BR112021004919A2 - agonistas de receptor farnesoide x e usos dos mesmos - Google Patents

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Nicholas D. Smith
Steven P. Govek
Karensa L. Douglas
Andiliy G. Lai
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Metacrine, Inc.
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Abstract

“agonistas de receptor farnesoide x e usos dos mesmos”. são descritos no presente documento compostos que são agonistas de receptor farnesoide x, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos, e métodos de uso de tais compostos no tratamento de condições, doenças ou transtornos associados à atividade de receptor farnesoide x.

Description

“AGONISTAS DE RECEPTOR FARNESOIDE X E USOS DOS MESMOS” REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº US 62/733.004, depositado em 18 de setembro de 2018, do Pedido Provisório nº US 62/733.006, depositado em 18 de setembro de 2018 e do Pedido Provisório nº US 62/881.560, depositado em 1 de agosto de 2019, todos os quais são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] São descritos no presente documento compostos que são agonistas de receptor farnesoide X, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos, e métodos de uso de tais compostos no tratamento de condições, doenças ou transtornos associados à atividade de receptor farnesoide X.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O receptor farnesoide X (FXR) é um receptor nuclear altamente expresso no fígado, intestino, rim, glândulas adrenais e tecido adiposo. FXR regula uma ampla variedade de genes-alvo envolvidos no controle de síntese e transporte de ácido biliar, metabolismo de lipídeo e homeostase de glicose. O agonismo de FXR é uma modalidade de tratamento para muitos transtornos metabólicos, doenças ou condições hepáticas, condições inflamatórias, doenças gastrointestinais ou doenças de proliferação celular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, é descrito no presente documento um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
Fórmula (I’); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1, X5, X6 e X7 são, cada um, independentemente CR7 ou N; em que pelo menos um dentre X1, X5, X6 e X7 é CR7; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1- C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila e C2- C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-
C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH, CF ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno;
Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi, C3-C6cicloalquila e C1-C4heteroalquila; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1- C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou -C1-C6alquil- OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17, C3-C6cicloalquila ou C2-C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0005] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ia’): Fórmula (Ia’).
[0006] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é N, e X5, X6 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 e X6 são N, e X5 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 e X7 são N, e X5 e X6 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1, X5, X6 e X7 são CH.
[0007] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1 é C(H), C(F) ou N; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1- C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil),
C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila e C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi e C1-C4heteroalquila; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1-
C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0008] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia).
[0009] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, imidazolila ou pirazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila ou pirimidinila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel n é 0. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel é , , , ,
ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)(R13). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 é -C1-C6alquil-OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 é -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2C(CH3)2OH.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R13 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil- S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17.
[0010] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (II); em que: anel A é , ou ; X1 é CH ou N; R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-
C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; R7 é H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno,
ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; R8 é C4-C8alquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1- C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; e m é 0, 1 ou 2.
[0011] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, que tem a estrutura da Fórmula (IIa):
Fórmula (IIa).
[0012] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é N. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 é H e R5 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2CH2- . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)(R13). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros ou 5 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,
em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,
em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)R14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C1-C6alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C2-C6heterocicloalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R16 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CH e um X4 é N.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X4 é CH.
Em algumas modalidades é um composto da
Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CH.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2 é halogênio, -CN ou C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que L está ausente.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 0. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R9 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R11 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada R7 é H.
[0013] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por um técnico no assunto para fornecer frações e compostos estáveis.
[0014] Em um aspecto, é descrita no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea ou administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula ou uma cápsula.
[0015] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento de uma doença ou condição em um mamífero que de beneficiaria do agonismo de FXR que compreende administrar um composto conforme descrito no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma condição metabólica. Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma condição do fígado.
[0016] Em algumas modalidades, o composto é administrado ao mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica.
[0017] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças ou condições descritas no presente documento que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, a um mamífero que necessita do mesmo.
[0018] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método para o tratamento ou prevenção de uma condição metabólica ou do fígado em um mamífero que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo. Em outras modalidades, a condição metabólica ou do fígado é suscetível ao tratamento com um agonista de FXR. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar um segundo agente terapêutico ao mamífero além do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo.
[0019] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição hepática em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado é uma doença de fígado alcoólica ou não alcoólica. Em algumas modalidades, a doença ou condição hepática do fígado é cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colestase, esteato-hepatite alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado alcoólica é fígado gorduroso (esteatose), cirrose ou hepatite alcoólica. Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato- hepatite não alcoólica (NASH). Em algumas modalidades, a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato- hepatite não alcoólica (NASH) e é acompanhada por fibrose hepática. Em algumas modalidades, a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) sem fibrose hepática. Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado não alcoólica é colestase intra-hepática ou colestase extra-hepática.
[0020] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma fibrose hepática em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, o mamífero é diagnosticado com vírus de hepatite C (HCV), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose, doença de Wilson, vírus da hepatite B (HBV), esteato-hepatite e cirrose associadas a HIV, hepatite viral crônica, doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose biliar primária (PBC) ou cirrose biliar. Em algumas modalidades, o mamífero é diagnosticado com esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0021] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma inflamação hepática em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, o mamífero é diagnosticado com vírus de hepatite C (HCV), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose, doença de Wilson, vírus da hepatite B (HBV), esteato-hepatite e cirrose associadas a HIV, hepatite viral crônica, doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose biliar primária (PBC) ou cirrose biliar. Em algumas modalidades, o mamífero é diagnosticado com esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Em algumas modalidades, a inflamação hepática é associada à inflamação no trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, o mamífero é diagnosticado com doença inflamatória intestinal.
[0022] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição gastrointestinal em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou condição gastrointestinal é enterocolite necrosante, gastrite, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, gastroenterite, enterite induzida por radiação, colite pseudomembranosa, enterite induzida por quimioterapia, doença de refluxo gastroesofágica (GERD), úlcera péptica, dispepsia não ulcerativa (NUD), doença celíaca, doença celíaca intestinal, inflamação pós- cirúrgica, carcinogênese gástrica ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença gastrointestinal é síndrome do intestino irritável (IBS), síndrome do intestino irritável com diarreia (IBS-D), síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C), IBS misturada (IBS-M), IBS não subtipificada (IBS-U) ou diarreia de ácido biliar (BAD).
[0023] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero que se beneficiaria do tratamento com um agonista de FXR, que compreende administrar ao mamífero um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento compreendem adicionalmente administrar pelo menos um agente terapêutico adicional além do composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0024] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrada ao mamífero; e/ou (b) administrada oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrada intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrada por inalação; e/ou (e) administrada por administração nasal; ou e/ou (f) administrada por injeção ao mamífero; e/ou (g) administrada topicamente ao mamífero; e/ou (h) administrada por administração oftálmica; e/ou (i) administrada retalmente ao mamífero; e/ou (j) administrada não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
[0025] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente há modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, o que inclui modalidades adicionais em que o composto é administrado uma vez ao dia ao mamífero ou o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes durante o período de um dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado em um cronograma de dosagem contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado em um cronograma de dosagem diária contínua.
[0026] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente que envolvem o tratamento de uma doença ou condição há modalidades adicionais que compreendem administrar pelo menos um agente adicional adicionalmente à administração de um composto da Fórmula (I’), (I), (Ia’), (Ia), (II) ou (IIa) descrita no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em várias modalidades, cada agente é administrado em qualquer ordem, incluindo simultaneamente.
[0027] Em quaisquer das modalidades reveladas no presente documento, o mamífero ou indivíduo é um humano.
[0028] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são administrados a um humano.
[0029] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são administrados oralmente.
[0030] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de um transtorno metabólico em um indivíduo, que compreende: administrar a um trato gastrointestinal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ativando, desse modo, os receptores farnesoide X (FXR) nos intestinos e tratando ou prevenindo um transtorno metabólico no indivíduo. Em algumas modalidades, a absorção de composto é preferencialmente restringida dentro dos intestinos. Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que não melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR no fígado ou rim.
Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que minimiza os níveis de plasma sistêmicos do composto entregue.
Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos e no fígado ao mesmo tempo que minimiza níveis plasmáticos sistêmicos do composto entregue.
Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que não melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR no fígado ou rim, e ao mesmo tempo que minimiza os níveis plasmáticos sistêmicos.
Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente expressão genética-alvo de FXR nos intestinos e no fígado e fornece níveis plasmáticos sistêmicos do composto entregue.
Em algumas modalidades, o método reduz ou previne ganho de peso induzido por dieta.
Em algumas modalidades, o método aumenta uma taxa metabólica no indivíduo.
Em algumas modalidades, o aumento da taxa metabólica compreende melhorar a fosforilação oxidativa no indivíduo.
Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente aprimorar a homeostase de glicose e/ou lipídeo no indivíduo.
Em algumas modalidades, o método resulta em mudança não substancial na absorção de comida e/ou consumo de gordura no indivíduo.
Em algumas modalidades, o método resulta em mudança não substancial em apetite no indivíduo.
Em algumas modalidades, o transtorno metabólico é independentemente selecionado dentre obesidade, diabetes, resistência à insulina, dislipidemia ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades,
o transtorno metabólico é diabetes mellitus não dependente de insulina. Em algumas modalidades, o método protege contra ganho de peso induzido por dieta, reduz a inflamação, melhora termogênese, melhora a sensibilidade à insulina no fígado, reduz esteatose hepática, promove ativação de BAT, diminui glicose sanguínea, aumenta a perda de peso ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o método melhora a sensibilidade à insulina no fígado e promove a ativação de tecido adiposo marrom (BAT). Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo um fármaco de sensibilização à insulina, um secretagogo de insulina, um inibidor de alfa- glicosidase, um agonista de peptídeo tipo glucagon (GLP), um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), nicotinamida ribonucleosídeo, um análogo de nicotinamida ribonucleosídeo ou combinações dos mesmos.
[0031] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de inflamação em uma região intestinal de um indivíduo, que compreende: administrar a um trato gastrointestinal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ativando receptores de FXR nos intestinos e, tratando ou prevenindo, desse modo, a inflamação na região intestinal do indivíduo. Em algumas modalidades, a absorção de composto é preferencialmente restringida dentro dos intestinos. Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que não melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR no fígado ou rim. Em algumas modalidades, a inflamação está associada a uma condição clínica independentemente selecionada dentre enterocolite necrosante, gastrite, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, gastroenterite, enterite induzida por radiação, colite pseudomembranosa, enterite induzida por quimioterapia, doença de refluxo gastroesofágica (GERD), úlcera péptica, dispepsia não ulcerativa (NUD), doença celíaca, doença celíaca intestinal, inflamação pós- cirúrgica, carcinogênese gástrica ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais genes-alvo de FXR compreendem IBABP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, SHP ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma terapia antibiótica ao indivíduo, em que o método trata ou previne a inflamação associada à colite pseudomembranosa no indivíduo. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteroide oral, outra terapia anti- inflamatória ou imunomodulatória, nicotinamida ribonucleosídeo, um análogo de nicotinamida ribonucleosídeo ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o método aumenta fosforilação de HSL e expressão de receptor adrenérgico β3. Em algumas modalidades, uma concentração de soro do composto no indivíduo permanece abaixo de sua administração subsequente de EC50 do composto.
