 mmol) y trif luorometanosulfonato de plata (232 mg, 0.904 mmol) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agita durante 2 horas, seguido por agitación a la mezcla a -30 °C durante 14 horas. se agrega una solución de bicarbonato de sodio, saturada, a la solución de la reacción, y la solución resultante se filtra a través de celite. El filtrado se lava con salmuera, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 59 (123 mg, 0.192 mmol, 64 %) como un producto amorfo incoloro.
XK R N (400 MHz, CDCl3) d: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 1.88-1.99 (6H, m) , 2.02-2.09 (2H, m) , 2.20-2.26 (1H, m) , 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 5.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.4 Hz) , 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m) , 7.08-7.11 (4H, m) , 7.18-7.24 (2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
ESI-MS: m/z = 624 (M-OH) + Compuesto intermedio 60 Como el Compuesto intermedio 60, el fosfato de dibencilo 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -1H-pirazol-3-il) -cis-ciclohexilo: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -lH-pirazol-3 -il) ciclohexan-cis-1 , -diol (Compuesto 3) (200 mg, 0.528 mmol) en tetrahidrofurano (2.6 mi), se agregan consecutivamente el hidruro de sodio al 55 % (55.3 mg, 1.27 mmol) y el pirofosfato de tetrabencilo (370 mg, 0.687 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega agua a la misma. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 60 (251 mg, 0.393 mmol, 74 %) como un compuesto aceitoso transparente incoloro .
¾ RMN (400 MHZ, CDC13) d: 1.87-2.11 (8H, m) , 2.33 (3H, s) , 3 (3H, s) , 4.42-4.51 (1H, m) , 5.00-5.12 (4H, m) , 6.34 (1H, 6.81-6.87 (2H, m) , 7.09 (4H, s) , 7.16-7.23 (2H, m) , 7.29-7 (10 H, m) .
ESI-MS: m/z = 639 (M+H)+ Compuesto 4 Como el Compuesto 4, la 4 -hidroxi - 4 - ( 1 - metoxifenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) ciclohexan- 1 - ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (1- (4-metoxifenil) -5- (p- tolil) - lH-pirazol -3 -il ) - 1 , 4 -dioxaespiro [4.5]decan-8-ol (Compuesto intermedio 18) (14.6 g, 34.7 mmol) en tetrahidrofurano (69.4 mi), se agrega el ácido clorhídrico 6 M (138.9 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % se agrega por goteo a la misma a 0 °C hasta que llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por recristalización (p-hexano/acetato de etilo, 70 °C) para obtener el Compuesto 4 (10.5 g, 27.9 mmol, 80 %) como un sólido blanco.
XH RM (400 MHz, CDC13) d: 2.33-2.43 (9H, m) , 2.87-2.95 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (4H, s) , 7.22 (2H, d, J" = 8.8 Hz) .
