KR102588982B1 - 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도 - Google Patents

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니콜라스 디. 스미스
스티븐 피. 고벡
조니 와이. 나가사와
카렌사 엘. 더글라스
엔딜리 지. 라이
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오가노보, 인크.
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Abstract

파네소이드 X 수용체 효능제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 파네소이드 X 수용체 활성과 관련된 질병, 질환, 또는 장애의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

파네소이드 X 수용체 효능제 및 이의 용도
교차-참조
본 출원은 2017년 3월 15일에 출원된 미국가특허 출원번호 제62/471,511호; 2017년 3월 15일에 출원된 미국가특허 출원번호 제62/471,517호; 2017년 3월 15일에 출원된 미국가특허 출원번호 제62/471,525호; 2017년 9월 26일에 출원된 미국가특허 출원번호 제62/563,488호; 및 2017년 9월 26일에 출원된 미국가특허 출원번호 제62/563,502호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 기술분야
파네소이드 X 수용체 효능제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약제, 및 파네소이드 X 수용체 활성과 관련된 질병, 질환, 또는 장애의 치료에 있어서의 이러한 화합물의 사용 방법이 기재되어 있다.
간, 장, 신장, 부신, 및 지방조직에서 집중 발현되는 핵 수용체이다. FXR은 담즙산 합성 및 수송, 지질 대사, 및 글루코오스 항상성의 조절과 관련되는 넓은 범위의 표적 유전자를 제어한다. FXR 효능활성화는 다수의 대사 장애, 간 질환 또는 질병, 염증성 질병, 위장 질환, 또는 세포 증식 질환에 대한 치료 양상(modality)이다.
발명의 요약
일 양태에서, 파네소이드 X 수용체 효능제 및 이의 용도가 본원에 기재된다. 일 양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이 본원에 기재되어 있다:
Figure 112019105126740-pct00001
여기서,
고리 A는 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 5-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 페닐이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -SH, -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
R2는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -SH, -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 개재된 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
X3는 CR3 또는 N이고;
R3는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
각각의 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R4는 H, D, F, 또는 -CH3이고;
R5는 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R6는 독립적으로 H, D, F, -OH, 또는 -CH3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
L은 부재이거나, -Y2-L1-, -L1-Y2-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이고;
Y2는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR15-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, 또는 -NR15-이고;
L1은 부재이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고;
R8는 H, D, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고,
R9은 H, D, F 또는 -CH3이고;
R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, 테트라졸릴, 이미다졸, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, -S(=O)2N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나;
또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
L2는 부재이거나, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고;
L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -S(=O)2N(R12)2, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -SO3H, -OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R11은 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
또는 R9 및 R11은 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R15는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -C(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에서, 기 및 기의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여, 또는 안구 투여에 의한 포유동물에게의 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥 투여, 피하 투여, 또는 경구 투여에 의한 포유동물에게의 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 의한 포유동물에게의 투여를 위해 제제화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액상, 현탁액, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 또는 로션의 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 또는 캡슐의 형태이다.
다른 양태에서, FXR 효능활성의 이익을 받는 포유동물에서의 질환 또는 질병의 치료 방법이 본원에 기재되어 있으며, 본원에 기재된 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 질병은 대사 질환(metabolic condition)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 질병은 간 질환이다.
일부 구현예에서, 화합물은 정맥 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여, 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 질병 중 어느 하나의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다.
일 양태에서, 신진대사 또는 간 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 신진대사 또는 간 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 다른 구현예에서, 신진대사 또는 간 질환은 FXR 효능제로의 치료가 가능하다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 이외에 제2 치료제를 포유동물에게 투여하는 것을 더 포함한다.
일 양태에서, 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 간 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 질병은 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환이다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 질병은 원발성 담즙성 간경병증, 원발 경화성 담관염, 담즙정체증, 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 알코올성 간 질환 또는 질병은 지방간(지방증), 간경변증, 또는 알코올성 간염이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 비알코올성 지방간염(NASH)이고, 간 섬유증이 동반된다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 간 섬유증이 없는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 간내 담즙정체증 또는 간외 담즙정체증이다.
일 양태에서, 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 간염 C 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, 간염 B 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경병증(PBC), 또는 담즙성 간경변증을 가지는 것으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)을 가지는 것으로 진단된 것이다.
일 양태에서, 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 간염의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 간염 C 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, 간염 B 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경병증(PBC), 또는 담즙성 간경변증을 가지는 것으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)을 가지는 것으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 간 염증은 위장관에서의 염증과 관련된다. 일부 구현예에서, 포유동물은 염증성 장질환을 가지는 것으로 진단된 것이다.
일 양태에서, 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 위장 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 위장 질환 또는 질병은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선성 장염, 가막성 대장염, 화학요법 관련 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량증(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위암 발병, 이식편대 숙주 질환 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류 IBS(IBS-U), 또는 담즙산 설사(BAD)이다.
일 양태에서, 포유동물에게 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 효능제로의 치료로부터 이익을 받는 포유동물에서의 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 이외에 하나 이상의 가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
전술한 양태 중 어느 하나는 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신으로 투여되고; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구로 투여되고; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥으로 투여되고; 및/또는 (d) 흡입에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 비강 투여에 의해 투여되고; 및/또는 (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고; 및/또는 (g) 포유동물에게 국소적으로 투여되고; 및/또는 (h) 안구 투여에 의해 투여되고; 및/또는 (i) 포유동물에게 직장으로 투여되고; 및/또는 (j) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 구현예이다.
전술한 양태 중 어느 하나는 화합물이 포유동물에게 1일 1회 투여되거나 또는 화합물이 포유동물에게 1일 기간에 걸쳐 복수회로 투여되는 추가의 구현예를 포함하는, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 구현예이다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속적 투여 계획으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 연속적 1일 투여 계획으로 투여된다.
질환 또는 질병의 치료를 수반하는 전술한 양태 중 어느 하나는 화학식(I)의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 이외에 하나 이상의 추가의 제제를 투여하는 것을 포함하는 추가의 구현예이다. 다양한 구현예, 각각의 제제는 동시적인 것을 비롯하여 임의의 순서로 투여된다.
임의의 본원에 개시된 구현예에서, 포유동물 또는 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하기를 포함하는 대상체에서의 대사 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다: 대상체의 위장관에 치료적 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하고, 이에 의해 장에서 파네소이드 X 수용체(FXR)를 활성화시키는 단계, 및 대상체에서의 대사 질환을 치료하거나 또는 예방하는 단계. 일부 구현예에서, 화합물의 흡수는 우선적으로 장 내부로 제한된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간 또는 신장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시키지 않으면서 실질적으로 장에서 FXR 표적 유전자 발현을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 전달된 화합물의 전신 혈장 수준을 최소화하면서 장에서의 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 전달된 화합물의 전신 혈장 수준을 최소화하면서 장 및 간에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간 또는 신장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시키지 않고, 전신 혈장 수준을 최소화하면서 장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 장 및 간에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시키고, 전달된 화합물의 일관된 전신 혈장 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 식이-유도 체중 증가를 감소시키거나 또는 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 신진대사 속도를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 신진대사 속도를 증가시키는 것은 대상체에서 산화적 인산화를 향상시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 산화적 인산화를 향상시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 글루코오스 및/또는 지질 항상성을 개선하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 음식물 섭취 및/또는 지방 소모를 실질적 변화 없게 한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 식욕을 실질적으로 변화 없게 한다. 일부 구현예에서, 대사 장애는 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대사 장애는 비-인슐린 의존성 당뇨병이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 식이-유도 체중 증가를 예방하고, 염증을 감소시키고, 열발생을 향상시키고, 간에서 인슐린 민감성을 향상시키고, 간 지방증을 감소시키고, BAT의 활성화를 촉진하고, 혈중 글루코오스를 감소시키고, 체중 손실을 증가시키고, 또는 이들이 임의로 조합된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간에서 인슐린 민감성을 향상시키고, 갈색 지방 조직(BAT) 활성화를 촉진한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제, 알파-글루코시다제 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 효능제, 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드의 유사체, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더 포함한다.
일부 구현예에서, 하기를 포함하는 대상체의 장 영역에서 염증을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다: 대상체의 위장관에 치료적 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하고, 이에 의해 장에서 FXR 수용체를 활성화하고, 이에 의해 대상체의 장 영역에서 염증을 치료하거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물의 흡수는 우선적으로 장 내부로 제한된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간 또는 신장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시키지 않고 장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 염증은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선성 장염, 가막성 대장염, 화학요법 관련 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량증(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위암 발병 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 임상적 질병과 관련된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 FXR 표적 유전자는 IBABP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, SHP 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 치료적 유효량의 항생물질 요법을 투여하는 것을 더 포함하고, 여기서 상기 방법은 대상체에서 가막성 대장염과 관련된 염증을 치료하거나 또는 예방한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 경구 코르티코스테로이드, 다른 항-염증성 또는 면역조절 요법, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드의 유사체, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 HSL 인산화 및 β3-아드레날린성 수용체 발현을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 화합물의 혈청 농도는 화합물의 투여 이후에 그것의 EC50 미만으로 유지된다.
일부 구현예에서, 대상체의 위장관으로 치료적 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 세포 증식 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 세포 증식 질환은 선암종이다. 일부 구현예에서, 선암종은 대장암이다. 일부 구현예에서, 선암종을 치료하는 것은 선암종의 크기, 선암종의 부피, 선암종의 수, 선암종으로 인한 악액질을 감소시키고, 선암종의 진행을 지연시키고, 대상체의 생존을 증가시키거나, 또는 이들이 조합된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 화학치료, 생물학적, 방사선치료, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적인 치료 화합물을 투여하는 것을 더 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 간 질환 또는 질병을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 질병은 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환이다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 질병은 원발성 담즙성 간경병증, 원발 경화성 담관염, 담즙정체증, 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 알코올성 간 질환 또는 질병은 지방간(지방증), 간경변증, 또는 알코올성 간염이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 간내 담즙정체증 또는 간외 담즙정체증이다.
팩키징 물질, 상기 팩키징 물질 내의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성 대사체, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물이 FXR 효능활성으로부터 이익을 받는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용되는 것을 나타내는 표지를 포함하는 제조 물품이 제공된다.
이 제공되며 이는 FXR 효능활성으로부터 이익을 받는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이므로, 특정 구현예를 나타내는 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로서 주어지는 것으로 이해하여야 한다.
핵 호르몬 수용체 파네소이드 X 수용체(또한 FXR 또는 핵 수용체 아과 1, 그룹 H, 멤버 4(NR1H4)로도 공지됨)(OMIM: 603826)는 담즙산 대사에 대한 조절자로서 역할을 한다. FXR은 부신, 신장, 위, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 쓸개, 간, 대식세포, 및 백색 및 갈색 지방 조직을 포함하는 다양한 조직에서 발현되는 리간드-활성화된 전사 수용체이다. FXR은 담즙산 대사에 참여하는 조직 예컨대 간, 장, 및 신장에서 집중 발현된다. 담즙산은 FXR에 대한 내인성 리간드로서 작용하며, 이로써 담즙산의 장 및 전신 방출이 유전자 발현 네트워크에서 FXR-유도 변화를 유발한다. 담즙산은 콜레스테롤의 1차 산화 생성물이고, 일부 경우에서, 장으로의 분비시에 콜레스테롤 흡수의 조절자이다. 담즙산으로의 콜레스테롤의 전환에 대한 속도-제한 단계는 시토크롬 p450 효소 콜레스테롤 7-α-수산화효소(CYP7A1)에 의해 촉매화되고, 간에서 일어난다. 시토크롬 p450 효소 스테롤 12-α-수산화효소(CYP8B1)는 콜산의 생성을 중재하고, 2개의 1차 담즙산, 콜산 및 담즙산, 콜산 및 케노데옥시콜산의 상대적인 양을 결정한다. FXR의 활성화는 간의 작은 헤테로다이머 파트너(small heterodimer partner, SHP)(또한 핵 수용체 아과 0, 그룹 B, 멤버 2; 또는 NR0B2로도 알려짐)의 발현 수준 및 마우스에서의 섬유아세포 성장 인자 15(FGF15)와 인간에서의 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)의 장내 발현을 증가시킴으로써 CYP7A1 및 CYP8B1의 전사를 억제시킬 수 있다. SHP는 간 수용체 동족체(liver receptor homolog)(LRH-1) 및 간세포 핵 인자 4알파(HNFa4), CYP7A1 및 CYP8B1 유전자 발현을 조절하는 전사 인자를 억제한다. FXR에 의한 CYP8B1 억제는 종-특이적일 수 있고, FXR 활성화는 일부 경우에서 인간에서의 CYP8B1 발현을 증가시킨다(Sanyal et al PNAS, 2007, 104, 15665). 일부 경우에서, 장으로부터 방출되는 FGF15/19는 이후 간에서 섬유아세포 성장 인자 수용체를 활성화시키고, 이는 CYP7A1 및 CYP8B1을 억제하는 미토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 신호전달 경로의 활성화를 야기한다.
일부 구현예에서, 담즙산의 증가된 수준은 인슐린 저항성과 관련되었다. 예를 들어, 인슐린 저항성은 때때로 혈액으로부터 글루코오스의 감소된 흡수 및 간에서의 증가된 새로운 글루코오스 생성을 야기한다. 일부 경우에서, 담즙산의 장 분리(intestinal sequestration)는 장의 L-세포로부터 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP1)의 분비를 촉진함으로써 인슐린 저항성을 개선하는 것을 나타내었다. GLP-1은 프로글루카곤 유전자의 전사 생성물로부터 유도되는 인크레틴이다. 이는 음식 섭취에 반응하여 방출되어 식욕 및 위장 기능의 조절을 야기하고, 췌장으로부터 인슐린 분비를 촉진한다. GLP-1의 생물학적 활성 형태는 GLP-1-(7-37) 및 GLP-1-(7-36)NH2를 포함하고, 이는 프로글루카곤 분자의 선택적 절단(selective cleavage)으로부터 생성된다. 이러한 경우, 담즙산의 감소된 생성을 야기하는 FXR의 활성화는 인슐린 저항성에서의 감소와 상호관련된다.
일부 구현예에서, FXR의 활성화는 또한 췌장의 폴리펩타이드-폴드(polypeptide-fold) 예컨대 펩타이드 YY(PYY 또는 PYY3-36)의 분비와 상호관련된다. 일부 경우에서, 펩타이드 YY는 시상하부 및 뇌줄기, 보상 과정과 관련된 뇌의 영역 내에서의 뉴런 활성을 조절하는 위장관 호르몬 펩타이드이다. 일부 경우에서, PYY의 감소된 수준은 증가된 식욕 및 체중 증가와 상호관련된다.
일부 경우에서, FXR의 활성화는 간접적으로 혈청 트리글리세리드의 감소를 야기한다. 혈류로부터의 트리글리세리드의 청소도는 지질단백질 지질분해효소(LPL)에 기인한다. LPL 활성은 이의 활성화제 아포지질단백질 CII의 유도에 의해 향상되고, 간에서의 이의 억제제 아포지질단백질 CIII의 억제는 FXR 활성화 시점에 일어난다.
일부 경우에서, FXR의 활성화는 추가로 에너지 소비 예컨대 지방세포 분화 및 기능을 조절한다. 지방 조직은 지방세포(adipocyte) 또는 지방 세포(fat cell)를 포함한다. 일부 경우에서, 지방세포는 추가로 갈색 지방 조직(BAT) 또는 백색 지방 조직(WAT)으로 분화된다. BAT의 기능은 체열을 발생시키는 것이며, 한편 WAT는 지방 저장 조직으로서 역할을 한다.
일부 경우에서, FXR은 장에서 광범위하게 발현된다. 일부 경우에서, FXR의 활성화는 장 내의 FGF19(또는 마우스에서의 FGF15)의 발현 및 분비를 유도하는 것을 나타내었다. FGF19는 담즙산 합성을 제어할 뿐만 아니라 글루코오스 대사, 지질 대사, 및 에너지 소비에 대한 효과를 발휘하는 호르몬이다. 일부 경우에서, FGF19는 또한 지방세포 기능 및 분화를 조절하는 것으로 관찰되었다. 사실상, 연구는 고지방 식단-공급 마우스로의 FGF19의 투여는 에너지 소비를 증가시켰고, 지방세포 분화 및 기능을 조절하였고, 체증 증가를 역전시키고, 인슐린 저항성을 증가시키는 것을 나타내었다(Fu et al., "Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes." Endocrinology 145:2594-2603 (2004) 참조).
일부 경우에서, 장의 FXR 활성은 또한 예컨대 급식 과정에서 마이크로바이옴의 과성장을 억제하는 것을 수반하는 것을 나타내었다(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013). 예를 들어, 연구는 FXR의 활성화가 회장에서의 다수의 유전자 예컨대 항균 작용이 확립된 것인 Ang2, iNos, 및 Il18의 증가된 발현과 상호관련되었음을 보여준다(Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
일부 경우에서, FXR은 장내의 면역 조절 및 장막 기능와 연관되었다. FXR은 담즙산염 합성, 수송 및 간 및 장에서의 대사와 관련된 유전자의 전자를 조절하며, 일부 경우에서, 장 염증의 개선 및 장관으로의 세균 전이의 예방을 야기하는 것을 나타내었다(Gadaleta et al., Gut. 2011 Apr; 60(4):463-72).
일부 경우에서, 담즙산의 과생성 또는 담즙산의 부적합한 수송 및 재순환은 설사를 야기할 수 있다. FXR은 간 및 장에서의 담즙산염 합성, 수송 및 대사와 관련된 유전자의 전자를 조절하고, 일부 경우에서, 설사의 개선을 야기할 수 있다(Camilleri, Gut 간. 2015 May; 9(3): 332-339.)
G 단백질-결합된 담즙산 수용체 1(또한 GPBAR2, GPCR19, 담즙산에 대한 막-유형 수용체 또는 M-BAR, 또는 TGR5로도 공지됨)은 담즙산에 대한 세포 표면 수용체이다. 담즙산으로의 활성화 시점에서, TGR5는 세포내 cAMP의 생성을 유도하고, 이는 이후 BAT에서의 탈요오드화효소(DIO2)의 활성화로 인한 트리아이오도티로닌의 증가를 유발하여 증가된 에너지 소비를 야기한다.
이에 따라, 일부 구현예에서 대사 과정 예컨대 담즙산 합성, 담즙산 순환, 글루코오스 대사, 지질 대사, 또는 인슐린 민감성의 조절은 FXR의 활성화에 의해 조절된다. 또한, 일부 구현예에서, 대사 과정 예컨대 담즙산 합성, 담즙산 순환, 글루코오스 대사, 지질 대사, 또는 인슐린 민감성의 부조절(dis-regulation)은 대사 질환 예컨대 당뇨병 또는 당뇨병-관련 질병 또는 장애, 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환 또는 질병, 장 염증, 또는 세포 증식성 장애를 야기한다.
특정 구현예에서, FXR 효능제로서의 활성을 갖는 화합물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 담즙산, 다른 합성 FXR 리간드, 및 다른 천연 FXR 리간드와 구조적으로 구별된다.
일부 구현예에서, 또한 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여함으로써 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 비만, 손상된 당내성, 이상지질혈증, 또는 인슐린 저항성을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에서, 화합물은 대상체의 GI 관에 투여된다.
추가적인 구현예에서, 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환 또는 질병(예를 들어, 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경병증, 지방증, 간경변증, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 원발 경화성 담관염(PSC) 또는 증가된 간 효소)의 치료 또는 예방 방법으로서, (예를 들어, GI 관을 통해) 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다. 추가적인 구현예에서, 담즙정체증, 간경변증, 원발성 담즙성 간경병증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 원발 경화성 담관염(PSC)의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다. 일부 구현예에서, 담즙정체증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 담즙정체증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다. 일부 구현예에서, 원발성 담즙성 간경병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 원발성 담즙성 간경병증의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다. 일부 구현예에서, NASH의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 NASH의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다. 일부 구현예에서, NAFLD의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 NAFLD의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다.
추가의 구현예에서, 장에서의 염증 및/또는 세포 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 (예를 들어, GI 관을 통해) 치료적 유효량의 FXR 효능제를 투여하는 것에 의한 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다.
다른 추가의 구현예에서, 대사 과정, 예컨대 담즙산 합성, 글루코오스 대사, 지질 대사, 또는 인슐린 인슐린 민감성, 예컨대 예를 들어 FGF19(마우스에서의 FGF15)의 활성의 증가, GLP-1의 분비의 증가, 또는 PYY의 분비의 증가와 관련된 하나 이상의 단백질 또는 유전자를 조절하는 FXR 효능제가 본원에 개시된 것에 포함된다.
대사 장애
특정 구현예에서, 대사 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 대사 장애의 치료 방법이 본원에 개시된다. 또한, 대사 장애의 예방을 필요로 하는 대상체에서의 대사 장애의 예방 방법이 본원에 기재된 것에 포함된다. 일부 경우에서, 이러한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에서, 하나 이상의 본원에 개시된 화합물은 위장 (GI) 관에서 흡수된다. 추가의 예에서, GI 관에서 흡수되는 하나 이상의 개시된 화합물은 FXR 수용체를 활성화시키고, 이에 의해 대상체에서 대사 장애를 치료하거나 또는 예방한다.
일부 구현예에서, 개시된 화합물은 전신 노출을 나타낸다. 일부 경우에서, 개시된 화합물은 장에서 국소 노출, 그러나 간 또는 전신에서 제한된 노출을 가진다. 일부 구현예에서, 장에서의 개시된 화합물의 국소 노출은 장에서의 FXR 표적 유전자의 제어에 의해 나타날 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 유전자는 하기를 포함할 수 있다: SHP, FGF19(FGF15), IBABP, C3, OST α/β. 일부 구현예에서, 개시된 화합물의 노출은 장에서 약 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 이상이다. 일부 경우에서, 개시된 화합물의 노출은 전신 순환에서 약 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 이하이다. 일부 구현예에서, 장내강(intestinal lumen)에서의 FXR 효능제의 노출은 전신 작용으로부터 야기되는 부작용의 기회를 줄이고, 이에 의해 요법의 안전성 프로파일을 개선한다. 추가적인 구현예에서, 개시된 화합물은 장에서 FXR 표적 유전자 발현을 향상시킨다. 추가적인 구현예에서, 개시된 화합물은 추가로 예를 들어, 간에서의 CYP7A1 및 CYP8B1 유전자 발현을 억제하는 FGF19(FGF15)와 같은 FXR-매개 경로에서 유전자 발현을 조절한다. 일부 경우에서, 개시된 화합물은 FXR-매개 경로에서 유전자 발현을 향상시킨다. 다른 경우에서, 개시된 화합물은 FXR-매개 경로에서 유전자 발현을 감소시키거나 또는 억제한다. 일부 경우에서, 향상은 장, 간, 신장, 또는 개시된 화합물의 부재시 유전자 발현과 관련된 다른 조직에서 유전자 발현에 있어서 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1,000%, 5,000%, 10,000%, 50,000%, 100,000%, 500,000% 이상이다. 일부 경우에서, 감소는 장, 간, 신장, 또는 개시된 화합물의 부재시 유전자 발현과 관련된 다른 조직에서 유전자 발현에 있어서 약 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 전달된 화합물의 전신 혈장 수준을 감소시키면서 장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 전달된 화합물의 전신 혈장 수준을 감소시키면서 장 및 간에서 FXR 표적 유전자 발현을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간 또는 신장에서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시키지 않고, 전신 혈장 수준을 감소시키면서 FXR 표적 유전자 발현을 실질적으로 향상시킨다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 장 및 간에서 FXR 표적 유전자 발현을 향상시키고, 전달된 화합물의 일관된 전신 혈장 수준을 제공한다.
일부 구현예에서, 대사 장애는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산 또는 이들의 조합의 정상적 대사에서의 변경을 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사 장애는 핵산, 단백질, 지질, 및/또는 탄수화물의 대사에서 불균형을 초래하는 대사 경로에서의 부족 또는 과잉과 관련된다. 대사에 영향을 미치는 인자는 비제한적으로, 내분비(호르몬) 조절 시스템(예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, 옥시토모듈린, PYY를 포함하는 장내분비 호르몬 등), 또는 신경 조절 시스템(예를 들어, 뇌에서의 GLP-1)를 포함하다. 예시적인 대사 장애는 비제한적으로, 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 간 질환, 염증 관련 장 질병, 세포 증식성 장애 등을 포함한다.
당뇨병 및 당뇨병-관련 질병 또는 장애
일부 구현예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제의 투여로 당뇨병 또는 당뇨병-관련 질병 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 경우에서, 당뇨병은 II형 당뇨병 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)이다. 일부 경우에서, 당뇨병-관련 질병 또는 장애는 비만, 손상된 당내성, 이상지질혈증, 및 인슐린 저항성을 포함한다. 일부 경우에서, 당뇨병-관련 질병 또는 장애는 추가로 2차 합병증, 예컨대 2차 합병증 예컨대 죽상경화증, 뇌졸중, 지방간 질환, 실명, 쓸개 질환, 또는 다낭성 난소 질환을 포함한다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 II형 당뇨병, 비만, 손상된 당내성, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 또는 2차 합병증 예컨대 죽상경화증, 뇌졸중, 지방간 질환, 실명, 쓸개 질환, 또는 다낭성 난소 질환의 치료를 위해 투여된다.
일부 구현예에서, 당뇨병 대상체(예를 들어, II형 당뇨병 대상체)는 추가로 25 이상, 30 이상, 35 이상, 40 이상의 체질량 지수(BMI), 예컨대 25 내지 29, 30 내지 34, 또는 35 내지 40의 BMI를 특징으로 한다.
일부 예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 대상체에서 체중 증가를 감소시키거나 또는 예방한다. 일부 경우에서, 체중 증가는 식이-유도 체중 증가이다. 다른 경우에서, 체중 증가는 약물로부터 발생되는 비-식이-관련, 예컨대 가족성/유전성 비만 또는 비만이다. 일부 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 체중 증가를 감소시키거나 또는 예방한다. 일부 경우에서, 체중 증가는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소되거나 또는 예방된다. 일부 경우에서, 체중 증가의 감소 또는 예방은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 체중 증가의 감소 또는 예방과 관련된다.
유사하게는, 일부 경우에서, FXR 효능제는 대상체의 BMI를 감소시킨다. 일부 경우에서, 이러한 방법은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30% 이상까지 대상체의 BMI를 감소시킨다. 일부 경우에서, 대상체는 비만이 아닌 과체중이다. 다른 경우에서, 대상체는 과체중도 비만도 아니다.
일부 경우에서, FXR 효능제의 투여는 혈청 지질의 양의 감소를 야기한다. 일부 예에서, 혈청 지질의 양의 감소는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지이다. 일부 경우에서, 혈청 지질의 양의 감소는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지이다. 일부 경우에서, 혈청 지질의 양의 감소는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 혈청 지질의 양과 관련된다.
일부 예에서, FXR 효능제의 투여는 트리글리세리드(예를 들어, 간 트리글리세리드) 수준의 감소를 야기한다. 일부 경우에서, 트리글리세리드(예를 들어, 간 트리글리세리드) 수준의 감소는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지이다. 일부 경우에서, 트리글리세리드(예를 들어, 간 트리글리세리드) 수준의 감소는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지이다. 일부 경우에서, 트리글리세리드(예를 들어, 간 트리글리세리드) 수준의 감소는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 트리글리세리드(예를 들어, 간 트리글리세리드) 수준과 관련된다.
일부 예에서, FXR 효능제의 투여는 간에서 인슐린에 대한 증가된 인슐린 민감성을 야기한다. 일부 경우에서, 인슐린 민감성의 증가는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지이다. 일부 경우에서, 인슐린 민감성의 증가는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지이다. 일부 경우에서, 인슐린 민감성의 증가는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 민감성과 관련된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제의 투여는 대상체에서의 혈청 인슐린의 양의 감소를 야기한다. 일부 실시예에서, 혈청 인슐린의 감소는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지이다. 일부 경우에서, 혈청 인슐린은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지이다. 일부 경우에서, 혈청 인슐린 수준의 감소는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 수준과 관련된다.
일부 예에서, FXR 효능제의 투여는 대상체에서 혈청 글루코오스의 감소를 야기한다. 일부 예에서, 혈청 글루코오스의 감소는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지이다. 일부 경우에서, 혈청 글루코오스는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지이다. 일부 경우에서, 혈청 글루코오스 수준의 감소는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 수준과 관련된다.
일부 예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 대상체에서 백색 지방 조직의 갈변(browning)을 증가시킨다. 일부 예에서, 대상체에서 백색 지방 조직의 갈변의 속도는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지이다.
일부 구현예에서, FXR 효능제의 투여는 대상체에서 음식물 섭취 및/또는 지방 소모의 실질적 변화를 야기하지 않는다. 일부 경우에서, 음식물 섭취 및/또는 지방 소모는 예컨대 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만까지로 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체에서 식용의 실질적 변화는 야기되지 않는다. 다른 구현예에서, 식욕에서의 감소는 대상체에 의해 기록된 바와 같이 최소이다.
일부 구현예에서, FXR 효능제의 투여는 대상체에서의 신진 대사 속도의 증가를 야기한다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 대상체에서 신진대사 속도를 증가시킨다. 일부 경우에서, 대상체에서의 신진대사 속도는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지 증가된다. 일부 경우에서, 신진대사 속도는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 증가된다. 일부 경우에서, 신진대사 속도의 증가는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 속도와 관련된다.
일부 구현예에서, 대사작용의 증가는 대상체에서의 향상된 산화적 인산화로부터 일어나고, 이는 결국 조직에서의 증가된 에너지 소비량(예컨대 BAT)을 야기한다. 이러한 경우에서, FXR 효능제는 BAT의 활성을 증가시키는 것을 보조한다. 일부 예에서, BAT의 활성은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75% 이상까지 증가된다. 일부 경우에서, BAT의 활성은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 약 10% 내지 약 70%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 증가된다. 일부 경우에서, BAT 활성의 증가는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 관찰되는 BAT의 활성과 관련된다.
알코올성 및 비-알코올성 간 질환 또는 질병
알코올성 또는 비-알코올성 간 질환 또는 질병을 예방 및/또는 치료 방법이 본원에 개시된 것에 포함된다. 예시적인 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환 또는 질병은 비제한적으로 담즙정체증, 간경변증, 지방증, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 원발 경화성 담관염(PSC), 증가된 간 효소, 및 증가된 트리글리세리드 수준을 포함한다. 일부 구현예에서, FXR 효능제는 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환의 예방 또는 치료에서 사용된다. 일부 구현예에서, FXR 효능제는 담즙정체증, 간경변증, 지방증, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 원발 경화성 담관염(PSC)의 예방 또는 치료에서 사용된다.
담즙정체증
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 담즙정체증의 치료에서 사용된다. 담즙정체증, 담즙의 흐름의 장애 또는 중지는 일부 경우에서 간에서 담즙산 및 다른 독의 축적으로 인하여 간독성을 야기한다. 일부 경우에서, 담즙정체증은 담석증, 임신 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경병증(PBC), 및 원발 경화성 담관염(PSC)을 포함하는 다수의 간 질환의 일부이다. 일부 경우에서, 폐색(obstruction)은 담석, 담즙 손상, 약물, 하나 이상의 추가적인 간 질환, 또는 암에 기인한다. 일부 경우에서, 담즙산의 장간 순환은 장으로부터의 지방 및 지용성 비타민의 흡수를 가능하게 하고, 콜레스테롤, 독, 및 대사 부산물 예컨대 간으로부터의 빌리루빈의 제거를 가능하게 한다. 일부 경우에서, FXR의 활성화는 모세 담관 수송단백질 BSEP(ABCB11) 및 다중약물 내성-관련 단백질 2(MRP2; ABCC2, cMOAT), 및 담즙산 생합성과 관련된 억제 유전제, 예컨대 예를 들어 스테롤 12α-수산화효소(CYP8B1) 및 CYP7A1의 발현을 유도한다.
일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 담즙정체증을 감소시킨다. 일부 경우에서, 담즙정체증은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 담즙정체증의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 담즙정체증의 수준과 관련된다.
원발성 담즙성 간경병증 및 간경변증
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 원발성 담즙성 간경병증(PBC)의 치료에서 사용된다. PBC는 주로 간 외부로 담즙산(BA)을 수송하는 담관의 자가면역 교란으로부터 일어나는 간 질환이고, 이는 담즙정체증을 야기한다. PBC가 진행됨에 따라, BA의 지속적인 독 축적은 진행성 간 손상을 야기한다. 만성 염증 및 섬유증은 간경변증으로 진전될 수 있다. 일부 예에서, FXR 효능제는 대상체에서 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 PBC를 감소시킨다. 일부 경우에서, PBC는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소시킨다. 일부 경우에서, PBC의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 PBC의 수준과 관련된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 간경변증을 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 대상체에서 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 간경변증을 감소시킨다. 일부 경우에서, 간경변증은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소시킨다. 일부 경우에서, 간경변증의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 간경변증의 수준과 관련된다.
비-알코올성 지방간 질환 및 비-알코올성 지방간염
비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간(지방증)에서 과량의 지방과 관련되고, 일부 경우에서 염증의 조직학적 특징, 세포 사멸, 및 섬유증으로 정의되는 NASH로 진행된다. 일부 경우에서, 1차 NASH는 인슐린 저항성과 관련되고, 한편 2차 NASH는 의료 또는 수술 조건, 또는 약물 예컨대, 비제한적으로, 타목시펜에 의해 야기된다. 일부 경우에서, NASH는 진전된 섬유증, 간세포 암종, 또는 간 이식을 필요로 하는 말기 간 질환으로 진행된다.
일부 경우에서, NASH는 트리글리세리드(TG) 불균형의 결과로서 발달된다. 예를 들어, 기능장애 지방세포는 전-염증성 분자 예컨대 사이토카인 및 케모카인을 분비하고, 이는 지방세포에서의 지방분해 억제 및 인슐린 저항성을 야기한다. 일부 경우에서, 지방분해 억제의 이러한 장애는 순환으로의 유리 지방산(FFA)의 방출 및 간 내에서의 흡수를 야기한다. 일부 경우에서, 지질 액적에서의 트리글리세리드(TG)의 형태로의 FFA의 과축적은 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 및 전-염증성 분자의 상향조절을 야기한다.
일부 경우에서, FXR의 활성화는 SHP의 활성화를 통해 스테롤 조절 성분-결합 단백질 1c(SREBP1c)를 억제함으로써 촉진된 트리글리세리드(TG)/지방산(FA) 합성을 억제한다. 일부 경우에서, FXR는 지질단백질 지질분해효소(LPL) 활성뿐만 아니라 나머지의 간 흡수를 촉진함으로써 TG의 청소도를 그리고 신데칸 1(SDC1) 및 VLDL 수용체(VLDLR)를 유도함으로써 저밀도 지질단백질의 청소도를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료에서 사용된다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 NASH를 감소시킨다. 일부 경우에서, NASH는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, NASH의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 NASH의 수준과 관련된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 NAFLD의 치료에서 사용된다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 NAFLD를 감소시킨다. 일부 경우에서, NAFLD는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, NAFLD의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 NAFLD의 수준과 관련된다.
지방증
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 지방간(지방증)을 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 지방증을 감소시킨다. 일부 경우에서, 지방증은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 지방증의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 지방증의 수준과 관련된다.
풍선확장
세포 손상을 의미하는 특징인 간세포 풍선확장은 NASH의 특징이다. 풍선확장은 진행성 NAFL(3 및 4 유형)을 의미하는 특징이다. 상기 용어는 확장된, 팽창된-외형 간세포에 적용되고; 발병된 세포는 대개 지방증 부위에서, 전형적인 지방간염, 중심정맥 영역에서 혼합된다. 간세포 풍선확장은 H & E-검출가능 동주위 섬유증의 영역에서 가장 일반적으로 알려져 있다. 풍선확장된 간세포는 이들이 MH(전형적으로 또는 좋지 않게 형성됨)를 함유할 때 가장 쉽게 알게 된다. 간세포 풍선확장은 미소관 파괴의 구조적 징후 및 심각한 세포 손상이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 간 풍선확장을 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 간 풍선확장을 감소시킨다. 일부 경우에서, 간 풍선확장은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 간 풍선확장은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서 간 풍선확장의 수준에 관한 것이다.