[0032] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença de proliferação celular em um indivíduo que compreende administrar a um trato gastrointestinal do indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a doença de proliferação celular é um adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o adenocarcinoma é um câncer de cólon. Em algumas modalidades, o tratamento do adenocarcinoma reduz o tamanho do adenocarcinoma, o volume do adenocarcinoma, o número de adenocarcinomas, caquexia devido ao adenocarcinoma, atrasa a progressão do adenocarcinoma, aumenta a sobrevivência do indivíduo ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo um composto terapêutico adicional independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em um quimioterapêutico, biológico, radioterapêutico ou combinações dos mesmos.
[0033] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição do fígado em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado é uma doença de fígado alcoólica ou não alcoólica. Em algumas modalidades, a doença ou condição hepática do fígado é cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colestase, esteato-hepatite alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado alcoólica é fígado gorduroso (esteatose), cirrose ou hepatite alcoólica. Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a doença ou condição do fígado não alcoólica é colestase intra-hepática ou colestase extra-hepática.
[0034] São fornecidos artigos de fabricação, os quais incluem material de embalagem, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no interior do material de embalagem, e uma identificação que indica que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição que seria beneficiada com o agonismo de FXR.
[0035] Outros objetivos, recursos e vantagens dos compostos, métodos e composições descritos no presente documento se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. No entanto, deve-se entender que a descrição detalhada e os exemplos específicos, enquanto indicam modalidades específicas, são dados a título de ilustração somente, visto que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente revelação se tornam evidentes aos técnicos no assunto a partir desta descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0036] O receptor de hormônio nuclear receptor de farnesoide X (também conhecido como FXR ou receptor nuclear de subfamília 1, grupo H, membro 4 (NR1H4)) (OMIM: 603826) funciona como um regulador para o metabolismo de ácido biliar.
FXR é um receptor transcricional ativado por ligante expresso em diversos tecidos, o que inclui, a glândula adrenal, rim, estômago, duodeno, jejuno, íleo, cólon, vesícula biliar, fígado, macrófagos e tecido adiposo branco e marrom.
FXRs são altamente expressos em tecidos que participam em metabolismo de ácido biliar como o fígado, intestinos e rins.
Ácidos biliares funcionam como ligantes endógenos para FXR de modo que a liberação entérica e sistêmica de ácidos biliares induza a mudanças direcionadas a FXR em redes de expressão genética.
Os ácidos biliares são o produto de oxidação principal de colesterol e, em alguns casos, na secreção para dentro dos intestinos são reguladores de absorção de colesterol.
A etapa de limitação de taxa para conversão de colesterol em ácidos biliares é catalisada pela 7-α-hidroxilase (CYP7A1) de colesterol enzima citocromo p450 e ocorre no fígado.
A enzima esterol 12-α-hidroxilase (CYP8B1) do citocromo p450 medeia a produção de ácido cólico e determina as quantidades relativas dos dois ácidos biliares primários, ácido cólico e ácido quenodesoxicólico.
A ativação de FXR pode reprimir a transcrição de CYP7A1 e CYP8B1 aumentando o nível de expressão do parceiro heterodímero pequeno hepático (SHP) (também conhecido como receptor nuclear subfamília 0, grupo B, membro 2; ou NR0B2) e expressão intestinal de fator de crescimento de fibroblasto 15 (FGF15) em camundongos e fator de crescimento de fibroblasto 19 (FGF19) em humano. SHP reprime o homólogo de receptor de fígado (LRH-1) e fator nuclear de hepatócito alfa 4 (HNFa4), os fatores de transcrição que regulam expressão gênica de CYP7A1 e CYP8B1. A repressão de CYP8B1 por FXR pode ser específica de espécie e a ativação de FXR pode, em alguns casos, aumentar a expressão de CYP8B1 em humanos (Sanyal et al PNAS, 2007, 104, 15665). Em alguns casos, FGF15/19 liberado a partir do intestino, então, ativa o receptor de fator de crescimento de fibroblasto 4 no fígado, o que leva à ativação da via de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) que suprime CYP7A1 e CYP8B1.
[0037] Em algumas modalidades, níveis elevados de ácidos biliares foram associados à resistência à insulina. Por exemplo, a resistência à insulina algumas vezes leva a uma absorção diminuída de glicose a partir do sangue e produção de glicose de novo no fígado. Em alguns casos, o sequestro intestinal de ácidos biliares demonstrou aprimorar à insulina através da promoção da secreção de peptídeo-1 (GLP1) tipo glucagon a partir das células L intestinais. GLP-1 é uma incretina derivada do produto de transcrição do gene proglucagon. O mesmo é liberado em resposta à absorção de alimento e exerce controle de apetite e função gastrointestinal e promove secreção de insulina a partir do pâncreas. As formas biologicamente ativas de GLP-1 incluem GLP-1-(7-37) e GLP-1-(7-36)NH2 que resultam da clivagem seletiva da molécula de proglucagon. Em tais casos, a ativação de FXR que leva à produção diminuída de ácidos biliares está correlacionada a uma diminuição na resistência à insulina.
[0038] Em algumas modalidades, a ativação de FXR está correlacionada também à secreção de enovelamento de polipeptídeo pancreático como peptídeo YY (PYY ou PYY3-36). Em alguns casos, o peptídeo YY é um peptídeo de hormônio do trato digestivo que modula a atividade neuronal dentro das regiões hipotalâmicas e tronco encefálico do cérebro envolvida no processamento de recompensa. Em alguns casos, o nível reduzido de PYY está correlacionado a apetite aumentado e ganho de peso.
[0039] Em alguns casos, a ativação de FXR leva indiretamente a uma redução de triglicerídeos plasmáticos. A eliminação de triglicerídeos a partir da corrente sanguínea é devido à lipoproteína lipase (LPL). A atividade de LPL é melhorada pela indução de sua apolipoproteína CII ativadora e a repressão de sua apolipoproteína CIII inibidora no fígado ocorre na atividade de FXR.
[0040] Em alguns casos, a ativação de FXR modula adicionalmente o gasto de energia como diferenciação e funcionamento de adipócito. O tecido adiposo compreende adipócitos ou células de gordura. Em alguns casos, os adipócitos são adicionalmente diferenciados em tecido adiposo marrom (BAT) ou tecido adiposo branco (WAT). A função de BAT é gerar calor corporal, enquanto WAT funciona como tecidos de armazenamento de gordura.
[0041] Em alguns casos, FXR é amplamente expresso no intestino. Em alguns casos, a ativação de FXR demonstrou induzir a expressão e secreção de FGF19 (ou FGF15 em camundongo) no intestino. FGF19 é um hormônio que regula síntese de ácido biliar assim como exerce um efeito sobre o metabolismo de glicose, metabolismo de lipídeo e sobre o gasto de energia. Em alguns casos, também se observou que FGF19 modula o funcionamento e diferenciação de adipócito. De fato, um estudo demonstrou que a administração de FGF19 a camundongos alimentados com dieta com alta gordura aumentou o gasto de energia, modulou a diferenciação e funcionamento de adipócitos, reverteu o ganho de peso e aprimorou a resistência à insulina (consulte, Fu et al., “Fibroblast growth factor 19 increases taxa metabólica and reverses dietary and leptin-deficient diabetes”. Endocrinology 145:2.594 a 2.603 (2004)).
[0042] Em alguns casos, a atividade de FXR intestinal também demostrou estar envolvida na redução do crescimento excessivo do microbioma, como durante a alimentação (Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013). Por exemplo, um estudo demonstrou que a ativação de FXR está correlacionada com a expressão aumentada de diversos genes no íleo como Ang2, iNos e Il18, que têm ações antimicrobianas estabelecidas (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3.920 a
3.925, 2006).
[0043] Em alguns casos, FXR foi implicado em função de barreira e imunomodulação no intestino. FXR modula a transcrição de genes envolvidos em síntese, transporte e metabolismo de sal biliar no fígado e no intestino, e, em alguns casos, demonstrou levar a melhorias em inflamação intestinal e prevenção de translocação bacteriana para o trato intestinal (Gadaleta et al., Gut. abril de 2011; 60(4):463-72).
[0044] Em alguns casos, a produção excessiva de ácidos biliares ou o transporte inapropriado e a reciclagem de ácidos biliares podem levar à diarreia. FXR modula a transcrição de genes envolvidos em síntese, transporte e metabolismo de sal biliar no fígado e no intestino, e, em alguns casos, pode levar a melhorias em diarreia Camilleri, Gut Liver. maio de 2015; 9(3): 332-339.
[0045] O receptor de ácido biliar acoplado à proteína G 1 (também conhecido como GPBAR2, GPCR19, receptor tipo membrana para ácidos biliares ou M-BAR ou TGR5) é um receptor de superfície celular para ácidos biliares. Na ativação com ácido biliar, TGR5 induz a produção de cAMP intracelular que, então, aciona um aumento em tri- iodotironina devido à ativação de deiodinase (DIO2) em BAT, o que resulta em gasto de energia aumentado.
[0046] Portanto, em algumas modalidades, a regulação de processos metabólicos como síntese de ácido biliar, circulação de ácido biliar, metabolismo de glicose, metabolismo de lipídeo ou sensibilidade à insulina é modulado pela ativação de FXR. Além disso, em algumas modalidades, a irregularidade de processos metabólicos como síntese de ácido biliar, circulação de ácido biliar, metabolismo de glicose, metabolismo de lipídeo ou sensibilidade à insulina resulta em doenças metabólicas como diabetes ou condições ou transtornos relacionados à diabetes, doença ou condição de fígado alcoólica ou não alcoólica, inflamação intestinal ou transtornos proliferativos celulares.
[0047] No presente documento, em determinadas modalidades, são revelados compostos que têm a atividade como agonistas de FXR. Em algumas modalidades, os agonistas de FXR descritas no presente documento são estruturalmente distintas de ácidos biliares, outros ligantes de FXR sintéticos e outros ligantes de FXR naturais.
[0048] Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos de tratamento ou prevenção de um transtorno metabólico, como diabetes, obesidade, tolerância à glicose deficiente, dislipidemia ou resistência à insulina através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR. Em alguns casos, os compostos são administrados ao trato GI de um indivíduo.