IR (KB , cm"1) : 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z = 377 (M+H)+ Compuesto intermedio 62 Como el Compuesto intermedio 62, la 4-hidroxi-4- (1- (4 -metoxifenil ) -5- ( 6 -metilpiridin- 3 - il ) - lH-pirazol - 3 - il ) -ciclohexan- 1 -ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (6-metilpiridin-3-il) -lfí-pirazol-3-il) -1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 19) (128.8 mg, 0.30 mmol) en tetrahidrofurano (0.6 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (1.2 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo a la misma una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % a 0 °C hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 62 (109.5 mg, 0.29 mmol, 96 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.34-2.44 (6H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.87-2.95 (2H, m) , 3.18 (1H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.35 (1H, dd, J" =2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 378 (M+H)+ Compuesto intermedio 63 Como el Compuesto intermedio 63, la 4- (1,5-bis ( 4 -metoxi feni 1 ) - líí-pirazol - 3 - il ) -4 -hidroxi - ciclohexan-1-ona: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - ( 1 , 5 -bis ( 4 -metoxi fenil ) -lH-pirazol-3-il) -1, -dioxaes iro [4.5] decan- 8 -ol (Compuesto intermedio 20) (658 mg, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano (3.75 mi) , se agrega ácido clorhídrico 6 M (7.5 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante sea agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se neutraliza vertiéndola en una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 10 % enfriada con hielo. La solución resultante se basifica entonces por adición a la misma de una solución de bicarbonato de sodio, saturada, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 63 (523 mg, 1.33 mmol, 89 %) como un producto amorfo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.30-2.45 (6H, m) , 2.86-2.96 (2H, m) , 2.99 (1H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+ Compuesto intermedio 64 Como el Compuesto intermedio 64, la 4- (5- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -4-hidroxi-ciclohexan-1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (5- (4 -clorofenil ) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il) -1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 21) (756 mg, 1.71 mmol) en tetrahidrofurano (4.3 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (8.6 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se enfría en hielo, y se agrega por goteo una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 50 % a 0 °C hasta que la misma llegó a ser básica, seguido por la extracción de la solución resultante con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 64 (619 mg, 1.56 mmol, 91 %) como un producto amorfo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 2.31-2.45 (6H, m) , 2.85-2.98 (3H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.43 (1H, s) , 6.86-6.90 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 397 (M+H) + Compuesto intermedio 65 Como el Compuesto intermedio 65, la 4-hidroxi-4- (1-(4-clorofenil) -5- (p-tolil) - lH-pirazol -3 - il ) -ciclohexan- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8- (1- (4-clorofenil) -5- (p-tolil) pirazol-3-il) -1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 22) (931 mg, 2.19 mmol) en tetrahidrofurano (5.5 mi), se agrega ácido clorhídrico 6 M (11 mi) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se basifica vertiéndola en una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 65 (513 mg, 1.35 mmol, 61 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 2.32-2.36 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.38-2.44 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 2.90 (1H, s) , 6.41 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.31 (2H, d, J= 8.8 Hz).
ESI-MS: m/z = 381 (M+H)+ Los siguientes compuestos fueron sintetizados de la misma manera como en la síntesis de los Compuestos intermedios descritos anteriormente .
Tabla 13-1 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.24 (2H, m) , 7.29-7.32 (3H, m) . ESI-MS: /z = 347 (M+Hp Tabla 13-2 Tabla 13-3 Compuesto intermedio 81 Como el Compuesto intermedio 81, el acetato de 4- (4-cloro-l- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) -líí-pirazol-3-il) -c-4-hidroxi-ciclohexan-r-l-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del acetato de c - 4 -hidroxi - 4 - ( 1 -( 4 -metoxi feni 1 ) -5- (p-tolil) - lfí-pirazol - 3 - i 1 ) -ciclohexan-r-l-ilo (Compuesto 12) (140 mg, 0.333 mmol) en acetonitrilo (1.66 mi), se agrega N-clorosuccinimida (49 mg, 0.366 mmol) . La mezcla resultante se agita a 80 °C durante 15 horas, y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega salmuera a la solución de la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 81 (67 mg, 0.147 mmol, 44 %) como un sólido blanco.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.92-2.04 (6H, m) , 2.28-2.36 (8H, m) , 3.10 (1H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.85-4.88 (1H, m) , 6.80-6.82 (2H, m) , 7.11-7.16 (6H, m) .
Compuesto intermedio 82 Como el Compuesto intermedio 82, la 4 - (4 , 5 -bis (4 -metoxifenil ) oxazol -2 - il ) -4 -hidroxiciclohexan- 1-ona : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - ( 4 , 5 -bis ( 4 -metoxifenil) oxazol) - 2 - i 1 ) - 1 , 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (Compuesto intermedio 52) (781 mg , 1.78 mmol) en tetrahidrofurano (4.5 mi) , se agrega ácido clorhídrico 6 M (9.0 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se enfría a 0 °C, y se alcaliniza por la adición de una solución de hidróxido de sodio, acuosa, al 10 % y una solución de bicarbonato de sodio, saturada. La solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por rec i s t a1 i zac ión (gel de sílice, n-hexano/ ace tato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 82 (445 mg , 1.13 mmol, 63 %) como un sólido amarillo pálido.