알코올성 간염
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 알코올성 간염을 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 알코올성 간염을 감소시킨다. 일부 경우에서, 알코올성 간염의 수준은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 알코올성 간염의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 알코올성 간염의 수준과 관련된다.
원발 경화성 담관염
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 원발 경화성 담관염(PSC)의 치료에서 사용된다. PSC는 만성 및 진행성 담즙정체성 간 질환이다. PSC는 진행성 염증, 섬유증, 및 간 도관(liver duct)에서 협착 구조를 특징으로 한다. 공통 증상은 소양증 및 황달을 포함한다. 질환은 염증성 장질환(IBD)과 밀접하게 연관되고 - 궤양성 대장염을 갖는 환자의 약 5%는 PSC를 가질 것이다. PSC를 갖는 환자의 최대 70%는 또한 IBD, 가장 일반적으로 궤양성 대장염을 가진다.
추가적인 알코올성 및 비-알코올성 간 질환 또는 질병
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 간 효소를 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 간 효소(예를 들어, 혈청 ALT 및/또는 AST 수준)를 감소시킨다. 일부 경우에서, 간 효소의 수준은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 간 효소의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 간 효소의 수준에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 간 트리글리세리드를 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 간 트리글리세리드를 감소시킨다. 일부 경우에서, 간 트리글리세리드의 수준은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 간 트리글리세리드의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 간 트리글리세리드의 수준에 관한 것이다.
염증성 장 질병
염증성 장 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다. 예시적인 염증성 질병은 괴사성 장염(NEC), 위염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 가막성 대장염, 위장염, 방사선성 장염, 화학요법 관련 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량증(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 비만대사 수술 이후의 위장 합병증, 위암 발병, 또는 위 또는 장 절제 이후의 위암 발병을 포함한다. 일부 구현예에서, 염증성 질병은 NEC이고, 대상체는 신생아 또는 미숙아이다. 일부 구현예에서, 대상체는 경관 수유 유아(enterally-fed infant) 또는 분유 수유 유아(formula-fed infant)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 염증성 장 질병을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 괴사성 장염(NEC), 위염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 가막성 대장염, 위장염, 방사선성 장염, 화학요법 관련 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량증(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 비만대사 수술 이후의 위장 합병증, 위암 발병, 또는 위 또는 장 절제 이후의 위암 발병을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체(예컨대 인간)에서의 장의 염증을 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 장 염증을 감소시킨다. 일부 경우에서, 장 염증은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 장 염증의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 장 염증의 수준과 관련된다.
위장 질환
특정 구현예에서, 본원에 기재된 파네소이드 X 수용체(FXR) 효능제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 위장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 위장 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류 IBS(IBS-U), 또는 담즙산 설사(BAD)이다.
과민성 대장 증후군
과민성 대장 증후군(IBS)은 복통 및 연장된 기간, 대개 수년에 걸쳐 지속되는 장 운동 패턴에서의 변화를 포함하는 증상의 조합이다. IBS의 원인은 불분명하지만; 내장 운동 문제, 식품 민감성, 유전적 요인, 소장 박테리아 과성장, 및 장-뇌 축 문제가 잠재적 역할을 하는 것으로 고려된다. 일부 경우에서, IBS는 설사를 동반하고, 설사 동반 IBS(IBS-D)로서 분류된다. 일부 경우에서, IBS는 변비를 동반하고, 변비 동반 IBS(IBS-C)로서 분류된다. 일부 경우에서, IBS는 설사 및 변비의 교대적 패턴을 동반하며, 혼합형 IBS(IBS-M)로서 분류된다. 일부 경우에서, IBS는 설사 또는 변비를 동반하며, 미분류 IBS(IBS-U)로서 분류된다. 일부 경우에서, IBS는 4개의 상이한 변수를 가진다: IBS-D, IBS-C, IBS-M, 및 IBS-U.
일부 구현예에서, IBS의 증상은 상이한 질병과 유사하다. 일부 구현예에서, 당 소화불량, 셀리악병, 셀리악병을 동반하지 않는 글루텐 불내증, 외분비성 췌장 기능부전, 소장 박테리아 과성장, 미세 장염, 또는 담즙산 흡수장애(BAM) 유사 IBS-D. 일부 구현예에서, 항문경, 골반저 근실조 또는 치골직장 경직, 또는 군회음 하강 증후군 유사 IBS-C.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 IBS 또는 임의의 이의 변형의 치료에서 사용된다. 일부 예에서, FXR 효능제 치료제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 포유동물에서의 IBS 증상을 감소시킨다.
담즙산 흡수장애
담즙산 설사(BAD), 담즙(cholerheic) 또는 최담제(choleretic) 장병증, 또는 담즙산염 흡수장애로도 알려진 담즙산 흡수장애(BAM)는 대장에서의 담즙산의 존재가 설사를 야기하는 질병이다. BAM은 다수의 질병 예컨대 크론병, 담낭절제술, 복강 질환, 방사선요법, 및 췌장의 질환에 의해 야기된다. 일부 경우에서, BAM은 의약, 예컨대 메트포르민에 의해 야기된다. 일부 구현예에서, BAM은 담즙산의 과생성에 의해 야기된다. 담즙산 합성은 회장 호르몬 섬유아세포 성장 인자 19(FGF-19)에 의해 음성 조절되고; 낮은 수준의 FGF-19는 담즙산의 증가를 야기한다. FXR 활성화는 FGF-19의 합성을 촉진하고, 그 결과 담즙산의 수준을 저하시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 BAM의 치료에서 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 담즙산 합성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 담즙산 수준을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제 및 추가의 치료제는 BAD를 예방한다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 포유동물에서의 BAM 증상을 감소시킨다.
이식편대 숙주병(GvHD)
이식편대 숙주병(GvHD)은 조직-불일치 공여체(즉, 유전자적으로 또는 면역학적으로 상이한 공여체)로부터의 조직 또는 세포의 이식 이후 발생되는 합병증이다. 공여된 조직 또는 세포(이식)에서의 면역 세포는 수령체(숙주)를 이물로서 인식하고, 개시되어 공격한다. GvHD에 대해 일어나는 이식된 조질 또는 세포의 비제한적인 예는 혈액 제제, 줄기 세포 예컨대 골수 세포, 및 기관이다. 증상이 일어나거나 또는 발생되는 위치에 따라 상이한 유형의 GvHD가 존재한다: 피부 GvHD, 간 GvHD, 안구 GvHD, 신경근 GvHD, 비뇨생식관 GvHD, 및 위장 (GI)관 GvHD. GI관 GvHD의 증상은 삼킴 장애, 삼킴시의 통증, 체중 손실, 구역질, 구토, 설사, 및/또는 복부 경련을 포함한다. GI관 GvHD는 점막의 부육 및 중증 장 염증을 야기한다. 담도 상피의 염증은 핵 수용체 예컨대 글루코코르티코이드 수용체(GR), FXR, 또는 페록시솜 증식체-활성화된 수용체(PPAR)에 의해 조절될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 GvHD 또는 GvHD의 합병증의 치료에서 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 GI관 GvHD 또는 GI관 GvHD의 합병증의 치료에서 사용된다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 포유동물에서의 GI관 GvHD 또는 GI관 GvHD의 합병증을 감소시킨다. 일부 경우에서, GI관 GvHD 또는 GI관 GvHD의 합병증은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 GI관 GvHD에 의해 야기된 장 염증을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된 GI관 GvHD에 의해 야기된 장 염증을 감소시킨다.
신장 질환
특정 구현예에서, 본원에 기재된 파네소이드 X 수용체(FXR) 효능제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 신장 질환은 간 질환과 관련된다. 일부 구현예에서, 신장 질환은 섬유증 간 질환과 관련된다. 일부 구현예에서, 신장 질환은 대사성 간 질환과 관련된다. 일부 구현예에서, 신장 질환은 예컨대 비제한적으로 당뇨병, 대사 증후군, NAFLD, 인슐린 저항성, 지방산 대사 장애, 및 담즙정체증과 같은 대사 질환과 관련된다. 일부 구현예에서, 신장 질환은 당뇨병 신장병증, 섬유증과 관련된 신장 질환, 섬유증과 무관한 신장 질환, 신장 섬유증, 또는 이들의 임의의 조합이다.
당뇨병 신장병증
당뇨병 신장병증은 신장의 사구체에 대한 손상을 특징으로 한다. 당뇨병은 반응성 산소종의 과잉 생성에 기인하고, 이는 신증후군 및 사구체의 흉터를 야기한다. 당뇨병 신장병증이 진행됨에 따라, 사구체 여과 장벽(GFB)은 손상이 증가되며, 그 결과 혈액 내의 단백질이 장벽을 통해 누출되어 보우먼 공간(bowman's space)에 축적된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 당뇨병 신장병증의 치료에서 사용된다.
신장 섬유증
신장 섬유증은 섬유아세포의 활성화 및 만성 신장 질환의 특징인 신장에서의 세포외 매트릭스 또는 결합 조직의 과잉 침착을 특징으로 한다. FXR은 신장 섬유증을 예방하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. FXR의 활성화는 신장 섬유증을 억제하고, 신장에서의 세포외 매트릭스 단백질의 축적을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 포유동물에서의 신장 섬유증의 치료에서 사용된다.
일 양태에서, 본원에 개시된 FXR 효능제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 신장 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 신장 질환 또는 질병은 당뇨병 신장병증, 섬유증과 관련된 신장 질환, 섬유증과 무관한 신장 질환, 신장 섬유증, 대사 질환과 관련된 신장 질환, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 급성 신장 질환, 또는 이들의 임의의 조합이다.
세포 증식 질환
세포 증식 질환, 예를 들어, 특정 유형의 암의 예방 또는 치료 방법이 추가로 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 선암종, 또는 선조직으로부터 유도된 또는 종양 세포가 인식가능한 선상(glandular) 구조를 형성하는 암종의 예방 또는 치료에서 사용된다. 일부 구현예에서, 선암종은 유두, 치경음(alveolar)과 같은 세포 배열의 우세한 패턴에 따라, 또는 점액성 선암종과 같은 세포의 특정 생성물에 따라 분류된다. 일부 경우에서, 선암종은 예를 들어, 결장, 신장, 유방, 자궁경부, 식도, 위, 췌장, 전립선, 또는 폐에서 관측된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 장의 암, 예컨대 대장암, 예를 들어 대장(대장의 가장 긴 부분)의 조직에서 형성되는 암, 또는 장의 다른 부분, 예컨대 공장, 및/또는 회장의 암의 예방 또는 치료에서 사용된다. 일부 경우에서, 대장암은 또한 "결장암(colorectal cancer)"으로도 지칭된다. 일부 경우에서, 가장 일반적인 유형의 대장암은 대장 선암종이다.
일부 경우에서, 암 진행은 신체에서의 암의 단계 또는 범위를 특징으로 한다. 단계화(staging)는 보통 종양의 크기, 림프절에서의 암의 존재, 및 원발암 부위 이외의 부위에서의 암의 존재에 기초한다. 대장암의 단계는 단계 I, 단계 II, 단계 III 및 단계 IV를 포함한다. 일부 구현예에서, 대장 선암종은 임의의 단계로부터의 것이다. 다른 구현예에서, 대장 선암종은 단계 I 암, 단계 II 암 또는 단계 III 암이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 단계 I, 단계 II, 단계 III, 또는 단계 IV 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 단계 I, 단계 II, 또는 단계 III 대장 선암종을 갖는 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 종양 부담(tumor burden)을 추가로 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 종양 부담(예컨대 대장 종양 부담)을 감소시킨다. 일부 경우에서, 종양 부담은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 종양 부담의 수준은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 종양 부담의 수준과 관련된다.
일부 경우에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서 종양 크기 및/또는 부피를 감소시킨다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 종양 크기 및/또는 부피(예컨대 대장 종양)을 감소시킨다. 일부 경우에서, 종양 크기는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 종양 크기는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 종양 크기와 관련된다.
추가적인 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 대상체에서의 종양으로 인하여 악액질의 효과를 감소시킨다. 일부 예에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서 (예컨대 대장 종양으로 인하여) 악액질의 효과를 감소시킨다. 일부 경우에서, 악액질의 효과는 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 감소된다. 일부 경우에서, 악액질의 효과는 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 악액질의 효과와 관련된다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 FXR 효능제는 종양을 가진 대상체의 생존률을 증가시킨다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 이상까지 대상체에서의 종양(예컨대 대장암)을 가진 대상체의 생존률을 증가시킨다. 일부 경우에서, 생존률은 약 5% 내지 약 50%까지, 약 5% 내지 약 25%까지, 약 10% 내지 약 20%까지, 또는 약 10% 내지 약 30%까지 증가된다. 일부 경우에서, 생존률은 FXR 효능제로 치료되지 않은 대상체에서의 생존률과 관련된다.
화합물
이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성 대사체 및 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 본원에 기재된 화합물은 파네소이드 X 수용체 효능제이다.
일 양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이 본원에 기재된다:
Figure 112019105126740-pct00002
상기 식에서,
고리 A는 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 5-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 페닐이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -SH, -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
R2는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -SH, -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형상하고;
X3는 CR3 또는 N이고;
R3는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
각각의 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R4는 H, D, F, 또는 -CH3이고;
R5는 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R6는 독립적으로 H, D, F, -OH, 또는 -CH3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
L은 부재이거나, -Y2-L1-, -L1-Y2-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이고;
Y2는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR15-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, 또는 -NR15-이고;
L1은 부재이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고;
R8는 H, D, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R9은 H, D, F 또는 -CH3이고;
R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, 테트라졸릴, 이미다졸, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, -S(=O)2N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나;
또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
L2는 부재이거나, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고;
L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -S(=O)2N(R12)2, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -SO3H, -OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R11은 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
또는 R9 및 R11은 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R15는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -S(=O)(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, -C(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
다른 양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물이 본원에 기재된다:
Figure 112019105126740-pct00003
상기 식에서,
고리 A는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 5-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 고리 A는 페닐이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
R2는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5-원 고리를 형성하고;
X3는 CR3 또는 N이고;
R3는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
각각의 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R4는 H, D, F, 또는 -CH3이고;
R5는 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R6는 독립적으로 H, D, F, -OH, 또는 -CH3이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R7은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
L은 부재이거나, -Y2-L1-, -L1-Y2-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이고;
Y2는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR15-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, 또는 -NR15-이고;
L1은 부재이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고;
R8는 H, D, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R9은 H, D, F 또는 -CH3이고;
Y는 -CR10R11-이고;
R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, 테트라졸릴, 이미다졸, -S(=O)2N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나;
또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
L2는 부재이거나, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고;
L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -S(=O)2N(R12)2, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -SO3H, -OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R11은 H, D, 또는 -CH3이거나;
또는 R9 및 R11은 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R15는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
임의의 그리고 모든 구현예의 경우, 치환기는 열거된 대안의 하위세트 중에서 선택된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴인 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 티아졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 옥사졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴, 피롤릴, 또는 옥사디아졸릴인 5-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 또는 티아디아졸릴인 5-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 은
이다.
일부 구현예에서, 은
이다.
일부 구현예에서, 은
이다.
일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 또는 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 은
이다. 일부 구현예에서, 은 ,
또는 이다.
일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, Y는 -CR10R11-이다.
일부 구현예에서, L은 부재이거나, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR15-, -NR15CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)- -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, -NR15-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이다.
일부 구현예에서, L은 부재이거나, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2NR15-, -NR15CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, -NR15-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이다. 일부 구현예에서, L은 부재이거나 또는 -C≡C-이다. 일부 구현예에서, L은 부재이다. 일부 구현예에서, L은 -C≡C-이다.
일부 구현예에서, R9는 H이고; R11은 H이거나; 또는 R9 및 R11은 함께 취해져 -CH2CH2-인 가교를 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(II)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00052
일부 구현예에서, R4는 H이고; R5는 H이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2CH2-인 가교를 형성한다.
일부 구현예에서, L은 부재이다.
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(III)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00053
.
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00054
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(V)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00055
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00056
일부 구현예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(VIII)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00057
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, -NR15S(=O)2R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2 은 부재이거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, 또는 -CH2NHCH2-이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2는 부재이거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, 또는 -CH2NHCH2-이고; L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고; L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- 또는 -CH2NHCH2CH2-이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 또는 -NR15C(=O)N(R12)2이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2는 부재이거나, 또는 -CH2-이고; L3는 부재이거나, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)O-이고; L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(OH)CH2-이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 일치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 일치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 일치환된 또는 비치환된 페닐, 일치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 일치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 아지리디닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐, 치환된 또는 비치환된 모폴리닐, 치환된 또는 비치환된 티오모폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피페라지닐, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 또는 -NR15C(=O)N(R12)2이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2는 부재이거나, 또는 -CH2-이고; L3는 부재이거나, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)O-이고; L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고; R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐, 치환된 또는 비치환된 모폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피페라지닐이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피페리디닐이다.
일부 구현예에서, R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, 또는 -OC(=O)N(R12)2이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -NR15S(=O)2R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2는 부재이거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, 또는 -CH2NHCH2-이고; L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고; L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2 CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- 또는 -CH2NHCH2CH2-이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, 또는 -OC(=O)N(R12)2이거나; 또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고; L2는 부재이거나, 또는 -CH2-이고; L3는 부재이거나, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)O-이고; L4는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
일부 구현예에서, R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, 또는 -OC(=O)N(R12)2이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4, X4 중 2개 이하는 N이다.
일부 구현예에서, 두 X4가 N인 경우, X2는 CR2이고 X3는 CR3이고; 또는 하나의 X4가 N이고 다른 X4는 CH인 경우, X2 및 X3 중 유일하게 하나만이 N이다.
일부 구현예에서, X2, X3, X4, X4를 함유하는 6-원 고리는 고리 내에 2개 이하의 N 원자를 가진다.
일부 구현예에서, X2는 CR2이고; X3는 CR3 또는 N이고; 각각의 X4는 CH이고; 또는 각각의 X4는 N이고; 또는 하나의 X4는 N이고 다른 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; 각각의 X4는 CH이고; 또는 각각의 X4는 N이고; 또는 하나의 X4는 N이고 다른 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; 각각의 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; 각각의 X4는 N이고; 또는 하나의 X4는 N이고 다른 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, X2는 CR2이고; X3는 N이고; 각각의 X4는 CH이고; 또는 각각의 X4는 N이고; 또는 하나의 X4는 N이고 다른 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2CH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이고; R2는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2CH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이거나; 또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 이는 치환된 또는 비치환된 디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 디옥솔릴, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디하이드로피롤릴, 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 치환된 또는 비치환된 피리미디닐, 치환된 또는 비치환된 피라지닐, 치환된 또는 비치환된 피리다지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 디옥시닐이고; R3는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이고; R2는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이거나; 또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5-원 고리를 형성하고, 이는 치환된 또는 비치환된 디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 디옥솔릴, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴 또는 치환된 또는 비치환된 이소티아졸릴이고; R3는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R3는 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R3는 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3이다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -SCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이고; R3는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고; R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이고; R3는 H이다.
일부 구현예에서, 는
이다.
일부 구현예에서, 는 ,
또는 이다.
일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 은 이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, X2는 N이고; X3는 N이고; 각각의 X4는 CH이다.
일부 구현예에서, 은 이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식(IX)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00074
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이다.
일부 구현예에서, R1은 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이다.
일부 구현예에서, R8는 H, D, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -C(=O)NHCH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NHCH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐이다.
일부 구현예에서, R8는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 또는 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에서, R8는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이다.
일부 구현예에서, 2개의 R12가 N 원자에 부착되는 경우, 하나의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 다른 R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 2개의 R12가 N 원자에 부착되는 경우, 하나의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 다른 R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 2개의 R12가 N 원자에 부착되는 경우, 하나의 R12는 H 또는 C1-C4알킬이고, 다른 R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 2개의 R12가 N 원자에 부착되는 경우, 하나의 R12는 H 또는 C1-C4알킬이고, 다른 R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 2개의 R12가 N 원자에 부착되는 경우, 하나의 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고, 다른 R12는 H, C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R14는 C1-C4알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH-, -C≡CCH3-, -C≡CCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 아지리디닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐, 치환된 또는 비치환된 모폴리닐, 치환된 또는 비치환된 티오모폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피페라지닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH-, -C≡CCH3-, -C≡CCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2,-CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 또는 피페라지닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3이다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식(X)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00075
일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식(XI)의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 가진다:
Figure 112019105126740-pct00076
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기들의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 본 기술분야의 당업자에 의해 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 비제한적으로, 표 1 및 표 2에 기재된 것을 포함한다.
[표 1]
Figure 112019105126740-pct00077
Figure 112019105126740-pct00078
Figure 112019105126740-pct00079
Figure 112019105126740-pct00080
Figure 112019105126740-pct00081
Figure 112019105126740-pct00082
Figure 112019105126740-pct00083
Figure 112019105126740-pct00084
Figure 112019105126740-pct00085
Figure 112019105126740-pct00086
Figure 112019105126740-pct00087
Figure 112019105126740-pct00088
Figure 112019105126740-pct00089
Figure 112019105126740-pct00090
Figure 112019105126740-pct00091
Figure 112019105126740-pct00092
Figure 112019105126740-pct00093
Figure 112019105126740-pct00094
Figure 112019105126740-pct00095
Figure 112019105126740-pct00096
Figure 112019105126740-pct00097
Figure 112019105126740-pct00098
Figure 112019105126740-pct00099
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일부 구현예에서, 표 1에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
[표 2]
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일부 구현예에서, 표 2에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 것이다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사체는 본 개시내용의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 존재하는 화합물의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 고려된다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고, 상대적으로 비독성인 캐리어 또는 희석액과 같은 물질을 지칭하며, 즉, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 이를 포함하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 적합한 음이온, 또는 대안적인 구현예에서, 적합한 양이온과 조합되는 음이온 형태의 치료적 활성 제제와 조합되는 양이온 형태의 치료적 활성 제제로 이루어지는 치료적 활성 제제의 형태를 지칭한다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuerich: Wiley-VCH/VHCA, 2002]. 약학적 염은 통상적으로 비-이온성 종보다 위 및 장액에서 보다 가용성이고, 더 빠른 가용성이며, 이에 따라 고체 투약 형태에서 유용하다. 또한, 이의 용해도는 대개 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 일부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연 및 서방성 방출 거동 중 하나의 양태로서 조작될 수 있다. 또한, 염-형성 분자가 중성 형태로 평형화될 수 있기 때문에, 생물학적 막의 통과는 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 화합물이 산과 반응하여 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"을 제공함으로써 수득된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이고, 유기산 또는 무기산과 반응된다. 무기산은 비제한적으로, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 및 메타인산을 포함한다. 유기산은 비제한적으로, 1-하이드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-하이드록시에탄설폰산; 2-옥소글루타르 산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실 산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산 (L); 아스파르트산 (L); 벤젠설폰산; 벤조산; 캄포르산 (+); 캄포르-10-설폰산 (+); 카프르산 (데칸산); 카프로산 (헥산산); 카프릴산 (옥탄산); 카본산; 신남산; 시트르산; 사이클라민산; 도데실황산; 에탄-1,2-디설폰산; 에탄설폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티식산; 글루코헵톤산 (D); 글루콘산 (D); 글루쿠론산 (D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글라이콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산 (DL); 락토바이온산; 라우르산; 말레산; 말산 (- L); 말론산; 만델산 (DL); 메탄설폰산; 모노메틸 푸마레이트, 나프탈렌-1,5-디설폰산; 나프탈렌-2-설폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리오산; 파이로글루탐산 (- L); 살리실산; 세박산; 스테아르산; 석신산; 황산; 타르타르산 (+ L); 티오시안산; 톨루엔설폰산 (p); 및 운데실렌산을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 염화물염, 설페이트염, 브로마이드염, 메실레이트염, 말레에이트염, 시트레이트염 또는 포스페이트염으로서 제조된다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염기와 반응시켜 "약학적으로 허용가능한 염기 부가염"을 제공함으로써 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성이고, 염기와 반응한다. 이러한 경우에서, 본원에 기재된 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄 이온으로 대체된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루사민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 배위결합한다. 다른 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 아미노산 예컨대, 비제한적으로, 아르기닌, 라이신 등과 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용되는 허용가능한 무기 염기는 비제한적으로, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 나트륨 카르바메이트, 칼륨 카르바메이트, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염, 메글루민염, N-메틸글루사민염 또는 암모늄염으로서 제조된다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 구현예에서, 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 화합물의 단리 또는 정제 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 종래 방식으로 제조되거나 또는 본원에 기재된 과정 동안 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 선택적으로 존재한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 본원에 기재된 화합물의 N-옥사이드(적합한 경우), 결정 형태(또한 다형체로도 알려짐), 또는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사체의 사용을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 유기기(예를 들어, 알킬기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대해 민감성이다. 유기기 상에서의 적합한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 또는 근절시킬 것이다. 특정 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 또는 근절시키기 위한 적합한 치환기는, 예로서, 할로겐, 중수소, 알킬기, 할로알킬기, 또는 듀테로알킬기이다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소로 (예를 들어, 방사성동위원소를 사용하여) 또는 비제한적으로, 발색단 또는 형광성 모이어티, 생물발광 라벨, 또는 화학발광성 라벨의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 라벨링된다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소-라벨링된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자는 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본원에 나타난 다양한 화학식 및 구조에서 인용된 것과 동일하다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 일 양태에서, 동위원소-라벨링된 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 일 양태에서, 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 장점, 예컨대, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가지고, 각각의 입체 중심은 독립저으로 R 또는 S 입체구조로 독립적으로 존재한다. 본원에 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 본원에 제공되는 화합물 및 방법은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
개개의 입체이성질체는, 바람직한 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세믹 혼합물을 광학적 활성 분해제를 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이의 개개의 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 거울상이성질체의 분해는 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 실시된다. 다른 구현예에서, 부분입체이성질체는 용해도에 있어서의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 다른 구현예에서, 이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 그리고 재결정화, 또는 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 분리에 의해 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]. 일부 구현예에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은 일부 경우에서, 이들이 모 약물보다 쉽게 투여되기 때문에 종종 유용하다. 이는 예로서, 경구 투여에 의해 생체이용가능하며, 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 트랜스포터에 대한 기질일 수 있다. 추가로, 또는 대안적으로, 전구약물은 또한 모 약물보다 약학적 조성물에서 개선된 가용성을 가진다. 일부 구현예에서, 전구약물의 설계는 유효한 수용성을 증가시킨다. 비제한적으로, 전구약물의 예는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 이후 대사적으로 가수분해되어 활성 정분을 제공하는 본원에 기재된 화합물이다. 전구약물의 추가의 예는 산기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)이고, 여기서 펩타이드는 대사작용되어 활성 모이어티를 나타낸다. 특정 구현예에서, 생체내 투여시, 전구약물은 화합물의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 구현예에서, 전구약물은 화합물의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 효소적으로 대사작용된다.
본원에 기재된 화합물의 전구약물은 비제한적으로, 에스테르, 에테르, 카르바메이, 티오카르바메이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기, 시프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 및 설포네이트 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; [Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하며, 이의 각각은 본원에 참조로 편입된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물에서의 하이드록실기는 전구약물을 형성하기 위해 사용되며, 여기서 하이드록실기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등으로 혼입된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물에서의 하이드록실기는 하이드록실이 이후 생체내에서 대사작용되어 카르복실산기를 제공하는 전구약물이다. 일부 구현예에서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드(즉, 전구약물)을 제공하기 위해 사용되며, 이는 이후 생체내에서 대사작용되어 카르복실산기를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 전구약물로서 제조된다.
전구약물이 생체내에서 대사작용되어 본원에 제시된 바와 같은 본원에 기재된 화합물을 생성하는 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범위 내에 포함된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 전구약물이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 위장관의 특정 영역으로의 화합물의 표적화된 전달을 가능하게 한다. 약물의 결장 대사에 의한 약리학적으로 활성인 대사체의 형성은 일반적으로 결장-특이적 약물 전달 시스템을 위해 일반적으로 사용되는 "전구약물" 접근법이다.
일부 구현예에서, 전구약물은 경구 투여시 모이어티가 위 및 소장의 관에서 잔류하는 방식으로 약물과 캐리어 사이의 공유 결합의 형성에 의해 형성된다. 이러한 접근법은 활성 약물을 방출하기 위해 생물학적 환경에서 자발적 또는 효소적 전환을 요구하는 모 약물 분자의 약리학적으로 불활성인 유도체인 전구약물의 형성을 수반한다. 전구약물의 형성은 모 약물 분자에 대한 개선된 전달 특성을 가진다. 상부 위장관의 불리한 환경으로부터의 특정 약물의 안정성의 문제는 전구약물 형성에 의해 제거될 수 있고, 이 전구약물은 결장에 도달되는 경우에 모 약물 분자로 전환된다. 부위 특이적 전구약물 활성화를 통한 부위 특이적 약물 전달은 예컨대 전구약물-약물 전환을 위한 비-표적 조직에 비해 특정 효소의 고활성 또는 변경된 pH와 같은 표적 부위에서의 일부 특정 특성을 이용하여 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 약물과 캐리어와의 공유 결합은 접합체를 형성한다. 이러한 접합체는 비제한적으로 아조 결합 접합체, 글리코시드 접합체, 글루쿠로니드 접합체, 사이클로덱스트린 접합체, 덱스트란 접합체 또는 아미노산 접합체를 포함한다.
부가적 또는 추가적 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 원하는 치료적 효과를 포함하는 원하는 효과를 생성하기 위해 사용되는 대사체를 생성할 것이 필요로 되는 유기체로의 투여시에 대사작용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사체"는 화합물이 대사작용될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사체"는 화합물이 대사작용될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사작용된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 전체 과정(비제한적으로, 가수 분해 반응 및 효소에 의해 촉매화된 반응 포함)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변형을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매화하고, 한편 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라아제는 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설피드릴기로의 활성화된 글루쿠론산 분자의 전환을 촉매화한다. 본원에 개시된 화합물의 대사체는 숙주로의 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 시험관 내에서 간 세포와의 화합물의 배양 및 생성된 화합물의 분석에 의해 임의로 동정된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 위-장관으로부터의 흡수 이후에 더 많이 감소된 FXR 효능제 활성을 갖는 대사체로 급속하게 대사작용된다.
부가적 또는 추가적 구현예에서, 화합물은 혈장에서 급속하게 대사작용된다.
부가적 또는 추가적 구현예에서, 화합물은 장에 의해 급속하게 대사작용된다.
부가적 또는 추가적 구현예에서, 화합물은 간에 의해 급속하게 대사작용된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 합성된다.
달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다.
화합물은 예컨대, 예를 들어 문헌[March's Advanced 유기 Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc]에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 제조된다. 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변화뿐만 아니라 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건과 같은 본원에 기재된 합성 전환을 위한 대안적인 반응 조건이 이용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급처로부터 이용가능하거나 또는 용이하게 제조된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 또는 제조법을 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 문헌 및 논문은 예를 들어 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 또는 제조법을 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가적인 적합한 참조 문헌 및 논문은 예를 들어 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 반응식 1 내지 16에서 하기 기재된 일반 합성 경로에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조된다.
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반응식 1에서, 치환기 X2, X3, X4, R1, 및 R2는 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구현예에서, 붕산 에스테르 I-2 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에서 할라이드 I-1 과 반응하여 I-3 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐의 사용을 포함한다. 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 시간 동안 적합한 온도에서의 적합한 염기와 함께, 적합한 용매 또는 용매 혼합물과 함께 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 Na2CO3 또는 Cs2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매 또는 용매 혼합물은 디옥산, 아세토니트릴, DME/EtOH, 또는 에탄올이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 50℃ 또는 약 100℃에서 약 2 내지 약 18 시간(하룻밤) 시간이다.
일부 구현예에서, I-3 는 적합한 수소화 조건에 가해지고, 이후 적합한 산성 조건 하에서의 처리가 후속되어 사이클로헥사논 I-4 을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 수소화 조건은 팔라듐의 사용을 포함한다. 팔라듐-촉매화 수소화 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안의 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, 에탄올, 메탄올 또는 이러한 용매의 조합에서의 수소(1 atm)와 함께의 10% Pd/C의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 실온에서의 약 4.5 시간 내지 약 18 시간(하룻밤)이다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안의 물 및 톨루엔 중의 포름산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 120℃에서의 약 4시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 환류 하의 약 18 시간(하룻밤)이다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안의 아세톤 및 물 중의 PPTS를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 60℃에서의 약 10시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안의 3 M HCl 및 THF를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 60℃에서의 약 3 시간 내지 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, I-4 는 적합한 탄소 연장 반응 조건(one carbon-homologation condition) 하에서 반응되어 I-5 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 탄소 연장 반응 조건은 포스포늄 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 탄소 연장 반응 조건은 사이클로헥사논 I-4 의 첨가 전에 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 염기와 적합한 용매를 사용하여 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드 [Ph3P+CH2OCH3 Cl-]를 전처리하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 NaHMDS이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 KHMDS 또는 LiHMDS이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 사이클로헥사논 I-4 의 첨가 전의 적합한 온도에서 적합한 양의 시간은 약 0℃에서의 약 30분 내지 약 2시간이다. 일부 구현예에서, I-4 가 첨가된 이후, 반응은 약 0℃에서 추가 약 30분 내지 약 3시간 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 반응은 하룻밤 약 실온으로 가온된다.
일부 구현예에서, I-5 는 적합한 산성 조건에 가해져 시스 및 트랜스 알데하이드의 혼합물 I-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 약 2 시간 내지 약 하룻밤 동안 약 120℃ 내지 약 130℃에서의 물/톨루엔 중의 포름산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 약 1 시간 또는 약 6 시간 동안 약 60℃에서의 THF 중의 HCl을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기성 조건 하에서의 알데하이드 I-6 의 추가의 처리는 주로 트랜스 알데하이드 I-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기성 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안의 적합한 용매 혼합물, 예컨대 H2O, EtOH 및 PhMe 중의 NaOH를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 5.5 시간 내지 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기성 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안의 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중의 NaOMe를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 실온에서의 약 4 시간 내지 약 18 시간이다. 일부 구현예에서, 결정화 또는 크로마토그래피를 통한 추가의 정제는 순수 트랜스 알데하이드 I-6 를 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00145
반응식 2에서, 치환기 X2, X3, X4, R1, R2, 및 m은 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, R6는 알킬이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이다. 일부 구현예에서, X는 할로겐이다. 일부 구현예에서, X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구현예에서, II-1 은 적합한 온도로 냉각되고, 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 금속-할로겐 효과 조건 하에 적합한 용매와 반응하고, 이후 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 케톤 II-2 와 반응하여 II-3 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-할로겐 교환 조건은 유기금속 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 유기금속 시약은 알킬 리튬이다. 일부 구현예에서, 알킬 리튬은 n-부틸 리튬이다. 일부 구현예에서, II-1 은 유기금속 시약의 첨가 전에 약 -78℃로 냉각된다. 일부 구현예에서, II-1 은 적합한 케톤 II-2 의 첨가 전에 약 -78℃에서 약 2시간 동안 반응된다. 일부 구현예에서, 중간 유기금속 시약은 케톤 II-2 의 첨가 이후에 약 3 시간 동안 반응된다. 일부 구현예에서, 중간 유기금속 시약은 케톤 II-2 의 첨가 이후에 약 -78℃에서 반응된다.
일부 구현예에서, 알코올 II-3 는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 반응 조건 하에 적합한 용매와 반응하여 탈수되고 환원된 생성물의 혼합물을 형성한다. 일부 구현예에서, 조건은 트리플루오로아세트산 및 실릴 하이드라이드의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 실릴 하이드라이드는 트리에틸실란이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 실온 또는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 하룻밤 또는 약 1 시간이다. 일부 구현예에서, 환원된 및 탈수된 생성물의 혼합물은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 반응 조건 하에 적합한 용매와 반응하여 케톤을 형성한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 포름산, 톨루엔, 및 물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 130℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 포름산, THF, 및 물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 80℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 18 시간이다. 일부 구현예에서, 탈수된 부산물을 함유하는 이러한 케톤은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 환원 조건 하에 적합한 용매로 완전하게 환원되어 II-4 를 형성한다. 일부 구현예에서, 적합한 환원 조건은 환원제로서 수소의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 수소는 약 15 psi 또는 약 30 psi의 압력이다. 일부 구현예에서, 알켄 환원은 팔라듐 촉매의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 탄소 상의 10% 팔라듐이다. 일부 구현예에서, 용매는 에틸 아세테이트 및 농축 HCl이다. 일부 구현예에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 실온이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 30분 내지 약 18 시간이다.