[0049] Em modalidades adicionais, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir doença ou condições do fígado alcoólicas ou não alcoólicas (por exemplo, colestase, cirrose biliar primária, esteatose, cirrose, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), colangite esclerosante primária (PSC) ou enzimas do fígado elevadas) através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, através do trato GI). Em modalidades adicionais, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir colestase, cirrose, cirrose biliar primária, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD) ou colangite esclerosante primária (PSC) através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir colestase através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir cirrose biliar primária através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir NASH através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir NAFLD através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0050] Em modalidades adicionais, são revelados no presente documento métodos para tratar ou prevenir inflamação nos intestinos e/ou um transtorno proliferativo celular, como câncer, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de FXR a um indivíduo em necessidade do mesmo (por exemplo, através do trato GI).
[0051] Em modalidades ainda adicionais, são revelados no presente documento agonistas de FXR que modulam um ou mais dentre proteínas ou genes associados a um processo metabólico como uma síntese de ácido biliar, metabolismo de glicose, metabolismo de lipídeo ou sensibilidade à insulina, como, por exemplo, aumento na atividade de FGF19 (FGF15 em camundongo), aumento na secreção de GLP-1, ou aumento na secreção de PYY. Transtornos Metabólicos
[0052] No presente documento, em determinadas modalidades, são revelados métodos de tratamento de um transtorno metabólico em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também são descritos no presente documento métodos de prevenção de um transtorno metabólico em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em alguns casos, esses métodos incluem administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos revelados no presente documento. Em alguns casos, o um ou mais compostos revelados no presente documento são absorvidos no trato gastrointestinal (GI). Em instâncias adicionais, o um ou mais compostos revelados absorvidos no trato GI ativam receptores de FXR, tratando ou prevenindo, desse modo, um transtorno metabólico no indivíduo.
[0053] Em algumas modalidades, os compostos revelados demonstram exposição sistêmica. Em alguns casos, os compostos revelados têm exposição local nos intestinos, mas exposição limitada no fígado ou sistemicamente. Em algumas modalidades, a exposição local dos compostos revelados nos intestinos pode ser demonstrada pela regulação de genes- alvo de FXR nos intestinos. Em algumas modalidades, os genes-alvo podem incluir: SHP, FGF19 (FGF15), IBABP, C3, OST α/β. Em algumas modalidades, a exposição dos compostos revelados é de cerca de 40 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, 99,5 % ou mais nos intestinos. Em alguns casos, a exposição dos compostos revelados é de cerca de 0,5 %, 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % ou menos na circulação sistêmica. Em algumas modalidades, a exposição dos agonistas de FXR no lúmen intestinal reduz a chance de efeitos colaterais que resultam da ação sistêmica, o que aprimora o perfil de segurança da terapia. Em modalidades adicionais, os compostos revelados aprimoram a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos. Em modalidades adicionais, os compostos revelados modulam adicionalmente expressões genéticas na via mediada por FXR, como, por exemplo, FGF19 (FGF15) que inibe a expressão genética de CYP7A1 e CYP8B1 no fígado. Em alguns casos, os compostos revelados aprimoram a expressão genética na via mediada por FXR. Em outras instâncias, os compostos revelados reduzem ou inibem a expressão genética na via mediada por FXR. Em alguns casos, a melhora é de cerca de 1 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, 300 %, 500 %,
1.000 %, 5.000 %, 10.000 %, 50.000 %, 100.000 %, 500.000 % ou mais na expressão genética nos intestinos, fígado, rim ou outros tecidos em relação à expressão genética na ausência do composto revelado. Em alguns casos, a redução é de cerca de 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % ou menos na expressão genética nos intestinos, fígado, rim ou outros tecidos em relação à expressão genética na ausência do composto revelado.
[0054] Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que minimiza os níveis de plasma sistêmicos do composto entregue. Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR nos intestinos e no fígado ao mesmo tempo que minimiza níveis plasmáticos sistêmicos do composto entregue. Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente expressão genética-alvo de FXR nos intestinos ao mesmo tempo que não melhora substancialmente a expressão genética-alvo de FXR no fígado ou rim, e ao mesmo tempo que minimiza os níveis plasmáticos sistêmicos. Em algumas modalidades, o método melhora substancialmente expressão genética-alvo de FXR nos intestinos e no fígado e fornece níveis plasmáticos sistêmicos do composto entregue.
[0055] Em algumas modalidades, o transtorno metabólico se refere a qualquer transtorno que envolva uma alteração no metabolismo normal de carboidratos, lipídeos, proteínas, ácidos nucleicos ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, um transtorno metabólico está associado a uma deficiência ou excesso em uma via metabólica, o que resulta em um desequilíbrio no metabolismo de ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e/ou carboidratos. Fatores que afetam o metabolismo incluem, mas sem limitação, o sistema de controle endócrino (hormonal) (por exemplo, a via de insulina, os hormônios enteroendócrinos que incluem GLP-1, oxintomodulina, PYY ou similares), ou o sistema de controle neural (por exemplo, GLP-1 no cérebro). Transtornos metabólicos exemplificativos incluem, mas sem limitação, diabetes, resistência à insulina, dislipidemia, doença do fígado, condições intestinais relacionadas à inflamação, transtornos proliferativos celulares ou similares. Diabetes Mellitus e Condições ou Transtornos relacionados a Diabetes
[0056] Em algumas modalidades, são revelados no presente documento métodos de tratamento de um indivíduo que tem diabetes mellitus ou condição ou transtorno relacionado a diabetes com a administração de um agonista de FXR descrito no presente documento. Em alguns casos, a diabetes é diabetes tipo II ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Em alguns casos, as condições ou transtornos relacionados a diabetes incluem obesidade, tolerância à glicose deficiente, dislipidemia e resistência à insulina. Em alguns casos, as condições ou transtornos relacionados à diabetes incluem adicionalmente complicações secundárias como aterosclerose, infarto, doença do fígado gorduroso, cegueira, doença da vesícula biliar ou doença do ovário policístico. Em alguns casos, um agonista de FXR é administrado para o tratamento de diabetes tipo II, obesidade, tolerância à glicose deficiente, dislipidemia, resistência à insulina ou complicações secundárias como aterosclerose, infarto, doença do fígado gorduroso, cegueira, doença da vesícula biliar ou doença do ovário policístico.
[0057] Em algumas modalidades, um indivíduo diabético (por exemplo, um indivíduo com diabetes tipo II) é adicionalmente caracterizado com um índice de massa corporal (IMC) de 25 ou mais, 30 ou mais, 35 ou mais, 40 ou mais, como um IMC de 25 a 29, 30 a 34, ou 35 a 40.
[0058] Em alguns exemplos, um agonista de FXR descrito no presente documento reduz ou previne ganho de peso em um indivíduo. Em alguns casos, o ganho de peso é ganho de peso induzido por dieta. Em outras instâncias, o ganho de peso não é relacionado à dieta, como, obesidade familial/genética ou obesidade resultante de medicamento. Em alguns exemplos, tais métodos reduzem ou previnem ganho de peso no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o ganho de peso é reduzido ou prevenido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a redução ou prevenção de ganho de peso é em relação à redução ou prevenção de ganho de peso observado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0059] De modo similar, em alguns casos, o agonista de FXR reduz o IMC de um indivíduo. Em alguns exemplos, tais métodos reduzem o IMC de um indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 25 %, pelo menos 30 %, ou mais, em relação a um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Em alguns casos, o indivíduo é sobrepeso, mas não obeso. Em outras instâncias, o indivíduo não é nem sobrepeso, nem obeso.
[0060] Em alguns casos, a administração de um agonista de FXR resulta em uma diminuição na quantidade de lipídeos de soro. Em alguns exemplos, a diminuição na quantidade de lipídeos de soro é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou mais. Em alguns casos, a diminuição na quantidade de lipídeos de soro é em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a diminuição na quantidade de lipídeos de soro é em relação à quantidade de lipídeos de soro observado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0061] Em alguns exemplos, a administração de um agonista de FXR resulta em uma diminuição em nível de triglicerídeo (por exemplo, triglicerídeo hepático). Em alguns casos, a diminuição em nível de triglicerídeo (por exemplo, triglicerídeo hepático) é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, ou mais. Em alguns casos, a diminuição no nível de triglicerídeo (por exemplo, triglicerídeo hepático) é de cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a diminuição no nível de triglicerídeo (por exemplo, triglicerídeo hepático) é em relação ao nível de triglicerídeo (por exemplo, triglicerídeo hepático) observado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0062] Em alguns exemplos, a administração de um agonista de FXR resulta em uma sensibilidade à insulina aumentada para insulina no fígado. Em alguns casos, o aumento na sensibilidade à insulina é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o aumento na sensibilidade à insulina é de cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o aumento na sensibilidade à insulina é em relação à sensibilidade observada em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0063] Em algumas modalidades, a administração de um agonista de FXR resulta em uma diminuição na quantidade de insulina de soro no indivíduo. Em alguns exemplos, a diminuição na insulina de soro é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou mais. Em alguns casos, a insulina de soro é diminuída em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a diminuição em nível de insulina de soro é em relação a níveis observados em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0064] Em algumas modalidades, a administração de um agonista de FXR resulta em uma diminuição na quantidade de glicose de soro no indivíduo. Em alguns exemplos, a diminuição na glicose de soro é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou mais. Em alguns casos, a glicose de soro é diminuída em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a diminuição no nível de glicose de soro é em relação a níveis observados em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0065] Em alguns exemplos, um agonista de FXR descrito no presente documento aumenta o tom marrom do tecido adiposo branco em um indivíduo. Em alguns exemplos, a taxa de aumento de marrom no tecido adiposo branco no indivíduo é de pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 %, ou mais em relação a um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0066] Em algumas modalidades, a administração de um agonista de FXR não resulta em mudança substancial na absorção de alimento e/ou consumo de gordura no indivíduo. Em alguns casos, a absorção de alimento e/ou consumo de gordura é reduzido, como, em menos do que 15 %, menos que 10 % ou menos do que 5 %. Em algumas modalidades, nenhuma mudança substancial resulta no apetite do indivíduo. Em outras modalidades, a redução em apetite é mínima conforme relatado pelo indivíduo.