¾ R (400 MHz, CDCl3) d: 2.32-2.54 (6H, m) , 2.81-2.92 (2H, m) , 3.17 (1H, m) , 3.84 (6H, s) , 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz) .
ESI-MS: m/z = 394 (M+H)+ Compuesto intermedio 83 Como el Compuesto intermedio 83, la 4-hidro i-4- (4- (4-metoxifenil) -5- (p-tolil) tiazol-2- il) ciclohexan-l-ona: se sintetiza por el siguiente procedimiento.
A una solución del 8 - ( 4 - ( 4 -metoxi feni 1 ) - 5 - (p-tolil)tiazol-2-il) -1,4 -dioxaespiro [4.5]decan-8-ol (Compuesto intermedio 56) (469 mg, 1.07 mmol) en tetrahidrof rano (5.4 mi) , se agrega el ácido clorhídrico 6 M (5.4 mi) a 0 °C, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de la reacción se basifica vertiéndola en una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 83 (352 mg, 0.895 mmol, 83 %) como un sólido blanco.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.33-2.51 (6H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.86-2.95 (2H, m) , 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s) , 6.81 - 6.84 (2H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m) .
ESI-MS: m/z = 394 (M+H)+ Compuesto intermedio 84 Como el Compuesto intermedio 84, el acetato de c-4-hidroxi-1- (1- (4 -metoxifenil ) -5- (p-tolil) - lH-pirazol - 3 - il ) -ciclohexan-r-1-ilo : se sintetiza por el siguiente procedimiento.
Se agrega carbonato de potasio (89.0 mg, 0.642 mmol) a una solución del diacetato de 1 -( 1-4 -metoxifenil )- 5- (p-tolil) -lH-pirazol-3-il) -ciclohexan- cis- 1 , 4 -diilo (Compuesto intermedio 38) (297 mg, 0.642 mmol) en metanol (4.3 mi), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agrega agua a la solución de la reacción para detener la reacción, y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener el Compuesto intermedio 84 (213 mg, 0.507 mmol, 79 %) como un sólido blanco .
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d: 1.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m) , 1.90-1.98 (4H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 2.71-2.78 (2H, m) , 3.74-3.81 (4H, m) , 6.37 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J = 9.2 Hz) .
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+ APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los derivados de ciclohexano o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados como un agente farmacéutico, especialmente un agente terapéutico o un agente profiláctico para la fibromialgia, comprendiéndolos como un ingrediente efectivo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un agente terapéutico o un agente profiláctico para la fibromialgia, caracterizado porque comprende como un ingrediente efectivo un derivado del ciclohexano representado por la Fórmula (I) : (i) en donde A es un substituyente representado por la Fórmula (Ha) o (Ilb) : (Ha) (Ilb) R1 y R2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo haloalquilo de C!-C3, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de Ci-C4; R3 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R4 es un átomo de flúor, un grupo de hidroximetilo o un grupo hidróxilo ; R5 y R6 son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo haloalquilo de Ci-C3, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo alcoxi de Cx-Ci, un grupo hidróxilo o un grupo alquilcarboniloxi de C2-C5, u opcionalmente juntos forman un grupo oxo; R7 y R8 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor ; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Z es un átomo de hidrógeno o un grupo de metino o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.
2. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo trifluoromet ilo, un grupo metilo o un grupo metoxi .
3. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno.
4. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es un grupo hidroximetilo o un grupo hidróxilo .
5. El agente terapéutico o agente profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo trifluorometilo, un grupo carboxilo, un grupo metoxi, un grupo hidróxilo o un grupo acetiloxi, o juntos pueden formar opcionalmente un grupo oxo.
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