일부 구현예에서, II-4 는 적합한 온도에서 적합한 용매 중의 친전자체 R6X로 전처리된다. 일부 구현예에서, 친전자체는 알킬 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에서, 친전자체는 메틸 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 혼합물은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 염기와 추가로 반응하여 알킬화된 생성물을 형형성한다. 일부 구현예에서, 염기는 리튬 디이소프로필디아미드이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 2 시간이다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 혼합물은 적합한 양의 시간에 걸쳐 약 실온으로 추가로 가온된다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 케톤 II-4 는 반응식 1에 기재된 바와 같이 알데하이드 II-7 로 전환된다.
대안적으로, 일부 구현예에서, II-4 는 적합한 탄소 연장 반응 조건에 가해져 알켄 II-5 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 탄소 연장 반응 조건은 포스포늄 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 탄소 연장 반응 조건은 사이클로헥사논 II-4 의 첨가 이전에 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매 중에서 적합한 염기로 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 [Ph3P+CH3 Br-]를 전처리하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 알콕사이드 염기이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 칼륨 tert-부톡사이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, 케톤을 첨가하기 이전의 적합한 시간은 약 30분이다. 일부 구현예에서, 케톤을 첨가하기 이전의 반응 온도는 약 100℃이다. 일부 구현예에서, 케톤 II-4 는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에 첨가된다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 케톤의 첨가 이후에 약 50℃이다. 일부 구현예에서, 케톤은 톨루엔에 첨가된다. 일부 구현예에서, 케톤은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 추가로 반응된다. 일부 구현예에서, 케톤은 약 100℃에서 추가로 반응된다. 일부 구현예에서, 케톤은 약 시간 동안 추가로 반응된다.
일부 구현예에서, 알켄 II-5 는 수화 조건에 가해져 II-6 을 형성한다. 일부 구현예에서, 수화 조건은 환원제, 이후 산화제로의 처리를 포함한다. 환원제는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 II-5 와 반응한다. 일부 구현예에서, 환원제는 보란이다. 일부 구현예에서, 환원제는 BH3-SMe2이다. 일부 구현예에서, 환원제는 THF에서 II-5 와 반응한다. 일부 구현예에서, 반응 온도는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 반응은 환원제의 첨가 이후 약 1시간 동안 진행된다. 일부 구현예에서, 반응은 약 실온에서 추가로 지속된다. 일부 구현예에서, 반응은 약 3시간 동안 추가로 지속된다. 일부 구현예에서, 중간 보란 생성물은 산화제로 추가로 산화되어 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 알코올 II-6 을 형성한다. 일부 구현예에서, 산화제는 30% H2O2이다. 일부 구현예에서, 산화 반응은 염기의 존재 하에 실시된다. 일부 구현예에서, 염기는 NaOH이다. 일부 구현예에서, 용매는 H2O이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온이다.
일부 구현예에서, 알코올 II-6 은 산화제에 가해져 알데하이드 II-7 을 형성한다. 일부 구현예에서, 산화제는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서의 스웨른(Swern) 산화제이다. 일부 구현예에서, 스웨른 산화제는 DMSO 및 염화옥살릴로 형성된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 일부 구현예에서, 스웨른 산화제 형성을 위한 적합한 온도는 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 스웨른 산화제 형성을 위한 적합한 시간은 30분이다. 일부 구현예에서, II-6 는 약 -78℃에서 스웨른 산화제와 반응된다. 일부 구현예에서, II-6 는 약 1시간 동안 스웨른 산화제와 반응된다. 일부 구현예에서, 염기는 이후 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기이다. 일부 구현예에서, 아민 염기는 트리에틸아민이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 염기의 첨가 이후의 적합한 반응 시간은 약 1시간이다. 일부 구현예에서, 산화는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 II-7 을 생성한다.
일부 구현예에서, II-7 의 시스/트랜스 혼합물은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 시약을 사용하여 주로 트랜스 II-7 로 평형화된다. 일부 구현예에서, 적합한 시약은 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매은 예컨대 H2O, EtOH 및 PhMe와 같은 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 3시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온이다. 일부 구현예에서, 결정화 또는 크로마토그래피를 통한 추가의 정제는 순수 트랜스 알데하이드 II-7 을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 3에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00146
반응식 3에서, 치환기 X2, X3, X4, R1, R2, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, R6는 알킬이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이다.
일부 구현예에서, 케톤 III-1 은 염기로 처리되어 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기를 사용하여 에놀레이트를 형성한다. 일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 유기 염기는 LiHMDS이다. 일부 구현예에서, 에놀레이트 형성은 약 -78℃에서 실시된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 1시간이다. 일부 구현예에서, 케톤 III-1의 에놀레이트는 적합한 용매에서 적합한 친전자체와 반응하여 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 에놀 에테르 III-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, 친전자체는 설페이트 에스테르를 형성한다. 일부 구현예에서, 친전자체는 PhNTf2이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 -78℃이고, 적합한 시간은 약 2시간이다. 일부 구현예에서, 반응은 적합한 기간에 걸쳐 적합한 온도로 추가로 가온된다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 하룻밤 동안의 약 실온이다.
일부 구현예에서, 붕산 III-3 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 에놀 트리플레이트 III-2 와 반응하여 III-4 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안의 적합한 염기와 적합한 용매와 함께 Pd(dppf)Cl2를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 Na2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 30℃에서 약 6 시간이다.
일부 구현예에서, III-4 는 적합한 올레핀 환원 조건 이후 적합한 산성 조건 하의 처리에 가해져 사이클로헥사논 III-5 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 환원 조건은 팔라듐-촉매화 수소화 조건을 포함한다. 일부 구현예에서, 팔라듐-촉매화 수소화 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 EtOAc에서 수소(1 atm)와 함께 10% Pd/C의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안의 물 및 톨루엔 중의 포름산의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 120℃에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 케톤 III-5 는 각각 반응식 1 및 반응식 2에서 나타난 바와 같이 알데하이드 I-6 또는 II-7 로 전환된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 4에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00147
반응식 4에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2 , X3 , X4 , R1, R2, R8, R10 및 R11은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 아이오도 또는 브로모이다.
일부 구현예에서, 트랜스 알데하이드 IV-1 은 적합한 환원성 아민화 조건 하에 적합한 아닐린 IV-2 와 반응된다. 일부 구현예에서, 적합한 환원성 아민화 조건은 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 DCE 또는 DCM에서의 아세트산 및 적합한 환원제의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, NaBH(OAc)3가 환원제로서 사용된다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 1 시간 내지 약 2.5 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 반응 조건은 환원제의 첨가 이전에 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안의 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중의 아세트산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도 및 시간은 약 실온에서 약 5분 내지 약 4 시간이다. 일부 구현예에서, 반응은 이후 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 환원제, 예컨대 NaBH3CN에 추가로 가해진다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 아실 클로라이드로의 아민 IV-3 의 아실화는 화합물 IV-4 를 제공한다. 적합한 아실화 조건은 비제한적으로 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안, 예컨대 약 실온 내지 약 80℃에서 약 1 시간 내지 약 하룻밤 동안 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 톨루엔에서의 적합한 염기, 예컨대 TEA 또는 피리딘의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 피리딘은 염기 및 용매 모두로서 사용된다. 다른 적합한 조건은 DMAP의 첨가를 포함한다.
붕산 에스테르 IV-5 는 일부 구현예에서 붕소-할로겐 교환 조건을 사용하여 IV-4 로부터 제조될 수 있다. 적합한 붕소-할로겐 교환 조건은 비제한적으로 적합한 유기금속 시약 및 적합한 붕소 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 유기금속 시약은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 붕소 시약은 비스(피나콜라토)이붕소를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 붕소-할로겐 교환 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기와 함께 Pd(dppf)Cl2를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 아세테이트 염기 예컨대 KOAc이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 4 시간 내지 약 하룻밤 및 약 100℃ 내지 약 115℃이다.
일부 구현예에서, 붕산 에스테르 IV-5 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 방향족 할라이드와 반응하여 IV-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 방향족 할라이드는 방향족 브로마이드 또는 요오다이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기와 함께 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, 또는 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II)을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 K2CO3, Na2CO3 또는 Cs2CO3이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 K3PO4이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산/물, 또는 DMF/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 EtOH 또는 디옥산이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 80℃에서 약 10 분 내지 약 4 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃에서 약 0.5 시간 내지 약 6 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃에서 약 15 분 내지 약 3.5 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 90℃에서 약 15 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 50℃에서 약 1시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃ 내지 약 100℃에서 약 3 시간이다.
일부 구현예에서, 붕산 에스테르 IV-5 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 질소-함유 헤테로사이클과 반응하여 IV-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 구리의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 구리-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 리간드와 적합한 산화제와 함께 Cu(OAc)2를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이다. 일부 구현예에서, 적합한 산화제는 O2이다. 적합한 용매는 물 및 메탄올 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 실온에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 아릴 할라이드 IV-4 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에서 붕소 시약과 반응하여 IV-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 붕소 시약은 방향족 붕산이다. 일부 구현예에서, 붕소 시약은 방향족 붕산 에스테르이다. 일부 구현예에서, 붕소 시약은 방향족 피나콜릴 붕산 에스테르이다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기와 함께 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 Cs2CO3, Na2CO3, 또는 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DMF/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 약 10 분 내지 약 2 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃에서 약 15 분 내지 약 30분이다.
일부 구현예에서, 화합물 IV-6 는 질소-함유 헤테로사이클과의 할라이드 IV-4 의 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 할라이드 IV-4 는 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 금속-촉매화 교차 커플링은 부흐발트-하트윅 팔라듐-촉매화 아민화 조건을 포함한다. 교차 커플링에 대한 적합한 팔라듐 촉매는 비제한적으로 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 디옥산에서의 적합한 리간드와 적합한 염기와 함께 Pd2(dba)3를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 포스핀 리간드이다. 일부 구현예에서, 적합한 포스핀은 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 유기 염기이다. 일부 구현예에서, 적합한 유기 염기는 나트륨 tert-부톡사이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도 80℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 화합물 I V-6 는 주석 시약과의 할라이드 I V-4 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 할라이드 IV-4 는 브로마이드이다. 일부 구현예에서, 주석 시약은 방향족 주석 시약이다. 일부 구현예에서, 금속-촉매화 교차 커플링은 스틸레(Stille) 팔라듐-촉매화 교차-커플링 조건을 포함한다. 교차-커플링에 대해 적합한 팔라듐 촉매는 비제한적으로 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 디옥산에서의 Pd(PPh3)4를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 90℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 2 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 100℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 4 시간이다.
일부 구현예에서, 화합물 IV-6 는 방향족 화합물과의 할라이드 IV-4 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 할라이드 IV-4 는 브로마이드이다. 일부 구현예에서, 금속-촉매화 교차 커플링은 C-H 활성화 교차-커플링 조건을 포함한다. 일부 구현예에서, C-H 활성화 교차-커플링 조건은 팔라듐 촉매의 사용을 포함한다. 교차-커플링을 위한 적합한 팔라듐 촉매는 비제한적으로 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중의 적합한 리간드와 적합한 염기와 함께 Pd(OAc)2를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 포스핀 리간드이다. 일부 구현예에서, 적합한 포스핀은 (2-비페닐)디사이클로헥실포스핀이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 적합한 무기 염기는 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 110℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, R10 또는 R11은 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, R10 또는 R11은 실릴 에테르로 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, 보호기는 제거되어 적합한 용매, 온도 및 시간을 포함하는 적합한 탈보호 조건을 사용하여 유리 알코올을 생성함으로써 IV-6 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 탈보호 조건은 수성 HCl의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 물, THF, 메탄올, 또는 용매의 조합이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 시간은 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 1시간이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 5에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 5에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 아이오도 또는 브로모이다. 일부 구현예에서, X는 수소이다. 일부 구현예에서, M은 금속 또는 반금속-함유 치환기이다. 일부 구현예에서, 금속 또는 반금속은 붕소, 주석, 또는 아연을 포함한다.
일부 구현예에서, 붕소 시약 V-1 은 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 방향족 할라이드 V-7 과 반응하여 V-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 방향족 할라이드는 방향족 브로마이드 또는 방향족 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 염기와 적합한 용매와 함께 Pd(dppf)Cl2를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 Na2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산, 에탄올 및 물의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃에서 대략 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 화합물 V-2 는 붕소 시약 V-7 과의 방향족 할라이드 V-1 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 스즈키 교차-커플링 조건은 반응식 4 및 5에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-2 는 질소-함유 헤테로사이클 V-7 과의 할라이드 V-1 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 부흐발트-하트윅 아민화 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-2 는 주석 시약 V-7 과의 할라이드 V-1 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 스틸레 교차-커플링 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-2 는 방향족 할라이드 V-7 과의 주석 시약 V-1 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 스틸레 교차-커플링 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-2 는 방향족 화합물 V-7 과의 할라이드 V-1 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 C-H 활성화 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 붕소 시약 V-3 은 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 방향족 할라이드 V-8 과 반응하여 V-4 를 제공한다. 일부 구현예에서, 붕소 시약 V-3 는 붕산 또는 붕산 에스테르이다. 일부 구현예에서, 방향족 할라이드는 방향족 브로마이드 또는 방향족 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 염기과 적합한 용매과 함께 Pd(dppf)Cl2를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃에서 약 4 시간이다.
일부 구현예에서, 아릴 할라이드 V-3 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 붕소 시약 V-8 과 반응하여 V-4 를 제공한다. 일부 구현예에서, 붕소 시약은 방향족 붕산이다. 일부 구현예에서, 붕소 시약은 방향족 붕산 에스테르이다. 일부 구현예에서, 아릴 할라이드는 아릴 아이오다이드 또는 아릴 브로마이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 염기와 적합한 용매와 함께 Pd(dppf)Cl2를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 카르바메이트 염기 예컨대 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 90℃에서 약 20분이다.
일부 구현예에서, 화합물 V-4 는 질소-함유 헤테로사이클 V-8 과의 할라이드 V-3 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 부흐발트-하트윅 아민화 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-4 는 주석 시약 V-8 과의 할라이드 V-3 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 스틸레 교차-커플링 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-4 는 방향족 할라이드 V-8 과의 주석 시약 V-3 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 스틸레 교차-커플링 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화합물 V-4 는 방향족 화합물 V-8 과의 할라이드 V-3 의 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차 커플링 조건, 예컨대 C-H 활성화 조건은 반응식 4에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, V-2 는 적합한 니트로 환원 조건에 가해져 아닐린 V-4 를 제공한다. 적합한 니트로 환원 조건은 금속 촉매의 사용을 포함한다. 적합한 금속-촉매화 환원은 팔라듐-촉매화 수소화 조건을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 수소화 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 수소(1 atm)와 함께 10% Pd/C의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 조건은 물 중의 HCl의 첨가를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 1 시간이다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 적합한 니트로 환원 조건은 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서의 주석 환원제의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 주석 환원제는 SnCl2-H2O를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 물 및 에탄올 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 80℃에서 약 2시간 내지 약 16시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 두 시간 내지 약 2시간이다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 적합한 니트로 환원 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서의 아연 환원제 및 산의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 산은 아세트산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 아연 환원제는 금속 Zn을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 ACN이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 1 시간이다.
일부 구현예에서, 적합한 알데하이드는 적합한 반응성 아민화 조건 하에 아닐린 V-4 와 반응하여 V-5 가 수득된다. 일부 구현예에서, 적합한 반응성 아민화 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서의 적합한 환원제의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCE 또는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCE/아세트산 또는 DCM/아세트산 혼합물이다. 일부 구현예에서, NaBH(OAc)3는 환원제로서 사용된다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 1시간 내지 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 반응 조건은 환원제의 첨가 이전에 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서의 아세트산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도 및 시간은 약 실온에서 약 5 분 내지 약 4 시간이다. 일부 구현예에서, 반응은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 환원제, 예컨대 NaBH3CN에 가해진다. 일부 구현예에서, NaBH3CN의 첨가 이후의 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 아실 클로라이드와의 아민 V-5 의 아실화로 화합물 V-6 가 제공된다. 적합한 아실화 조건은 비제한적으로 아실 클로라이드의 첨가 이후에 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 DCM, 톨루엔 또는 피리딘에서의 적합한 염기, 예컨대 TEA 또는 피리딘의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도 및 적합한 양의 시간은 약 실온 내지 약 80℃에서 약 1 시간 내지 약 하룻밤이다. 다른 적합한 조건은 DMAP의 첨가를 포함한다. 일부 구현예에서, 아실 클로라이드는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔에 첨가된다. 일부 구현예에서, 산 클로라이드의 첨가 이후의 적합한 온도 및 적합한 시간의 양은 약 10 분 내지 약 하룻밤 동안의 약 0℃ 내지 약 50℃ 또는 약 0℃ 내지 약 80℃이다.
일부 구현예에서, R10 또는 R11은 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, R10 또는 R11은 실릴 에테르로 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, 보호기는 제거되어 반응식 4에 기재된 적합한 탈보호 조건을 사용하여 유리 알코올을 생성한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 6에서 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00149
반응식 6에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R12, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다.
일부 구현예에서, 화합물 VI-2 는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 R12X, 적합한 염기, 및 적합한 용매, 예컨대 THF과의 VI-1 의 O-알킬화로부터 제조된다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 NaH이다. 일부 구현예에서, 화합물 VI-1 은 할라이드 R12X의 첨가 이전에 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안, 예컨대 약 0℃에서 약 0.5 시간 동안 적합한 염기로 전처리된다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 온도는 약 60℃에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 7에 개략된 바와 같다.
반응식 7에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 또는 하이드록시알킬 또는 수소이거나, 또는 두 R은 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, VII-2 는 VII-1 및 아민 NHR2로부터 제조된다. 일부 구현예에서, VII-1 은 적합한 양의 시간 동안 적합한 온도, 예컨대 약 80℃에서 적합한 용매, 예컨대 ACN 중의 카르보닐디이미다졸에 가해져 중간체 카르바모일 이미다졸을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 2 시간 내지 약 6 시간 또는 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 중간체 카르바모일 이미다졸은 적합한 용매 중의 NHR2로 처리되고, 반응은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 진행된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 MeOH, THF, 또는 DCM이다. 일부 구현예에서, NHR2는 MeOH, THF, 또는 DCM 중의 용액으로서 첨가된다. 일부 구현예에서, NHR2는 순수하게 첨가된다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 실온에서 약 15 분 내지 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간은 약 1 일 내지 약 7 일이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온 내지 약 50℃ 또는 약 실온 내지 약 100℃이다. 일부 구현예에서, NHR2 하이드로클로라이드가 NHR2 대신에 사용되는 경우, 적합한 염기, 예컨대 iPr2NEt는 NHR2 하이드로클로라이드의 첨가 이전에 첨가된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 8에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00151
반응식 8에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 수소이거나, 또는 두 R은 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, VIII-2 는 산을 통해 VIII-1 및 아민 NHR2로부터 제조된다. 일부 구현예에서, VIII-1 은 가수분해 조건에 가해져 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 중간체 산을 형성한다. 일부 구현예에서, 가수분해 조건은 염기성이다. 일부 구현예에서, 가수분해 조건은 NaOH 또는 LiOH의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 THF/메탄올/물 혼합물이거나 또는 THF/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온이고, 적합한 시간은 약 2 시간 내지 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 중간체 가수분해 생성물은 바람직한 화합물이다. 일부 구현예에서, 중간체 가수분해 생성물 및 아민 NHR2는 아미드화 조건 하에 반응하여 VIII-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, 커플링제, 예컨대 HATU는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 염기의 존재 하에 산에 첨가된다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 구현예에서, 용매는 DMF이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서 적합한 기간 이후, 예컨대 약 0℃에서 약 10분 이후, NHR2가 첨가되고, 반응은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 진행되어 VIII-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, DBU가 또한 첨가된다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 10 분 내지 약 30 분이다.
일부 구현예에서, 중간체 가수분해 생성물은 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), Et3N, DMAP, 및 HOBt로 처리된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 0℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 기간, 예컨대 약 10분 이후, NHR2가 첨가되고, 반응은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 진행되어 VIII-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 양의 시간은 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 9에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00152
반응식 9에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R14, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다.
일부 구현예에서, IX-1 은 적합한 산성 조건에 가해져 아민을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 DCM에서의 TFA의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 산성 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 디옥산에서의 HCl의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 0.5 시간 내지 약 2 시간 동안 약 0℃ 내지 약 실온이다. 일부 구현예에서, 아민은 무수물(R14CO)2O과 반응하여 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 IX-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 TEA 또는 피리딘이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 에틸 아세테이트 또는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 약 0℃ 내지 약 실온이다. 대안적으로, 아민은 아실 클로라이드 R14COCl 또는 클로로포르메이트 ClCO2R14와 반응하여 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 IX-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 피리딘 또는 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 10 분 내지 약 2 시간 동안의 약 0℃ 내지 약 실온이다. 대안적으로, 아민은 설포닐 클로라이드 R14SO2Cl과 반응하여 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 IX-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 TEA 또는 피리딘이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 10 분 내지 약 2 시간 동안 약 0℃이다. 대안적으로, 아민은 카르복실산 R14CO2H와 반응하여 적합한 양의 시간 동안 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 IX-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DMF이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 프로필포스폰산 무수물은 적합한 양의 시간 이후에 첨가되고, 반응은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 진행된다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 하룻밤 동안 약 0℃ 내지 약 실온이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 10에 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00153
반응식 10에서, 치환기 X2, X3, X4, R1, 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
일부 구현예에서, 할라이드 X-1 은 적합한 온도로 냉각되고, 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 금속-할로겐 교환 조건 하에 적합한 용매와 반응하고, 이후 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 케톤 X-2 와 반응하여 3차 알코올을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-할로겐 교환 조건은 유기금속 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 유기금속 시약은 알킬 리튬이다. 일부 구현예에서, 알킬 리튬은 n-부틸 리튬이다. 일부 구현예에서, X-1 은 유기금속 시약의 첨가 이전에 약 -78℃로 냉각된다. 일부 구현예에서, X-1 은 적합한 케톤 X-2 의 첨가 이전에 약 -78℃에서 약 1시간 동안 반응된다. 일부 구현예에서, X-1 은 케톤 X-2 의 첨가 이후에 약 2시간 동안 반응된다. 일부 구현예에서, X-1 와 케톤 X-2 를 반응시키기 위해 적합한 온도는 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 3차 알코올은 적합한 알랄화 조건 하에 반응되어 X-3 를 형성하고, 이 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매 알릴화 시약 및 루이스산의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 알릴화 시약은 알릴트리메틸실란이다. 일부 구현예에서, 적합한 루이스산은 BF3-OEt2이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안 적합한 온도는 약 1시간 동안 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 반응은 약 하룻밤 동안 약 실온으로 추가로 가온된다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 하룻밤 동안 약 0℃이다.
일부 구현예에서, X-3 는 적합한 온도에서 적합한 용매에서 적합한 기간 동안 적합한 산화적 분해 조건 하에 반응하여 X-4 를 생성한다. 일부 구현예에서, 산화적 분해 조건은 중간체 디올을 형성하기 위한 오스뮴 시약 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 오스뮴 시약은 OsO4 또는 K2OsO4-2H2O이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 ACN/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 기간 동안의 적합한 온도는 약 하룻밤 동안 약 0℃ 내지 약 실온이다. 일부 구현예에서, 디올은 분해되어 적합한 온도에서 적합한 기간 동안 적합한 용매 중에서 적합한 산화적 분해 조건 하에 X-4 를 형성한다. 일부 구현예에서, 적합한 산화적 분해 조건은 NaIO4의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF/물 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 기간 동안의 적합한 온도는 약 하룻밤 동안 약 0℃ 내지 약 실온이다.
일부 구현예에서, X-4 는 적합한 환원 조건 하에 1차 알코올로 환원되고, 이후 적합한 할로겐화 조건 하에 할로겐화되어 X-5 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 환원 조건은 수소화붕소 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 환원 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서의 NaBH4의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 1시간 동안 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 반응은 약 하룻밤 동안 약 실온으로 가온된다. 알코올은 일부 구현예에서 적합한 할로겐화 조건 하에 반응하여 알킬 할라이드를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 할로겐화 조건은 적합한 초기 온도에서 적합한 용매 중의 CBr4 이후에 적합한 시간 동안 적합한 온도에서 적합한 용매에서의 PPh3의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 할로겐화된 용매, 예컨대 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 초기 온도는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, PPh3의 첨가 이후의 적합한 온도 및 시간은 약 1 시간 동안 약 0℃이다. 일부 구현예에서, PPh3의 첨가를 위한 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 반응은 약 하룻밤 동안 약 실온으로 추가로 가온된다.
일부 구현예에서, X-5 는 분자내 알킬화 조건에 가해져 X-6 를 형성한다. 일부 구현예에서, 분자내 알킬화 조건은 적합한 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매 중의 리튬 디이소프로필아미드이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 HMPA 및 THF 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 3 시간 동안 약 -78℃ 또는 약 하룻밤 동안 약 -78℃ 내지 실온이다.
에스테르 X-6 는 적합한 환원 조건, 이후 일부 구현예에서 적합한 산화 조건에 의해 알데하이드 X-7 로의 산화에 의해 알코올로 환원된다. 일부 구현예에서, 적합한 환원 조건은 적합한 시간 동안 적합한 온도에서 적합한 용매 중의 DIBALH의 용도를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 1 시간 동안 약 -78℃이다. 일부 구현예에서, 반응은 약 2시간 동안 약 실온으로 추가로 가온되어 알코올을 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 산화 조건은 크롬-기반 산화이다. 일부 구현예에서, 적합한 산화 조건은 적합한 시간 동안 적합한 온도에서 적합한 용매 중의 PCC의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 실리카겔이 첨가된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 2 시간 동안 약 실온이다. 대안적으로 일부 구현예에서, 산화 조건은 적합한 시간 동안 적합한 온도에서 적합한 용매에서 아민 염기와 함께의 염화옥살릴 및 DMSO의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 아민 염기는 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 양의 시간 동안의 적합한 온도는 약 1 시간 동안 약 -78℃이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 11에서 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00154
일부 구현예에서, XI-1 은 알코올 보호 조건에 가해져 비스-실릴 중간체를 형성하고, 이후 가수분해 조건에 가해져 XI-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, 알코올 보호 조건은 적합한 온도에서 적합한 기간 동안 적합한 용매에서의 TBSCl 및 적합한 염기의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DMF이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 이미다졸이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 2 시간 동안 약 실온이다. 일부 구현예에서, 중간체 실릴 에스테르는 가수분해 조건에 가해져 XI-2 를 형성한다. 일부 구현예에서, 가수분해 조건은 적합한 온도에서 적합한 기간 동안 적합한 용매에서의 염기로의 처리를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 EtOH, H2O, THF 혼합물이다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 3시간 동안 약 실온이다.
화합물 XI-2 는, 일부 구현예에서, 염소화 조건 하에 산 클로라이드 XI-3 로 전환된다. 일부 구현예에서, 염소화 조건은 적합한 온도에서 적합한 용매에서의 (클로로메틸렌)디메틸이미늄 클로라이드 및 염기의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 염기는 무수 K2CO3이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, XI-2 가 첨가되고, 혼합물은 적합한 시간 동안 적합한 온도에서 교반되어 XI-3 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안 적합한 온도는 약 0.5 내지 약 1시간 동안 약 실온이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 12에 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 12에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R6, R8, R10, R11, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다.
알코올 XII-1 은 일부 구현예에서 적합한 할로겐화 조건 하에 반응되어 알킬 할라이드 XII-2 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 할로겐화 조건은 적합한 초기 온도에서의 적합한 용매 중의 CBr4, 이후 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매 중의 PPh3의 사용을 포함하는 브롬화 조건이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 할로겐화된 용매, 예컨대 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 초기 온도는 약 0℃이다. 일부 구현예에서, PPh3의 첨가 이후의 적합한 온도 및 시간은 약 1시간 동안 약 0℃이다. 일부 구현예에서, 반응은 약 하룻밤 동안 약 실온으로 추가로 가온된다.
일부 구현예에서, 아실 클로라이드로의 아민 XII-3 의 아실화로 화합물 XII-4 를 제공한다. 적합한 아실화 조건은 비제한적으로 적합한 온도, 예컨대 약 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 톨루엔 중의 적합한 염기, 예컨대 피리딘의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 아실 클로라이드는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃이고 이후 약 하룻밤 동안 실온으로 가온된다.
일부 구현예에서, 화합물 XII-5 는 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매, 예컨대 DMF에서의 브로마이드 XII-2 및 적합한 염기로의 XII-4 의 N-알킬화로부터 제조된다. 적합한 염기는 NaH를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 XII-4 는 브로마이드 XII-2 의 첨가 이전에 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안, 예컨대 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 2시간 동안 적합한 염기로 전처리된다. 일부 구현예에서, 브로마이드 XII-2 의 첨가 이후에 적합한 시간 및 온도는 약 하룻밤 동안 약 실온이다. 일부 구현예에서, R10 또는 R11은 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, R10 또는 R11은 실릴 에테르로 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, 보호기는 제거되어 적합한 용매, 온도 및 시간을 포함하는 적합한 탈보호 조건을 사용하여 유리 알코올을 생성하여 XII-5 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 탈보호 조건은 플루오라이드 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 플루오라이드 시약은 NH4F이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 메탄올이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 시간은 약 60℃에서의 약 하룻밤이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 13에서 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00156
반응식 13에서, 고리 A 및 치환기 X1, X2, X3, X4, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R11, 및 m은 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X2는 C-R2이고, X3는 C-H이고, 각각의 X4는 C-H이다. 일부 구현예에서, X는 적합한 가교-커플링 치환기이다. 일부 구현예에서, X는 할라이드이다. 일부 구현예에서, X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다.
일부 구현예에서, 화합물 XIII-1 은 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 적합한 아세틸렌 공급원과 반응하여 XIII-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 아세틸렌 공급원은 트리메틸실릴아세틸렌이다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 염기와 함께 Pd(PPh3)2Cl2, 구리 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 구리 촉매는 CuI이다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 90℃에서 약 6 시간이다. 일부 구현예에서, TMS-기는 적합한 용매, 온도 및 시간을 포함하는 적합한 탈보호 조건 하에 가교-커플링시킨 이후 제거되어 XIII-2 를 생성하여 형성한다. 일부 구현예에서, 적합한 탈보호 조건은 플루오라이드 시약의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 플루오라이드 시약은 NH4F이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 메탄올이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 60℃에서 약 1시간이다.
일부 구현예에서, 아세틸렌 XIII-2 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 적합한 방향족 할라이드와 반응하여 XIII-3 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 방향족 할라이드는 방향족 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 염기와 함께 Pd(PPh3)2Cl2, 구리 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 80℃ 내지 약 90℃ 또는 약 70℃ 내지 약 90℃에서 약 1 시간이다.
일부 구현예에서, R10 또는 R11은 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, R10 또는 R11은 실릴 에테르로 보호된 알코올이다. 일부 구현예에서, 보호기는 제거되어 적합한 용매, 온도 및 시간을 포함하는 적합한 탈보호 조건을 사용하여 유리 알코올을 생성하여 XIII-3 를 생성한다. 일부 구현예에서, 적합한 탈보호 조건은 수성 HCl의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 물, THF, 메탄올, 또는 용매의 조합이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도에서의 적합한 시간은 약 0℃ 내지 약 실온에서 약 30분 내지 약 1 시간이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 14에서 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00157
반응식 14에서, 치환기 X1 및 R8는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, XIV-3 는 적합한 첨가/고리화 조건 하의 아미드 XIV-2 및 브로마이드 XIV-1 의 반응으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 첨가/고리화 조건은 적합한 온도에서 적합한 양의 시간 동안 적합한 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 동안의 적합한 온도는 약 하룻밤 동안 약 110℃이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 15에서 개략된 바와 같이 제조된다.
Figure 112019105126740-pct00158
반응식 15에서, 치환기 X1 및 R8는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 클로라이드 XV-2 는 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에 아세틸렌 XV-1 과 반응하여 XV-3 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기와 함께 Pd(PPh3)2Cl2, 구리 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 구리 촉매는 CuI이다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 실온에서 약 1시간이다.
일부 구현예에서, 아세틸렌 XV-3 는 TBAF의 존재 하의 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 반응 조건 하에서 적합한 방향족 할라이드 XV-4 와 반응하여 XV-5 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 금속-촉매화 교차-커플링 조건은 팔라듐을 포함한다. 일부 구현예에서, 방향족 할라이드는 방향족 아이오다이드이다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 염기와 함께 Pd(PPh3)2Cl2, 리간드, 구리 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 구리 촉매는 CuI이다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 포스핀 리간드이다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 PPh3이다. 일부 구현예에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 TEA이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DMF이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 60℃이다. 일부 구현예에서, TBAF가 첨가되고, 반응응은 적합한 양의 시간 동안 60℃에서 유지된다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 3 시간이다.
일부 구현예에서, 화합물 XV-6 은 접합체 첨가 조건 하에 XV-5 및 티오시아네이트의 반응으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 접합체 첨가 조건은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매 중의 적합한 티오시아네이트염의 사용을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 티오시아네이트염은 NH4SCN이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 60℃이다.
일부 구현예에서, 화합물 XV-7 은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 XV-6 및 암모니아 공급원의 반응으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 적합한 암모니아 공급원은 NH3이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 -78℃이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 2 시간이다. 일부 구현예에서, 반응은 적합한 온도, 예컨대 약 실온으로 추가로 가온된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용되는 중간체는 반응식 16에서 개략된 바와 같이 제조된다.
반응식 16에서, 치환기 X1 및 R8는 본원에 기재된 바와 같다. 일부 구현예에서, X는 할로, 예컨대 브로모 또는 클로로이다.
일부 구현예에서, X가 브로모인 경우, α-브로모케톤 XVI-2 는 적합한 브롬화 조건 하에 케톤 XVI-1 에 가하여 수득된다. 일부 구현예에서, 적합한 브롬화 조건은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 브롬, HBr, 및 아세트산을 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 실온이다.
대안적으로, 일부 구현예에서, α-할로케톤 XVI-2 는 산 XVI-5 으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, XVI-5 는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 (COCl)2로 처리되어 중간체 산 클로라이드를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 DMF 및 DCM이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 2.5 시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다. 일부 구현예에서, 중간체 산 클로라이드는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 TMSCHN2로 처리되어 α-디아조카르보닐 XVI-6 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF/ACN이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 1시간이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다.
일부 구현예에서, X가 브로모인 경우, α-디아조카르보닐 XVI-6 는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 HBr/H2O로 처리되어 α-브로모케톤 XVI-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF/ACN이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 30분이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다.
일부 구현예에서, X가 클로로인 경우, α-디아조카르보닐 XVI-6 는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 농축 HCl로 처리되어 α-클로로케톤 XVI-2 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 THF/ACN이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 30분이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 실온이다.
일부 구현예에서, α-할로케톤 XVI-2 는 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 아미드 XVI-3 및 AgOTf로 처리되어 XVI-4 를 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 EtOAc 또는 디옥산이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간은 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 온도는 약 70℃ 또는 약 100℃이다.
일부 구현예에서, XVI-4 는 적합한 암모니아 공급원의 존재 하의 팔라듐-촉매화 교차 커플링 반응 조건 하에 가해져 XVI-7 을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 암모니아 공급원은 LiHMDS이다. 일부 구현예에서, 적합한 팔라듐-촉매화 교차-커플링 반응 조건은 적합한 온도에서 적합한 시간 동안 적합한 용매에서 적합한 리간드와 함께 Pd2(dba)3를 포함한다. 일부 구현예에서, 적합한 리간드는 X-Phos이다. 일부 구현예에서, 적합한 용매는 디옥산 또는 THF이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 100℃에서 약 2 시간 내지 약 하룻밤이다. 일부 구현예에서, 적합한 시간 및 적합한 온도는 약 60℃에서 약 하룻밤이다.