[0067] Em algumas modalidades, a administração de um agonista de FXR resulta em um aumento na taxa metabólica no indivíduo. Em alguns casos, o agonista de FXR aumenta a taxa metabólica em um indivíduo. Em alguns casos, a taxa metabólica no indivíduo é aumentada em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou mais. Em alguns casos, a taxa metabólica é aumentada em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %). Em alguns casos, o aumento na taxa metabólica é em relação à taxa observada em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0068] Em algumas modalidades, o aumento no metabolismo resulta da fosforilação oxidativa melhorada no indivíduo que, por sua vez, leva ao gasto de energia aumentado em tecidos (como BAT). Em tais instâncias, o agonista de FXR ajuda a aumentar a atividade de BAT. Em alguns exemplos, a atividade de BAT é aumentada em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 % ou mais. Em alguns casos, a atividade de BAT é aumentada em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, em cerca de 10 % a cerca de 70 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o aumento na atividade de BAT é em relação à atividade de BAT observada em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Doença ou Condição de Fígado Alcoólica ou Não Alcoólica
[0069] No presente documento são revelados métodos de prevenção de e/ou tratamento de doenças ou condições de fígado alcoólicas ou não alcoólicas. As doenças ou condições de fígado alcoólicas ou não alcoólicas incluem, mas sem limitação colestase, cirrose, esteatose, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), colangite esclerosante primária (PSC), enzimas de fígado elevadas e níveis de triglicerídeo elevados. Em algumas modalidades, um agonista de FXR é usado na prevenção ou tratamento de doenças de fígado alcoólicas ou não alcoólicas. Em algumas modalidades, um agonista de FXR é usado na prevenção ou tratamento de colestase, cirrose, esteatose, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), ou colangite esclerosante primária (PSC). Colestase
[0070] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de colestase em um indivíduo. Colestase, uma deficiência ou cessação no fluxo de bile que, em alguns casos, causa hepatotoxicidade devido ao acúmulo de ácidos biliares e outras toxinas no fígado. Em alguns casos, a colestase é um componente de muitas doenças de fígado, o que inclui, colelitíase, colestase de gravidez, cirrose biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC). Em alguns casos, a obstrução é devido a cálculo biliar, trauma biliar, fármacos, uma ou mais doenças de fígado adicionais ou ao câncer. Em alguns casos, a circulação entero-hepática de ácidos biliares permite a absorção de gorduras e vitaminas solúveis em gordura do intestino e permite a eliminação de colesterol, toxinas e subprodutos metabólicos como bilirrubina do fígado. Em alguns casos, a ativação de FXR induz a expressão dos transportadores de bile canaliculares BSEP (ABCB11) e proteína relacionada à resistência à multifármacos 2 (MRP2; ABCC2, cMOAT), e reprime genes envolvidos na biossíntese de ácido biliar, como, por exemplo, esterol 12α-hidroxilase (CYP8B1) e CYP7A1.
[0071] Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz colestase no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, colestase é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de colestase é em relação ao nível de colestase em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
Cirrose e Cirrose Biliar Primária
[0072] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de cirrose biliar primária (PBC) em um indivíduo. PBC é uma doença do fígado que resulta principalmente da destruição autoimune dos dutos biliares que transportam ácidos biliares (BAs) para fora do fígado, o que resulta em colestase. À medida que PBC progride, o acúmulo tóxico persistente de BAs causa dano ao fígado progressivo. A inflamação crônica e a fibrose podem avançar para cirrose. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz PBC no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, PBC é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de PBC é em relação ao nível de PBC em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0073] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz cirrose em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz cirrose no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a cirrose é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de cirrose é em relação ao nível de cirrose em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
Doença de Fígado Gorduroso Não Alcoólico e Esteato-hepatite Não Alcoólica
[0074] A doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD) é associada à gordura excessiva no fígado (esteatose) e em alguns casos progride para NASH, que é definida pelas marcas histológicas de inflamação, morte celular e fibrose. Em alguns casos, a NASH primária é associada à resistência à insulina, enquanto que NASH secundária é causada por condições médicas ou cirúrgicas, ou fármacos como, mas sem limitação, tamoxifeno. Em alguns casos, NASH progride para fibrose avançada, carcinoma hepatocelular ou doença do fígado de estágio terminal que exige transplante de fígado.
[0075] Em alguns casos, NASH se desenvolve como um resultado de desequilíbrio de triglicerídeo (TGs). Por exemplo, adipócitos disfuncionais secretam moléculas pró- inflamatórias como citocinas e quimiocinas que levam à resistência à insulina e uma falha de supressão de lipólise nos adipócitos. Em alguns casos, essa falha de supressão de lipólise leva a uma liberação de ácidos graxos livres (FFAs) na circulação e absorção dentro do fígado. Em alguns casos, a sobreacumulação de FFAs na forma de triglicerídeos (TGs) em gotículas de lipídeo leva a estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e regulação ascendente de moléculas pró-inflamatórias.
[0076] Em alguns casos, a ativação de FXR inibe a síntese de triglicerídeo (TG)/ácido graxo (FA) facilitada pela supressão de proteína de ligação de elemento regulatório de esterol 1c (SREBP1c) através da ativação de SHP. Em alguns casos, FXR aumenta adicionalmente a eliminação de TG estimulando a atividade de lipoproteína lipase (LPL) assim como a absorção hepática de restos e lipoproteína de baixa densidade através da indução de sindecano 1 (SDC1) e do receptor de VLDL (VLDLR).
[0077] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz NASH no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, NASH é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de NASH é em relação ao nível de NASH em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0078] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de NAFLD. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz NAFLD no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, NAFLD é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de NAFLD é em relação ao nível de NAFLD em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Esteatose
[0079] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz fígado gorduroso (esteatose) em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz esteatose no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a esteatose é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de esteatose é em relação ao nível de esteatose em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Balonamento
[0080] O balonamento de hepatócitos, uma característica que denota lesão celular, é uma característica de NASH. O balonamento é uma característica que denota NAFL progressiva (tipos 3 e 4). O termo se aplica a hepatócitos ampliados de aparência inchada; as células afetadas são frequentemente intermisturadas em áreas de esteatose e, em esteato-hepatite clássica, nas regiões perivenulares. O balonamento hepatocelular é mais comumente observado em regiões de fibrose perisinusoidal detectável por H & E. Os hepatócitos balonizados são mais facilmente observados quando os mesmos contêm MH (típica ou deficientemente formada). O balonamento de hepatócito é uma manifestação estrutural de disfunção microtubular e lesão celular grave.
[0081] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz balonamento de fígado em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz balonamento de fígado no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o balonamento de fígado é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 %, ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o balonamento de fígado é relativo ao nível de balonamento de fígado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Hepatite Alcoólica
[0082] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz hepatite alcoólica em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz hepatite alcoólica no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o nível de hepatite alcoólica é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de hepatite alcoólica é em relação ao nível de hepatite alcoólica em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Colangite Esclerosante Primária
[0083] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de colangite esclerosante primária (PSC). PSC é uma doença de fígado colestática progressiva e crônica. PSC é caracterizada por inflamação progressiva, fibrose e formação de estrutura nos dutos do fígado. Sintomas comuns incluem prurido e icterícia. A doença é fortemente associada à doença inflamatória intestinal (IBD) - cerca de 5 % dos pacientes com colite ulcerosa desenvolverá PSC. Até 70 % dos pacientes com PSC também têm IBD, mais comumente colite ulcerosa.
Doenças ou Condições do Fígado Alcoólico e Não Alcoólico Adicionais
[0084] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz enzimas de fígado em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz enzimas de fígado (por exemplo, níveis de ALT e/ou AST de soro) no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o nível de enzimas de fígado é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de enzimas de fígado é em relação ao nível de enzimas de fígado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0085] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz triglicerídeos do fígado em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz triglicerídeos do fígado no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o nível de triglicerídeos do fígado é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de triglicerídeos do fígado é em relação ao nível de triglicerídeos do fígado em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Condição Intestinal Inflamatória
[0086] São revelados no presente documento métodos de tratamento ou de prevenção de uma condição intestinal inflamatória. As condições inflamatórias exemplificativas incluem enterocolite necrosante (NEC), gastrite, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, colite pseudomembranosa, gastroenterite, enterite induzida por radiação, enterite induzida por quimioterapia, doença de refluxo gastresofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia não ulcerosa (NUD), doença celíaca, doença celíaca intestinal, complicações gastrointestinais em seguida à cirurgia bariátrica, carcinogênese gástrica ou carcinogênese gástrica em seguida à ressecção gástrica ou intestinal. Em algumas modalidades, a condição inflamatória é NEC e o indivíduo é uma criança recém-nascida ou prematura. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma criança alimentada de modo enteral ou criança alimentada com leite instantâneo.
[0087] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é administrado a um indivíduo que tem uma condição intestinal inflamatória. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é administrado a um indivíduo que tem enterocolite necrosante (NEC), gastrite, colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, colite pseudomembranosa, gastroenterite, enterite induzida por radiação, enterite induzida por quimioterapia, doença de refluxo gastresofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia não ulcerosa (NUD), doença celíaca, doença celíaca intestinal, complicações gastrointestinais que seguem à cirurgia bariátrica,
carcinogênese gástrica ou carcinogênese gástrica em seguida à ressecção gástrica ou intestinal.
[0088] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz inflamação dos intestinos em um indivíduo (como um humano). Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz inflamação intestinal no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a inflamação intestinal é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de inflamação intestinal é em relação ao nível de inflamação intestinal em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Doenças Gastrointestinais
[0089] São revelados no presente documento, em determinadas modalidades, métodos de tratamento ou prevenção de uma doença gastrointestinal em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um agonista de receptor farnesoide X (FXR) como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a doença gastrointestinal é síndrome do intestino irritável (IBS), síndrome do intestino irritável com diarreia (IBS- D), síndrome do intestino irritável com constipação (IBS- C), IBS misturada (IBS-M), IBS não subtipificada (IBS-U) ou diarreia de ácido biliar (BAD). Síndrome do Intestino Irritável
[0090] A síndrome do intestino irritável (IBS) é uma combinação de sintomas incluindo dor abdominal e alteração em padrões de movimento do intestino que persiste por um período de tempo estendido, muitas vezes por anos. as causas de IBS permanecem não incertas; no entanto, os problemas de motilidade intestinal, sensibilidade a alimento, fatores genéticos, crescimento excessivo bacteriano do intestino delgado e problemas entre o eixo cérebro-intestino são considerados como tendo um papel potencial. Em alguns casos, a IBS é acompanhada de diarreia e é categorizada como IBS com diarreia (IBS-D). Em alguns casos, a IBS é acompanhada de constipação e é categorizada como IBS com constipação (IBS-C). Em alguns casos, a IBS é acompanhada de um padrão alternado de diarreia e constipação e é categorizada como IBS misturada (IBS-M). Em alguns casos, a IBS não é acompanhada com diarreia ou constipação e é categorizada como IBS não subtipificada (IBS-U). Em alguns casos, a IBS tem quatro variações diferentes: IBS-D, IBS-C, IBS-M e IBS-U.
[0091] Em algumas modalidades, os sintomas de IBS são simulados por uma condição diferente. Em algumas modalidades, má digestão de açúcar, doença celíaca, intolerância a glúten sem doença celíaca, insuficiência exócrina pancreática, crescimento bacteriano excessivo do intestino delgado, colite microscópica ou má absorção de ácido biliar (BAM) simulam IBS-D. Em algumas modalidades, anismo, dissinergia do assoalho pélvico ou espasmo puborretal ou síndrome do períneo descendente simulam IBS- C.
[0092] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de IBS ou qualquer de suas variações em um mamífero. Em alguns exemplos, um agonista de agente terapêutico FXR reduz os sintomas de IBS no mamífero em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Má Absorção de Ácido Biliar
[0093] A má absorção de ácido biliar (BAM), também conhecida como diarreia de ácido biliar (BAD), diarreia induzida por ácido biliar, enteropatia colérica ou colerética ou má absorção de sal biliar, é uma condição na qual a presença de ácidos biliares no cólon causa diarreia. BAM é causado por inúmeras condições como doença de Crohn, colecistectomia, doença celíaca, radioterapia e doenças pancreáticas. Em alguns casos, a BAM é causada por medicações como metformina. Em algumas modalidades, a BAM é causada por um superprodução de ácidos biliares. A síntese de ácido biliar é negativamente regulada pelo fator de crescimento de fibroblasto de hormônio ileal 19 (FGF-19); baixos níveis de FGF-19 levam a um aumento em ácidos biliares. A ativação de FXR promove a síntese de FGF-19, consequentemente diminuindo os níveis de ácidos biliares.
[0094] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de BAM em um mamífero. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento diminui síntese de ácido biliar. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento diminui os níveis de ácido biliar. Em algumas modalidades, um agonista de FXR e um agente terapêutico adicional revelados no presente documento previnem BAD. Em alguns exemplos, um agonista de FXR reduz os sintomas de BAM no mamífero em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Doença do Enxerto contra Hospedeiro (GvHD)
[0095] A doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) é uma complicação médica que surge após um transplante de tecido ou células de um doador histo-incompatível (isto é, um doador genética ou imunologicamente diferente). As células imunes no tecido ou células (enxerto) reconhecem o recipiente (o hospedeiro) como estranho e iniciam o ataque. Os exemplos não limitantes de tecido ou células transplantado que originam GvHD são produtos sanguíneos, células-tronco como células de medula óssea e órgãos. Existem tipos diferentes de GvHD dependendo de onde os sintomas se manifestam ou desenvolvem: GvHD cutânea, GvHD hepática, GvHD ocular, GvHD neuromuscular, GvHD do trato genitourinário e GvHD do trato gastrointestinal (GI). Os sintomas de GvHD do trato GI incluem dificuldade de engolir, dor com deglutição, perda de peso, náusea, vômito, diarreia e/ou dor abdominal. A GvHD do trato GI resulta em perda da membrana mucosa e inflamação intestinal grave. A inflamação do epitélio biliar é passível de ser controlada por receptores nucleares como o receptor de glicocorticoide (GR), FXR ou os receptores ativados de proliferador de peroxissoma (PPARs).
[0096] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de GvHD ou uma complicação de GvHD em um mamífero. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de GvHD do trato GI ou uma complicação de GvHD do trato GI em um mamífero. Em alguns exemplos, um agonista de FXR reduz GvHD do trato GI ou uma complicação de GvHD do trato GI no mamífero em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a GvHD do trato GI ou uma complicação de GvHD do trato GI é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento diminui a inflamação intestinal causado por GvHD do trato GI. Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz inflamação intestinal causada por GvHD do trato GI reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Doenças Renais
[0097] São revelados no presente documento, em determinadas modalidades, métodos de tratamento ou prevenção de uma doença renal em um indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo um agonista de receptor farnesoide X (FXR) descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a doença renal é associada a uma doença hepática. Em algumas modalidades, a doença renal é associada a uma doença hepática fibrótica. Em algumas modalidades, a doença renal é associada a uma doença hepática metabólica. Em algumas modalidades, a doença renal é associada a uma condição metabólica como, mas sem limitação, diabetes, síndrome metabólica, NAFLD, resistência à insulina, transtorno de metabolismo de ácido graxo e colestase. Em algumas modalidades, a doença renal é nefropatia diabética, doença renal associada à fibrose, doença renal não associada à fibrose, fibrose renal ou qualquer combinação dos mesmos. Nefropatia Diabética
[0098] A nefropatia diabética é uma doença renal caracterizada por dano aos glomérulos renais. A diabetes contribui para uma produção excessiva de espécie de oxigênio reativo, que leva à síndrome nefrótica e cicatrização dos glomérulos. À medida que a nefropatia diabética progride, a barreira de filtração glomerular (GFB) é crescentemente danificada e, consequentemente, as proteínas no sangue vazam através da barreira e se acumulam no espaço de Bowman.
[0099] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de nefropatia diabética em um mamífero. Fibrose Renal
[0100] A fibrose renal é caracterizada por ativação de fibroblastos e deposição excessiva de matriz extracelular ou tecido conjuntivo no rim, que é uma marca da doença renal crônica. FXR desempenha um papel importante na proteção contra fibrose renal. A ativação de FXR suprime a fibrose renal e diminui o acúmulo de proteínas da matriz extracelular no rim.
[0101] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento é usado no tratamento de fibrose renal em um mamífero.
[0102] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição renal em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero um agonista de FXR revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo. Em algumas modalidades, a doença ou condição renal é nefropatia diabética, doença renal associada à fibrose, doença renal não associada à fibrose, fibrose renal, doença renal associada a uma doença metabólica, doença renal crônica, doença renal policística, doença renal aguda ou qualquer combinação das mesmas. Doença de Proliferação Celular
[0103] São revelados adicionalmente no presente documento métodos de prevenção ou de tratamento das doenças de proliferação celular, por exemplo, em certos tipos de câncer. Em algumas modalidades, os agonistas de FXR revelados no presente documento são usados na prevenção ou tratamento de adenocarcinomas, ou um carcinoma derivado de tecido glandular ou em que as células tumorais formam estruturas glandulares reconhecíveis. Em algumas modalidades, adenocarcinomas são classificados de acordo com o padrão predominante de arranjo celular, como papilar, alveolar, ou de acordo com um produto particular das células, como adenocarcinoma mucinoso. Em alguns casos, adenocarcinomas são observados, por exemplo, no cólon, rim, seios, cérvix, esôfago, gástrico, pâncreas, próstata ou pulmão.
[0104] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento são usados na prevenção ou tratamento de um câncer do intestino, como, câncer de cólon, por exemplo, câncer que se forma nos tecidos do cólon (a parte mais longa do intestino grosso), ou um câncer de outra parte do intestino, como jejuno e/ou íleo. Em alguns casos, o câncer de cólon também é denominado “câncer colorretal”. Em alguns casos, o tipo mais comum de câncer de cólon é adenocarcinoma de cólon.
[0105] Em alguns casos, a progressão do câncer é caracterizada por estágios, ou a extensão do câncer no corpo. O estágio geralmente tem por base o tamanho do tumor, a presença de câncer nos nódulos linfáticos e a presença do câncer em um local diferente do local do câncer primário. Estágios de câncer de cólon incluem estágio I, estágio II, estágio III e estágio IV. Em algumas modalidades, o adenocarcinoma de cólon é de qualquer estágio. Em outras modalidades, o adenocarcinoma de cólon é um câncer de estágio I, um câncer de estágio II ou um câncer de estágio III.
[0106] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é descrito no presente documento administrado a um indivíduo que tem um câncer em estágio I, estágio II, estágio III ou estágio IV. Em alguns casos, um agonista de FXR é descrito no presente documento administrado a um indivíduo que tem um adenocarcinoma de cólon em estágio I, estágio II ou estágio III.
[0107] Em algumas modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz adicionalmente a carga tumoral em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz a carga tumoral (como carga de tumor de cólon) no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a carga tumoral é reduzida em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o nível de carga tumoral é em relação ao nível de carga tumoral em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0108] Em alguns casos, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz adicionalmente o tamanho e/ou volume tumoral em um indivíduo. Em alguns casos, o agonista de FXR reduz o tamanho e/ou volume tumoral (como um tumor de cólon) no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o tamanho tumoral é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o tamanho tumoral é em relação ao tamanho tumoral em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0109] Em modalidades adicionais, um agonista de FXR revelado no presente documento reduz os efeitos de caquexia devido a um tumor em um indivíduo. Em alguns exemplos, o agonista de FXR reduz o efeito de caquexia (como devido ao tumor de cólon) no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, o efeito de caquexia é reduzido em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, o efeito da caquexia é em relação ao efeito de caquexia em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR.
[0110] Em outras modalidades, um agonista de FXR revelado no presente documento aumenta as taxas de sobrevivência de um indivíduo com um tumor. Em alguns casos, o agonista de FXR aumenta a taxa de sobrevivência de um indivíduo com um tumor (como um câncer de cólon) no indivíduo em pelo menos 5 %, pelo menos 10 %, pelo menos 15 %, pelo menos 20 %, pelo menos 30 %, pelo menos 40 %, pelo menos 50 % ou mais. Em alguns casos, a taxa de sobrevivência é aumentada em cerca de 5 % a cerca de 50 %, em cerca de 5 % a cerca de 25 %, em cerca de 10 % a cerca de 20 % ou em cerca de 10 % a cerca de 30 %. Em alguns casos, a taxa de sobrevivência é em relação à taxa de sobrevivência em um indivíduo não tratado com o agonista de FXR. Compostos
[0111] Os compostos descritos no presente documento, o que inclui, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são agonistas de receptor farnesoide X.
[0112] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I’); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila,
tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1, X5, X6 e X7 são, cada um, independentemente CR7 ou N; em que pelo menos um dentre X1, X5, X6 e X7 é CR7; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1- C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila e C2- C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH, CF ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi, C3-C6cicloalquila e C1-C4heteroalquila;
R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1- C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou -C1-C6alquil- OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17, C3-C6cicloalquila ou C2-C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-
C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0113] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) que tem a estrutura da Fórmula (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (Ia’).
[0114] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é N, e X5, X6 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X5 é N, e X1, X6 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X6 é N, e X1, X5 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X7 é N, e X1, X5 e X6 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 e X6 são N, e X5 e X7 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 e X7 são N, e X5 e X6 são CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1, X5, X6 e X7 são CH.
[0115] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é 0.
[0116] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é , , , , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é .
[0117] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C4-C8alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)2CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C1-C8haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)2CF3.