선행된 반응식에 나타난 대안적인 고리기의 제조를 위한 추가적인 과정은 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다: Gangloff, A. R., et al. Synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst, Tetrahedron Letters (2001), 42(8), 1441-1443; Ramanathan, Mani, et al. One-Pot Reactions for Synthesis of 2,5-Substituted Tetrazoles from Aryldiazonium Salts and Amidines, Organic Letters (2015), 17(23), 5886-5889; Vallin, Karl S. A. et al., Efficient Chemoenzymatic Dynamic Kinetic Resolution of 1-Heteroaryl Ethanols, Journal of Organic Chemistry (2009), 74(24), 9328-9336; Shen, Lan et al, Synthesis and structure-activity relationships of thiadiazole-derivatives as potent and orally active peroxisome proliferator-activated receptors ?/? dual agonists, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(6), 3321-3341; 2008; Genin, Michael J. et al, Discovery of 6-(4-{[5-Cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazol-4-yl]methoxy}piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-indole-3-carboxylic Acid: A Novel FXR Agonist for the Treatment of Dyslipidemia, Journal of Medicinal Chemistry (2015) 58(24), 9768-9772; Li, Xiaobing et al, PCT Int. Appl., 2005113522, 01 Dec 2005 (Preparation of azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems); Hamada, Nagwa Mohamed Mahrous et al, Synthesis and antimicrobial evaluation of some heterocyclic chalcone derivatives, Molecules, 16, 2304-2312; 2011; Mokale, Santosh N. et al Synthesis and in-vivo hypolipidemic activity of some novel substituted phenyl isoxazol phenoxy acetic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(9), 2155-2158; 2014; Jursic, Branko S. et. al. Preparation of 5-substituted 2-methyl-1,3,4-oxadiazoles from 5-substituted tetrazoles and acetic anhydride, Synthetic Communications (1994), 24(11), 1575-82.
일부 구현예에서, 화합물은 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다.
특정 용어
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 본 출원에 사용되는 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다(include)", "포함하다(includes), 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 사용되는 구간 제목은 단지 구성상 목적을 위한 것이며, 본원에 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 표시된 기는 모이어티에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재하고, 즉, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기를 나타낸다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬기에 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재하며, 즉, 알킬기는 그 중에서도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 일부 구현예에서, "알킬"기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 즉, C1-C10알킬이다. 본원에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 10"은 주어진 범위에서의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 최대 10개의 탄소 원자를 포함하여 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자 등으로 이루어지는 것을 의미하고, 한편 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우로 또한 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 일 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸이다. 전형적인 알킬기는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실이다.
"알킬렌"기는 2가 알킬기를 지칭한다. 임의의 상기 언급된 1가 알킬기는 알킬로부터 제2 수소 원자의 추출에 의한 알킬렌일 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 특정 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C2 알킬렌)이다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2 알킬렌). 다른 구현예에서, 알킬렌은 2 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C4 알킬렌). 전형적인 알킬렌기는 비제한적으로, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함한다.
"듀테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 식 -C(R)=CR2를 가지며, 식 중, R은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 알케닐기의 잔여 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐기는 식 -C≡C-R를 가지며, 식 중, R은 알키닐기의 잔여 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, R은 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
"알콕시"기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 x는 0이고 y는 2이거나, 또는 x는 1이고 y는 1이거나, 또는 x는 2이고 y는 0이다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비국소화된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴("아릴", 예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들어, 피리딘) 모두를 포함한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 다환형(즉, 탄소 또는 질소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 고리의 주쇄를 형성하는 원자는 모든 탄소 원자인 고리 또는 고리계이다. 상기 용어는 이에 따라 카보사이클릭을 고리 주쇄가 탄소와 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 "헤테로사이클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"과 구분한다. 일부 구현예에서, 비사이클릭 카보사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나가 방향족이다. 일부 구현예에서, 비사이클릭 카보사이클의 2개의 고리가 방향족이다. 카보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 일 양태에서, 아릴은 페닐 또는 나프닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 일부 구현예에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 다환형 지방족, 비-방향족기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 방향족 고리와 선택적으로 융합되고, 부착점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소이다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 일부 구현예에서, 할로는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬이다. 일 양태에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, 플루오로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어 -NH-, -N(알킬)-, 황, 또는 이들의 조합로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 2가 헤테로알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리(들)에 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 공지됨) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환족기로도 공지됨)를 지칭하고, 여기서 고리(들) 중의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭기는 그것의 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 가지고, 단, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 모노사이클릭, 비사이클릭, 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 가교된 화합물이다. 비-방향족 헤테로사이클기(헤테로사이클로알킬로도 공지됨)는 고리계 내에 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로사이클릭기는 고리계 내에 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 전술한 기는 가능한 경우에 C-부착되거나 (또는 C-연결되거나) 또는 N-부착된다. 예를 들어, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨) 모두를 포함한다. 또한, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (둘 모두 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착됨)을 포함한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클은 예컨대 피롤리딘-2-온과 같인 임의로 1 또는 2개의 옥소 (=O) 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, 비사이클릭 헤테로사이클의 2개의 고리 중 적어도 하나가 방향족이다. 일부 구현예에서, 비사이클릭 헤테로사이클의 2개의 고리 모두가 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 모노사이클릭 헤테로아릴 및 비사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 및 푸라자닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 및 프테리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 고리 내에 1-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자, 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 비사이클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족" 기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 파이롤리딘-2,5-디티오닐, 파이롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 또는 티오졸리딘-2-오닐이다. 또한, 용어 헤테로지환족은 비제한적으로 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하는 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 일 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자는 더 큰 하위구조의 일부인 것으로 고려되는 경우에서의 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 존재하지 않고 이에 의해 나머지 확인된 기들 사이에 결합이 형성되게 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 분자에 내재된 또는 부착된 인식된 화학 물질이다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환되는 것을 의미한다. 일부 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 개별적으로 그리고 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, -CH2CO2H, -CH2CO2알킬, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(알킬), -CH2C(=O)N(알킬)2, -CH2S(=O)2NH2, - CH2S(=O)2NH(알킬), - CH2S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 및 아릴설폰으로부터 선택된다. 용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 및 아릴설폰로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 임의로 치환되는 것을 의미한다. 일부 다른 구현예에서, 임의의 치환기는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 치환기는 D, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 전술한 기 중 1 또는 2개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 전술한 기 중 1개의 기로 치환된다. 일부 구현예에서, 지방족 탄소 원자 (비환형 또는 환형) 상의 임의의 치환기는 옥소 (=O)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용가능한"은 치료되고 있는 대상체의 일반 건상에 지속적인 해로운 효과를 가지지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절하다"는 단지 예로서 직접적으로 또는 간접적으로 표적의 활성의 증가, 표적의 활성의 억제, 표적의 활성의 제한 또는 표적의 활성의 연장을 포함하는 표적의 활성의 변경이 이루어지도록 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 비제한적으로 효능제, 부분적인 효능제, 역효능제, 길항제, 분해제, 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함한다. 일부 구현예에서, 조절제는 효능제이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물 작용의 원하는 부위로의 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 비제한적으로 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 본 명세서에서 기재된 화합물 및 방법과 함께 이용할 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자로의 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것을 의미하며, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시점에서 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭하며, 이는 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화할 것이다. 그 결과는 징후, 증상, 또는 질환의 원의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서의 임상적인 상당한 감소를 제공할 것이 요구되는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 별개의 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 예컨대 용량 단계적 확대 연구와 같은 기술을 사용하여 선택적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "향상하다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 능력 또는 기간을 증가시키거나 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템의 다른 치료제의 효과를 효과 또는 기간에 있어서 증가시키거나 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "향상된-유효량"은 원하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키는 데 적합한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 조합물"은 1개 초과 활성 성분을 혼합 또는 조합하는 것으로 생성되는 생성물을 의미하며, 이는 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 보조제는 모두 단일 독립체 또는 투약량의 형태로 환자에게 동시에 투여된다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 보조제는 특정 개입 시간 제한 없이 동시에, 동반하여, 또는 순차적으로 별개의 독립체로서 환자에게 투여되고, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2개의 화합물의 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 비제한적으로, 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함한다. 일 양태에서, 포유동물을 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 완화, 경감 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발달의 방지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 차도의 야기, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태의 완화, 또는 예방적 및/또는 치료적으로의 질환 또는 병태의 증상의 중단을 포함한다.
약학적 조성물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 조성물과 배합된다. 약학적 조성물은 약학적으로 사용되는 제제로의 활성 화합물의 처리를 촉진하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 사용하는 종래의 방식으로 배합된다. 적절한 배합은 선택된 투여의 경로에 좌우된다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 요약이 예를 들어 하기 문헌에서 볼 수 있다: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), 이는 이러한 개시내용을 위해 본원에 참조로 편입됨.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물에서 약학적으로 허용가능한 캐리어, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법은 장내 경로 (경구, 위 또는 십이지장 수유관, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로 (동맥내, 심내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골수내, 복강내, 경막내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함하는 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소 (피하, 피부, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 한편 가장 적합한 경로는 예를 들어 수령체의 병태 및 장애에 좌우될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 수술 과정에서의 국소 주입, 숙소 적용 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터, 또는 임플란트에 의한 치료를 필요로 하는 영역으로 국소적으로 투여될 수 있다. 투여는 또한 이병 조직 또는 기관의 부위로의 직접 주사에 의할 수 있다.
일부 구현예에서, 경구 투여를 위해 적합한 약학적 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 예컨대 캡슐, 캐시 또는 정제와 같이 별개의 유닛으로서; 분말 또는 과립으로서; 수성액 또는 비수성액에서의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의의 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압출 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 장치에서 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로의 활성 성분을 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 장치에서 불활성 액체 희석제와 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 그 안의 활성 성분을 서방형 또는 제어 방출을 제공하도록 코팅되거나 또는 스코어링되고, 제형화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸시-핏 캡슐은 충전재 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와의 혼화물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 일부 구현예에서, 안정제가 첨가된다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 대해 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 주사에 의한, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된다. 주입을 위한 제제는 단위 복용 형태로, 예를 들어 앰풀 또는 다중-용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 현탁액 또는, 용액의 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예를 들어, 염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건에서 또는 분말 형태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 상술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 의도된 수령체의 혈액과 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고농도 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서) 적합한 중합성 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 종래의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 페이스트 또는 겔 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 가반의 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 예를 들어, 종래의 좌약 염기 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 슬리세리드를 함유하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
약학적 조성물은 국소적으로 투여될 수 있고, 즉, 비전신적 투여에 의한다. 이는 본 발명의 화합물을 표피 또는 협강 외부에 적용하고, 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적시켜 화합물이 혈류에 상당히 유입되지 않도록 하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 염증 부위를 향하여 피부를 통과하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 겔, 리니멘트제, 로션, 크림, 연고, 또는 페이스트, 및 눈, 귀, 또는 코에 투여하기 위한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여를 위해 0.001 % 내지 10 % w/w, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%의 제제를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 약학적 조성물은 취입기, 분무기 가압식 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하기 위한 다른 편의 수단으로부터 종래 방식으로 전달된다. 가압식 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 복용 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 염기 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 가질 수 있다. 분말 조성물은 단위 복용 형태, 예를 들어, 분말이 흡입기 또는 취입기의 지원으로 투여될 수 있는 블리스터 팩(blister pack), 캡슐, 카트리지, 또는 젤라틴으로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 위장관의 특정 영역으로 화합물의 전달이 이루어지는 방식으로 배합된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 위장관의 특정 영역으로 화합물의 전달이 이루어지도록 생체접착 중합체, pH-감응형 코팅, 시간 의존적 생분해성 중합체, 마이크로플로라 활성화 시스템(microflora activated system) 등으로의 경구 전달을 위해 제제화된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 제어 방출은 본원에 기재된 화합물이 연장된 기간에 걸처 원하는 프로파일에 따라 혼입된 복용 형태로부터의 이의 방출을 지칭한다. 제어 방출 프로파일은 예를 들어, 지속 방출, 연장 방출, 박동성 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 속방출 조성물과 대조적으로, 제어 방출 조성물은 예정된 프로파일에 따라 연장된 기간 동안 대상체에 제제를 전달할 수 있다. 이러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 제제의 치료적으로 유효한 수준을 제공하며, 이에 의해 종래의 급속 방출 복용 형태와 비교하여 부작용을 최소화하면서 장기간의 약리학적 반응을 제공한다. 이러한 장기간 반응은 상응하는 단기 작용, 속방출 제제로 달성되지 않는 여러 고유한 장점을 위해 제공한다.
위장관의 특정 영역(예를 들어 예컨대 결장)으로의 온전한 치료적 화합물을 전달하는 방법은 하기를 포함한다:
(i) 중합체로의 코팅: 약물 분자를 결장에서만 분해되는 적합한 중합체로 코팅함으로써 온전한 분자가 장의 상부 부분에서 흡수되지 않고 대장으로 전달될 수 있다.
(ii) pH-감응성 중합체로의 코팅: 대부분의 장 및 대장 표적 전달 시스템은 정제 또는 펠릿의 코팅에 기초하고, 이는 종래의 경질 젤라틴 캡슐에 충전된다. 가장 일반적으로 사용되는 pH-의존적 코팅 중합체는 메타크릴산 공중합체이며, 이는 Eudragit® S, 보다 특별하게는 Eudragit® L 및 Eudragit® S로 일반적으로 알려져 있다. Eudragit® L100 및 S 100은 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다.
(iii) 생분해성 중합체로의 코팅;
(iv) 매트릭스 내로의 함입;
(v) 생분해성 매트릭스 및 하이드로겔로의 함입;
(vi) pH-감응성 매트릭스 내로의 함입;
(vii) 시간경화 방출 시스템(timed release system);
(viii) 산화환원-민감성 중합체(redox-sensitive polymer);
(ix) 생체접착 시스템;
(x) 미세입자로의 코팅;
(xi) 삼투압 제어 약물 전달;
결장-표적 약물 전달 또는 제어-방출 시스템에 대한 다른 방법은 이를 포함하고 결장에서 방출하기 위한 중합체 매트릭스 내로 약물을 함입시키는 것을 포함한다. 이러한 매트릭스는 pH-감응성 또는 생분해성일 수 있다. 매트릭스-기반 시스템, 예컨대 다중-매트릭스(MMX)-기반 지연-방출 정제는 결장에서 약물 방출을 보장한다.
위장관의 특정 영역으로의 치료제의 표적 전달에 대한 추가적인 약학적 방법이 알려져 있다. 문헌[Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Pharm Sci. 2003 Jan-Apr; 6(1):33-66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2):147-202]. [Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems--an overview. Curr Drug Deliv. 2008 Jul; 5(3):186-98]. [Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2006 Jan; 3(1):111-25]. [Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. 2015 Aug; 16(4): 731-741]
상기에서 특별히 언급된 성분 이외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 논의되는 제형화의 유형과 관련하여 종래 기술에서의 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있다.
투여 방법 및 치료 요법
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 FXR 효능제의 투여로부터 이익을 받는 포유동물에서 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조시 사용된다. 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 질병의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사체, 전구약물, 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 수반한다.
추가의 치료제와 조합하여 FXR 효능제를 투여하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 질병, 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환, 염증 관련 장 질병, 또는 세포 증식성 장애의 치료를 위한 치료제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 응용에 있어서, 조성물은 질환 또는 질병을 이미 앓고 있는 환자에게 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 예방하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용을 위한 유효량은 질환 또는 질병의 중증도 및 경과, 종래의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우된다. 치료적 유효량은 비제한적으로 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하는 방법에 의해 선택적으로 결정된다.
예방적 적용에 있어서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 질병에 민감성이거나 또는 그렇지 않으면 이의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에 있어서, 예정된 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 사용을 위한 유효량은 질환 또는 질병의 중증도 및 경과, 종래의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다. 일 양태에서, 예방적 치료는 질환 또는 질병의 증상의 재발을 방지하기 위해, 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 이전에 겪고 현재 완화된 포유동물에게 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 질병이 개선되지 않은 특정 구현예에서, 의사의 재량으로, 화합물은 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 질병의 증상을 완화사거나 또는 그렇지 않으면 제어 또는 제한하기 위해 환자의 일생의 기간을 비롯한 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되지 않은 특정 구현예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간(즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 중지된다. 특정 구현예에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 28일 초과를 비롯하여 2일 내지 1년이다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 비롯하여 10%-100%까지이다.
환자의 질병의 개선이 일어나는 경우, 유지 용량이 필요에 따라 투여된다. 이후, 특정 구현예에서, 복용량 또는 투여의 빈도, 또는 둘 모두는 개선된 질환, 장애 또는 질병이 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소된다. 그러나, 특정 구현예에서, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간 기반으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 해당하는 주어진 제제의 양은 예컨대 특정 화합물, 질환 질병 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 독자성(identity)(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 인자에 따라 변화되나, 그럼에도 불구하고 이는 예를 들어 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 질병, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 특정 주변 환경에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 통상적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 구현예에서, 원하는 용량은 편의에 따라 단일 용량 또는 동시에 또는 적합한 간격, 예를 들어 1일당 2, 3, 4회 이상 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 적합한 1일 복용량은 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg이다. 일부 구현예에서, 복용 형태의 1일 복용량 또는 활성량은 개개의 치료 요법과 관련된 다수의 변수에 기초하여 본원에 나타낸 범위보다 낮거나 또는 높다. 다양한 구현예에서, 1일 및 단위 복용량은 비제한적으로, 사용되는 화합물의 활성, 치료되는 질환 또는 질병, 투여 방식, 개개의 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 질병의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 비제한적으로 LD50 및 ED50의 결정을 포함하는 세포 배양 또는 실험 동둘에서의 표준 약학 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 LD50과 ED50 사이의 비로 표현된다. 특정 구현예에서, 세포 배양 시험 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용하기 위한 치료적 유효량 1일 복용량 범위 및/또는 치료적 유효량 복용량을 제제화하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 복용량은 최소 독성과 함께 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 1일 복용량 범위 및/또는 단위 복용량은 이용되는 복용 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화된다.
임의의 상술한 양태에서는 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신적으로 투여되고; 및/또는 (b) 포유동물에게 경구로 투여되고; 및/또는 (c) 포유동물에게 정맥으로 투여되고; 및/또는 (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고; 및/또는 (f) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 구현예가 존재한다.
임의의 상술한 양태에서는, (i) 화합물이 1일 1회로 투여되거나; 또는 (ii) 화합물이 포유동물에게 하루의 기간 동안 복수회로 투여되는 추가의 구현예를 포함하여, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 구현예가 존재한다.
임의의 상술한 양태에서는, (i) 화합물이 단일 용량으로서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되고; (ii) 복수회 투여 사이의 시간이 매 6시간이고; (iii) 화합물이 매 8시간마다 포유동물에게 투여되고; (iv) 화합물이 매 12시간마다 포유동물에게 투여되고; (v) 화합물이 매 24시간마다 포유동물에게 투여되는 추가의 구현예를 포함하는, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가의 구현예이다. 추가로 또는 대안적인 구현예에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 또는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되며; 휴약기의 종료시 화합물의 투여가 재개된다. 일 구현예에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 변화된다.
특정 경우에서, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적합하다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 아쥬반트의 투여에 의해 향상된다(즉, 아쥬반트 자체는 최소의 치료적 장점을 가지지만, 다른 치료제와 조합하는 경우, 환자에 대한 전체 치료적 장점은 향상된다). 또는, 일부 구현예에서, 환자가 겪은 장점은 하나의 본원에 기재된 화합물과 또한 치료적 장점을 갖는 다른 제제(또한 치료적 요법을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
하나의 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제2 치료제와 공동-투여되며, 여기서 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 질병의 상이한 양태를 조절하며, 이에 의해 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체적 장점을 제공한다.
임의의 경우에서, 치료되는 질환, 장애 또는 질병와 관계없이, 환자가 겪은 전체 장점은 2개의 치료제에 부가적일 수 있거나 또는 환자는 상승작용적 장점을 겪을 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료적-유효량은 약학적 조성물을 제형화하고 및/또는 본원에 개시된 화합물이 하나 이상의 추가적인 제제, 예컨대, 추가적인 치료적 유효한 복용량의 약물, 아쥬반트 등과 조합하여 투여되는 경우에서의 치료 요법에서 이용될 수 있다. 약물 및 치료 요법에서 조합하여 사용하기 위한 다른 제제의 치료적 유효한 복용량은 활성제 자체에 대해 상기 제시된 것과 유사한 수단에 의해 임의로 결정된다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료의 방법은 규칙적 투여의 사용, 즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하게 낮은 용량을 제공하는 것을 포괄한다. 일부 구현예에서, 병용 치료 요법은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 본원에 기재된 제2 제제로의 치료 이전에, 그 과정에서, 또는 그 이후에 개시되고, 제2 제제로의 치료 과정에서 임의의 시점까지 또는 제2 제제로의 치료의 종료 이후까지 지속되는 치료 요법을 포괄한다. 또한, 이는 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 조합하여 사용되는 제2 제제가 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 과정에서 감소되거나 또는 증가된 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 병용 치료는 추가로 환자의 임상적 관리를 지원하기 위해 다양한 시점에서 시작되고 중단되는 주기적 치료를 포함한다.
완화가 요구되는 질병(들)을 치료, 예방, 또는 완화하기 위한 투여 요법은 다양한 인자(예를 들어, 대상체가 앓고 있는 질환, 장애 또는 질병; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이, 및 건상 상태)에 따라 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에서, 실제로 이용되는 투여 요법은 변화되고, 일부 구현예에서 본원에 제시된 투여 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 공통-투여된 화합물의 복용량은 이용되는 공동-약물의 유형, 이용되는, 특정 약물, 치료되는 질환 또는 질병 등에 따라 변화된다. 추가적인 구현예에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공동-투여되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서, 복수개의 치료제(이 중 하나는 하나의 본원에 기재된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시적인 경우, 복수개의 치료제는 단지 예로서, 단일, 통합된 형태, 또는 복수 형태로 (예를 들어 단일 알약 또는 2개의 별개의 알약으로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 병용 요법은 질환 병태의 발생 이전, 그 과정 또는 그 이후에 투여되며, 화합물을 함유한 조성물의 투여 시점은 변화된다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며, 질환 또는 질병의 발생을 예방하기 위해 질병 또는 질환이 발달하는 경향을 가진 대상체에게 연속적으로 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 과정 또는 그 이후에 가능한 빠르게 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 질병의 개시가 검출되거나 또는 의심된 이후에 실현가능하자마자 빠르게 질환의 치료를 위해 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 치료에 요구되는 기간은 변화되고, 치료 기간은 각각의 대상체의 특정 필요에 적합하도록 조정된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 질병의 치료를 위한 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
일부 경우에서, 추가의 치료제는 스타틴, 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제, 알파-글루코시다제 억제제, GLP 효능제, DPP-4 억제제(예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 두토글립틴), 카테콜아민(예컨대 에피네프린, 노르에피네프린, 또는 도파민), 페록시솜 증식체-활성화된 수용체(PPAR)-감마 효능제(예를 들어, 티아졸리딘디온(TZD) [예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 리보글리타존, 또는 트로글리타존], 알레글리타자르, 파르글리타자르, 무라글리타자르, 또는 테사글리타자르), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 다른 경우에서, 추가의 치료제는 어유, 피브레이트, 비타민 예컨대 니아신, 레티노산(예를 들어, 9 시스-레티노산), 니코틴아미드 리보뉴클레오시드 또는 이의 유사체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드 또는 이의 유사체는 FXR에 대한 표적인 p450s를 포함하는 다수의 효소적 반응에 대한 기질인 NAD+ 생성을 촉진한다(예를 들어 문헌[Yang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007]을 참조한다).
일부 구현예에서, FXR 효능제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 질병의 치료를 위해, 추가의 치료제 예컨대 스타틴, 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제, 알파-글루코시다제 억제제, GLP 효능제, DPP-4 억제제(예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 두토글립틴), 카테콜아민(예컨대 에피네프린, 노르에피네프린, 또는 도파민), 페록시솜 증식체-활성화된 수용체(PPAR)-감마 효능제(예를 들어, 티아졸리딘디온(TZD) [예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 리보글리타존, 또는 트로글리타존], 알레글리타자르, 파르글리타자르, 무라글리타자르, 또는 테사글리타자르), 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, FXR 효능제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 질병의 치료를 위해, 추가의 치료제 예컨대 어유, 피브레이트, 비타민 예컨대 니아신, 레티노산(예를 들어, 9 시스-레티노산), 니코틴아미드 리보뉴클레오시드 또는 이의 유사체, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 이상지질혈증의 치료를 위해 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제, 어유, 피브레이트, 니아신 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
추가적인 구현예에서, FXR 효능제는 당뇨병 및 당뇨병 관련 장애 또는 질병의 치료를 위해 예컨대 증가된 체중을 낮추기 위해 및/또는 식품 섭취로부터의 증가된 혈중 글루코오스를 낮추기 위해 비타민 예컨대 레티노산과 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, 파네소이드 X 수용체 효능제는 하나 이상의 추가적인 요법과 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 글루코오스-강하제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 비만증 치료제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 페록시솜 증식체 활성화된 수용체(PPAR) 효능제(감마, 듀얼, 또는 판(pan)), 디펩티딜 펩티다아제(IV) 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-I) 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 인슐린 분비 촉진제, 나트륨-포도당 공동 수용체 2(SGLT2) 억제제, 글루코파지, 인간 아밀린 유사체, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, 및 설포닐우레아 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 메트포르민, 시타글립틴, 삭사글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드, 엑세나타이드, 리라글루티드, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글라진, 인슐린 디터머, 인슐린 이소판, 및 글루카곤-유사 펩타이드1, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 지질-강하제이다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 파네소이드 X 수용체 효능제와 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 파네소이드 X 수용체 효능제보다 덜 빈번하게 투여된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 파네소이드 X 수용체 효능제보다 더 빈번하게 투여된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 파네소이드 X 수용체 효능제의 투여 이전에 투여된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 요법은 파네소이드 X 수용체 효능제의 투여 이후에 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학요법, 항염증제, 방사선 요법, 단일클론 항체, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환의 치료를 위해 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 산화방지제, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환의 치료를 위해 추가의 치료제 예컨대 산화방지제, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF), 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, FXR 효능제는 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환의 치료를 위해 산화방지제, 비타민 전구체, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF), 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 염증 관련 장 질병의 치료를 위해 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 경우에서, 추가의 치료제는 항생제(예컨대 항생제(예컨대 메트로니다졸, 반코마이신, 및/또는 피닥소마이신), 코르티코스테로이드, 또는 추가적인 항-염증 또는 면역-조절 요법을 포함한다.
일부 경우에서, FXR 효능제는 염증 관련 장 질병의 치료를 위해 추가의 치료제 예컨대 항생제, 코르티코스테로이드, 또는 추가적인 항-염증 또는 면역-조절 요법과 조합하여 투여된다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 염증 관련 장 질병의 치료를 위해 메트로니다졸, 반코마이신, 피닥소마이신, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
상기 논의된 바와 같이, 염증은 때때로 가막성 대장염과 관련된다. 일부 경우에서, 가막성 대장염은 세균 과성장(씨. 디피실(C. dificile) 과성장)과 관련된다. 일부 구현예에서, FXR 효능제는 세균 과성장과 관련된 염증(예를 들어, 가막성 대장염)의 치료를 위해 항생제 예컨대 메트로니다졸, 반코마이신, 피닥소마이신, 또는 이들의 조합와 조합하여 투여된다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 세포 증식성 장애의 치료를 위해 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 화학요법, 생물학적요법(예를 들어, 항체, 예를 들어 베바시주맙, 세툭시맙, 또는 파니투무맙), 방사선요법(예를 들어, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, 류코보린, 레고라페닙, 이리노테칸, 또는 옥살리플라틴), 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 원발성 담즙성 간경병증의 치료를 위해 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 우로소데옥시콜산(UDCA)을 포함한다.
일부 구현예에서, FXR 효능제는 세포 증식성 장애의 치료를 위해 화학요법, 생물학적요법, 방사선요법, 또는 이들의 조합과 같은 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 경우에서, FXR 효능제는 세포 증식성 장애의 치료를 위해 항체(예를 들어, 베바시주맙, 세툭시맙, 또는 파니투무맙), 화학요법, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, 류코보린, 레고라페닙, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여된다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시의 목적을 위해 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 설명을 통해 상기에서 사용되는 바와 같이, 하기 약어는 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다:
중간체 1
6-클로로-3-메톡시피콜리노니트릴
Figure 112019105126740-pct00164
단계 1: 2-시아노-3-메톡시피리딘 1-옥사이드
3-클로로퍼벤조산(90.8 g, 447 mmol, 85% 순도)를 실온에서 DCE(500 mL) 중의 3-메톡시피콜리노니트릴(50 g, 373 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 NaHCO3(5×300 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 이후 석유 에테르/EtOAc =5/1(300 mL) 중에서 혼합시켜 황색 고형물로서 2-시아노-3-메톡시피리딘 1-옥사이드(50 g, 89%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.95(d, 1H), 7.37(t, 1H), 6.90(d, 1H), 4.03(s, 3H); LCMS: 151.0 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-3-메톡시피콜리노니트릴
2-시아노-3-메톡시피리딘 1-옥사이드(30 g, 200 mmol) 및 POCl3(333 g, 2.17 mol)의 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, NaHCO3(300 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =2/1)로 정제하여 황색 고형물로서 6-클로로-3-메톡시피콜리노니트릴(20 g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, 1H), 7.38(d, 1H), 3.99(s, 3H); LCMS: 169.0 [M+H]+.
중간체 2
5-브로모-3-플루오로-1-메틸-1 H -인다졸
Figure 112019105126740-pct00165
1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움 테트라플루오로보레이트(16.11 g, 45.48 mmol)를 실온에서 CH3CN(80 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(8.00 g, 37.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 80℃에서 교반하였고, 실온에서 H2O(50 mL)로 켄칭하였고, 이후 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =50 내지 5:1)로 정제하여 백색 고형물로서 5-브로모-3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸(3.95 g, 46%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.93(s, 1H), 7.53-7.65(m, 2H), 3.90(s, 3H).
중간체 3
트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
Figure 112019105126740-pct00166
단계 1: 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔
1,4-디옥사-스피로[4,5]데크-7-엔-8-붕산 피나콜 에스테르(25.0 g, 93.9 mmol), 4-아이오도-2-메틸아니솔(28.0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.38 g, 1.89 mmol), 디옥산(470 mL) 및 1 M Na2CO3(282 mL, 282 mmol)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 2.5시간 동안 50℃에서 교반하였고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2×500 mL)로 세정하였다. 수성층을 EtOAc(200 mL)로 역추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔(19.9 g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.21-7.16(m, 2H), 6.85(d, 1H), 5.89-5.84(m, 1H), 3.90(s, 4H), 3.76(s, 3H), 2.52-2.47(m, 2H), 2.32(br s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.77(t, 2H); LCMS: 261.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
탄소 상의 팔라듐(10 wt%, 8.08 g, 7.59 mmol)을 N2 하에 실온에서 EtOAc(300 mL) 중의 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔(19.8 g, 76.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2 유입구를 H2의 벌룬으로 대체하였다. 반응물을 4.5시간 동안 교반하고, EtOAc와 함께 셀라이트를 통해 여과시키고, 이후 농축시켜 백색 고형물로서 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(18.2 g; 13% 케톤 함유)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.00-6.95(m, 2H), 6.81(d, 1H), 3.91-3.84(m, 4H), 3.73(s, 3H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.76-1.68(m, 4H), 1.67-1.55(m, 4H); LCMS: 263.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논
포름산(96%, 14 mL, 356 mmol) 그 다음 H2O(2.20 mL, 122 mmol)를 N2 하에 실온에서 톨루엔(60 mL) 중의 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(18.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 120℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 이후 H2O(200 mL) 및 톨루엔(200 mL)에 부었다. 톨루엔층을 세정하였다 (200 mL H2O 그 다음 200 mL 포화 NaHCO3). 수성층을 톨루엔(100 mL)으로 역추출하였다. 조합된 톨루엔 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 백색 고형물로서 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논(15.5 g, 2단계에 걸쳐 88%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.08-7.03(m, 2H), 6.84(d, 1H), 3.74(s, 3H), 3.00-2.91(m, 1H), 2.61-2.51(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.06-1.98(m, 2H), 1.88-1.76(m, 2H); LCMS: 219.0 [M+H]+.
단계 4: 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-2-메틸벤젠
N2 하의 (메톡시메틸)트리페닐 포스포늄 클로라이드(35.74 g, 104.3 mmol) 및 THF(260 mL)의 혼합물을 얼음/염수 조에서 -2.2℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 2 M, 50 mL, 100 mmol)을 12분에 걸쳐(내부 온도≤0.6℃) THF로 린스(5 mL)된 추가의 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였고, 이후 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논(14.5 g, 66.6 mmol)을 5분에 걸쳐(7.3℃로의 발열) 분할하여 첨가하였다. 잔류 사이클로헥사논을 THF(20 mL)를 가진 반응물에서 세정하였다. 반응물을 25분 동안 0℃에서 교반하였고, 이후 H2O(400 mL) 및 톨루엔(400 mL)에 부었다. 톨루엔층을 세정하고(400 mL H2O), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 옅은 금색 오일로서 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-2-메틸벤젠(15.6 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.99-6.94(m, 2H), 6.80(d, 1H), 5.87(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.48(s, 3H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.56-2.44(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.17-2.09(m, 1H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.38-1.23(m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
포름산(96%, 12.5 mL, 331 mmol) 그 다음 물(2.5 mL, 139 mmol)을 N2 하에서 톨루엔(130 mL) 중의 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)-2-메틸벤젠(16.05 g, 65.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 120℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 이후 350 mL EtOAc 및 350 mL H2O에 부었다. 유기층을 350 mL H2O로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 입체이성질체의 1:1 혼합물로서 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르브알데하이드(15.05 g)를 수득하였다.
단계 6: 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
수성 수산화나트륨(3.2 M, 31 mL, 99 mmol)을 실온에서 단계 5로부터의 조 혼합물(14.68 g, 63.19 mmoL), 톨루엔(60 mL) 및 에탄올(250 mL)에 첨가하였다. 반응물을 5.5시간 동안 교반하였고(NMR에 의해 평형화가 모니터링됨), 이후 350 mL H2O 및 350 mL EtOAc에 부었다. 유기층을 350 mL H2O로 세정하고, 수성층을 150 mL EtOAc로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르브알데하이드(10.17 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60(s, 1H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.82(d, 1H), 3.74(s, 3H), 2.41-2.27(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.51-1.39(m, 2H), 1.35-1.23(m, 2H); LCMS: 233.0 [M+H]+.
중간체 3에 대해 기술된 과정에 따라 적합한 아릴 할라이드(SM 또는 중간체)로부터 하기 중간체를 합성하였다.
중간체 4
트랜스- 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
단계 1: 8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
3-목 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-클로로-1-메톡시-벤젠(45.00 g, 203.18 mmol) 및 THF(450 mL)를 첨가하였고, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 90.21 mL, 1.11 eq)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(90 mL) 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(34.91 g, 223.50 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl(100mL)로 켄칭시키고, EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산(350 mL)으로 세정하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 고형물을 헥산(15 mL)과 혼합하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 8-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(37 g, 61%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.31(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 3.90-3.92(m, 4H), 3.89(s, 3H), 1.99-2.02(m, 4H), 1.70-1.73(m, 4H); LCMS: 281.2 [M-OH]+.