[0118] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 é H e R5 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é - CH2CH2-. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2-.
[0119] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é
0. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 2.
[0120] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)(R13). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou
(Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que
R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 5 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila, e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que
R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila, e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é .
[0121] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)R14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil- OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OCH3.
[0122] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil- OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C2-C6heterocicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R16 é H.
[0123] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1- C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), - OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1-
C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1- C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila, C1- C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é halogênio.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -F.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CF3.
[0124] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CH e um X4 é N. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X4 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CF e um X4 é N. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CF e um X4 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X4 é CF.
[0125] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CR3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é N.
[0126] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), - NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R15)2, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio ou C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1- C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CF3.
[0127] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é N.
[0128] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada R7 é H.
[0129] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que L está ausente.
[0130] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R9 é H.
[0131] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I’) ou (Ia’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R11 é H.
[0132] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1 é C(H), C(F) ou N; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-
C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila e C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3;
R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi e C1-C4heteroalquila; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-
C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1- C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0133] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) que tem a estrutura da Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (Ia).
[0134] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é 0.
[0135] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é , , , , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é .
[0136] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C4-C8alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)2CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)2CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C1-C8haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)2CF3.
[0137] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 é H e R5 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2CH2- . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2-.
[0138] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é
0. Em alguma modalidade é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 2.
[0139] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é C(H). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é C(F). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é N.
[0140] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)(R13). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 5 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila e C1-C6alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é .
[0141] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)R14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OCH3.
[0142] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C2-C6heterocicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R16 é H.
[0143] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1- C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), - OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia),
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1- C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é halogênio.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -F.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CF3.
[0144] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CH e um X4 é N. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X4 é CH.
[0145] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CR3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é N.
[0146] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), - NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R15)2, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio ou C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -F.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CF3.
[0147] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é N.
[0148] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada R7 é H.
[0149] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que L está ausente.
[0150] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R9 é H.
[0151] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R11 é H.
[0152] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um composto da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
Fórmula (II); em que:
anel A é , ou ; X1 é CH ou N; R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; R7 é H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno;
R8 é C4-C8alquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1- C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; e m é 0, 1 ou 2.
[0153] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) que tem a estrutura da Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (IIa).
[0154] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é .
[0155] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -CH2C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH2CH3)2CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)2CH2CH3.
[0156] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 é H e R5 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é - CH2CH2-. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2-.
[0157] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é
0. Em alguma modalidade é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 2.
[0158] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X1 é N.
[0159] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)(R13). Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 5 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é .
[0160] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)R14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil- OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OCH3.
[0161] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R16)C(=O)OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C1-C6alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil- OR17. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é -C1-C6alquil-OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é C2-C6heterocicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R16 é H.
[0162] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1- C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), - OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H, halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1- C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila, C1- C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é H.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é halogênio.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -F.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4alcóxi.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -CF3.
[0163] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que um X4 é CH e um X4 é N. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X4 é CH.
[0164] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CR3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X3 é N.
[0165] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), - NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, -OH, -N(R15)2, C1-C4alquila, C2-
C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2- C5heterocicloalquila monocíclica.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, -CN, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-C4heteroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi ou C1-C4fluoroalquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio ou C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é halogênio.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -F.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -Cl.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4alquila.
Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-
C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é C1-C4fluoroalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é CR2 e R2 é -CF3.
[0166] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X2 é N.
[0167] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é halogênio. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é C1-C4alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é C1-C4fluoroalquila.
[0168] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que L está ausente.
[0169] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R9 é H.
[0170] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(II) ou (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R11 é H.
[0171] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (III); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; ou anel A é fenila; X1 é CH ou N; R1 é C1-C4alcóxi; R2 é halogênio; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; R7 é H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-
C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -CH2OH, -CH2CH2OH, C1-C6heteroalquila, -C(=O)R14, - C(=O)OR14, -OC(=O)R14, -OC(=O)OR14, tetrazolila, imidazol, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila, - S(=O)2N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, - S(=O)2NR15C(=O)R14, -CH2N(R12)2, -NR15C(=O)R14, - C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, - NR15C(=O)N(R12)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, - C(=O)NHC(=NH)NH2, -S(=O)2OH ou -OP(=O)(OR15)2; ou R10 é -L2-L3-L4-R13; L2 está ausente, C1-C6alquileno ou C1- C6heteroalquileno; L3 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR15-, -C(=O)-, -C(=O)NR15-, -NR15C(=O)-, -C(=O)O-, - OC(=O)-, -OC(=O)NR15-, -NR15C(=O)NR15-, -NR15C(=O)O-, -OP(=O)(OR15)O- ou -(OCH2CH2)r-, r é 1 ou 2; L4 é C1-C6alquileno ou C1-C6heteroalquileno; R13 é H, -CN, -OH, -N(R12)2, -NR15S(=O)2R14, -
S(=O)2N(R12)2, -SR12, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -SO3H, - OP(=O)(OR15)2, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -CO2H, -CO2R14, - OC(=O)OR14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, - NR15C(=O)OR14, -OC(=O)N(R12)2, C1-C6alquila, C1- C6alcóxi, C1-C6heteroalquila, C3-C6cicloalquila, C2- C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila; R11 é H, F ou -CH3; ou R9 e R11 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R12 é independentemente H, C1-C4alquila, -C1- C4alquil-OR15, C1-C4fluoroalquila, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6heterocicloalquila, fenila, benzila, ou heteroarila monocíclica, em que C3- C6cicloalquila, C2-C6heterocicloalquila, fenila, benzila ou heteroarila monocíclica são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R16; R14 é C1-C4alquila, -C1-C4alquil-OR15, C1- C4fluoroalquila, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6heterocicloalquila, fenila, benzila, ou heteroarila monocíclica, em que C3-C6cicloalquila, C2- C6heterocicloalquila, fenila, benzila ou heteroarila monocíclica são opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 grupos R16; cada R15 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R16 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R15)2, -NR15S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R15)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR15C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R15)2, C1-C4alquila,
C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[0172] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é 0.
[0173] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é 1 ou 2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que n é
2.
[0174] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) que tem a estrutura da Fórmula (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (IIIa).
[0175] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila ou pirazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila ou pirimidinila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila ou pirazolila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila ou pirimidinila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que o anel A é fenila.
[0176] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que é , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que é .
[0177] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula
(III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C4-C8alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é -C(CH3)3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R8 é C4-C8haloalquila.
[0178] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 é H e R5 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é - CH2CH2-. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2-.
[0179] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 0 ou 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é
0. Em alguma modalidade é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 1. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que m é 2.
[0180] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que X1 é CH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada X1 é N.
[0181] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -CH2OH, C1-C6heteroalquila, - OC(=O)R14, -NR15C(=O)R14, -C(=O)N(R12)2, -NR15C(=O)OR14 ou - OC(=O)N(R12)2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)R14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C2-C6heterocicloalquila opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos R16. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C2-C6heterocicloalquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1- C4alquil)2, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é um anel de heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é um anel de heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é um anel de heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C4alquila e C1-C4alcóxi. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é .
[0182] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(R12)2. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que cada R12 é independentemente H, C1-C4alquila ou -C1-C4alquil- OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(H)-C1-C4alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -OC(=O)N(H)-C1-C4alquil-OR15. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é .
[0183] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R10 é -N(R15)C(=O)OR14. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C1-C4alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OH. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é -C1-C6alquil-OCH3. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é C2-C6heterocicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R14 é , ou . Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R15 é H.
[0184] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R1 é -OCH3.
[0185] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R2 é -Cl.
[0186] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é H. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é halogênio. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é C1-C4alquila. Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R7 é C1-C4fluoroalquila.
[0187] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que L está ausente.
[0188] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R9 é H.
[0189] Em algumas modalidades é um composto da Fórmula (III) ou (IIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em que R11 é H.
[0190] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por um técnico no assunto para fornecer frações e compostos estáveis.
[0191] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento incluem, mas não são limitados a, aqueles descritos na Tabela 1. TABELA 1
Composto Estrutura Nome Químico (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- 1 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
1.01 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
1.02 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
1.03 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
1.04 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
1.05 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
1.06 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de trans-4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
1.07 il)piridin-2- il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
1.08 il)((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(1-(terc-butil)-1H-
1.09 pirazol-4-il)piridin-2- il)((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4- ((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
1.10 il)((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de trans-4- ((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
1.11 il)((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)-5-fluoropiridin-2-
1.12 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((2-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-4-il)((4-(4-
1.13 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((5-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-3-il)((4-(4-
1.14 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
1.15 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico (3- Hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4- 2 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.01 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (3- Hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.02 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3- (Metilsulfonil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.03 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.04 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 4-Hidroxipiperidina- trans-1-carboxilato de 4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.05 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico (2-Hidroxietil)trans- carbamato de 4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.06 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-(2- Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.07 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (3-Hidroxi-3- metilbutil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.08 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3- (Dimetilamino)pirrolidina -trans-1-carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
2.09 il)piridin-2-il)((4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 2- (Hidroximetil)azetidina- trans-1-carboxilato de (S)-4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
2.10 il)piridin-2-il)((4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 2- (Hidroximetil)azetidina- trans-1-carboxilato de (S)-4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
2.11 il)piridin-2-il)((4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.12 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3- (Metilsulfonil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.13 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-(2- Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.14 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3- (Hidroximetil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.15 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3- (Dimetilamino)pirrolidina -trans-1-carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-
2.16 il)piridin-2-il)((4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 4-Hidroxipiperidina- trans-1-carboxilato de 4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.17 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.18 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (2-Hidroxietil)trans- carbamato de 4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.19 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila (3-Hidroxi-3- metilbutil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
2.20 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 2- (hidroximetil)azetidina- trans-1-carboxilato de (S)-4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-
2.21 il)piridin-2-il)((4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.22 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3- (Metilsulfonil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.23 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3- ((Metilsulfonil)metil)aze tidina-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.24 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-(2- Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.25 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3- (Dimetilamino)pirrolidina -trans-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.26 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico 4-Hidroxipiperidina- trans-1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.27 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)((4-(4-metoxi-3-
2.28 metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) trans(Tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)carbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)- 1H-pirazol-4-il)piridin-
2.29 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico (2-Hidroxietil)trans- carbamato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.30 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila (3- Hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)- 1H-pirazol-4-il)piridin-
2.31 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (3-Hidroxi-3- metilbutil)carbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.32 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico trans-3- Hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (R)-4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.33 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila trans-3- Hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (S)-4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
2.34 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (3-(terc-butil)-1H- pirazol-1-il)piridin-2-
2.35 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-4-il)((4-
2.36 (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-4-il)((4-
2.37 (4-metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (1-Oxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)carbamato de (1r,4r)-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.38 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico trans-(1,1-Dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4- il)carbamato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.39 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxiazetidina-trans- 1-carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- 3 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)trans-carbamato de 4- ((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
3.01 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico 3- (Hidroximetil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-
3.02 il)(trans(4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxipirrolidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
3.03 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-
3.04 metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(6-
3.05 metoxi-5-metilpiridin-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(6-
3.06 (dimetilamino)piridin-3- il)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
3.07 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico 3- (Hidroximetil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
3.08 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)trans-carbamato de 4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-
3.09 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxiazetidina-trans- 1-carboxilato de 4-((4- (2-(terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
3.10 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)trans-carbamato de 4- ((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-
3.11 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirazin-2-il)((4-(4-
3.12 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirazin-2-il)((4-(4-
3.13 metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil)
Composto Estrutura Nome Químico 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-il)((4-
3.14 (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-il)((4-
3.15 (4-metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans -ciclo-hexil) trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] 4 octan-1-il)metil)(4-(1- (terc-pentil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico trans-3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-(((4-(4- metoxi-3-
4.01 metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)(4-(1- (terc-pentil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-4- Hidroxipiperidina-1- carboxilato de 4-(((4-(4- metoxi-3-
4.02 metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)(4-(1- (terc-pentil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-(3- Hidroxipropil)carbamato de 4-(((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]
4.03 octan-1-il)metil)(4-(1- (terc-pentil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]
4.04 octan-1-il)metil)(4-(1- (3-metilpentan-3-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico trans-3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-(((4-(4- metoxi-3-
4.05 metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)(4-(1- (3-metilpentan-3-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-4- Hidroxipiperidina-1- carboxilato de 4-(((4-(4- metoxi-3-
4.06 metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)(4-(1- (3-metilpentan-3-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-(3- Hidroxipropil)carbamato de 4-(((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]
4.07 octan-1-il)metil)(4-(1- (3-metilpentan-3-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila
Composto Estrutura Nome Químico trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (1-(3-etilpentan-3-il)- 1H-pirazol-4-il)piridin-
4.08 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]
4.09 octan-1-il)metil)(4-(1- (1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-3-il)piridin-2-
4.10 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Composto Estrutura Nome Químico trans-3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4-((4- (4-(terc-butil)-1H- imidazol-1-il)piridin-2-
4.11 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo- hexila
[0192] Em algumas modalidades, no presente documento é fornecido um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato de um composto que é descrito na Tabela 1.