단계 2: 8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
트리에틸실란(19.26 g, 165.6 mmol), TFA(25.18 g, 220.8 mmol), 및 CH2Cl2(100 mL)의 용액을 0℃에서 8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(31.0 g, 110.4 mmol) 및 CH2Cl2(200 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였고, 이후 0℃로 냉각시켰다. pH를 수성 NaHCO3로 ~8로 조정하였고, 혼합물을 CH2Cl2(2×100mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하여 건조시켜 황색 오일로서 소량의 8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔(38 g, 조물질)을 함유하는 8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 수득하였다. LCMS: 283.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥사논
8-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(38.0 g, 134 mmol), 포름산(32.3 g, 672 mmol), H2O(4.84 g, 269 mmol), 및 톨루엔(400mL)을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 130℃에서 하룻밤 교반하고, 이후 H2O(200 mL) 및 포화 NaHCO3(200 mL)로 세정하였다. 조합된 수성층을 톨루엔(300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 미분화하여(석유 에테르:EtOAc =10:1, 80 mL) 밝은 황색 고형물로서 소량의 3'-클로로-4'-메톡시-5,6-디하이드로-[1,1'-비페닐]-4(3H)-온(20 g, 54%)을 함유하는 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥사논을 수득하였다. 이러한 고형물(5.00 g, 21.12 mmol)을 Pd/C(10 wt.%, 820 mg, 0.77 mmol), HCl(12 M, 1.00 mL), 및 EtOAc(100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 진공/H2 사이클로 탈기시키고, H2(15 psi) 하에 30분 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 이후 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 세정하고, 포화 NaHCO3(100 mL)로 세정하였다. 수성상을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 건조하여 황색 고형물로서 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥사논(4.60 g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.24(d, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 3.90(s, 3H), 2.88-3.05(m, 1H), 2.44-2.54(m, 4H), 2.12-2.25(m, 2H), 1.79-1.96(m, 2H); LCMS: 239.1 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)벤젠
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1 M, 36 mL)를 0℃에서 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드(12.24 g, 35.71 mmol) 및 THF(80 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중의 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)사이클로헥사논(5.50 g, 23.04 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc =20:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 2-클로로-1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)벤젠(5 g, 77%)을 수득하였다. LCMS: 267.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
2-클로로-1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)벤젠(5.00 g, 18.74 mmol), 포름산(4.50 g, 93.7 mmol), H2O(675.5 mg, 37.48 mmol), 및 톨루엔(100 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 130℃에서 하룻밤 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이후 H2O(200 mL)로 세정하고, 포화 NaHCO3(200 mL)로 세정하였다. 조합된 수성층을 톨루엔(300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 건조하여 황색 오일로서 4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)사이클로헥산카르브알데하이드(5.60 g, 조물질), 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 6: 트랜스- 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥산카르브알데하이드
H2O(12 mL) 중의 NaOH(992.6 mg, 24.82 mmol)의 용액을 단계 5로부터의 조 혼합물(5.60 g, 15.51 mmol), EtOH(90 mL), 및 톨루엔(15 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, H2O(100 mL)로 켄칭시키고, 이후 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 건조하여 잔류물을 얻었고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc =20:1)에 의해 정제하고, 이후 MTBE(20 mL)와 미분화하여 백색 고형물로서 트랜스-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥산카르브알데하이드(1.96 g, 49%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60(s, 1H), 7.27(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 3.81(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.27-2.37(m, 1H), 1.95-2.05(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.21-1.35(m, 2H); LCMS: 253.1 [M+H]+.
중간체 4에 대해 기재된 과정에 따라 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠으로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00169
중간체 5
4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드
Figure 112019105126740-pct00170
단계 1: 에틸 4-하이드록시-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트
n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 60 mL, 150.0 mmol)을 -78℃에서 THF(300 mL) 중의 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠(27.78 g, 138.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 이후 -78℃에서 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트(22.34 g, 131.3 mmol) 및 THF(300 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 포화 NH4Cl(600 mL)에 첨가하였고, 이후 EtOAc(2×600 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 세정하고(400 mL 물 그 다음 400 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-하이드록시-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(18.9 g, 45%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.11-7.26(m, 2H), 6.75-6.84(m, 1H), 4.59-4.64(m, 1H), 3.98-4.11(m, 2H), 3.72(s, 3H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.07-2.13(s, 3H), 1.77-1.93(m, 3H), 1.42-1.75(m, 5H), 1.11-1.23(m, 3H); LCMS: 275.2 [M-OH]+.
단계 2: 에틸 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트
붕소 트리플루오라이드디에틸 에테레이트(24.85 g, 84.03 mmol)를 -78℃에서 에틸 4-하이드록시-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(18.90 g, 64.64 mmol), 알릴트리메틸실란(11.82 g, 103.42 mmol), 및 CH2Cl2(400 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이후 염수(200 mL) 및 CH2Cl2(200 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 세정하고(2×200 mL 포화 NaHCO3 그 다음 200 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 이후 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(15 g, 71%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.00-7.10(m, 2H), 6.76(d, 1H), 5.26-5.50(m, 1H), 4.81-4.98(m, 2H), 4.15(q, 0.5H), 4.03(q, 1.5H), 3.81(s, 3H), 2.26-2.42(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.15(d, 1.5H), 1.98(d, 0.5H), 1.75-1.88(m, 2.5H), 1.60-1.72(m, 0.5H), 1.33-1.55(m, 3H), 1.27(t, 0.8H), 1.18(t, 2.2H); LCMS: 339.3 [M+Na]+.
단계 3: 에틸 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트
사산화오스뮴(tert-부탄올 중 0.1 M, 7.6 mL, 0.76 mmol)을 0℃에서 에틸 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(4.81 g, 15.2 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.67 g, 22.8 mmol), CH3CN(100 mL), 및 H2O(25 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 Na2SO3(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 물(80 mL)에 용해시키고, 이후 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(5.23 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.05-7.16(m, 2H), 6.78(d, 1H), 4.06-4.17(m, 0.5H), 3.95-4.05(m, 1.5H), 3.80(s, 3H), 3.48-3.66(m, 1H), 3.18-3.32(m, 2H), 2.40-2.53(m, 2H), 2.27-2.37(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.80(t, 3H), 1.32-1.68(m, 7H), 1.24(td, 0.8H), 1.17(t, 2.2H); LCMS: 373.3 [M+Na]+.
단계 4: 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트
과요오드산나트륨(3.83 g, 17.90 mmol)을 0℃에서 에틸 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(5.23 g, 14.9 mmol), THF(70 mL), 및 H2O(35 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였고, 물(50 mL) 및 EtOAc(2×100 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 세정하고(80 mL 물 그 다음 80 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트(3.95 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.28-9.42(m, 1H), 7.07-7.19(m, 2H), 6.79(d, 1H), 4.15(q, 0.5H), 4.04(q, 1.5H), 3.82(s, 3H), 2.41-2.52(m, 3H), 2.33(s, 1H), 2.21(s, 3H), 1.75-1.92(m, 3H), 1.46-1.63(m, 4H), 1.23-1.31(t, 0.5H), 1.19(t, 2.5H); LCMS: 341.3 [M+Na]+.
단계 5: 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트
수소화붕소나트륨(704 mg, 18.6 mmol)을 0℃에서 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트(3.95 g, 12.41 mmol) 및 THF(100 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 물(100 mL)로 희석시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성층을 CH2Cl2(2×300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(3.11 g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.96-7.04(m, 2H), 6.71(d, 1H), 4.03-4.12(q, 0.4H), 3.97(q, , 1.6H), 3.74(s, 3H), 3.28-3.38(m, 2H), 2.19-2.39(m, 3H), 2.14(s, 3H), 1.71-1.80(m, 2H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.28-1.50(m, 4H), 1.17-1.24(t, 1H), 1.12(t, 2H); LCMS: 343.2 [M+Na]+.
단계 6: 에틸 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트
트리페닐포스핀(4.60 g, 17.54 mmol) 및 CH2Cl2(20 mL)의 용액을 0℃에서 에틸 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(2.81 g, 8.77 mmol), CBr4(4.36 g, 13.16 mmol), 및 CH2Cl2(40 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(2.62 g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.96-7.08(m, 2H), 6.77(d, 1H), 4.15(q, 0.3H), 4.03(q, 1.7H), 3.81(s, 3H), 2.91-3.06(m, 2H), 2.24-2.41(m, 3H), 2.15-2.24(s, 3H), 1.95-2.06(m, 2H), 1.77-1.87(m, 2H), 1.34-1.53(m, 4H), 1.27(t, 1H), 1.18(t, 2H); LCMS: 405.1 [M+Na]+.
단계 7: 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
리튬 디이소프로필아미드(THF 중 2 M, 4.8 mL, 9.60 mmol)를 -78℃에서 에틸 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르복실레이트(1.81 g, 4.72 mmol), HMPA(4.23 g, 23.61 mmol), 및 THF(90 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였고, 포화 NH4Cl(90 mL)에 첨가하였고, 그 다음 EtOAc(2×150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(100 mL H2O 그 다음 100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 30/1)로 정제하여 황색 고형물로서 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.17 g, 82%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.98-7.05(m, 2H), 6.69(d, 1H), 4.05(q, 2H), 3.73(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.70-1.87(m, 12H), 1.18(t, 3H); LCMS: 303.3 [M+H]+.
단계 8:(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올
디이소부틸알루미늄 수소화물(톨루엔 중 1M, 14 mL, 14.0 mmol)을 -78℃에서 에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트(1.64 g, 5.42 mmol) 및 CH2Cl2(100 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 얼음 H2O(80 mL)를 첨가하였다. pH를 1 N HCl로 조정하였고(pH = 6), 혼합물을 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(2×200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(100 mL 물 그 다음 100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고형물로서 (4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올을 수득하였다(1.22 g, 82%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99-7.07(m, 2H), 6.64-6.72(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.25(s, 2H), 2.14(s, 3H), 1.69-1.81(m, 6H), 1.40-1.50(m, 6H); LCMS: 261.2 [M+H]+.
단계 9: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드
피리디늄 클로로크로메이트(1.03 g, 4.78 mmol)를 (4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올(621 mg, 2.39 mmol), SiO2(1.93 g, 32.19 mmol) 및 CH2Cl2(120 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 중성 알루미나 플러그를 통해 여과시키고, 그 다음 농축시켜 백색 고형물로서 중간체 3(601 mg, 93%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.48-9.56(s, 1H), 7.06-7.11(m, 2H), 6.72-6.78(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.83-1.91(m, 6H), 1.71-1.80(m, 6H); LCMS: 259.3 [M+H]+.
중간체 5에 대해 기재된 과정에 따라 5-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민으로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00171
중간체 6
3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)아닐린
Figure 112019105126740-pct00172
3-아미노페닐붕산(2.02 g, 14.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(363 mg, 0.50 mmol), 수성 K2CO3(2.2 M, 13.5 mL, 29.7 mmol), 및 디옥산(17.5 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰다. 5-브로모-2-사이클로프로필티아졸(2.01 g, 9.85 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4.25 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 100 mL 물에 부었다. 혼합물을 100 mL EtOAc로 추출하였고, 유기물을 75 mL 염수로 세정하였다. 조합된 수성 세성물을 50 mL EtOAc로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10-40% EtOAc)로 정제하여 황색 고형물로서 3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)아닐린을 수득하였다(1.84 g, 87%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79(s, 1H), 7.04(t, 1H), 6.76-6.71(m, 2H), 6.55-6.49(m, 1H), 5.23(s, 2H), 2.41-2.33(m, 1H), 1.14-1.08(m, 2H), 1.00-0.94(m, 2H); LCMS: 217.4 [M+H]+.
중간체 6에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 붕산 및 적합한 헤테로아릴 브로마이드로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00173
중간체 7
3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)아닐린
Figure 112019105126740-pct00174
3-아이오도아닐린(63.36 g, 289.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.05 g, 9.63 mmol), K2CO3(2.2 M, 265 mL, 583.0 mmol), 및 디옥산(340 mL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시켰다. 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(~90%, 50.09 g, 192.6 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 20분(20분에서의 내부 온도는 72℃이었음) 동안 예열된 유조(90℃)에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰고, EtOAc(800 mL) 및 H2O(800 mL)로 희석시켰고, 그 다음 EtOAc로 세정한(~400 mL) 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리하였고, 유기층을 세정하고(800 mL H2O), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다(73.88 g). 잔류물을 실리카 겔 상에 건조 장입시켰고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-60% EtOAc)로 정제하여 베이지색 고형물로서 3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아닐린(31.5 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03(s, 1H), 7.66(d, 1H), 6.97(t, 1H), 6.73-6.72(m, 1H), 6.71-6.68(m, 1H), 6.42-6.38(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.75-3.68(m, 1H), 1.08-1.00(m, 2H), 1.00-0.92(m, 2H); LCMS: 200.3 [M+H]+.
중간체 7에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 붕산/에스테르 및 적합한 아릴 할라이드로부터 하기 중간체를 합성하였다.
중간체 8
3-(2-이소프로필옥사졸-4-일)아닐린
Figure 112019105126740-pct00176
단계 1: 2-이소프로필-4-(3-니트로페닐)옥사졸
이소부티르아미드(44.62 g, 512.2 mmol)를 실온에서 톨루엔(100 mL) 중의 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에타논(50 g, 205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음 여과지를 통과시켰다. 여과물을 디에틸 에테르(80 mL)로 희석시켰다. 유기물을 H2O(50 mL), 수성 NaOH(0.5 M, 50 mL), 수성 HCl(0.5 M, 50 mL), 및 염수(100 mL)로 연속하여 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/ EtOAc =1/0 내지 10/1)로 정제하여 백색 고형물로서 2-이소프로필-4-(3-니트로페닐)옥사졸(28 g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.76(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.19-8.13(m, 2H), 7.71(t, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 1.33(d, 6H); LCMS: 233.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-이소프로필옥사졸-4-일)아닐린
탄소 상의 팔라듐(10 wt.%, 3 g, 2.8 mmol), 2-이소프로필-4-(3-니트로페닐)옥사졸(27 g, 116 mmol), 및 CH3OH(80 mL)의 혼합물을 진공/H2 사이클(3×)을 탈기시켰다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 H2 하에 교반하였고 그 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/ EtOAc=30/1 내지 10/1)로 정제하여 황색 고형물로서 3-(2-이소프로필옥사졸-4-일)아닐린(15 g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.77(s, 1H), 7.19-7.09(m, 3H), 6.64-6.62(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.18-3.11(m, 1H), 1.38(d, 6H); LCMS: 203.1 [M+H]+.
중간체 8에 대해 기재된 과정에 따라 사이클로프로판카르복사미드로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00177
중간체 9
3-사이클로프로필-5-(3-니트로페닐)이소티아졸
Figure 112019105126740-pct00178
단계 1: 1-사이클로프로필-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온
에티닐트리메틸실란(1.00 g, 10.18 mmol), 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(1.06 g, 10.18 mmol), Et3N(1.03 g, 10.18 mmol), CuI(78 mg, 0.407 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(143 mg, 0.204 mmol), 및 THF(20 mL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, NH4Cl(20 mL)로 켄칭시키고, 그 다음 EtOAc(3×20 m)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(2×25 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 50/1)로 정제하여 무색 오일로서 1-사이클로프로필-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(350 mg, 21%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.76-1.89(m, 1H), 0.95-1.10(m, 2H), 0.79-0.82(m, 2H), 0.00(s, 9H); LCMS: 167.1 [M+H]+.
단계 2: 1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)프로프-2-인-1-온
1-사이클로프로필-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(50 mg, 0.301 mmol), 1-아이오도-3-니트로벤젠(115 mg, 0.460 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(27 mg, 0.039 mmol), PPh3(21 mg, 0.081 mmol), Et3N(107.4 mg, 1.06 mmol), CuI(4 mg, 0.021 mmol), 및 DMF(4 mL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시키고, 60℃로 가열하였다. TBAF(1 M, 300 uL, 0.3 mmol)를 30분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였고, 반응을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 백색 고형물로서 1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)프로프-2-인-1-온(40 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.38-8.47(m, 1H), 8.26-8.35(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.56-7.66(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.15-1.19(m, 2H).
단계 3: 1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)프로프-2-인-1-온
1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)프로프-2-인-1-온(800 mg, 3.72 mmol), NH4SCN(314 mg, 4.13 mmol), 및 2-메톡시-2-메틸프로판(10 mL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시키고, 60℃에서 하룻밤 교반하고, H2O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 2-메톡시-2-메틸프로판(10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 세정하고(5 mL H2O), 건조시키고(K2CO3), 여과하고, 농축시켰다. 조물질 (Z)-1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)-3-티오시아나토프로프-2-엔-1-온(800 mg)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 248.0 [M-CN]+.
단계 4: 3-사이클로프로필-5-(3-니트로페닐)이소티아졸
-78℃로의 (Z)-1-사이클로프로필-3-(3-니트로페닐)-3-티오시아나토프로프-2-엔-1-온(800 mg, 2.92 mmol) 및 NH3(50 mL)의 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 백색 고형물로서 3-사이클로프로필-5-(3-니트로페닐)이소티아졸(200 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.15(s, 1H), 2.08-2.22(m, 1H), 0.95-1.01(m, 4H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
단계 6: 3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)아닐린
3-사이클로프로필-5-(3-니트로페닐)이소티아졸(300 mg, 1.22 mmol), SnCl2·2H2O(1.10 g, 4.87 mmol), EtOH(5 mL), 및 H2O(500 uL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시키고, 2시간 동안 78℃에서 교반하였고, CH2Cl2(10 mL)에 부었고, 그 다음 여과시켰다. 여과물을 H2O(10 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3×10 mL)로 추출하고, 세정하고(15 mL 염수), 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 백색 고형물로서 3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)아닐린(140 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.20(t, 1H), 7.06(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.87(t, 1H), 6.68-6.73(m, 1H), 3.78(s, 2H), 2.11-2.27(m, 1H), 0.93-1.14(m, 4H); LCMS: 217.2 [M+H]+.
중간체 10
4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112019105126740-pct00179
단계 1: 2-브로모-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논
브로민(12.94 g, 80.99 mmol) 및 HBr(19.5 mL, 108.0 mmol, AcOH 중 30%)을 실온에서 1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논(14 g, 90 mmol) 및 AcOH(280 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, MTBE(400 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 세정하고(400 mL MTBE), 포화 NaHCO3(300 mL) 및 EtOAc(500 mL)의 혼합물에 첨가하고, 그 다음 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 세정하였다(300 mL 포화 NaHCO3). 조합된 수성층을 EtOAc(2×300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 적색 고형물로서 2-브로모-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논(15 g, 조물질)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.65(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.70(d, 1H), 4.40(s, 2H); LCMS 234.0 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로프로필옥사졸
2-브로모-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논(20 g, 85 mmol), 사이클로프로판카르복사미드(9.07 g, 106 mmol), AgOTf(43.83 g, 170.6 mmol), 및 EtOAc(300 mL)의 혼합물을 암실에서 N2 하에 70℃에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 염수(300 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고 여과시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc(3×300 mL)로 추출하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc(3×300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(2×300 mL 포화 NaHCO3 그 다음 200 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 9/1)로 정제하여 황색 고형물로서 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-사이클로프로필옥사졸(13.2 g, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.38(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.49(d, 1H), 2.17-2.09(m, 1H), 1.18-1.07(m, 4H); LCMS 220.9 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-아민
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(126 mL, 126 mmol, THF 중 1 M)를 N2 하에 실온에서 4-(2-클로로-4-피리딜)-2-사이클로프로필-옥사졸(13.2 g, 59.8 mmol), XPhos(2.28 g, 4.80 mmol), Pd2(dba)3(2.19 g, 2.394 mmol), 및 THF(150 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤에 60℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 얼음-냉각 HCl(200 mL, 1 M)에 첨가하였고, 그 다음 2시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(1 M)을 혼합물에 첨가하였고(pH = 11), 혼합물을 EtOAc(3×300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(200 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc/EtOH = 36/3/1)로 정제하였고, 그 다음 미분화시켜((석유 에테르/EtOAc/EtOH = 36/3/1) 황색 고형물로서 4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-아민(3.53 g, 29%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46(s, 1H), 7.88(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.77(d, 1H), 5.96(s, 2H), 2.25-2.05(m, 1H), 1.09-1.03(m, 2H), 1.02-0.96(m, 2H); LCMS 202.1 [M+H]+.
중간체 10에 대해 기재된 과정에 따라 이소부티르아미드로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00180
중간체 11
4-(2-에틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민
Figure 112019105126740-pct00181
단계 1: 2-클로로이소니코니노일 클로라이드
염화옥살릴(96.67 g, 761.64 mmol)을 N2 하에 0℃에서 2-클로로피리딘-4-카르복실산(75 g, 476.03 mmol), DMF(3.48 g, 47.60 mmol), 및 CH2Cl2(850 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 농축시켜 건조하여 흑갈색 오일로서 2-클로로이소니코니노일 클로라이드(85 g, 조물질)를 수득하였다.
단계 2: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-2-디아조에타논
CH3CN(50 mL) 및 THF(50 mL) 중의 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(85 g, 조물질)의 현탁액을 N2 하에 0℃에서 디아조메틸(트리메틸)실란(n-헥산 중 2 M, 483 mL, 966 mmol), CH3CN(400 mL), 및 THF(400 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 농축시켜 건조하여 흑갈색 오일로서 1-(2-클로로피리딘-4-일)-2-디아조에타논(90 g, 조물질)을 수득하였다. LCMS: 182.2 [M+H]+.
단계 3: 2-클로로-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논
염산(12 M, 85.4 mL, 1025 mmols)을 N2 하에 0℃에서 1-(2-클로로-4-피리딜)-2-디아조-에타논(60 g, 조물질), THF(200 mL), 및 CH3CN(200 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였고, NaHCO3(100 g)로 켄칭시켰고, 그 다음 여과하였다. 여과물을 H2O(1000 mL)로 희석시키고, EtOAc(2×250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2×150 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 녹색 고형물로서 2-클로로-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논(36 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.63(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.67(d, 1H), 4.65(s, 2H); LCMS: 189.8 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-에틸옥사졸
실버 트리플루오로메탄설포네이트(59.5 g, 231.55 mmol)를 N2 하에 실온에서 2-클로로-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논(22 g, 115.77 mmol), 프로판아미드(11.00 g, 150.51 mmol), 및 디옥산(250 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 암실에서 하룻밤 환류시켰고, 실온에서 냉각시켰고, 포화 NaHCO3(800 mL) 및 EtOAc(1000 mL)의 혼합물에 부었고, 그 다음 여과시켰다. 여과물을 EtOAc(2×1000 mL)로 추출하였고, 조합된 유기상을 세정하고(800 mL 염수), Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1)로 정제하여 황색 고형물로서 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-에틸옥사졸(15.1 g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.31(d, 1H), 7.92(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.37(m, 1H), 2.79(q, 2H), 1.32(t, 3H); LCMS: 209.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(2-에틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1 M, 76 mL, 76 mmol)를 실온에서 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-에틸옥사졸(16 g, 76.69 mmol), XPhos(3.66 g, 7.67 mmol), Pd2(dba)3(3.51 g, 3.83 mmol), 및 디옥산(320 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 N2 하에 100℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 물(500 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(2×600 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(300 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/1-1/1)로 정제하고, 그 다음 미분화하여(100 mL 1:1 석유 에테르: MTBE) 황색 고형물로서 4-(2-에틸옥사졸-4-일)피리딘-2-아민(8.02 g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51(s, 1H), 7.87(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(d, 1H), 5.95(s, 2H), 2.78(q, 2H), 1.25(t, 3H); LCMS: 190.1 [M+H]+.
중간체 12
5-(3-아미노페닐)- N , N -디메틸피리딘-2-아민
Figure 112019105126740-pct00182
3-아이오도아닐린(3.96 g, 18.08 mmol),(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)붕산(2.04 g, 12.26 mmol), 2.2 M K2CO3(16 mL, 35 mmol), Pd(dppf)Cl2(443 mg, 0.61 mmol), 및 디옥산(21 mL)의 혼합물을 진공/질소 사이클(3×)로 탈기시키고, 60분 동안 90℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 세정하고(2×100 mL H2O 그 다음 100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-50% EtOAc)로 정제하여 베이지색 고형물로서 5-(3-아미노페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민을 얻었다(2.18 g, 84%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.05(t, 1H), 6.75(t, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 6.49(dd, 1H), 5.08(s, 2H), 3.04(s, 6H); LCMS: 214.4 [M+H]+.
중간체 13
3-아이오도- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)아닐린
Figure 112019105126740-pct00183
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.74 g, 17.6 mmol)를 N2 하에 실온에서 중간체 3(2.56 g, 11.0 mmol), 3-아이오도아닐린(2.56 g, 11.7 mmol), 아세트산(1.3 mL, 23 mmol) 및 디클로로에탄(45 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80분 동안 교반하였고, 50 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 50 mL EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 50 mL 포화 NaHCO3로 세정하였고, 50 mL 염수로 세정하였다. 수성층을 조합하고, 25 mL EtOAc로 역추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 3-아이오도-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)아닐린(4.43 g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.01-6.95(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.86-6.77(m, 3H), 6.57(d, 1H), 5.92(t, 1H), 3.73(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.42-2.31(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.63-1.50(m, 1H), 1.45-1.31(m, 2H), 1.14-1.00(m, 2H); LCMS: 436.4 [M+H]+.
중간체 14
3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린
Figure 112019105126740-pct00184
디클로로에탄을 N2 하에서 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 중간체 5(151 mg, 0.58 mmol), 중간체 7(118 mg, 0.59 mmol), 그 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(198 mg, 0.93 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰고, 85분 동안 실온에서 교반하고, 20 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 그 다음 20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 20 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10-30% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린(233 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.00(t, 1H), 6.84-6.76(m, 2H), 6.68(d, 1H), 6.47(d, 1H), 5.32(t, 1H), 3.75-3.68(m, 4H), 2.83(d, 2H), 2.12(s, 3H), 1.78-1.69(m, 6H), 1.62-1.52(m, 6H), 1.10-1.04(m, 2H), 1.00-0.93(m, 2H); LCMS: 442.3 [M+H]+.
중간체 14에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아민(SM 또는 중간체) 및 적합한 알데하이드 중간체로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00185
Figure 112019105126740-pct00186
Figure 112019105126740-pct00187
Figure 112019105126740-pct00188
Figure 112019105126740-pct00189
Figure 112019105126740-pct00190
중간체 15
트랜스- 4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실산
Figure 112019105126740-pct00191
단계 1: 트랜스-에틸 4-((토실옥시)메틸)사이클로헥산카르복실레이트
p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.54 g, 8.05 mmol)를 0℃에서 트랜스-에틸 4-(하이드록시메틸)사이클로헥산카르복실레이트(1 g, 5.37 mmol), Et3N(1.63 g, 16.11 mmol), DMAP(131.19 mg, 1.07 mmol) 및 CH2Cl2(60 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온하였다. 물(10 mL)을 첨가하였고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-에틸 4-((토실옥시)메틸)사이클로헥산카르복실레이트(1.49 g, 82%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 2H), 7.37(d, 2H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.85(d, 2H), 2.47(s, 3H), 2.20(t, 1H), 2.05-1.96(m, 2H), 1.86-1.77(m, 2H), 1.73-1.61(m, 1H), 1.43-1.39(m, 2H), 1.27(t, 3H), 1.08-0.91(m, 2H); LCMS: 341.2 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-에틸 4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실레이트
시안화칼륨(903.8 mg, 13.88 mmol)을 실온에서 DMSO(30 mL) 중의 트랜스-에틸 4-((토실옥시)메틸)사이클로헥산카르복실레이트(1.89 g, 5.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 50℃로 가열하였다. 물(50 mL)을 첨가하였고, 그 다음 혼합물을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스- 에틸 4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실레이트(807 mg, 74.45%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.05(q, 2H), 2.27-2.09(m, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.68-1.55(m, 1H), 1.46-1.32(m, 2H), 1.18(t, 3H), 1.14-1.00(m, 2H).
단계 3: 트랜스- 4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실산
수산화리튬 일수화물(2.60 g, 62.00 mmol)을 실온에서 트랜스-에틸 4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실레이트(807 mg, 4.13 mmol), THF(15 mL) 및 H2O(15 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 유기층을 제거하였다. 수성층을 1N HCl을 사용하여 pH=1로 조정하였고, CH2Cl2(5×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 트랜스-4-(시아노메틸)사이클로헥산카르복실산(500 mg, 조물질)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 2.37-2.22(m, 3H), 2.12-2.06(m, 2H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.75-1.63(m, 1H), 1.50-1.45(m, 2H), 1.24-1.09(m, 2H).
중간체 16
tert -부틸 2-( 트랜스- 4-(클로로카르보닐)사이클로헥실)아세테이트
Figure 112019105126740-pct00192
단계 1: 트랜스- 메틸 4-(클로로카르보닐)사이클로헥산카르복실레이트
염화옥살릴(47.72 g, 375.9 mmol)을 실온에서 트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산(35 g, 188 mmol) 및 DMF(1.37 g, 18.8 mmol), 및 CH2Cl2(700 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축하여 건조시켜 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(클로로카르보닐)사이클로헥산카르복실레이트(38.5 g, 조물질)를 수득하였다.
단계 2: 트랜스- 메틸 4-(2-디아조아세틸)사이클로헥산카르복실레이트
(트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중 2 M, 385 mL, 770 mmol)을 0℃에서 트랜스-메틸 4-(클로로카르보닐)사이클로헥산카르복실레이트(38.5 g, 188.1 mmol), CH3CN(700 mL), 및 THF(700 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였고, 하룻밤 교반하고, 농축하였고, 그 다음 EtOAc(1000 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물(300 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 40/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(2-디아조아세틸)사이클로헥산카르복실레이트(35 g, 166 mmol, 89 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.27(s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.33-2.12(m, 2H), 2.11-2.00(m, 2H), 1.98-1.85(m, 2H), 1.53-1.35(m, 4H).
단계 3: 트랜스- 메틸 4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트
벤조산은(8.17 g, 35.7 mmol)을 N2 하에 실온에서 메틸 4-(2-디아조아세틸)사이클로헥산카르복실레이트(25 g, 119 mmol), 디옥산(300 mL), 및 tert-BuOH(300 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 물(500 mL)에 부었고, 여과시키고, EtOAc(2×1000 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2×300 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 40/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트(21.43 g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.65(s, 3H), 2.28-2.13(m, 1H), 2.09(d, 2H), 1.97(d, 2H), 1.87-1.78(m, 2H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.55-1.43(d, 11H), 1.07-0.90(m, 2H).
단계 4: 트랜스- 4-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실산
수산화리튬 일수화물(65.48 g, 1.56 mol)을 실온에서 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)사이클로헥산카르복실레이트(20 g, 78 mmol), THF(400 mL), 및 물(400 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 염산(3 M)을 혼합물에 첨가하고(pH = 4), 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 황색 고형물로서 트랜스-4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실산(7.2 g, 조물질)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.29-2.21(m, 1H), 2.10(d, 2H), 2.0-1.97(m, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.78-1.66(m, 1H), 1.53-1.39(m, 11H), 1.05-0.95(m, 2H).
중간체 17
트랜스- 4-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실산
Figure 112019105126740-pct00193
단계 1: 2-( 트랜스 -4-(메톡시카보닐)사이클로헥실)아세트산
중간체 16, 단계 3(2 g, 7.80 mmol) 및 염산(디옥산 중 4 M, 50 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시켜 황색 오일로서 2-(트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥실)아세트산(1.56 g, 조물질)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.67(s, 3H), 2.32-2.19(m, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.84-1.72(m, 1H), 1.55-1.39(m, 2H), 1.11-0.97(m, 2H).
단계 2: 트랜스- 메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트
염화옥살릴(1.98 g, 15.58 mmol)을 실온에서 2-(트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥실)아세트산(1.56 g, 7.79 mmol), DMF(57.0 mg, 0.779 mmol), 및 CH2Cl2(20 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였고, 그 다음 농축시켜 건조하여 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트(1.7 g, 조물질)를 수득하였다.
단계 3: 트랜스- 메틸 4-(3-디아조-2-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트
(트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중 2 M, 11.6 mL)을 0℃에서 트랜스-메틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트(1.7 g, 7.77 mmol), CH3CN(10 mL), 및 THF(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온시키고, 농축시켜 건조하였고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(3-디아조-2-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트(1.2 g, 62%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.06(s, 1H), 3.50(s, 3H), 2.14-1.99(m, 3H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.73-1.58(m, 3H), 1.32-1.29(m, 2H), 0.93-0.75(m, 2H).
단계 4: 트랜스-메틸 4-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트
벤조산은(367.5 mg, 1.61 mmol)을 실온에서 트랜스-메틸 4-(3-디아조-2-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트(1.2 g, 5.35 mmol), 디옥산(10 mL), 및 t-BuOH(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 물(50 mL)에 부었고, 그 다음 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=40/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트(730 mg, 50%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.59(s, 3H), 2.22-2.09(m, 3H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.48-1.25(m, 13H), 1.22-1.10(m, 1H), 0.94-0.78(m, 2H).
단계 5: 트랜스- 4-(3-( tert -부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실산
수산화리튬 일수화물(113.3 mg, 2.70 mmol)을 트랜스-메틸 4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실레이트(730 mg, 2.70 mmol), THF(10 mL), 및 H2O(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 하룻밤 교반하고, 농축시켜 THF를 제거하였고, 3 M HCl로 pH=5로 조정하였고, 그 다음 여과하고, 케이크를 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 트랜스-4-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)사이클로헥산카르복실산(330 mg, 조물질)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.27-2.08(m, 3H), 1.95(d, 2H), 1.76(d, 2H), 1.49-1.27(m, 13H), 1.26-1.10(m, 1H), 0.97-0.76(m, 2H).
중간체 18
트랜스- 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르보닐 클로라이드
Figure 112019105126740-pct00194
단계 1: 트랜스- 메틸 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실레이트
염화벤질(4.76 g, 27.81 mmol)을 N2 하에 트랜스-메틸 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트(4.00 g, 25.28 mmol) 및 iPr2NEt(7.40 g, 57.26 mmol)의 혼합물에 일회분으로 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 밀봉된 튜브에서 150℃에서 교반하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 수성 염산(1 N, 40 mL)을 생성된 불균일 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 황색 오일로서 트랜스-메틸 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실레이트(6.00 g, 조물질)를 수득하였다.
단계 2: 트랜스- 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실산
수성 수산화나트륨(5 M, 10 mL)을 N2 하에 실온에서 트랜스-메틸 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실레이트(6.00 g, 24.16 mmol), CH3OH(20 mL), 및 THF(20 mL)의 혼합물에 일회분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 5 N HCl로 pH=1로 중화시키고, 이후 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에서 분할시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시켜 황색 고형물로서 트랜스-4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실산(4.00 g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.36(m, 4H), 7.23-7.29(m, 1H), 4.56(s, 2H) 3.26-3.41(m, 1H), 2.27-2.37(m, 1H), 2.13-2.18(m, 2H), 2.04-2.08(m, 2H), 1.42-1.55(m, 2H), 1.26-1.40(m, 2H); LCMS: 233.1 [M-H]+.
단계 3: 트랜스- 4-(벤질옥시)사이클로헥산카르보닐 클로라이드
트랜스-4-(벤질옥시)사이클로헥산카르복실산(600.3 mg, 2.56 mmol)을 N2 하에서 N-(클로로메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 클로라이드(655.6 mg, 5.12 mmol), K2CO3(1.06 g, 7.68 mmol), 및 톨루엔(10.0 mL)의 혼합물에 일회분으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 여과하여 투명 용액으로서 트랜스-4-(벤질옥시)사이클로헥산카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 용액을 정제 없이 즉각적으로 사용하였다.
중간체 18에 대해 기재된 과정에 따라 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00195
중간체 19
트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르보닐 클로라이드
Figure 112019105126740-pct00196
단계 1: 트랜스-tert -부틸디메틸실릴 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(31.47 g, 208.8 mmol)를 N2 하에 실온에서 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카르복실산(10.03 g, 69.57 mmol), 이미다졸(18.96 g, 278.5 mmol), 및 DMF(140 mL)의 혼합물에 첨가하였다(32℃로 발열된 반응). 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 디에틸 에테르(300 mL)로 희석시켰다. 유기층을 세정하고(2×300 mL 1 N HCl 그 다음 300 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 투명 오일로서 트랜스-tert-부틸디메틸실릴 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트(31.5 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.61-3.53(m, 1H), 2.26-2.18(m, 1H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.92-1.85(m, 2H), 1.51-1.39(m, 2H), 1.39-1.27(m, 2H), 0.94(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.26(s, 6H), 0.06(s, 6H).