[0193] Em um aspecto, compostos descritos no presente documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Do mesmo modo, metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade são incluídos no escopo da presente revelação. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados no presente documento também são consideradas reveladas no presente documento.
[0194] “Farmaceuticamente aceitável”, conforme usado no presente documento, se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou as propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
[0195] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a uma forma de um agente terapeuticamente ativo que consiste em uma forma catiônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um ânion adequado, ou em modalidades alternativas, uma forma aniônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um cátion adequado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1 a 19. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley- VCH/VHCA, 2002. Os sais farmacêuticos são tipicamente mais solúveis e mais rapidamente solúveis em sucos estomacais e intestinais do que as espécies não iônicas e, desse modo, são úteis em formas de dosagem sólidas. Além disso, devido ao fato de que sua solubilidade é, com frequência, uma função de pH, a dissolução seletiva em qualquer parte do trato digestivo é possível e essa capacidade pode ser manipulada como um aspecto de comportamentos de liberação retardada e prolongada. Além disso, devido ao fato de que a molécula formadora de sal pode estar em equilíbrio com uma forma neutra, a passagem através das membranas biológicas pode ser ajustada.
[0196] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos através da reação de um composto descrito no presente documento com um ácido para fornecer um "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável". Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento (isto é, forma de base livre) é básico e é reagido com um ácido inorgânico ou um ácido inorgânico.
Os ácidos inorgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido metafosfórico.
Ácidos orgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido 1-hidroxi-2- naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2- hidroxietanossulfônico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4- acetamidobenzoico; ácido 4-aminossalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido benzenossulfônico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfônico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbônico; ácido cinâmico; ácido cítrico; ácido ciclâmico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-dissulfônico; ácido etanossulfônico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glico-heptônico (D); ácido glicônico (D); ácido glicurônico (D); ácido glutâmico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiônico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (- L); ácido malônico; ácido mandélico (DL); ácido metanossulfônico; fumarato de monometila, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propriônico; ácido piroglutâmico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociânico; ácido toluenossulfônico (p); e ácido undecilênico.
[0197] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento é preparado como sal de cloreto, sal de sulfato, sal de brometo, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato ou sal de fosfato.
[0198] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos através da reação de um composto descrito no presente documento com uma base para fornecer um "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável".
[0199] Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento é ácido e é reagido com uma base. Em tais situações, um próton ácido do composto descrito no presente documento é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou alumínio. Em alguns casos, os compostos descritos no presente documento são coordenados com uma base orgânica, como, porém, sem limitação, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, os compostos descritos no presente documento formam sais com aminoácidos, como, porém, sem limitação, arginina, lisina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton ácido incluem, porém, sem limitação, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e similares. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio, sal de cálcio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina ou sal de amônio.
[0200] Deve-se compreender que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente. Em algumas modalidades, solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de isolamento ou purificação do composto com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento existem opcionalmente em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas.
[0201] Os métodos e as formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos (se adequado), formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos descritos no presente documento, bem como metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade.
[0202] Em algumas modalidades, locais nos grupos orgânicos (por exemplo, grupos alquila, anéis aromáticos) de compostos descritos no presente documento são susceptíveis a várias reações metabólicas. A incorporação de substituintes adequados nos grupos orgânicos reduzirá, minimizará ou eliminará essa via metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, com fins exemplificativos apenas, um halogênio, deutério, um grupo alquila, um grupo haloalquila ou um grupo deuteroalquila.
[0203] Em outra modalidade, os compostos descritos no presente documento são marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, porém, sem limitação, o uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
[0204] Os compostos descritos no presente documento incluem compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles citados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas no presente documento, porém, devido ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Em um aspecto, compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em um aspecto, a substituição por isótopos como deutério fornece certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de hidrogênio dos compostos são descritos no presente documento substituídos por deutério.
[0205] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento possuem um ou mais estereocentros e cada estereocentro existe independentemente na configuração R ou S. Os compostos apresentados no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisoméricas e epiméricas, bem como as misturas adequadas das mesmas. Os compostos e métodos fornecidos no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas adequadas dos mesmos.
[0206] Os estereoisômeros individuais são obtidos, se desejado, por métodos como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais. Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de sais/compostos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros oticamente puros. Em algumas modalidades, a resolução de enantiômeros é realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes dos compostos descritos no presente documento. Em outra modalidade, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade. Em outras modalidades, a separação de esteroisômeros é realizada por cromatografia ou pela formação de sais diastereoméricos e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação das mesmas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc.,
1981. Em algumas modalidades, os estereoisômeros são obtidos por síntese estereosseletiva.
[0207] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos. Um “pró-fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são, com frequência, úteis devido ao fato de que, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco original. São, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o original não o é. O pró- fármaco pode ser um substrato para um transportador. Adicional ou alternativamente, o pró-fármaco também melhorou a solubilidade em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Em algumas modalidades, o projeto de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água efetiva. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um composto descrito no presente documento, o qual é administrado como um éster (o “pró-fármaco”), porém, então, é metabolicamente hidrolisado para fornecer a entidade ativa. Um exemplo adicional de um pró-fármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptídeo é metabolizado para revelar a fração ativa. Em determinadas modalidades, mediante administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Em determinadas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos à forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto.
[0208] Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento incluem, porém, sem limitação, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato e ésteres de sulfonato. Consulte, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309- 396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” em A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1- 38, sendo que cada um é incorporado no presente documento a título de referência. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é usado para formar um pró-fármaco, em que o grupo hidroxila é incorporado em um éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster arílico, éster de fosfato, éster de açúcar, éter e similares. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é um pró-fármaco em que a hidroxila é, então, metabolizada in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para fornecer um éster ou amida (isto é, o pró-fármaco), que é, então, metabolizado in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos de éster alquílico.
[0209] Formas de pró-fármaco dos compostos descritos no presente documento, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um composto descrito no presente documento como definido no presente documento, estão incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos no presente documento são um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo. Em algumas modalidades, um pró-fármaco do composto revelado no presente documento permite a entrega alvejada do composto a uma região particular do trato gastrointestinal. Formação de um metabólito farmacologicamente ativo pelo metabolismo colônico de fármacos é uma abordagem de “pró-fármaco” comumente usada para os sistemas de administração de medicamentos específicos do cólon.
[0210] Em algumas modalidades, um pró-fármaco é formado pela formação de uma ligação covalente entre o fármaco e um carreador de modo que, mediante a administração oral, a fração permanece intacta no estômago e intestino delgado. Essa abordagem envolve a formação de um pró-fármaco, que é um derivado farmacologicamente inativo de uma molécula de fármaco parental que exige transformação espontânea ou enzimática no ambiente biológico para liberar o fármaco ativo. A formação de pró-fármacos tem propriedades de entrega aprimoradas em relação à molécula de fármaco parental. O problema de estabilidade de certos fármacos do ambiente adverso do trato gastrointestinal superior pode ser eliminado pela formação de pró-fármaco, que é convertido na molécula de fármaco parental uma vez que alcança o cólon. A entrega de fármaco específico de sítio através da ativação de pró-fármaco específico de sítio pode ser realizada pela utilização de alguma propriedade específica no sítio-alvo, como pH alterado ou alta atividade de certas enzimas em relação ao tecidos não alvo para a conversão de pró-fármaco-fármaco.
[0211] Em algumas modalidades, a ligação covalente do fármaco com um carreador forma um conjugado. Tais conjugados incluem, porém sem limitação, conjugados de ligação azo, conjugados de glicosídeo, conjugados de glucuronida, conjugados de ciclodextrina, conjugados de dextrano ou conjugados de aminoácido.
[0212] Em modalidades adicionais ou outras modalidades, os compostos descritos no presente documento são metabolizados mediante a administração a um organismo que precisa produzir um metabólito que é, então, usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
[0213] Um “metabólito” de um composto revelado no presente documento é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como usado no presente documento, se refere à soma dos processos (incluindo, porém, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) através dos quais uma substância particular é alterada por um organismo. Desse modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto disfosfato de uridina glicuronil transferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glicurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Metabólitos dos compostos revelados no presente documento são opcionalmente identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes.