단계 2: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산
H2O(300 mL) 중의 칼륨 카르바메이트(58.01 g, 419.7 mmol)를 N2 하에 실온에서 트랜스-tert-부틸디메틸실릴 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트(31.5 g 조물질, 69.6 mmol), 에탄올(1000 mL) 및 THF(300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 300 mL가 남을 때까지 농축시켜, 염수(600 mL)로 희석시켰고, 그 다음 20% NaHSO4(550 mL)을 사용하여 pH 2-3로 산성화하였다. 수성층을 디에틸 에테르(800 mL)로 추출하였다. 유기층을 세정하고(800 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 백색 고형물로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산(17.3 g, 2단계에 걸쳐 96%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.30(br s, 1H), 3.59-3.51(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 1.88-1.74(m, 4H), 1.41-1.29(m, 2H), 1.28-1.16(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02(s, 6H).
단계 3: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르보닐 클로라이드
(클로로메틸렌)디메틸 이미늄 클로라이드(34.02 g, 265.78 mmol)를 1000 mL 둥근 바닥 플라스크(3 목)에서 칭량시켰고, 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시켰다. 톨루엔(240 mL)을 플라스크에 첨가하였고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다(1.3℃). 무수 칼륨 카르바메이트*(68.71 g, 497.14 mmol) 및 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산(34.29 g, 132.69 mmol)을 반응물에 연속하여 첨가하였다. 빙조를 빼내고, 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 셀라이트(7 g)를 반응물에 첨가하였고, 그 다음 반응물을 톨루엔 세정된(3×100 mL) 셀라이트(70 g, Chemglass 465 mL 프릿처리된 깔때기)을 통해 여과하였다. 이러한 용액(451 g, 8.5% 산염화물, 100% 수율, 72 mg/mL)을 아실화 반응에서 즉각적으로 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.68(m, 1H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.31-2.22(m, 2H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.76-1.63(m, 2H), 1.54-1.42(m, 2H), 1.02(s, 9H), 0.20(s, 6H).
*칼륨 카르바메이트를 ~5분 동안 히트 건으로 가열하고, 그 다음 하룻밤 냉각시킴으로써 진공 하에 건조시켰다.
중간체 19에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 출발 물질 또는 중간체로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00197
Figure 112019105126740-pct00198
중간체 20
2-하이드록시에틸(4-니트로페닐) 카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00199
4-니트로페닐 카보노클로라이데이트(4-Nitrophenyl carbonochloridate)를 N2 하에 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 에탄-1,2-디올(230 mg, 3.70 mmol) 및 피리딘(293 mg, 3.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 3시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 21
트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-아이오도페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00200
중간체 19(톨루엔 중 74 mg/mL, 43 mL, 11.49 mmol)를 중간체 13(3.32 g, 7.63 mmol), 피리딘(2.5 mL, 31 mmol), 및 톨루엔(15 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 세정하였다(50 mL H2O, 50 mL 포화 NaHCO3 그 다음 50 mL 염수). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-아이오도페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(4.05 g, 79%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.80-6.76(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60-3.40(m, 3H), 2.37-2.27(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.01-1.91(m, 1H), 1.78-1.67(m, 6H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.49-1.21(m, 5H), 1.10-0.94(m, 2H), 0.92-0.76(m, 11H), -0.01(s, 6H); LCMS: 676.6 [M+H]+.
중간체 21에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00201
Figure 112019105126740-pct00202
Figure 112019105126740-pct00203
Figure 112019105126740-pct00204
중간체 22
트랜스- 4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00205
단계 1: N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린
중간체 13(824 mg, 1.89 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(727 mg, 2.86 mmol), 아세트산칼륨(373 mg, 3.80 mmol), Pd(dppf)Cl2(141 mg, 0.19 mmol), 및 DMF(12 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰고, 24시간 동안 80℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 린스한 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 50 mL 물로 세정하고, 50 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 녹색의 끈적한 포옴으로서 N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(563 mg, ~90% 순도, ~60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.07(t, 1H), 7.01-6.95(m, 2H), 6.95-6.91(m, 1H), 6.84-6.79(m, 2H), 6.70-6.65(m, 1H), 5.63(t, 1H), 3.73(s, 3H), 2.90-2.85(m, 2H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.96-1.88(m, 2H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.63-1.52(m, 1H), 1.44-1.33(m, 2H), 1.27(s, 12H), 1.13-1.03(m, 2H); LCMS: 436.0 [M+H]+.
단계 2: N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시티아졸-5-일)아닐린
N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(532 mg, 1.22 mmol), 5-브로모-2-메톡시티아졸(363 mg, 1.87 mmol), Cs2CO3(1.23 g, 3.77 mmol), Pd(PPh3)4(284 mg, 0.246 mmol), 및 DMF(6 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰다. 물(60 μL, 1 부피%)을 첨가하였고, 반응물을 4.5시간 동안 80℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 40 mL 포화 NaHCO3에 부었고, EtOAc(2×40 mL)로 추출하였다. 각각의 추출물을 40 mL 염수로 세정하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시티아졸-5-일)아닐린(351 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.50-7.48(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.82-6.79(m, 1H), 6.69-6.65(m, 2H), 6.54-6.49(m, 1H), 5.83(t, 1H), 4.03(s, 3H), 3.73(s, 3H), 2.92(t, 2H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.65-1.52(m, 1H), 1.46-1.32(m, 2H), 1.17-1.04(m, 2H); LCMS: 423.4 [M+H]+.
단계 3: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드
중간체 19(0.1 mL, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-3-(2-메톡시티아졸-5-일)아닐린(148 mg, 0.35 mmol), 피리딘(0.11 mL, 1.4 mmol), 및 CH2Cl2(3.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였고, 20 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 그 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 20 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10-30% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드(181 mg, ~86% 순도, 67% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75(s, 1H), 7.56-7.46(m, 3H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.81-6.76(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.60-3.44(m, 3H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.79-1.68(m, 6H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.50-1.37(m, 3H), 1.36-1.23(m, 2H), 1.12-0.98(m, 2H), 0.91-0.76(m, 11H), -0.02(s, 6H); LCMS: 663.5 [M+H]+.
단계 4: 트랜스- 4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(6 N, 0.35 mL, 2.1 mmol)을 실온에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드(176 mg, 0.265 mmol), CH3OH(1 mL) 및 THF(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1분 동안 교반하였고, 20 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 그 다음 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 20 mL 포화 NaHCO3로 세정하고, 20 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 40-90% EtOAc)로 정제하여 회백색 포옴으로서 트랜스-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드(68 mg, 93% 순도, 50% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76(s, 1H), 7.57-7.47(m, 3H), 7.27-7.21(m, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.81-6.75(m, 1H), 4.41(br s, 1H), 4.06(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.63-3.50(m, 2H), 3.31-3.21(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.03-2.00(m, 1H), 1.81-1.68(m, 6H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.49-1.35(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.13-1.00(m, 2H), 0.83-0.69(m, 2H); LCMS: 549.4 [M+H]+.
중간체 23
트랜스-N -(4-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00206
단계 1: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(4-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
중간체 21.02(800 mg, 1.27 mmol), 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸(297.4 mg, 1.27 mmol), Cs2CO3(827.8 mg, 2.54 mmol), Pd(PPh3)4(146.8 mg, 0.127 mmol), DMF(10 mL) 및 H2O(0.2 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰다. 혼합물을 1시간 동안 N2 하에 50℃에서 교반하였고, 실온으로 냉각시켰고, 물(50 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 80/20)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(720 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.46(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.29(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.73(d, 1H), 3.79(s, 3H), 3.76(d, 2H), 3.72-3.65(m, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.27-2.16(m, 4H), 1.90-1.79(m, 8H), 1.67-1.57(m, 3H), 1.41-1.30(m, 2H), 1.23-1.05(m, 8H), 0.84(s, 9H), 0.02(s, 6H); LCMS: 657.5 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(4-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(720 mg, 1.10 mmol), CH3OH(10 mL) 및 THF(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가농시켰고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(40 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(3×40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 60/40)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(395.8 mg, 66%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57(d, 1H), 6.97-6.89(m, 2H), 6.80-6.72(m, 1H), 4.41(d, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.67(d, 2H), 3.31-3.21(m, 1H), 2.33-2.26(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.81-1.67(m, 8H), 1.47-1.35(m, 3H), 1.30-1.20(m, 2H), 1.12-1.06(m, 2H), 1.06-0.94(m, 4H), 0.88-0.74(m, 2H); LCMS: 543.3 [M+H]+.
중간체 23에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 21.02 또는 중간체 21.04 및 적합한 붕산/에스테르로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00207
Figure 112019105126740-pct00208
중간체 23, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 붕산/에스테르로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00209
Figure 112019105126740-pct00210
중간체 24
트랜스-N -(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00211
단계 1: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
중간체 21(130 mg, 0.192 mmol), (6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)붕산(50 mg, 0.301 mmol), K2CO3(85 mg, 0.615 mmol), Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.021 mmol), 디옥산(1.8 mL), 및 H2O(1.3 mL)의 혼합물을 진공/질소 사이클(3×)로 탈기시켰고, 25분 동안 80℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(2×20 mL H2O), 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-25% EtOAc )로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(93 mg, 72%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.96-6.92(m, 2H), 6.79-6.76(m, 1H), 6.74(d, 1H), 3.71(s, 3H), 3.61-3.54(m, 2H), 3.53-3.43(m, 1H), 3.07(s, 6H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.81-1.60(m, 8H), 1.51-1.38(m, 3H), 1.35-1.21(m, 2H), 1.12-0.99(m, 2H), 0.90-0.73(m, 11H), -0.03(s, 6H); LCMS: 670.6 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 N, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(6-(디메틸아미노) 피리딘-3-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(85 mg, 0.127 mmol), CH3OH(0.5 mL), 및 THF(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 빼내고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL 포화 NaHCO3 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-N-(3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(61 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.96-6.92(m, 2H), 6.79-6.76(m, 1H), 6.74(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.71(s, 3H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.31-3.20(m, 1H), 3.07(s, 6H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.84-1.69(m, 6H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.51-1.36(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.13-0.98(m, 2H), 0.85-0.69(m, 2H); LCMS: 556.5 [M+H]+.
중간체 24에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아이오다이드 중간체 및 적합한 붕산/에스테르로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00212
Figure 112019105126740-pct00213
중간체 25
트랜스- 4-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00214
비스(피나콜라토)이붕소(1.42 g, 5.59 mmol), 아세트산칼륨(1.45 g, 14.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(135 mg, 0.18 mmol), 및 톨루엔(23 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰다. 중간체 21(2.50 g, 3.70 mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 반응물을 2 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 3.5시간 동안 115℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 75 mL EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3(2×75 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 하룻밤 고진공 하에 건조시켜 갈색 고형물로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드(2.99 g, 120% 조 생성물)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.74(d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72-3.45(m, 3H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.90-1.76(m, 6H), 1.75-1.65(m, 3H), 1.58-1.47(m, 2H), 1.42-1.32(m, 14H), 1.24-1.10(m, 2H), 1.06-0.92(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.01(s, 6H); LCMS: 676.6 [M+H]+. 주지: 중간체 25를 또한 브로모 형태의 중간체 21로부터 합성하였다.
중간체 26
트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00215
단계 1: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
5-브로모-2-사이클로프로필티아졸(93 mg, 0.45 mmol), 중간체 25(204 mg, 0.302 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.031 mmol), Cs2CO3(290 mg, 0.89 mmol), DMF(3 mL), 및 물(30 μL, 1부피%)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 25분 동안 80℃에서 교반하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 20 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 그 다음 20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 20 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 5-20% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(179 mg, 88%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.82-6.75(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.62-3.44(m, 3H), 2.47-2.38(m, 1H), 1.38-2.28(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.79-1.68(m, 6H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.51-1.37(m, 3H), 1.36-1.23(m, 2H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-0.96(m, 4H), 0.91-0.72(m, 11H), -0.03(s, 6H); LCMS: 673.4 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(6 N, 0.35 mL, 2.1 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(174 mg, 0.26 mmol), CH3OH(0.7 mL), 및 THF(0.7 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 20 mL의 차가운 포화 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 20 mL 포화 NaHCO3로 세정하고, 20 mL 염수로 세정하였다. 최초 수성 세정물을 10 mL EtOAc로 역추출하였다. 조합된 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여, 백색 포옴으로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(131 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10(s, 1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.53(t, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.82-6.75(m, 1H), 4.40(d, 1H), 3.71(s, 3H), 3.62-3.50(m, 2H), 3.31-3.20(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 2.38-2.27(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.80-1.68(m, 6H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.49-1.35(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-0.97(m, 4H), 0.83-0.69(m, 2H); LCMS: 559.9 [M+H]+.
중간체 27
트랜스- 4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00216
단계 1: 5-브로모-2-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4.50 mL)을 -78℃에서 THF(50 mL) 중의 2-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸(2.00 g, 11.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 브로민(1.59 g, 9.93 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 600/1 내지 300/1)로 정제하여, 적색 오일로서 5-브로모-2-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸(1.80 g, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.77(s, 1H), 0.36(s, 9H); LCMS: 260.0 [M+H]+.
단계 2: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
중간체 25(900 mg, 1.33 mmol), 5-브로모-2-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸(693 mg, 2.66 mmol), 디옥산(12 mL) 및 H2O(2 mL)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(195 mg, 0.266 mmol) 및 Na2CO3(285.9 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O(30 mL)로 희석시키고, 그 다음 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 30/1 내지 10/1로 용출됨)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(230 mg, 24% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.86(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.41(s, 1H), 7.21(d, 1H), 6.97-6.95(m, 2H), 6.73(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.60(d, 2H), 3.55-3.51(m, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.88-1.78(m, 6H), 1.67-1.58(m, 4H), 1.44-1.37(m, 3H), 1.21-1.17(m, 2H), 1.07-1.03(m, 2H), 0.83(s, 9H), 0.38(s, 9H), 0.00(s, 6H); LCMS: 729.3 [M+H]+.
단계 3: 트랜스- 4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 M, 1 mL)을 0℃에서 CH3OH(6 mL) 중의 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(230 mg, 0.315 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석시키고, 그 다음 CH2Cl2(2×10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켜 황색 오일로서 트랜스-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(180 mg, 조물질)를 수득하였다. LCMS: 615.5 [M+H]+.
단계 4: 트랜스- 4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N -(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
불화칼륨(68.7 mg, 1.18 mmol)을 CH3CN(10 mL) 중의 트랜스-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-((5-(트리메틸실릴)티아졸-2-일)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(180 mg, 0.293 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과지에 통과시켜 과량의 불화칼륨을 제거하였다. 여과물을 농축시키고 그 다음 역상 HPLC(물(10mM NH4HCO3)-MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(82.4 mg, 51% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.98(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.44(d, 1H), 6.92(s, 2H), 6.76(d, 1H), 4.40(d, 1H), 3.69(s, 3H), 3.53(d, 2H), 3.27-3.25(m, 1H), 2.33-2.28(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.96(t, 1H), 1.71-1.59(m, 8H), 1.42-1.26(m, 5H), 1.03-1.00(m, 2H), 0.77-0.74(m, 2H); LCMS: 543.2 [M+H]+.
중간체 28
트랜스- 4-하이드록시- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)- N -(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00217
단계 1: 트랜스- 4-(( tert- 부틸디메틸실릴)옥시)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)- N -(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
중간체 21.03(2.75 g, 3.92 mmol), 에티닐(트리메틸)실란(384.9 mg, 3.92 mmol), CuI(74.6 mg, 0.392 mmol), Pd(dppf)Cl2(286.7 mg, 0.392 mmol) 및 건조 Et3N(30 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 2시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응을 100 mL 물에 부었고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 95/5)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(2.12 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.43-7.39(m, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.73(d, 1H), 3.79(s, 3H), 3.73-3.39(m, 3H), 2.23-2.17(m, 4H), 1.84-1.79(m, 2H), 1.76-1.63(m, 10H), 1.50-1.43(m, 6H), 1.09-0.99(m, 2H), 0.93-0.82(m, 9H), 0.29(s, 9H), 0.02(s, 6H); LCMS: 672.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-에티닐페닐)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드
불화암모늄(688.8 mg, 18.60 mmol)을 실온에서 CH3OH(50 mL) 중의 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(2.5 g, 3.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하였고, 3시간 동안 교반하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 95/5)로 정제하여 황색 고형물로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-에티닐페닐)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드(1.6 g, 72%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.47-7.42(m, 1H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.74(d, 1H), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.57-3.50(m, 1H), 3.16(s, 1H), 2.24-2.12(m, 4H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.77-1.57(m, 10H), 1.50-1.43(m, 6H), 1.10-0.97(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H); LCMS: 600.5 [M+H]+.
단계 3: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)- N -(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-에티닐페닐)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드(1.4 g, 2.33 mmol), 2-브로모티아졸(765.6 mg, 4.67 mmol), CuI(44.4 mg, 0.233 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(163.8 mg, 0.233 mmol) 및 건조 Et3N(15 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, N2 하에 1시간 동안 90℃에서 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 90 mL 물에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 95/5)로 정제하여 황색 고형물로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(1.36 g)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.91(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 6.76-6.72(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.57-3.50(m, 1H), 2.21-2.13(m, 4H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.77-1.56(m, 10H), 1.50-1.43(m, 6H), 1.10-0.97(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H).
단계 4: 트랜스- 4-하이드록시- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)- N -(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 M, 3 mL, 3.0 mmol)을 0℃에서 CH3OH(10 mL) 및 THF(10 mL) 중의 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(1.36 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(40 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(3×40 mL)로 추출하여다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH = 97/3)에 의해 정제하였다. 불순물 물질을 역상 분취-HPLC(물(10 mmol NH4HCO3)/MeCN)로 추가로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-하이드록시-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)-N-(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)사이클로헥산카르복사미드(47.3 mg, 13%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.98(d, 2H), 7.73(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.05-6.97(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.30-3.21(m, 1H), 2.15-2.05(m, 4H), 1.75(d, 2H), 1.70-1.55(m, 8H), 1.45-1.32(m, 8H), 0.90-0.70(m, 2H); LCMS: 569.3 [M+H]+.
중간체 29
트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(3-플루오로-1-메틸-1 H -인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)-4-하이드록시사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00218
단계 1: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(3-플루오로-1-메틸-1 H -인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
중간체 19(75 mg/mL 톨루엔 용액, 1.7 mL, 0.461 mmol)를 실온의 H2O 조에서의 중간체 14.25(130 mg, 0.293 mmol), 피리딘(95 μL, 1.17 mmol), 및 톨루엔(2.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL 포화 NaHCO3 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(184 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.10(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.68-3.42(m, 3H), 2.61-2.52(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.84-1.75(m, 4H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.68-1.59(m, 2H), 1.54-1.33(m, 5H), 1.14-1.03(m, 4H), 1.02-0.92(m, 2H), 0.90-0.72(m, 11H), -0.03(s, 6H); LCMS: 684.2 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(3-플루오로-1-메틸-1 H -인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)-4-하이드록시사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 N, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(180 mg, 0.263 mmol), THF(1 mL), 및 CH3OH(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 10분 이후 빼내고, 반응물을 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(2×20 mL 포화 NaHCO3 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)-4-하이드록시사이클로헥산카르복사미드(150 mg, 100%, 95% 순도)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 4.38(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.68-3.43(m, 2H), 3.31-3.20(m, 1H), 2.61-2.52(m, 1H), 2.16-2.00(m, 1H), 1.84-1.68(m, 6H), 1.68-1.59(m, 2H), 1.52-1.33(m, 5H), 1.15-1.04(m, 4H), 1.02-0.96(m, 2H), 0.81-0.67(m, 2H); LCMS: 570.4 [M+H]+.
중간체 29에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 2차 아민 중간체 및 중간체 19로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00219
Figure 112019105126740-pct00220
Figure 112019105126740-pct00221
Figure 112019105126740-pct00222
중간체 30(M1125, 050-102/106)
트랜스-N -(4-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00223
중간체 19(1.6 mL, 0.42 mmol, 톨루엔 중 73 mg/mL)를 실온에서 중간체 14.29(87 mg, 0.21 mmol), DMAP(26 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘(1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 75분 동안 80℃로 가열하였고, 실온에서 냉각시키고, 그 다음 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL)로 세정하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30-60% EtOAc)로 정제하여 회백색 포옴으로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(114 mg, 82% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.81-3.72(m, 4H), 3.67(d, 2H), 3.57-3.47(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.25-2.11(m, 1H), 1.84-1.69(m, 8H), 1.50-1.26(m, 5H), 1.12-0.84(m, 8H), 0.80(s, 9H), -0.02(s, 6H); LCMS: 658.6 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(4-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
THF(1 mL) 및 CH3OH(1 mL) 중의 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-N-((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(107 mg, 0.16 mmol)의 용액을 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 수성 염산(1 N, 0.22 mL, 0.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰고, 20분 동안 교반하고, 그 다음 냉각된 포화 NaHCO3(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3(20 mL)로 세정하고, 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-7% 메탄올)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-N-(4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(79 mg, 89% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.41(d, 1H), 3.81-3.72(m, 4H), 3.67(d, 2H), 3.31-3.22(m, 1H), 2.51-2.42(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.83-1.67(m, 8H), 1.48-1.26(m, 5H), 1.12-0.94(m, 6H), 0.88-0.75(m, 2H); LCMS: 544.5 [M+H]+.
중간체 30에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 2차 아민 중간체 및 중간체 19로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00224
Figure 112019105126740-pct00225
Figure 112019105126740-pct00226
중간체 31
트랜스-N -(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00227
단계 1: 3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)아닐린
중간체 9(140 mg, 0.647 mmol), 중간체 3(165 mg, 0.712 mmol), AcOH(117 mg, 1.94 mmol), 및 CH3OH(10 mL)의 혼합물을 진공/N2 사이클(3×)로 탈기시켰고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(81 mg, 1.29 mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 고형물로서 3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)아닐린(200 mg, 71%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.22(t, 1H), 7.07(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.86-6.93(m, 1H), 6.77(d, 2H), 6.65-6.67(m, 1H), 3.86-3.93(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.06(d, 2H), 2.35-2.52(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.13-2.20(m, 1H), 1.89-2.03(m, 4H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.43-1.53(m, 2H), 1.17-1.25(m, 2H), 0.98-1.08(m, 4H); LCMS: 433.2 [M+H]+.
단계 2: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
피리딘(110 mg, 1.39 mmol)을 실온에서 3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)아닐린(200 mg, 0.462 mmol) 및 CH2Cl2(10.0 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 중간체 19(384 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 무색 오일로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(250 mg, 80%)를 수득하였다. LCMS: 673.5 [M+H]+.
단계 3: 트랜스-N -(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(2 M, 450 uL, 0.9 mmol)을 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(250 mg, 0.371 mmol) 및 CH3OH(10 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 그 다음 RP-HPLC(H2O(10mM NH4HCO3)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)-4-하이드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(112 mg, 54%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.67-7.71(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.38(d, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 6.75-6.81(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.53-3.64(m, 2H), 3.20-3.29(m, 1H), 2.33(t, 1H), 2.17-2.25(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.01-2.07(m, 1H), 1.62-1.81(m, 8H), 1.23-1.48(m, 5H), 0.92-1.11(m, 6H), 0.69-0.84(m, 2H); LCMS: 559.6 [M+H]+.
중간체 32
트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-4-하이드록시- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00228
단계 1: 3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐) 피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(496 mg, 2.34 mmol)를 0℃에서 중간체 5(302 mg, 1.17 mmol), 중간체 8.01(236 mg, 1.18 mmol), 및 DCE(6 mL)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 빼내고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 세정하고(2×50mL 포화 NaHCO3 그 다음 50 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20:1 내지 5:1)로 정제하여 무색 오일로서 3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린(471 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.71(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.08-7.14(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.52-6.59(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.72(br s, 1H), 2.95-2.96(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.11-2.16(m, 1H), 1.80-1.91(m, 6H), 1.58-1.68(m, 6H), 1.00-1.20(m, 4H); LCMS: 443.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스- 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드
중간체 19(20 mL, 2.79 mmol, 4.3 wt% 톨루엔 용액)을 0℃에서 3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)아닐린(471 mg, 1.06 mmol), 피리딘(337 mg, 4.26 mmol), 및 톨루엔(8 mL)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 빼내고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 세정하고(100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1 내지 5/1)로 정제하여 무색 오일로서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드(533mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50(s, 1H), 7.63-7.69(m, 2H), 7.45(t, 1H), 7.28(d, 1H), 6.95-7.02(m, 2H), 6.74(d, 1H), 3.68(s, 3H), 3.42-3.61(m, 3H), 2.10-2.18(m, 2H) 2.06(s, 3H), 1.67-1.85(m, 4H), 1.55-1.63(m, 7H), 1.29-1.46(m, 9H), 0.93-1.10(m, 4H), 0.76(s, 9H), -0.05(s, 6H); LCMS: 683.5 [M+H]+.
단계 3: 트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-4-하이드록시- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수성 염산(1 N, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드(533 mg, 0.780 mmol), THF(4 mL), 및 CH3OH(4 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 빙조를 빼내고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 세정하고(100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1 내지 2/1 그 다음 CH2Cl2/CH3OH = 10/1)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-4-하이드록시-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리딘[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드(364 mg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53(s, 1H), 7.73-7.76(m, 2H), 7.48(t, 1H), 7.31(d, 1H), 6.95-7.07(m, 2H), 6.77(d, 1H), 4.41(d, 1H), 3.52-3.70(m, 5H), 3.19-3.30(m, 1H), 2.11-2.22(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.71-1.75(m, 2H), 1.54-1.67(m, 8H), 1.32-1.47(m, 8H), 0.96-1.11(m, 4H), 0.68-0.82(m, 2H); LCMS: 569.3 [M+H]+.
중간체 32에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아민 및 알데하이드 중간체로부터 하기 중간체를 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00229
Figure 112019105126740-pct00230
Figure 112019105126740-pct00231
화합물 1
트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00232
중간체 29.15(101 mg, 0.181 mmol), CDI(59 mg, 0.364 mmol), 및 CH3CN(2 mL)의 혼합물을 130분 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 메틸아민(CH3OH 중 40%, 1.5 mL)을 반응물에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL H2O 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 60-100% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트(103 mg, 93%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.00(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.46(t, 1H), 7.30-7.27(m, 3H), 7.15-7.09(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.65-4.51(m, 1H), 4.49-4.37(m, 1H), 3.61(d, 2H), 3.03(s, 6H), 2.75(d, 3H), 2.41-2.30(m, 2H), 2.20-2.07(m, 1H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.91-1.69(m, 8H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.39-1.28(m, 2H), 1.23-1.10(m, 5H), 1.11-0.96(m, 2H); LCMS: 616.5 [M+H]+.
화합물 1에 대해 기재된 하기 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00234
대안적 조건: 1CH3OH 중 40% 암모니아; 2THF 0.4 M 암모니아, 이후 CH3OH 중 40% 암모니아; 3화합물 1.06의 정제 과정에서 단리됨.
화합물 2
트랜스- 4-((3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00235
CDI(44.1 mg, 0.272 mmol)를 CH3CN(5 mL) 중의 중간체 31(101.3 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시켰다. 메틸아민(THF 중 2 M, 1.10 mL)을 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC [물(10 mM NH4HCO3)-CH3CN]로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-((3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트(70 mg, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.55(m, 1H), 7.52(t, 1H), 7.38(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.15(s, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.74(d, 1H), 4.57(br s, 1H), 4.42(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.64(d, 2H), 2.74(d, 3H), 2.39(t, 1H), 2.24-2.17(m, 4H), 2.16-2.09(m, 1H), 1.97-2.02(m, 2H), 1.88(d, 2H), 1.83-1.70(m, 6H), 1.60-1.58(m, 1H), 1.42-1.29(m, 2H), 1.27-1.12(m, 2H), 1.10-0.95(m, 6H); LCMS: 616.3 [M+H]+.
화합물 2에 대해 기재된 하기 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00236
Figure 112019105126740-pct00237
화합물 3
4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 트랜스- 메틸카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00238
중간체 30.14(81 mg, 0.14 mmol), CDI(46 mg, 0.29 mmol), 및 CH3CN(1.5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시켰고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(3 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액(1.5 mL, 0.071 mmol)의 일부를 농축시키고, 그 다음 메틸아민(CH3OH 중 40%, 1.5 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL H2O 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 트랜스-메틸카르바메이트(39 mg, 89%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.53(s, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.48(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 6.84-6.77(m, 1H), 6.52(d, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 3.78-3.44(m, 2H), 2.94(s, 6H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.89-1.79(m, 2H), 1.74-1.58(m, 8H), 1.53-1.32(m, 8H), 1.11-1.02(m, 2H), 1.02-0.97(m, 2H), 0.97-0.82(m, 2H), NHCH 3 under DMSO; LCMS: 626.5 [M+H]+.
화합물 3에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00239
1THF 중 2 M 에틸아민.
화합물 4
트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00241
중간체 29.11(130 mg, 0.240 mmol), CDI(59 mg, 0.364 mmol), 및 CH3CN(2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. 에탄올아민(149 mg, 2.44 mmol)을 반응물에 첨가하였고, 혼합물을 40분 동안 교반하고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL H2O 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트(131 mg, 87%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.85(t, 0.87H), 6.80-6.45(m, 1H), 6.60-6.45(m, 0.13H), 4.55(t, 1H), 4.40-4.26(m, 1H), 3.80-3.69(m, 4H), 3.66-3.40(m, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 3.03-2.82(m, 2H), 2.38-2.27(m, 1H), 2.18-2.03(m, 4H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.80-1.63(m, 6H), 1.56-1.38(m, 3H), 1.35-1.21(m, 2H), 1.12-0.95(m, 6H), 0.95-0.82(m, 2H); LCMS: 629.6 [M+H]+.
화합물 4에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00242
Figure 112019105126740-pct00243
Figure 112019105126740-pct00244
Figure 112019105126740-pct00245
화합물 5
트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(4-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실 에틸카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00247
중간체 30.04(520 mg, 0.936 mmol), CDI(232 mg, 1.44 mmol), 및 CH3CN(13 mL)의 혼합물을 165분 동안 80℃로 가열하였다. 추가적인 CDI(16 mg, 0.099 mmol)를 혼합물에 첨가하였고, 반응물을 30분 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 이 용액(1 mL, 0.072 mmol)의 일부를 에틸아민(THF 중 2 M, 1 mL, 2.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, EtOAc(15 mL)로 희석시키고, 세정하고(15 mL H2O 그 다음 15 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실 에틸카르바메이트(41 mg, 91%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 6.92(t, 0.87H), 6.70-6.55(m, 0.13H), 4.52(sept, 1H), 4.41-4.27(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.68(d, 2H), 3.00-2.82(m, 2H), 2.47-2.36(m, 1H), 2.30-2.14(m, 1H), 1.91-1.65(m, 8H), 1.55-1.37(m, 9H), 1.36-1.22(m, 2H), 1.08-0.85(m, 7H); LCMS: 627.5 [M+H]+.
화합물 5에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00248
Figure 112019105126740-pct00249
Figure 112019105126740-pct00250
Figure 112019105126740-pct00251
Figure 112019105126740-pct00252
Figure 112019105126740-pct00253
Figure 112019105126740-pct00254
Figure 112019105126740-pct00255
화합물 6
트랜스- 4-((4-(2-이소프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)(( 트랜스- 4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00256
중간체 32.13(98 mg, 0.18 mmol) 및 CDI(45 mg, 0.28 mmol)를 CH3CN(2 mL)에 용해시켰다. 반응물을 15.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 추가적인 CDI(11 mg, 0.068 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물(1 mL, 0.090 mmol)의 일부를 모르폴린(80 μL, 0.915 mmol)에 첨가하여다. 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기물을 물(20 mL)로 세정하고, 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 회백색 포옴으로서 트랜스-4-((4-(2-이소프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 모르폴린-4-카르복실레이트(52 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.85(s, 1H), 8.55(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.73-3.65(m, 2H), 3.58-3.42(m, 4H), 3.30-3.22(m, 4H), 3.22-3.12(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.28-2.20(m, 1H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.85-1.72(m, 6H), 1.58-1.42(m, 3H), 1.41-1.26(m, 8H), 1.12-0.96(m, 4H); LCMS: 660.6 [M+H]+.
화합물 6에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00257
Figure 112019105126740-pct00258
Figure 112019105126740-pct00259
Figure 112019105126740-pct00260
Figure 112019105126740-pct00261
Figure 112019105126740-pct00262
Figure 112019105126740-pct00263
Figure 112019105126740-pct00264
Figure 112019105126740-pct00265
Figure 112019105126740-pct00266
Figure 112019105126740-pct00267
Figure 112019105126740-pct00268
Figure 112019105126740-pct00269
Figure 112019105126740-pct00270
Figure 112019105126740-pct00271
Figure 112019105126740-pct00272
화합물 7
트랜스- 4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)(( 트랜스- 4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00273
중간체 32.08(510 mg, 0.937 mmol), CDI(233 mg, 1.44 mmol), 및 CH3CN(8 mL)의 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.6 mmol) 그 다음 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(465 mg, 4.24 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70분 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 세정하고(50 mL H2O 그 다음 50 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-7% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(567 mg, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.77(s, 1H), 8.54(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.97(d, 1H), 5.63(d, 1H), 4.41-4.31(m, 2H), 4.01-3.94(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.73-3.67(m, 2H), 3.60-3.53(m, 2H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.26-2.17(m, 1H), 1.90-1.72(m, 8H), 1.55-1.40(m, 3H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.13-0.94(m, 8H); LCMS: 644.6 [M+H]+.
화합물 7에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00274
Figure 112019105126740-pct00275
Figure 112019105126740-pct00276
Figure 112019105126740-pct00277
Figure 112019105126740-pct00278
Figure 112019105126740-pct00279
Figure 112019105126740-pct00280
Figure 112019105126740-pct00281
Figure 112019105126740-pct00282
Figure 112019105126740-pct00283
Figure 112019105126740-pct00284
Figure 112019105126740-pct00285
Figure 112019105126740-pct00286
Figure 112019105126740-pct00287
Figure 112019105126740-pct00288
Figure 112019105126740-pct00289
Figure 112019105126740-pct00290
Figure 112019105126740-pct00291
Figure 112019105126740-pct00292
화합물 8
트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-((메틸설피닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00293
과요오드산나트륨(0.12 mL, 0.438 mmol, H2O 중 3.5 M)을 0℃에서 THF(1 mL) 중의 화합물 4.28(200 mg, 0.292 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2×5 mL) 및 염수(5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 분취-HPLC(물(0.04%NH4OH+10mM NH4HCO3)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-((메틸설피닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(105 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.99-6.91(m, 2H), 6.82-6.71(m, 1H), 4.38-4.26(m, 1H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.83-3.43(m, 8H), 3.13-2.82(m, 3H), 2.51(s, 3H), 2.38-2.29(t, 1H), 2.19-2.02(m, 4H), 1.89-1.63(m, 8H), 1.55-1.36(m, 3H), 1.36-1.20(m, 2H), 1.18-0.83(m, 8H); LCMS: 701.5 [M+H]+.
화합물 8에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 6.30으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 9
트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-((메틸설포닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00295
메타-클로로퍼옥시벤조산(118.5 mg, 0.584 mmol, 85%)을 0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물 4.28(200.0 mg, 0.292 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3(2×5 mL)로 세정하고, 염수(5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 분취-HPLC(물(0.04%NH4OH+10mM NH4HCO3)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-((메틸설포닐)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(80.1 mg, 38% )를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.99-6.92(m, 2H), 6.84-6.73(m, 1H), 4.40-4.26(m, 1H), 4.01-3.90(m, 2H), 3.80-3.49(m, 8H), 3.45(d, 2H), 3.07-2.96(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.19-2.04(m, 4H), 1.89-1.65(m, 8H), 1.57-1.38(m, 3H), 1.38-1.22(m, 2H), 1.14-0.82(m, 8H); LCMS: 717.5 [M+H]+.
화합물 10
트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실- 트랜스- 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00296
중간체 29.11의 정제 과정에서 표제 화합물을 단리하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.94(s, 2H), 6.78(d, 1H), 4.55-4.44(m, 2H), 3.78-3.69(m, 4H), 3.63-3.49(m, 2H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.19-2.01(m, 5H), 1.86-1.66(m, 12H), 1.56-1.39(m, 3H), 1.37-1.20(m, 4H), 1.14-0.87(m, 10H); LCMS: 668.5 [M+H]+.
화합물 11
트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00297
단계 1: 트랜스- 4-(알릴옥시)- N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수소화나트륨(178.9 mg, 4.47 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 THF(25 mL) 중의 중간체 26(500 mg, 0.894 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 그 다음 3-브로모프로프-1-엔(649.5 mg, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 더많은 3-브로모프로프-1-엔(649.5 mg, 5.37mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 하룻밤 교반하고, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-4-(알릴옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(420 mg, 78%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.21(t, 1H), 7.04(d, 1H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.86-5.72(m, 1H), 5.16(d, 1H), 5.05(d, 1H), 3.88(d, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55(d, 2H), 3.25-3.13(m, 1H), 2.36-2.22(m, 2H), 2.14-2.01(m, 4H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.85-1.63(m, 6H), 1.61-1.44(m, 3H), 1.39-1.26(m, 2H), 1.16-1.01(m, 6H), 0.96-0.84(m, 2H); LCMS: 599.4 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-옥소에톡시)사이클로헥산카르복사미드
오스뮴산칼륨(VI) 이수화물(153.8 mg, 0.417 mmol) 및 18-크라운-6(441.3 mg, 1.67 mmol)을 실온에서 트랜스-4-(알릴옥시)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(500 mg, 0.834 mmol), NaIO4(535.7 mg, 2.50 mmol), THF(16 mL) 및 H2O(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(20 mL)에 부었고, EtOAc(2×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(10 mL)로 세정하고, 염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 분취-TLC(석유 에테르/EtOAc = 1 /1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-옥소에톡시)사이클로헥산카르복사미드(130 mg, 26%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.67(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56-7.40(m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.12(d, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.74(d, 1H), 4.05(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.63(d, 2H), 3.29(t, 1H), 2.46-2.29(m, 2H), 2.23-2.10(m, 4H), 2.09-1.97(m, 2H), 1.93-1.72(m, 5H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.44-1.11(m, 10H), 1.10-0.94(m, 2H); LCMS: 601.4 [M+H]+.
단계 3: 트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)사이클로헥산카르복사미드 하이드로클로라이드
아세트산(10.9 mg, 0.183 mmol)을 실온에서 DCE(5 mL) 중의 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-옥소에톡시)사이클로헥산카르복사미드(110 mg, 183.09 umol) 및 메탄아민(THF 중 2 M, 1.83 mL, 3.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(116.4 mg, 0.549 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)에 부었고, CH2Cl2(5×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 HPLC(물(0.05%HCl)/CH3CN)로 정제하여 황색 고형물로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸아미노)에톡시)사이클로헥산카르복사미드 하이드로클로라이드(25.6 mg, 21%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 8.89-8.78(m, 2H), 8.14(s, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.58-7.47(m, 1H), 7.28(d, 1H), 6.98-6.90(m, 2H), 6.80-6.76(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.64-3.51(m, 4H), 3.22(t, 1H), 2.99-2.62(m, 2H), 2.49-2.42(m, 4H), 2.33(t, 1H), 2.12-2.07(m, 4H), 1.95(d, 2H), 1.80-1.63(m, 6H), 1.51-1.36(m, 3H), 1.35-1.21(m, 2H), 1.21-1.13(m, 2H), 1.12-0.97(m, 4H), 0.87-0.73(m, 2H); LCMS: 616.4 [M+H]+.
화합물 12
2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세트산
Figure 112019105126740-pct00298
단계 1: tert -부틸-2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세테이트
tert-부틸암모늄 브로마이드(29.6 mg, 0.092 mmol)를 실온에서 중간체 29.12(500 mg, 0.92 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(896.8 mg, 4.6 mmol), NaOH(4 mL, H2O 중 50%) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 하룻밤 교반하고, H2O(20 mL)에 부었고, 그 다음 CH2Cl2(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 50/50)로 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸-2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세테이트(400 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.97-6.89(m, 2H), 6.82-6.74(m, 1H), 4.58-4.42(m, 1H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.65-3.45(m, 2H), 3.23-3.10(m, 1H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.14-2.02(m, 4H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.80-1.63(m, 6H), 1.47-1.41(m, 9H), 1.38(s, 9H), 1.32-1.23(m, 2H), 1.08-0.96(m, 2H), 0.84-0.67(m, 2H); LCMS: 658.5 [M+H]+.
단계 2: 2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세트산
디옥산(4 M, 20 mL) 중의 tert-부틸-2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세테이트(400 mg, 0.61 mmol) 및 HCl의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 다음 역상 HPLC(물(0.05%HCl)-MeCN)로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 H2O(3 mL)에 용해시키고, NaOH(1 M)로 pH=9로 조정하고, 실온에서 HCl(1 M)로 pH= 6로 조정하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과시키고, 그 다음 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)아세트산(200 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.44-12.25(m, 1H), 8.32(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.00-6.91(m, 2H), 6.84-6.74(m, 1H), 4.58-4.42(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.65-3.42(m, 2H), 3.25-3.13(m, 1H), 2.40-2.24(m, 1H), 2.17-2.05(m, 4H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.81-1.60(m, 6H), 1.48-1.24(m, 11H), 1.13-0.96(m, 2H), 0.85-0.66(m, 2H); LCMS: 602.4 [M+H]+.
화합물 13
트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실 디메틸카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00299
중간체 22(200 mg, 0.364 mmol)를 0℃에서 THF(5.0 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨(60% 순도, 43.7 mg, 1.09 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. THF(5.0 mL) 중의 디메틸카르밤산 클로라이드(47.0 mg, 0.437 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 60℃에서 하룻밤 교반하고, 포화 NH4Cl(10 mL)로 켄칭시키고, 그 다음 EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수(2×15 mL)로 세정하고, 농축시키고, 우선 RP-HPLC [물(10mM NH4HCO3)-MeCN] 그 다음 분취-TLC(석유 에테르:EtOAc =1:1)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실 디메틸카르바메이트(31.1 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74(s, 1H), 7.44-7.54(m, 3H), 7.23(d, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.32-4.33(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.71(s, 6H), 2.30-2.31(m, 1H), 2.06-2.08(m, 4H), 1.82-1.83(m, 2H), 1.71-1.73(m, 6H), 1.40-1.53(m, 3H), 1.20-1.32(m, 2H), 0.90-1.08(m, 4H); LCMS: 531.3 [M-OC(O)N(CH3)2]+.
화합물 13에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 알킬 할라이드로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00300
Figure 112019105126740-pct00301
화합물 14
에틸 2-( 트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트
Figure 112019105126740-pct00302
중간체 14.28(50 mg, 0.12 mmol) 및 트랜스-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실산(40 mg, 0.19 mmol)을 CH2Cl2(1 mL)에 용해시켰다. 피리딘(40 μL, 0.49 mmol) 이후 1-프로필포스폰산 환형 무수물(CH2Cl2 중의 50 wt.%; 90 μL, 0.19 mmol)을 실온에서 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 3.5 시간 동안 40℃로 가열하였다. 추가적인 1-프로필포스폰산 환형 무수물(CH2Cl2 중 wt.%; 3 μL, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 ~7시간 동안 40℃로 가열하고, 그 다음 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 유기물을 물(20 mL)로 가열하고, 포화 NaHCO3(20 mL)로 세정하고, 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-70% EtOAc)로 정제하여 회백색 포옴으로서 에틸 2-(트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트를 얻었다(47 mg, 64% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.99(q, 2H), 3.79-3.70(m, 4H), 3.67-3.46(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.13-2.01(m, 3H), 1.82-1.72(m, 4H), 1.70-1.51(m, 5H), 1.48-1.30(m, 5H), 1.17-0.95(m, 10H), 0.70-0.56(m, 2H); LCMS: 613.6 [M+H]+.
화합물 15
트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00303
나트륨 보로하이드라이드(35 mg, 0.92 mmol)를 화합물 18.13(50 mg, 0.086 mmol), LiCl(9 mg, 0.21 mmol), 및 THF(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하고, 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음 EtOAc(20 mL)로 희석시키고. 유기층을 세정하고(2×20 mL 포화 NaHCO3 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(41 mg, 86%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.80-6.75(m, 1H), 4.26(t, 1H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.65-3.41(m, 2H), 3.07(t, 2H), 2.38-2.27(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.07-2.02(m, 1H), 1.80-1.57(m, 8H), 1.47-1.18(m, 6H), 1.11-0.95(m, 6H), 0.62-0.46(m, 2H); LCMS: 556.4 [M+H]+.
화합물 15에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 메틸 에스테르로부터 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 16
트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산
Figure 112019105126740-pct00305
수성 수산화나트륨(1 N, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 실온에서 화합물 18.08(37 mg, 0.061 mmol), THF(0.6 mL) 및 CH3OH(0.3 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 교반하고, 그 다음 20 mL 포화 NH4Cl 및 0.3 mL 1 N HCl의 혼합물에 부었다. 이러한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추가적인 1 N HCl(0.2 mL)을 수성층에 첨가하여 pH가 5로부터 3이 되게 하였다. 수성층을 최초 EtOAc로 추출하였고 그 다음 EtOAc 층을 20 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 화합물이 수성층 및 유기층 모두에서 관찰되었다. 수성층을 pH~6까지 1 N NaOH로 염기성화시키고, 농축된 잔류물에 부가하고, 그 다음 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 회백색 포옴으로서 트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산(33 mg, 94%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.00(br s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.88-7.82(m, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.75-6.67(m, 1H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.02(s, 6H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.17-2.04(m, 2H), 1.86-1.65(m, 8H), 1.51-1.36(m, 3H), 1.36-1.26(m, 2H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-0.87(m, 6H); LCMS: 587.4 [M+H]+.
화합물 17
트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산
Figure 112019105126740-pct00306
수성 수산화나트륨(1 N, 1.25 mL, 1.25 mmol)을 실온에서 화합물 18.06(153 mg, 0.25 mmol), CH3OH(1.25 mL) 및 THF(2.50 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 2 mL 물로 희석시켰고, 그 다음 0℃에서 1.3 mL 1 N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 30 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 하룻밤 건조시켜 회백색 포옴으로서 트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산(142 mg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.99(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.82-6.74(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.4-2.39(m, 1H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.17-2.03(m, 5H), 1.86-1.64(m, 8H), 1.50-1.36(m, 3H), 1.36-1.24(m, 2H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-0.87(m, 6H); LCMS: 587.4 [M+H]+.
화합물 16 및 17에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 에스테르 중간체로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00307
Figure 112019105126740-pct00308
Figure 112019105126740-pct00309
Figure 112019105126740-pct00310
화합물 18
트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산
Figure 112019105126740-pct00311
단계 1: 5-( 트랜스- 4-(((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)아미노)메틸)사이클로헥실)-2-메톡시벤조니트릴
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(436 mg, 2.06 mmol)를 N2 하에 0℃에서 중간체 3.05(200 mg, 0.82 mmol), 중간체 8.01(165 mg, 0.82 mmol), 및 DCE(20 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 NaHCO3(30 mL)에 부었고, CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(30 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 17/3)로 정제하여 황색 오일로서 5-(트랜스-4-(((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)아미노)메틸)사이클로헥실)-2-메톡시벤조니트릴(250 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.71(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.56(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.07(d, 2H), 2.50-2.43(m, 1H), 2.15-2.11(m, 1H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.70-1.67(m, 1H), 1.43-1.39(m, 2H), 1.13-1.11(m, 2H), 1.10-1.06(m, 2H), 1.06-1.04(m, 2H); LCMS: 428.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스- 메틸-4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트
중간체 19.04(톨루엔 중 20 mL, 1.87 mmol)를 N2 하에 0℃에서 5-(트랜스-4-(((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)아미노)메틸)사이클로헥실)-2-메톡시벤조니트릴(200 mg, 0.47 mmol), 피리딘(0.76 mL, 9.36 mmol), 및 건조 CH2Cl2(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하고, 포화 NaHCO3(30 mL)에 부었고, 그 다음 CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1)로 정제하여 황색 오일로서 트랜스-메틸-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트(190 mg, 52%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.80(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 7.08(d, 1H), 6.88(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.60(s, 3H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.30-2.23(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.93-1.76(m, 7H), 1.66-1.56(m, 5H), 1.48-1.43(m, 1H), 1.33-1.30(m, 2H), 1.22-1.11(m, 6H), 1.11-1.04(m, 2H); LCMS: 596.4 [M+H]+.
단계 3: 트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산
수산화리튬 일수화물(169 mg, 4.03 mmol)을 0℃에서 트랜스-메틸-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트(300 mg, 0.5 mmol), THF(20 mL), 및 H2O(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 농축시켜 물(5 mL)을 제거하고, 그 다음 염산(1 M)을 0℃에서 용액에 첨가하였다(pH = 6). 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 얼음 H2O(20 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조하였다. 고형물을 역상 HPLC(물(0.05% HCl)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산(130 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.95(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.24(d, 1H), 7.12(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.56(d, 2H), 2.45-2.42(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.81-1.72(m, 6H), 1.69-1.66(m, 2H), 1.46-1.31(m, 5H), 1.07-1.04(m, 4H), 1.00-0.99(m, 2H), 0.98-0.88(m, 2H); LCMS: 582.4 [M+H]+.
화합물 18에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00312
Figure 112019105126740-pct00313
화합물 18, 단계 1 & 2에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00314
Figure 112019105126740-pct00315
Figure 112019105126740-pct00316
Figure 112019105126740-pct00317
화합물 19
2-( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
Figure 112019105126740-pct00318
단계 1: 메틸 2-( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트
CH3OH(4 M, 100 mL, 0.4 mol) 중의 중간체 21.22(450 mg, 0.773 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 다음 10시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 이후 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3(20 mL)로 세정하고, 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1)로 정제하여 황색 고형물로서 메틸 2-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(270.2 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.77(s, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.49-7.41(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.74(d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.68-3.55(m, 5H), 2.45-2.29(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15-2.06(m, 3H), 1.94-1.62(m, 11H), 1.45-1.25(m, 3H), 1.22-1.08(m, 6H), 0.82-0.68(m, 2H); LCMS: 615.4 [M+H]+.
단계 2: 2-( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
수산화리튬 일수화물(273 mg, 6.51 mmol)을 실온에서 메틸 2-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(200.2 mg, 0.325 mmol), THF(6 mL) 및 H2O(6 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수성층을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 수성층을 3 M HCl로 pH=1이 되도록 조정하고, 그 다음 여과시켰다. 케이크를 진공 건조하여 백색 고형물로서 2-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산(166.9 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 11.96(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.63-7.44(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.03-6.90(m, 2H), 6.80-6.65(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.59-3.54(m, 2H), 2.46-2.39(m, 1H), 2.39-2.27(m, 1H), 2.14-2.01(m, 4H), 1.95(d, 2H), 1.79-1.71(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.56-1.53(m, 1H), 1.46-1.33(m, 3H), 1.31-1.21(m, 2H), 1.18-0.93(m, 6H), 0.71-0.52(m, 2H); LCMS: 601.3 [M+H]+.
화합물 20
2-( 트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
Figure 112019105126740-pct00319
단계 1: tert -부틸 2-( 트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트
피리딘(1.25 g, 15.78 mmol)을 N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 중간체 14.10(200 mg, 0.451 mmol)의 용액에 첨가하였고, 그 다음 중간체 19.06(7.7 mL 톨루엔 용액, 3.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =20/1→5/1)로 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 2-(트랜스-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(150 mg, 47%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.77(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 7.32-2.30(m, 1H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.10(d, 1H), 6.88(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.63(d, 2H), 2.49-2.38(m, 1H), 2.37-2.30(m, 1H), 2.17-2.07(m, 1H), 1.98(d, 2H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.75-1.69(m, 5H), 1.66-1.55(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.35-1.26(m, 2H), 1.21-1.12(m, 5H), 0.80-0.66(m, 2H); LCMS: 668.4 [M+H]+.
단계 2: 2-( 트랜스- 4-((( 트랜스- 4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
디옥산(4 M, 50 mL) 중의 tert-부틸 2-(트랜스-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(150 mg, 0.224 mmol) 및 HCl의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켜 건조하고, 그 다음 역상 HPLC(물(10mM HCl)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 2-(트랜스-4-(((트랜스-4-(3-시아노-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)아세트산(60 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.13(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.63-7.46(m, 5H), 7.26(d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.65-3.50(m, 3H), 2.47-2.38(m, 2H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.97(d, 2H), 1.82-1.71(m, 4H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.50-1.27(m, 5H), 1.19-0.96(m, 6H), 0.73-0.55(m, 2H); LCMS: 612.3 [M+H]+.
화합물 20에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00320
Figure 112019105126740-pct00321
화합물 21
트랜스- 2-(4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
Figure 112019105126740-pct00323
단계 1: 4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(658 mg, 3.11 mmol)를 0℃에서 중간체 10(312 mg, 1.55 mmol), 중간체 5(401 mg, 1.55 mmol), 및 DCE(5 mL)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하고, 물(30 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 (2×20 mL 염수)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1→5/1)로 정제하여 황색 오일로서 4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민(254 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.13-7.07(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.78-6.74(m, 2H), 4.66-4.55(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.15(d, 2H), 2.22(s, 3H), 2.18-2.09(m, 1H), 1.88-1.80(m, 6H), 1.66-1.58(m, 6H), 1.17-1.11(m, 2H), 1.11-1.05(m, 2H); LCMS: 444.1 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸-2-( 트랜스- 4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트
중간체 19.06(톨루엔 중 5 mL, 0.701 mmol)을 0℃에서 4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민(136 mg, 0.306 mmol), Et3N(155 mg, 1.53 mmol), 및 CH2Cl2(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, H2O(50 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 세정하고(100 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1→5/1)로 정제하여 무색 오일로서 tert-부틸-2-(트랜스-4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(155 mg, 76%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.50(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.07-6.99(m, 2H), 6.76-6.69(m, 1H), 3.88-3.73(m, 5H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.22-2.10(m, 4H), 2.01-1.99(m, 2H), 1.89-1.66(m, 12H), 1.65-1.55(m, 3H), 1.48-1.45(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.20-1.06(m, 4H), 0.80-0.71(m, 2H).
단계 3: 2-( 트랜스- 4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산
염화수소(디옥산 중 8 M, 100 mL, 800 mmol)를 5℃에서 tert-부틸-2-(트랜스-4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐) 비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세테이트(125 mg, 0.187 mmol) 및 디옥산(10 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.05% HCl)/CH3CN)로 정제하여 황색 고형물로서 트랜스-2-(4-((4-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아세트산(43 mg, 38%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.01( s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.52(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.05-6.94(m, 2H), 6.76(d, 1H), 3.81-3.62(m, 5H), 2.30-2.14(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.99(d, 2H), 1.78-1.51(m, 11H), 1.48-1.24(m, 8H), 1.13-1.05(m, 2H), 1.05-0.99(m, 2H), 0.70-0.67(m, 2H); LCMS: 612.3[M+H]+.
화합물 21에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 중간체로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00324
Figure 112019105126740-pct00325
Figure 112019105126740-pct00326
화합물 22
트랜스- 프로필 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트
Figure 112019105126740-pct00327
화합물 17.13(35 mg, 0.061 mmol), pTsOH·H2O(10 mg, 0.053 mmol), 및 1-프로판올(4 mL)의 용액을 4시간 동안 80℃로 가열하고, 그 다음 포화 NaHCO3(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-프로필 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트를 얻었다(30 mg, 79%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.38(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.80-6.75(m, 1H), 3.88(t, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.67-3.40(m, 2H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.85-1.65(m, 8H), 1.56-1.47(m, 2H), 1.46-1.37(m, 3H), 1.35-1.21(m, 2H), 1.11-1.02(m, 4H), 1.01-0.92(m, 4H), 0.81(t, 3H); LCMS: 612.6 [M+H]+.
화합물 22에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 17.13 또는 화합물 18.17 및 적합한 알코올로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00328
화합물 23
트랜스-N 1 -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N 4 -(2-하이드록시에틸)- N 1 -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00329
2-아미노에탄올(96.5 mg, 1.58 mmol)을 0℃에서 화합물 17.13(150 mg, 0.263 mmol), EDCI(75.7 mg, 0.394 mmol), DMAP(16.1 mg, 0.131 mmol), Et3N(79.8 mg, 0.790 mmol), HOBt(53.4 mg, 0.395 mmol), 및 CH2Cl2(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(40 mL)에 부었고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 분취-HPLC(물(10mM NH4HCO3)/MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N 1-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N 4-(2-하이드록시에틸)-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드(89 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.66-7.57(m, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00-6.89(m, 2H), 6.83-6.67(m, 1H), 4.57(t, 1H), 3.77-3.68(m, 4H), 3.68-3.49(m, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.39-2.22(m, 1H), 2.17-1.96(m, 5H), 1.83-1.53(m, 8H), 1.52-1.21(m, 5H), 1.15-0.85(m, 8H); LCMS: 613.3 [M+H]+.
화합물 24
트랜스-N 1 -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)- N 1 -(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)- N 4 -메틸사이클로헥산-1,4-디카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00330
HATU(44 mg, 0.116 mmol)를 0℃에서 화합물 17.01(60 mg, 0.104 mmol), iPr2NEt(36 μL, 0.207 mmol), 및 DMF(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 다음 메틸아민(CH3OH 중 40%, 0.1 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 이후, 반응물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석시키고, 세정하고(20 mL H2O 그 다음 20 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 이후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-5% CH3OH)로 정제하여 백색 포옴으로서 트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)-N 4-메틸사이클로헥산-1,4-디카르복사미드(38 mg, 62%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75(s, 1H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.81-6.76(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.65-3.46(m, 2H), 2.47(d, 3H), 2.39-2.27(m, 1H), 2.12-1.92(m, 5H), 1.80-1.56(m, 8H), 1.49-1.35(m, 3H), 1.34-1.21(m, 2H), 1.12-0.92(m, 4H); LCMS: 590.4 [M+H]+.
화합물 24에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아민으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00331
변화: 1DBU를 또한 실온에서 30분 동안 첨가하였다.
화합물 25
메틸( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00332
단계 1: tert -부틸( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
피리딘(0.17 mL, 2.10 mmol) 그 다음 중간체 19.02(톨루엔 중 38.6 mg/mL, 8 mL, 1.18 mmol)를 N2 하에 실온에서 중간체 14.06(227 mg, 0.53 mmol) 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였고, 포화 NaHCO3(30 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수(30 mL)로 세정하였다. 조합된 수성 세정물을 EtOAc(20 mL)로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-50% EtOAc)로 정제하여 회백색 포옴으로서 tert-부틸(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(331 mg, 96%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10(s, 1H), 7.62-7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.81-6.76(m, 1H), 6.54(d, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61-3.52(m, 2H), 3.17-3.06(m, 1H), 2.47-2.39(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.79-1.62(m, 8H), 1.48-1.38(m, 3H), 1.36-1.22(m, 11H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-1.03(m, 2H), 1.03-0.98(m, 2H), 0.86-0.72(m, 2H); LCMS: 680.8 [M+Na]+.
단계 2: 트랜스- 4-아미노- N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
tert-부틸(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(326 mg, 0.50 mmol) 및 트리플루오로아세트산(CH2Cl2 중 20%, 5 mL)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, CH2Cl2(25 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2x30 mL)로 세정하고, 그 다음 염수(30 mL)로 세정하였다. 조합된 수성 세정물을 CH2Cl2(20 mL)로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조하여 회백색 포옴으로서 트랜스-4-아미노-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(256 mg, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.62-7.49(m, 3H), 7.30-7.23(m, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.82-6.75(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.62-3.50(m, 2H), 3.38-3.28(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 2.38-2.29(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.80-1.57(m, 10H), 1.48-1.37(m, 3H), 1.35-1.23(m, 2H), 1.18-1.12(m, 2H), 1.12-0.97(m, 4H), 0.73-0.58(m, 2H); LCMS: 558.5 [M+H]+.
단계 3: 메틸( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
CH2Cl2(2 mL) 중의 트랜스-4-아미노-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 N2 하에 얼음/물 조에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.10 mL, 0.72 mmol) 그 다음 메틸 클로로포르메이트(17 μL, 0.22 mmoL)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 8분 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2×20 mL)로 세정하고, 염수(20 mL)로 세정하였다. 조합된 수성 세정물을 20 mL CH2Cl2로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20-80% EtOAc)로 정제하여 회백색 포옴으로서 메틸(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(92 mg, 83%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.27(d, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.87-6.75(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.62-3.51(m, 2H), 3.45(br s, 3H), 3.23-3.09(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.80-1.62(m, 8H), 1.50-1.36(m, 3H), 1.36-1.22(m, 2H), 1.18-1.11(m, 2H), 1.11-0.97(m, 4H), 0.88-0.74(m, 2H);　LCMS: 616.4 [M+H]+.
화합물 25, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 출발 물질로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00333
화합물 25, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 25.02로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00334
화합물 25에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아민 및 적합한 아실화제로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00335
Figure 112019105126740-pct00337
화합물 26
메틸( 트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00338
단계 1: tert -부틸( 트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
피리딘(0.17 mL, 2.10 mmol) 그 다음 중간체 19.02(톨루엔 중 38.6 mg/mL, 8 mL, 1.18 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 mL) 중의 중간체 14.22(223 mg, 0.537 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55분 동안 실온에서 교반하고, 30 mL 포화 NaHCO3에 부었고, 그 다음 30 mL EtOAc로 추출하였다. 유기층을 30 mL 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 30-60% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 tert-부틸(트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(328 mg, 95%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.98-6.92(m, 2H), 6.81-6.76(m, 1H), 6.54(d, 1H), 3.78-3.69(m, 4H), 3.64-3.46(m, 1H), 3.17-3.04(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.12-2.00(m, 4H), 1.81-1.60(m, 8H), 1.50-1.22(m, 15H), 1.12-0.95(m, 6H), 0.85-0.70(m, 2H); LCMS: 663.7 [M+Na]+.
단계 2: 트랜스- 4-아미노- N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
tert-부틸(트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(321 mg, 0.50 mmol) 및 트리플루오로아세트산(CH2Cl2 중 20%, 5 mL)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 25 mL CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2×30 mL)로 세정하고, 그 다음 30 mL 염수로 세정하였다. 조합된 수성층을 20 mL CH2Cl2로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 회백색 포옴으로서 트랜스-4-아미노-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(267 mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.80-6.76(m, 1H), 3.77-3.69(m, 4H), 3.64-3.47(m, 2H), 3.11-2.87(m, 1H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.26-2.13(m, 1H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.48-1.37(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.12-0.95(m, 6H), 0.72-0.59(m, 2H); LCMS: 541.6 [M+H]+.
단계 3: 메틸( 트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
트리에틸아민(0.13 mL, 0.74 mmol) 그 다음 메틸 클로로포르메이트(17 μL, 0.22 mmol)를 N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 트랜스-4-아미노-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 13분에 대해 0℃에서 교반하고, 20 mL CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2×20 mL)로 세정하고, 그 다음 염수(20 mL)로 세정하였다. 조합된 수성 세정물을 20 mL CH2Cl2로 역추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 40-90% EtOAc)로 정제하여 백색 포옴으로서 메틸(트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(88 mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.87-6.81(m, 1H), 6.81-6.76(m, 1H), 3.77-3.69(m, 4H), 3.65-3.38(m, 5H), 3.22-3.09(m, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.11-2.00(m, 4H), 1.80-1.62(m, 8H), 1.49-1.35(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.11-0.95(m, 6H), 0.87-0.73(m, 2H); LCMS: 599.4 [M+H]+.
화합물 26에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 14.22 및 적합한 아실화제로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00339
화합물 26으로부터 기재된 과정에 따라 적합한 중간체 및 적합한 아실화제로부터 하기 화합물로부터 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00341
Figure 112019105126740-pct00343
화합물 26, 단계 3에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 4.16 또는 화합물 26.22로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00345
화합물 26, 단계 2 & 3에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 23.07 또는 중간체 23.08로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00346
Figure 112019105126740-pct00347
메틸아민(CH3OH 중 40%)을 사용하여 화합물 5에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 25, 단계 2 또는 화합물 26, 단계 2로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00348
화합물 27
트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)트리(피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(229.9 mg, 0.442 mmol) 및 iPr2NEt (0.804 mmol, 0.14 mL)을 N2 하에 0℃에서 화합물 25, 단계 2(205.4 mg, 0.368 mmol), 2-하이드록시-2-메틸프로판산(46.1 mg, 0.442 mmol) 및 DMF(2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(30 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(2×20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 HPLC(물(10mM NH4HCO3)/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(76.8 mg, 32%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.55-7.47(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.21(d, 1H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 5.17(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.55-3.49(m, 2H), 3.42-3.40(m, 1H), 2.47-2.39(m, 1H), 2.33(t, 1H), 2.08-2.03(m, 4H), 1.80-1.57(m, 8H), 1.51-1.37(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.19-1.11(m, 8H), 1.11-0.90(m, 6H); LCMS: 644.3 [M+H]+.
화합물 27에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 25, 단계 2 및 적합한 산으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00350
Figure 112019105126740-pct00351
화합물 28
2-하이드록시에틸( 트랜스- 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00352
칼륨 카르바메이트(148.6 mg, 1.07 mmol)를 실온에서 DMF(5 mL) 중의 화합물 25, 단계 2(200 mg, 0.358 mmol) 및 1,3-디옥소란-2-온(94.7 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 하룻밤 120℃로 가열하고, 물(50 mL)에 부었고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 HPLC(물(10mM NH4HCO3)-MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 2-하이드록시에틸(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트(19 mg, 8%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09(s, 1H), 7.48-7.63(m, 3H), 7.27(d, 1H), 6.94- 6.86(m, 3H), 6.79-6.738(m, 1H), 4.69-4.63(m, 1H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.70-3.49(m, 4H), 3.19-3.12(m, 1H), 2.34-2.33(m, 1H), 2.15-1.96(m, 4H), 1.85-1.55(m, 9H), 1.48-1.38(m, 3H), 1.37-1.27(d, 2H), 1.18-0.97(m, 6H), 0.93-0.81( m, 2H); LCMS: 646.3 [M+H]+.
화합물 29
2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세트산
Figure 112019105126740-pct00353
단계 1: 에틸 - 2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세테이트
에틸-2-브로모아세테이트(257.2 mg, 1.54 mmol)을 화합물 26.10, 단계 2(380 mg, 0.7 mmol), Et3N(0.22 mL, 1.54 mmol), 및 CH2Cl2(5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc/EtOH = 4/3/1)로 정제하였다. 화합물을 역상 HPLC(물(0.05%HCl)/MeCN)로 추가로 정제하여 백색 고형물로서 에틸-2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세테이트(65.5 mg, 15%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.12-7.02(m, 1H), 6.98-6.90(m, 2H), 6.82-6.73(m, 1H), 4.58-4.42(m, 1H), 4.04(q, 2H), 3.71(s, 3H), 3.64-3.44(m, 2H), 3.38-3.32(m, 4H), 2.40-2.21(m, 1H), 2.15-2.00(m, 4H), 1.83-1.58(m, 8H), 1.48-1.41(m, 7H), 1.40-1.22(m, 4H), 1.11(t, 3H), 1.07-0.96(m, 2H), 0.70-0.51(m, 2H); LCMS: 629.5 [M+H]+.
단계 2: 2-(( 트랜스- 4-((3-(1-이소프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세트산
수산화리튬 일수화물(53.4 mg, 1.27 mmol)을 0℃에서 에틸-2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세테이트(100 mg, 0.16 mmol), THF(4 mL), 및 H2O(1 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하고, H2O(10 mL)로 희석시키고, 그 다음 5 mL의 H2O를 제거할 때까지 농축시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M HCl을 (응집을 피하기 위해) 강한 교반 하에 적하하여 pH=6이 되게 하였다. 고형물을 여과시키고, 얼음 H2O(20 mL)로 세정하고, 그 다음 고진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 2-((트랜스-4-((3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)아세트산(70 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(t, 1H), 7.14-7.05(m, 1H), 7.02-6.87(m, 2H), 6.83-6.70(m, 1H), 4.59-4.42(m, 1H), 3.85-3.55(m, 5H), 3.15-3.01(m, 2H), 2.88-2.72(m, 1H), 2.40-2.27(m, 1H), 2.21-2.03(m, 4H), 2.01-1.85(m, 2H), 1.85-1.65(m, 6H), 1.53-1.24(m, 11H), 1.15-0.86(m, 4H); LCMS: 601.4 [M+H]+.
화합물 30
트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-메톡시사이클로부탄카르복사미도)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00354
화합물 26, 단계 2(80 mg, 0.15 mmol), 3-메톡시사이클로부탄 카르복실산(30 mg, 0.23 mmol), EDCI(47 mg, 0.24 mmol), iPr2NEt(89 μL, 0.51 mmol) 및 디클로로메탄(0.8 mL)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 유기물을 물(10mL)로 세정하고, 염수(10 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 그 다음 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 옅은 황색 포옴으로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-메톡시사이클로부탄카르복사미도)사이클로헥산카르복사미드를 얻었다(77 mg, 79% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.78(d, 1H), 3.77-3.69(m, 4H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.60-3.49(m, 2H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.38-2.25(m, 2H), 2.23-2.14(m, 2H), 2.11-2.01(m, 4H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.80-1.61(m, 8H), 1.48-1.36(m, 3H), 1.36-1.22(m, 2H), 1.11-0.95(m, 6H), 0.84-0.70(m, 2H); LCMS: 653.6 [M+H]+.
화합물 30에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 아민 및 적합한 산으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00355
화합물 31
메틸(2-(( 트랜스- 4-((3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
Figure 112019105126740-pct00357
트리에틸아민(449.1 mg, 4.44 mmol)을 N2 하에 0℃에서 DMF(3 mL) 중의 화합물 26, 단계 2(200 mg, 0.37 mmol) 및 2-((메톡시카르보닐)아미노)아세트산(147.7 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(942 mg, 1.48 mmol, 50% 순도)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였고, 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 H2O(40 mL)에 부었고, 그 다음 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세정하고, dNa2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 분취-HPLC(물(10mM NH4HCO3)/MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 메틸(2-((트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트(35.1 mg, 14%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.18-7.08(m, 2H), 6.97-6.92(m, 2H), 6.81-6.74(m, 1H), 3.78-3.69(m, 4H), 3.65-3.52(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.46-3.38(m, 3H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.12-2.03(m, 4H), 1.81-1.62(m, 8H), 1.50-1.37(m, 3H), 1.35-1.22(m, 2H), 1.12-0.95(m, 6H), 0.91-0.77(m, 2H); LCMS: 656.3 [M+H]+.
화합물 31에 대해 기재된 과정에 따라 화합물 26, 단계 2 또는 화합물 25, 단계 2 및 적합한 산으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
1설파이드의 산화로부터의 것(NaOI4, THF/H2O, 0℃-rt, 하룻밤). 2화합물 31.10로부터의 것(m-CPBA, CH2Cl2, 0℃-rt, 2h). 3Boc(HCl/EtOAc)의 제거 이후.
화합물 32
트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-(2-(3-하이드록시프로폭시)아세트아미도)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00360
단계 1: 트랜스- 4-(2-클로로아세트아미도)- N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
CH2Cl2(5 mL) 중 화합물 26, 단계 2(500 mg, 0.924 mmol) 및 피리딘(789.9 mg, 9.99 mmol)의 용액을 탈기시키고, 0℃에서 3회 N2로 퍼징하였다. 2-클로로아세틸 클로라이드(313.3 mg, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)에 부었고, EtOAc(3×40 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 분취-TLC(SiO2, CH2Cl2/CH3OH = 10/1)로 정제하여 흑갈색 고형물로서 트랜스-4-(2-클로로아세트아미도)-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(400 mg, 70%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 2H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.04(d, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.74(d, 1H), 6.23(d, 1H), 3.98(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78-3.71(m, 1H), 3.70-3.57(m, 3H), 2.46-2.34(m, 1H), 2.25-2.11(m, 4H), 2.07-1.92(m, 2H), 1.92-1.68(m, 8H), 1.43-1.28(m, 2H), 1.27-1.05(m, 7H), 1.03-0.87(m, 2H); LCMS: 617.2 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-(2-(3-하이드록시프로폭시)아세트아미도)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
수소화나트륨(12.2 mg, 0.303 mmol, 60% 순도)을 N2 하에 0℃에서 DMF(5 mL) 중의 프로판-1,3-디올(31.4 mg, 0.413 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 이후, 트랜스-4-(2-클로로아세트아미도)-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(170 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 부었고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 역상 HPLC(물(10mM NH4HCO3)/MeCN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(2-(3-하이드록시프로폭시)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(18.1 mg, 10%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(t, 1 H), 7.37(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.01-6.88(m, 2H), 6.84-6.68(m, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 3.81-3.71(m, 5H), 3.64-3.45(m, 3H), 3.45-3.39(m, 5H), 2.39-2.26(m, 1H), 2.12-2.01(m, 4H), 1.84-1.54(m, 10H), 1.52-1.35(m, 3H), 1.33-1.21(m, 2H), 1.14-0.85(m, 8H); LCMS: 657.4 [M+H]+.
화합물 32에 대해 기재된 과정에 따라 적합한 출발 물질로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00361
1Boc-보호된 아미노 알코올로부터의 것(NaOH, TBAI, 톨루엔, 80℃; 그 다음 TFA/CH2Cl2, rt, 3 h).
화합물 33
트랜스-N -(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2 H -테트라졸-5-일)사이클로헥산카르복사미드
Figure 112019105126740-pct00363
중간체 21.21(345 mg, 0.607 mmol), TMSN3(700 mg, 6.08 mmol), 디부틸스탄나논(75.63 mg, 0.303 mmol) 및 톨루엔(25 mL)의 용액을 N2 하에 하룻밤 120℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 그 다음 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 역상 분취-HPLC(물(0.05%HCl))/CH3CN)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)사이클로헥산카르복사미드(108.2 mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.99(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.77(d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.76-3.60(m, 2H), 3.09-2.96(m, 1H), 2.47-2.32(m, 3H), 2.15(s, 3H), 2.07(d, 2H), 1.98-1.82(m, 6H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.64-1.51(m, 1H), 1.49-1.30(m, 4H), 1.30-1.17(m, 4H), 1.14-1.08(m, 2H); LCMS: 611.3 [M+H]+.
화합물 33에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 21.23으로부터 하기 화합물을 합성하였다.
Figure 112019105126740-pct00364
화합물 34
트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로헥산카르복사미드
단계 1: 트랜스-N -(3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-(( Z )- N' -하이드록시카바미미도일) -N- (( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드
물(5 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.21 g, 17.43 mmol)을 물(25 mL) 중의 나트륨 카르바메이트(1.54 g, 18.30 mmol)의 용액에 적가하였다. 이러한 혼합물을 EtOH(10 mL) 중의 중간체 21.23(240 mg, 0.435 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 하룻밤 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 혼합물로부터 제거하였다. 수성층을 i-PrOH/CHCl2(1:3; 3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 층을 물(5 mL)로 세정하고, 염수(5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 분취-TLC(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-((Z)-N-하이드록시카바미미도일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(200 mg, 79%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.81-6.74(m, 1H), 5.19(s, 2H), 3.82-3.69(m, 4H), 3.66-3.45(m, 2H), 3.31-3.28(m, 1H), 2.38-2.29(m, 1H), 2.18-2.12(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.78-1.60(m, 7H), 1.50-1.37(m, 3H), 1.35-1.20(m, 3H), 1.10-1.05(m, 4H), 1.04-0.95(m, 3H); LCMS: 584.3 [M+H]+.
단계 2: 트랜스-N- (3-(1-사이클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스- 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로헥산카르복사미드
트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-((Z)-N-하이드록시카바미미도일)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드(200 mg, 0.342 mmol), CDI(83.3 mg, 0.513 mmol) 및 디옥산(2 mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 100℃에서 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(40 mL)에 부었고, EtOAc(3×5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시키고, 그 다음 분취-TLC(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물로서 트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)사이클로헥산카르복사미드(42.5 mg, 20%)를 수득하였다. [0001] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.2-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.86-1.69 (m, 8H), 1.58-1.37 (m, 3H), 1.36-1.21 (m, 3H), 1.12-1.04 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 2H); LCMS: 610.4 [M+H]+.
실시예 A-1: 비경구 약학적 조성물
주사에 의해(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 1-1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 멸균수에 용해하고, 그 다음 10 mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 적합한 완충액을 선택적으로 첨가하고 뿐만 아니라 pH를 조절하기 위해선택적인 산 또는 염기를 첨가한다. 혼합물을 주사에 의한 투여를 위해 적합한 복용 단위 형태에 혼입한다.
실시예 A-2: 경구용 용액
경구 전달용 약학적 조성물을 제조하기 위해, 충분한 양의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 (선택적인 가용화제(들), 선택적인 완충액(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께) 물에 첨가하여 20 mg/mL 용액을 제공한다.
실시예 A-3: 경구용 정제
정제는 20-50 중량%의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 20-50 중량%의 미세결정성 셀룰로오스, 1-10 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 1-10 중량%의 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 적합한 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 정제는 직접 압출에 의해 제조된다. 압축 정제의 총 중량은 100 -500 mg로 유지된다.
실시예 A-4: 경구용 캡슐
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 10-500 mg의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전분 또는 다른 적합한 분말 블렌드와 혼합하였다. 혼합물을 경구 복용 단위 예컨대 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 혼입한다.
다른 구현예에서, 10-500 mg의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사이즈 4 캡슐에 배치하거나, 또는 사이즈 1 캡슐(하이프로멜로오스 또는 경질 젤라틴) 및 캡슐을 밀폐한다.
실시예 A-5: 국소용 겔 조성물
약학적 국소용 겔 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 생성된 겔 혼합물을 이후 용기, 예컨대 국소 투여에 대해 적합한 튜브에 혼입한다.
실시예 B-1: 시험관내 FXR 분석(TK)
씨딩
CV-1 세포를 차콜 이중-스트리핑된 FBS를 가진 T175 플라스크에 2,000,000 세포의 밀도로 씨딩하였고, 18 시간(O/N) 동안 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다.
형질주입
18시간의 배양 이후, T175 플라스크 중의 배지를 새로운 DMEM + 10% 차콜 과-스트리핑된 혈청(charcoal super-stripped serum)으로 바꾸었다. 폴리프로필렌 튜브에서, 2500 μL OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)을 hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc 및 pCMX-YFP에 대한 발현 플라스미드와 조합하였다. 튜브를 이후 간단히 회전시켰고, 5분 동안 실온에서 배양시켰다. 형질주입 시약(X-tremeGENE HP, Roche 사제, Cat # 06 366 236 001)을 회전시킨 OptiMEM/플라스미드 혼합물에 첨가하였고, 20분 동안 실온에서 배양하였다. 배양 이후, 형질주입 시약/DNA 혼합물 복합체를 T175 플라스크 내의 세포에 첨가하였고, 세포를 18 시간(O/N) 동안 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다.
시험 화합물
화합물을 DMSO에서 연속하여 희석시켰고, 형질주입된 CV-1 세포에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 18시간 동안 배양하였다. 다음날, 세포를 용해시키고, 발광에 대해 조사하였다.
예시적인 본원에 개시된 화합물에 대한 대표적인 데이터는 하기 표에 나타나 있다.
[표 3]
'+++'는 EC50≤0.25 uM인 것을 의미하고; '++'는 EC50 >0.25 uM & <1 uM인 것을 의미하고; '+'는 EC50≥1uM인 것을 의미한다. 화합물은 펙사르민 대조군의 <25%의 최대 효능을 갖는 화합물은 '+'로서 분류되었다.
실시예 B-2: 시험관내 FXR 분석(hSHP)
씨딩
CV-1 세포를 DMEM + 10% 차콜 이중-스트리핑된 FBS를 가진 T175 플라스크에 2,000,000 세포의 밀도로 씨딩하였고, 18 시간(O/N) 동안 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다.
형질주입
배양의 18시간 이후, T175 플라스크 내의 배지를 새로운 DMEM + 10% 차콜 과-스트리핑된 혈청으로 바꾸었다. 폴리프로필렌 튜브에서, 2500 μL OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)을 hFXR, hRXR, hSHP- luc 및 pCMX-YFP에 대해 발현 플라스미드와 조합되었다. 튜브를 이후 간단히 회전시켰고, 5분 동안 실온에서 배양시켰다. 형질주입 시약(X-tremeGENE HP, Roche 사제, Cat # 06 366 236 001)을 회전시킨 OptiMEM/플라스미드 혼합물에 첨가하였고, 20분 동안 실온에서 배양하였다. 배양 이후, 형질주입 시약/DNA 혼합물 복합체를 T175 플라스크 내의 세포에 첨가되었고, 세포를 18 시간(O/N) 동안 5% CO2에서 37℃에서 배양하였다.
시험 화합물
화합물을 DMSO에서 연속하여 희석시켰고, 형질주입된 CV-1 세포에 첨가하였다. 그 다음, 세포를 18시간 동안 배양하였다. 다음날, 세포를 용해시키고, 발광에 대해 조사하였다.
실시예 B-3: NASH 활성 연구(STZ 모델)
NASH는 출생후 2일 차에 200 ug STZ 2의 단일 피하 주사에 의해 수컷 C57BL/6에서 유도되어, 이후 4주령 이후 고지방식(HFD)을 임의량으로 공급받을 수 있다. HFD를 지속하면서, 화합물은 NASH에 대한 효과를 결정하기 위해 4-8주 동안 투여될 수 있다. 공복 혈당은 휴대용 혈당 측정기를 사용하여 연구 내내 측정될 수 있다. 혈청 알라닌 아니노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 및 트리글리세리드(TG)는 임상적 화학 분석기에 의해 측정될 수 있다. 간 조직에서의 TG의 함량은 트리글리세리드 E-시험 키트(Wako, 일본 도쿄 소재)를 사용하여 측정될 수 있다. 간 절개부의 조직학적 분석은 액체 질소에서 급속 냉동하여, -80℃에서 저장된 조직-TEK O.C.T. 화합물에 포매된 조직에 대해 실시될 수 있다. 절개부는 절단되고(5 um), 공기 건조시키고, 아세톤에서 고정될 수 있다. 헤마톡실린 및 에오신 염색을 위해, 간 절개부는 부앙 용액(Bouin's solution)에 의해 사전고정될 있고, 그 다음 헤마톡실린 및 에오신 용액으로 염색하였다. 간 섬유증의 정도(구간-3)는 시리우스 적색 염색으로 평가될 수 있다.
실시예 B-4: NASH 활성 연구(AMLN 모델)
NASH는 AMLN 식이(DIO-NASH)(D09100301, Research Diet, USA)(40% 지방(18% 트랜스-지방), 40% 탄수화물(20% 프룩토오스) 및 2% 콜레스테롤)로 식이-유도에 의해 수컷 C57BL/6 마우스에서 유도된다. 동물은 29주 동안 식이에 대해 유지된다. 식이 유도의 26주 이후, 간 생체검사는 질환 진행(간지방증 및 섬유증)의 기준선 조직학적 평가에 대해 수행되고, 간 섬유증 단계, 지방증 점수, 및 체중에 따라 치료 그룹으로 계층화되고 무작위화된다. 생체검사 이후 3주 이후 마우스가 치료 그룹으로 계층화되고, 8주 동안 FXR 효능제로의 경구위관영양법에 의해 일일 투여받는다. 연구 종료시 간 생체검사가 수행되어 각각 H&E 및 시리우스 적색으로 염색된 조직 절개부를 조사함으로써 간 지방증 및 섬유증을 평가한다. 간에서의 총 콜라겐 함량은 콜라겐의 산 가수분해에 의한 하이드록시프롤린 잔류물의 비색 결정법에 의해 측정된다. 간 호모제네이트에서의 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 함량은 제조자의 지시에 따라 시판되는 키트((Roche Diagnostics, 독일 소재)를 사용하는 자동분석기 Cobas C-111을 사용한 단일 결정으로 측정된다.
실시예 B-5: CCl 4 섬유증 모델
섬유증은 복강내 주사에 의해 투여된 CCl4의 격주 투여에 의해 BALB/c 수컷 마우스에서 유도될 수 있다. CCl4는 오일에서 1:1로 배합되고, 1mL/kg로 IP 주사된다. 섬유증의 2-4주 이후, 유도 화합물은 CCl4 투여를 지속하면서 2-6 주의 치료 동안 경구위관영양법에 의해 매일 투여될 수 있다. 연구 종료시 간은 포르말린 고정될 수 있고, 섬유증의 조직병리학적 평가를 위해 시리어스 적색 염색으로 염색될 수 있다. 총 콜라겐 함량은 콜라겐의 산 가수분해에 의해 하이드록시프롤린 잔류물의 비색 결정법에 의해 측정될 수 있다. 혈청 알라닌 아니노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)는 임상적 화학 분석기에 의해 측정될 수 있다.
실시예 B-6: 간내 담즙정체증 모델
설치류에서의 17a-에티닐에스트라디올(EE2) 처리에 의해 유도된 실험적 간내 담즙정체증은 에스트로겐-유도된 담즙정체증과 관련된 메카니즘을 조사하기 위해 생체내 모델에서 널리 사용된다. 간내 담즙정체증은 5일 동안 매일 10mg/kg 17a-에티닐에스트라디올(E2) 의 피하 주사에 의해 성체 수컷 마우스에서 유도될 수 있다. FXR 리간드의 시험은 담즙정체증의 E2 유도 과정에서 화합물의 투여에 의해 수행될 수 있다. 담즙정체성 효과는 간/체중 비를 평가하고, 혈청 총 담즙산을 측정하여 정량화될 수 있고, 알칼리성 포스파타아제 수준은 Diagnostic Chemicals Ltd. 및 Cobas Mira plus CC 분석기(Roche Diagnostics)로부터 대조군 및 시약을 사용하여 측정될 수 있다. 조직학 및 체세포분열 측정을 위해, 각 마우스로부터의 간 샘플은 10% 중성 완충된 포르말린에 고정될 수 있다. 슬라이드는 표준 프로토콜을 사용하여 헤마톡실린 및 에오신을 사용하여 염색되고, 미시적으로 구조 변화에 대해 조사된나. 간세포 증식은 Ki67에 대한 면역조직학적 염색에 의해 평가된다.
실시예 B-7: 직접 표적 유전자 조절
FXR 리간드에 의한 직접 표적 유전자 조절은 화합물을 마우스에 급속적으로 또는 만성적으로 투여하고, 투여 이후 다양한 시점에 조직을 수집함으로써 평가될 수 있다. RNA는 조직, 예컨대 회장 및 간으로부터 단리될 수 있고, FXR 예컨대 SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 및 C3에 의해 직접적으로 및 간접적으로 조절하기 위해 문헌에 알려진 유전자의 정량적 PCR 분석을 위해 cDNA로 역전사될 수 있다.
실시예 B-8: 마우스 PK 연구
시험 물질로서 본원에 개시된 화합물 중 임의의 하나의 혈장 약물동력학은 마우스(CD-1, C57BL, 및 식이 유도 비만 마우스)로의 단일 볼러스 정맥내 및 경구 투여 이후 측정된다. 시험 물질은 DMSO, PEG400, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 비히클 용액으로의 정맥 투여를 위해 제제화되고, 선택된 용량 수준으로 (예를 들어 3 mL/kg의 용량 부피로) 투여된다. 경구 투여 제제는 적합한 경구 투여 비히클(식물성 오일, PEG400, 솔루톨(Solutol), 시트레이트 완충액, 또는 카복시메틸 셀룰로오스)로 제조되고, 선택된 용량 수준으로 5~10 mL/kg의 용량 용적으로 투여된다. 혈액 샘플(대략 0.15 mL)은 EDTA를 함유하는 튜브로 정맥내 또는 경구 투여 이후 예쩡된 시간 간격으로 볼 주머니 방법(cheek pouch method)에 의해 수집된다. 혈장은 5분 동안 10,000 g으로 혈액의 원심분리에 의해 단리되고, 분취액을 96-웰 플레이트로 수송시키고, 분석시까지 -60℃ 이하에서 저장된다.
시험 물질의 보정 표준은 농도 범위로 DMSO를 갖는 DMSO 저장 용액을 희석시킴으로써 제조된다. DMSO에서의 보정 표준의 분취량은 건강한 마우스로부터의 혈장과 조합되고 이로써 혈장에서의 보정 표준의 최종 농도는 DMSO에서 보정 표준보다 10배 더 낮다. PK 혈장 샘플은 기질과 일치되도록 블랭크 DMSO와 조합된다. 보정 표준 및 PK 샘플은 분석적 내부 표준을 함유하는 얼음-냉각된 아세토니트릴과 조합되고 4℃에서 30분 동안 1850 g으로 원심분리된다. 상청액 부분을 LC/MS/MS로 분석되고, 보정 곡선이 정량화된다. 약물동학적 파라미터(곡선하면적(AUC), Cmax, Tmax, 제거 반감기(T1/2), 청소도(CL), 정상상태 분포용적(Vdss), 및 평균 체류 시간(MRT))은 마이크로소프트 엑셀(2013년도 버젼)을 사용하여 비구획 분석법을 통해 계산된다.
실시예 B-9: 래트 ANIT 모델
본원에 기재된 화합물은 용량 범위(예를 들어, 0.01 내지 100 mg/kg의 범위의 용량)에 걸쳐 담즙정체증의 만성 치료 모델에서 평가된다. 이러한 모델은 담즙정체성 간 장애 예컨대 담즙산 흡수장애(예를 들어, 1차 또는 2차 담즙산 설사), 담즙 역류성 위염, 콜라겐성 장염, 림프구성 장염, 전환 장염, 불확정 장염, 알라질 증후군, 담도 폐쇄, 담관 간 이식 거부반응, 이식편대 숙주 질환와 관련된 골수 또는 줄기 세포 이식, 낭성 섬유증 간 질환, 및 비경구영양-관련 간 질환의 치료를 위한 FXR 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 화합물의 사용의 적합성을 평가하기 위해 사용된다.
래트는 용량의 범위(예를 들어 0.01 내지 100 mg/kg의 범위의 용량)로의 본원에 기재된 화합물의 치료 이전에 3일 동안 식품에서의 알파-나프틸이소티오시아네이트(ANIT)(0.1% w/w)로 처리된다. 비담즙정체성 대조군 그룹은 ANIT 없는 표준 일반 식이를 공급받고, 비담즙정체성 대조군 동물("대조군")로서 역할을 한다. 경구 투여의 14일 이후, 래트 혈청은 분석물의 수준에 대해 분석한다. LLQ, 정량의 하한값. 평균 ± SEM; n = 5.
간담즙성 손상 지표의 수준은 래트 혈청에서 측정되고, 예컨대 아스파르테이트 아미노전달효소(AST), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 빌리루빈 및 담즙산의 수준을 평가된다. ANIT 노출은 심각한 담즙정체증 및 간세포 손상을 유도한다. 다수의 이러한 지표를 개선하는 화합물은 상술한 질환 또는 질병의 치료에 유용하다.
간에서의 담즙상의 축적의 감소, 담관에서의 담즙산 분비의 향상 및 담즙산 합성의 억제는 FXR 효능제의 약물동력학적 작용과 일치된다. 빌리루빈(간 기능에 대한 직접적 지표)이 접합된 혈청에서의 개선은 개선된 담즙 분비와 함께의 담즙정체증으로부터의 회복을 의미한다.
또한, 문맥에서 분비되고 간으로 신호전달하여 SHP와 함께 상승작용적으로 CYP7A1 발현을 억제하는 호르몬, 혈청 FGF15 섬유아세포 성장 인자 15(설치류에서의 FGF15; 인간에서의 FGF19) 발현에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과를 확인하기 위해 분석이 이루어진다. FGF15/19의 항-담즙정체성 특성과 함께의 FGF15/19의 직접적 FXR-의존성 유도는 FXR 효능제의 표적 결합을 검출하기 위한 혈청 바이오마커를 편리하게 만든다.
혈청 FGF15 수준은 FGF15 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery, MSD) 분석을 사용하여 정량화된다. 예를 들어, R&D 시스템(AF6755)으로부터의 마우스 FGF15 항체는 분석에서 포집 및 검출 항체 모두에서 사용된다. MSD SULFO-TAG NHS-Ester는 라벨 FGF15 항체에 대해 사용된다. MSD 표준 96-웰 플레이트는 FGF15 포집 항체로 코팅되고, 플레이트는 MSD 블로커 A(R93AA-2)로 차단된다. BS + 0.05% 트위(Tween) 20으로 플레이트를 세정한 이후, MSD 희석액 4는 각각의 웰에 분배되고, 30분 동안 배양된다. 25 pi의 보정 희석액 또는 샘플(혈청 또는 EDTA 혈장)은 각각의 웰에 분배되고, 실온에서 진탕하면서 배양된다.
세정 이후, 검출 항체가 첨가되고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양된다. 세정 및 MSD Read 완충액의 첨가 이후, 플레이트는 MSD SECTOR Imager 6000 상에서 판독된다. 표준 곡선 및 미지의 샘플의 플롯은 MSD 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 계산된다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제시된 다양한 수정예 또는 변화는 본 출원의 사상 및 영역 및 첨부된 청구항의 범위에 포함된다.
실시예 B-10: 마우스 만성 DSS 장염 모델
만성 데스트란 나트륨 설페이트(DSS)-유도된 마우스는 염증성 장질환(IBD)에 대한 화합물의 치료 잠재력을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 만성 장염은 음료수로의 DSS를 마우스에 공급하여 유도될 수 있다. 예를 들어, 5일 동안의 음료수로의 2% DSS 및 5일 동안 일반 음료수, 이후 이러한 공급 사이클은 이러한 총 3회의 사이클에 대해 각각 더 높은 농도의 DSS, 2.5% 및 3%로 2회 이상 반복될 수 있다. 장염은 대략 DSS 공급의 최초 사이클 이후에 발달되고, 이는 체중의 손실, 대변 일관성 및 직장 출혈에 의해 모니터링될 수 있다. FXR 효능제는 출발 2% DSS 물 공급과 동시에 마우스에 투여함으로써 시험될 수 있다. 대안적으로, FXR 효능제의 시험은 2%DSS 물 및 일반 물의 최초 공급 사이클 이후에 수행될 수 있다. 마우스로의 FXR 효능제의 투여 기간 동안, 치료 효과는 체중, 대변 일관성 및 직장 출혈에 대한 관찰에 의해 모니터링될 수 있다. 안락사 이후, 질환 발달 및 FXR 효능제의 효과는 대장 중량 및 길이, 점막에서의 구조 변화 및 염증에 대한 H&E 염색에 의해 대장 이력, 및 질환과 관련된 유전자의 단백질 및 RNA 발현을 측정함으로써 추가로 정량화될 수 있다.
실시예 B-11: 적응성 T-세포 전달 장염 마우스 모델
적응성 T-세포 전달 장염 모델은 인간 염증성 장질환(IBD)에 대한 관련 마우스 모델으로서 적용된다. 이 모델에 대해 장염을 유도하기 위해, CD4 T-림프구 집단은 공여체 마우스의 비장으로부터 단리되고, 이후 CD4+CD45RB 고도 T-세포의 아집단은 유세포 분석을 사용하여 세포 분류에 의해 정제된다. 정제된 CD4+CD45RB 고도 T-세포는 수령체 SCID 마우스의 복막강으로 주입된다. 장염은 T-세포가 전달된 이후 대략 3 내지 6주에 발달되고, 이는 체중 감소(체중 감소는 변화될 수 있음), 일관되지 않은 대변 또는 혈변 설사를 모니터링함으로써 모니터링될 수 있다. FXR 효능제의 시험은 정제된 CD4+CD45RB 고도 T-세포를 수령체 SCID 마우스에 주입과 동시에 시작될 수 있다. 대안적으로, FXR 효능제는 장염이 이미 모델에서 발달되는 경우에 T-세포 전달 이후에 2 내지 3주에 투여될 수 있다. FXR 효능제를 마우스에 투여되는 기간 동안, 치료 효과는 체중 감소, 대변 일관성 및 직장 출혈에 대한 관찰에 의해 모니터링될 수 있다. 안락사 이후, 질환 발달 및 FXR 효능제의 효과는 대장 질량 및 길이, 점막에서의 구조 변화 및 염증에 대한 H&E 염색에 의해 대장 이력, 및 질환과 관련된 유전자의 단백질 및 RNA 발현을 측정함으써 추가로 정량화될 수 있다.
실시예 B-12: Mdr1a-/- 마우스 모델
Mdr1a-/- 마우스 모델은 인간 IBD의 새로운 요법을 시험하는데 사용된 자발적 장염 모델(spontaneous colitis model)이다. 이 모델에서의 Mdr1a 유전자의 손실은 손상된 장 장막 기능을 야기하고, 이는 장내 세균의 증가된 침윤 및 이후 장염을 야기한다. 적절한 주변 조건 하에, Mdr1a-/- 마우스는 약 8 내지 13주령에 장염이 발달될 수 있다. 질환 진행 과정에서, 직장 탈출증, 대변 일관성 및 직장 출혈에 대한 임상적 관찰 평점을 합한 질환 활성 지수(DAI)는 질환을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. FXR 효능제의 시험은 일반적으로 1.0 미만의 DAI 평점을 갖는 질환의 초기 단계에서 시작될 수 있다. 대안적으로, FXR 효능제의 투여는 통상적으로 2.0 초과의 DAI 평점을 갖는 장염이 발달되는 경우에 시작될 수 있다. FXR 효능제의 치료 효과는 DAI를 측정하여 모니터링될 수 있고, 시험은 일반적으로 DAI 평점이 대략 5.0을 갖는 원하는 질환 중증도가 달성되는 때에 종결될 수 있다. 안락사 이후, 질환 발달 및 FXR 효능제의 효과는 대장 질량 및 길이, 점막에서의 구조 변화 및 염증에 대한 H&E 염색에 의해 대장 이력, 및 질환과 관련된 유전자의 단백질 및 RNA 발현을 측정함으써 추가로 정량화될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제시된 다양한 수정예 또는 변화는 본 출원의 사상 및 영역 및 첨부된 청구항의 범위에 포함된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    상기 식에서,
    이 이거나;
    또는 이 이거나;
    또는 고리 A는 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴인 5원 헤테로아릴이거나;
    또는 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 6원 헤테로아릴이거나;
    또는 고리 A는 페닐이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C5헤테로사이클로알킬이고;
    X2는 CR2 또는 N이고;
    R2는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이거나;
    또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5원 고리를 형성하고;
    X3는 CR3 또는 N이고;
    R3는 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)(C1-C4알킬), C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
    각각의 X4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    X5는 NR8이고;
    R4는 H, D, F, 또는 -CH3이고;
    R5는 H, D, F, 또는 -CH3이거나;
    또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
    각각의 R6는 독립적으로 H, D, F, -OH, 또는 -CH3이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 H, D, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, 또는 C1-C4헤테로알킬이고;
    L은 부재이거나, -Y2-L1-, -L1-Y2-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 비사이클로[1.1.1]펜틸렌이고;
    Y2는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR15-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15S(=O)2-, 또는 -NR15-이고;
    L1은 부재이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬렌이고;
    R8는 H, D, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)(C1-C4알킬), -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -S(=O)2(C1-C4알킬), -S(=O)2N(R15)2, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    R9는 H, D 또는 -CH3이고;
    R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, 테트라졸릴, 이미다졸, -S(=O)2N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, -C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나;
    또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
    L2는 부재이거나, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
    L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고;
    L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌이고;
    R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -S(=O)2N(R12)2, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -SO3H, -OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, -OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    R11은 H, D 또는 -CH3이거나;
    또는 R9 및 R11은 함께 취해져 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 가교를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 H, C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    R14는 C1-C4알킬, C1-C4듀테로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 벤질, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    R15는 H 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -OH, -N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4알킬), -S(C1-C4알킬), -S(=O)2(C1-C4알킬), -C(=O)(C1-C4알킬), -OC(=O)(C1-C4알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -NR15C(=O)(C1-C4알킬), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)O(C1-C4알킬), -OC(=O)N(R15)2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4듀테로알킬, C1-C4듀테로알콕시, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    용어 "치환된"은 언급된 기가 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬, 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    이, ,


    , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, 이 또는 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 이 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 이 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식(III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
  7. 제1항에 있어서,
    R4는 H이거나;
    R5는 H이거나;
    또는 R4 및 R5는 함께 취해져 -CH2CH2-인 가교를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식(IV):

    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이거나; 또는
    하기 화학식(V):

    의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    R10은 -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, -NR15S(=O)2R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)N(R12)2, -S(=O)2OH 또는 -OP(=O)(OR15)2이거나;
    또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
    L2는 부재이거나, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2 -, 또는 -CH2NHCH2-이고;
    L3는 부재이거나, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -C(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O-, 또는 -(OCH2CH2)r-이고, r은 1 또는 2이고;
    L4는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2SCH2 -, -CH2SCH2CH2 -, -CH2NHCH2- 또는 -CH2NHCH2CH2-인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    R10은 -CH2OH, C1-C6헤테로알킬, -CO2H, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, 또는 -OC(=O)N(R12)2이거나;
    또는 R10은 -L2-L3-L4-R13이고;
    L2는 부재이거나 또는 -CH2-이고;
    L3는 부재이거나, -O-, -NH-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -OC(=O)NH-, 또는 -NHC(=O)O-이고;
    L4 is -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH2OH)CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
    R13은 H, -CN, -OH, -N(R12)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CO2H, -C(=O)NHCH3, -OC(=O)NHCH3, NHC(=O)CH3, NHC(=O)OCH3, NHS(=O)2CH3, SO2CH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서,
    X2는 CR2이고;
    X3는 CR3 또는 N이고;
    각각의 X4는 CH이거나; 또는 각각의 X4는 N이거나; 또는 하나의 X4는 N이고 다른 X4는 CH이고;
    R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이고;
    R2는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2이거나;
    또는 R1 및 R2는 개재되는 원자와 함께 취해져, 치환된 또는 비치환된 디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 디옥솔릴, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 또는 치환된 또는 비치환된 이소티아졸릴인 고리 내에 0-3개의 N 원자 및 0-2개의 O 또는 S 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 융합된 5원 고리를 형성하고;
    R3는 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -OC(=O)(CH3), -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1은 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고;
    R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고;
    R3는 H, D, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, 또는 -OCF3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서,
    R1은 -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, 또는 -OCH2CF3이고;
    R2는 H, D, F, Cl, -CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3이고;
    R3는 H인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서,
    이 또는 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항에 있어서,
    이 인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서,
    R8는 H, D, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -C(=O)NHCH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NHCH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 또는 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2CH3, -C(=O)CH3, -OC(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -NHC(=O)CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CD3, -OCD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, 또는 -CH2N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 아지리디닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티오피라닐, 치환된 또는 비치환된 모폴리닐, 치환된 또는 비치환된 티오모폴리닐, 또는 치환된 또는 비치환된 피페라지닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서,
    R8은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로헥실, 치환된 또는 비치환된 옥세타닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 또는 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로피라닐이고;
    각각의 R16은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CD3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -CH2CF3인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제1항에 있어서,
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸 카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(3-사이클로프로필이소티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(티아졸-2-일에티닐)페닐)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 트랜스-메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)트랜스-카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 이소프로필카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 사이클로프로필카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-(디메틸아미노)에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(3-하이드록시프로필)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(3-(디메틸아미노)프로필)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실((1H-이미다졸-2-일)메틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-아미노에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 아제티딘-3-일카르바메이트;
    트랜스-4-((4-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
    트랜스-4-((4-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-이소프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-이소프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-((4-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)피리딘-2일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 (2-하이드로에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 (2-하이드로에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-메톡시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(1,3-디하이드록시프로판-2-일)카르바메이트;
    트랜스-4-((4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(1-메틸아제티딘-3-일)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 옥세탄-3-일카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-하이드록시에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
    2-((((트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥시)카르보닐)아미노)아세트산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실 디메틸카르바메이트;
    트랜스-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-메톡시에톡시)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-메톡시프로폭시)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-하이드록시에톡시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(3-하이드록시프로폭시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(하이드록시메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(하이드록시메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-(((트랜스-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(5-메톡시-6-메틸피리딘-2-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실산;
    트랜스-메틸 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트;
    트랜스-메틸 4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트;
    메틸 4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트;
    트랜스-4-(벤질옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-메틸 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트;
    트랜스-메틸 4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥산카르복실레이트;
    트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)-N 4-메틸사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)-N 4,N 4-디메틸사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-(2-하이드록시에틸)-N 4-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 4-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 4-(2-메톡시에틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 4-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 4-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    트랜스-N 1-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N 1-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)-N 4-(메틸설포닐)사이클로헥산-1,4-디카르복사미드;
    메틸(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    tert-부틸(트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    tert-부틸((트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)메틸)카르바메이트;
    트랜스-4-(아미노메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-아세트아미도-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    메틸(트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    트랜스-4-(아세트아미도메틸)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산카르복사미드;
    메틸((트랜스-4-(((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)카르바모일)사이클로헥실)메틸)카르바메이트;
    트랜스-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-N-(3-(2-메톡시티아졸-5-일)페닐)-4-(메틸설폰아미도메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-아세트아미도-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-메톡시아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    2-((트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-하이드록시아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    2-((트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸 메틸카르바메이트;
    트랜스-4-부티르아미도-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-펜탄아미도사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-메틸부탄아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    메틸(트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트;
    트랜스-4-아세트아미도-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(메틸설폰아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    2-((트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸 메틸카르바메이트;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시아세트아미도)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필옥사졸-4-일)페닐)-4-(2-하이드록시아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-아세트아미도에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실(2-(메틸설폰아미도)에틸)카르바메이트;
    트랜스-4-((3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실 메틸에탄-1,2-디일디카르바메이트;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-하이드록시프로판아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    N-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)옥세탄-3-카르복사미드;
    트랜스-4-(2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    N-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)-1-메틸아제티딘-3-카르복사미드;
    N-(트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아제티딘-3-카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸설폰아미도)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸설포닐)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸설폰아미도)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    메틸(2-((트랜스-4-((3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)카르바모일)사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-아미노아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-아세트아미도아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸티오)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(메틸설피닐)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-(메틸설피닐)프로판아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(3-(메틸설포닐)프로판아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-(3-하이드록시프로폭시)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아세트아미도)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드;
    트랜스-4-(2-(2-아미노에톡시)아세트아미도)-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)사이클로헥산카르복사미드; 또는
    트랜스-N-(3-(2-사이클로프로필티아졸-5-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥실)메틸)-4-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)아세트아미도)사이클로헥산카르복사미드;
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 포유동물에서의 간 질환 또는 질병, 포유동물에서의 간 섬유증, 포유동물에서의 간 염증, 또는 포유동물에서의 위장 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물로서,
    간 질환 또는 질병은 원발성 담즙성 간경병증, 원발 경화성 담관염, 담즙정체증, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 지방간(지방증), 간경변증, 알코올성 간염, 간내 담즙정체증 또는 간외 담즙정체증이고,
    간 섬유증은 간염 C 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, 간염 B 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경병증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 포유동물에 존재하고,
    간 염증은 간염 C 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, 간염 B 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스 간염, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경병증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 포유동물에 존재하거나; 또는
    간 염증은 염증성 장질환을 가지는 것으로 진단된 포유동물에 존재하거나; 또는
    간 염증은 위장관에서의 염증과 관련되고;
    위장 질환 또는 질병은 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류 IBS(IBS-U), 또는 담즙산 설사(BAD)의 과민성 대장 증후군인, 약학적 조성물.
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