[0214] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são rapidamente metabolizados em seguida à absorção a partir do trato gastrointestinal até metabólitos que reduziram drasticamente a atividade de agonista de FXR.
[0215] Em modalidades adicionais, os compostos são rapidamente metabolizados em plasma.
[0216] Em modalidades adicionais, os compostos são rapidamente metabolizados pelos intestinos.
[0217] Em modalidades adicionais, os compostos são rapidamente metabolizados pelo fígado. Síntese de compostos
[0218] Os compostos descritos no presente documento são sintetizados com o uso de técnicas sintéticas padrão ou com o uso de métodos conhecidos na técnica em combinação com os métodos descritos no presente documento.
[0219] A menos que seja indicado de outro modo, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, CLAE, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são empregados.
[0220] Os compostos são preparados com o uso de técnicas químicas padrão como aquelas descritas, por exemplo, em March’s Advanced Organic Chemistry, 6a Edição, John Wiley and Sons, Inc. Condições de reação alternativas para as transformações sintéticas descritas no presente documento podem ser empregadas como a variação de solvente, temperatura de reação, tempo de reação, assim como reagentes químicos diferentes e outras condições de reação. Os materiais de partida estão disponíveis dentre fontes comerciais ou são prontamente preparados.
[0221] Tratados e livros de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, EUA; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations”, Segunda Edição, Academic Press, Nova York, EUA 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, Segunda Edição, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, Segunda Edição, John Wiley & Sons, Nova York, EUA, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4ª Edição, WileyInterscience, Nova York, EUA, 1992. Tratados e livros de referência adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos no presente documento, ou fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda Edição Revisada e Ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive
Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” Segunda Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471- 19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” Quarta Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” Sétima Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” Segunda Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3- 527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0222] Os compostos descritos no presente documento são preparados por vias sintéticas genéricas descritas no presente abaixo nos Esquemas 1 a 11.
[0223] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 1. Esquema 1
[0224] No Esquema 1, X1, X5, X6, e X7 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, X é CH ou N. Em algumas modalidades, X é CH. Em algumas modalidades, X é N. Em algumas modalidades, R é um grupo alquila. Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é independentemente um grupo alquila ou hidrogênio. Em algumas modalidades, os grupos alquila ligados ao mesmo átomo de boro, através dos respectivos átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro, são um grupo alquileno ligando os dois átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro. Em algumas modalidades, o átomo de boro, os dois átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro, e os átomos de carbono do grupo alquileno que liga em ponte os dois átomos de oxigênio formam um anel de cinco ou seis membros. Em algumas modalidades, o grupo alquileno de ligação em ponte é - C(CH3)2C(CH3)2- e faz parte de um anel de cinco membros.
[0225] Em algumas modalidades, heteroarila I-1 é reagida sob condições de SN1 adequadas para fornecer haleto de heteroarila I-2. Em algumas modalidades, condições de SN1 adequadas incluem reagir I-1 com tBuOH e um ácido apropriado à temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o ácido apropriado é um ácido forte. Em algumas modalidades, o ácido forte é ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido bromídrico. Em algumas modalidades, o ácido forte é ácido sulfúrico. Em algumas modalidades, o ácido forte é ácido sulfúrico concentrado. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 1 hora a cerca de 12-18 horas, em que a faixa de tempo de cerca de 12-18 horas é referida, de modo intercambiável no presente documento, como “durante a noite”. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 80 °C a cerca de 90 °C.
[0226] Em algumas modalidades, o reagente de boro I-3 é reagido com um haleto de heteroarila I-2 sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas para fornecer I-4. Em algumas modalidades, o reagente de boro é um ácido borônico de arila. Em algumas modalidades, o reagente de boro é um éster borônico de arila. Em algumas modalidades, o reagente de boro é um ácido piridinaborônico substituído. Em algumas modalidades, o haleto de heteroarila é um brometo de pirazolila. Em algumas modalidades, o haleto de heteroarila é um 3- bromopirazol. Em algumas modalidades, o haleto de heteroarila é um 4-bromopirazol. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio, uma base apropriada e um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o paládio é entregue na forma de Pd(dppf)Cl2. Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base inorgânica é um carbonato, um fosfato, um óxido ou um hidróxido. Em algumas modalidades, a base inorgânica é uma base inorgânica de metal alcalino. Em algumas modalidades, o metal alcalino é sódio, potássio, césio ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação de Na2CO3 e K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é um solvente aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é um C1-4-álcool, THF, 2-MeTHF, DMF, dioxano ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é dioxano. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 1 hora a cerca de 12-18 horas. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de 50 °C a cerca de 115 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 80 °C. Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma micro- onda. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 10 minutos a cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de 130 °C a cerca de 170 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 150 °C a cerca de 160 °C.
[0227] Em algumas modalidades, o haleto de arila I-5 é reagido com o reagente de boro I-6 sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas para fornecer I-4. Em algumas modalidades, o haleto de arila é um brometo de arila.
Em algumas modalidades, o haleto de arila é um haleto de piridila substituída.
Em algumas modalidades, o haleto de arila é um brometo de piridila substituído.
Em algumas modalidades, o haleto de arila é uma 4-bromopiridina substituída.
Em algumas modalidades, o reagente de boro é um ácido borônico de heteroarila.
Em algumas modalidades, o reagente de boro é um éster borônico de heteroarila.
Em algumas modalidades, o reagente de boro é um éster heteroaril pinacolil borônico.
Em algumas modalidades, o reagente de heteroaril boro é um reagente de pirazolil boro.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio, uma base apropriada e um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada.
Em algumas modalidades, o paládio é entregue na forma de Pd(dppf)Cl2. Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base inorgânica.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é um carbonato, um fosfato, um óxido ou um hidróxido.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é uma base inorgânica de metal alcalino.
Em algumas modalidades, o metal alcalino é sódio, potássio, césio ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação de Na2CO3 e K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é um solvente aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é um C1-4-álcool, THF, 2-MeTHF, DME, DMF, dioxano ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é dioxano. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é 2-MeTHF. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é DME. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada é de cerca de 2 horas a durante a noite e cerca de 90 °C. Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma micro-onda. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 10 minutos a cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de 130 °C a cerca de 170 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 150 °C a cerca de 160 °C.
[0228] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 2. Esquema 2
[0229] No Esquema 2, X é C-H ou N. Em algumas modalidades, o heterociclo de 5 membros de II-2 é pirazolila, pirrolila, imidazolila ou triazolila. Em algumas modalidades, R é NHBoc, iodeto, brometo, cloreto ou trifluorometanossulfonato (triflato, -OTf, CF3SO3-). Em algumas modalidades, R é NHBoc. Em algumas modalidades, R é brometo ou cloreto. Em algumas modalidades, R é cloreto.
[0230] Em algumas modalidades, o fluoreto de arila II-1 é reagido com heteroarila II-2 sob condições de reação de SNAr adequadas para fornecer II-3. Em algumas modalidades, a heteroarila II-2 é reagida com fluoreto de arila II-1 em que R é cloro. Em algumas modalidades, a heteroarila II-2 é reagida com fluoreto de arila II-1 em que R é NHBoc. Em algumas modalidades, as condições de reação de SNAr adequadas incluem uma base apropriada e um solvente apropriado, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base inorgânica é uma base de carbonato. Em algumas modalidades, a base de carbonato é um carbonato de metal alcalino. Em algumas modalidades, o carbonato de metal alcalino é K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DMSO, NMP, tolueno ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de água e DMSO, NMP, tolueno ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é NMP. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são durante a noite e cerca de 100 °C.
[0231] Em algumas modalidades, II-3 é submetido a condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas na presença de uma fonte de amônia adequada para fornecer II-4. Em algumas modalidades, II-3, em que R é halo, é submetido a condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas na presença de uma fonte de amônia adequada para fornecer II-
4. Em algumas modalidades, II-3, em que R é bromo ou cloro, é submetido a condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas na presença de uma fonte de amônia adequada para fornecer II-4. Em algumas modalidades, II-3, em que R é cloro, é submetido a condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas na presença de uma fonte de amônia adequada para fornecer II-4. Em algumas modalidades, a fonte de amônia adequada é LiHMDS. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), um ligante apropriado, e um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ligante apropriado é 2-diciclo-hexilfosfino- 2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é dioxano ou THF. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são de cerca de 2 horas a durante a noite e cerca de 100 °C. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são durante a noite e cerca de 60 °C.
[0232] Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise adequadas são suficientes para desproteger a anilina terc-butiloxicarbonil-protegida II-3 e fornecer II-
4. Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise adequadas são suficientes para desproteger a anilina terc-butiloxicarbonil-protegida II-3, em que R é NHBoc, e fornecer II-4. Em algumas modalidades, as condições de hidrólise adequadas incluem um ácido apropriado e um solvente apropriado, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ácido apropriado é HCl aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é metanol. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é EtOAc. Em algumas modalidades, o ácido apropriado é HCl em EtOAc. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são cerca de durante a noite e 50 °C.
[0233] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 3. Esquema 3
[0234] No Esquema 3, X1 e R8 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, R é um grupo alquila. Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, R é independentemente um grupo alquila ou hidrogênio. Em algumas modalidades, os grupos alquila ligados ao mesmo átomo de boro, através dos respectivos átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro, são um grupo alquileno ligando os dois átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro. Em algumas modalidades, o átomo de boro, os dois átomos de oxigênio no mesmo átomo de boro, e os átomos de carbono do grupo alquileno que liga em ponte os dois átomos de oxigênio formam um anel de cinco ou seis membros. Em algumas modalidades, o grupo alquileno de ligação em ponte é -C(CH3)2C(CH3)2- e faz parte de um anel de cinco membros.
[0235] Em algumas modalidades, tioamida III-1 é reagida com bromoacetaldeídodimetilacetal(2-bromo-1,1- dimetoxietano) sob condições de reação de condensação adequadas seguido de sob condições de reação de bromação adequadas para fornecer bromotiazol 2-substituído III-2. Em algumas modalidades, as condições de reação de condensação adequadas são suficientes para fornecer um tiazol 2- substituído intermediário que fornece bromotiazol 2- substituído III-2 após a bromação sob condições de reação de bromação adequadas. Em algumas modalidades, as condições de reação de condensação adequadas incluem um catalisador de ácido apropriado e um solvente apropriado, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ácido apropriado é ácido para- toluenossulfônico. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é ácido acético. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são durante a noite e cerca de 120 °C. Em algumas modalidades, as condições de reação de bromação adequadas são suficientes para bromar o tiazol 2-substituído intermediário e fornecer III-2. Em algumas modalidades, as condições de bromação adequadas incluem um agente de bromação apropriado e um solvente apropriado, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o agente de bromação apropriado é NBS. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DMF. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são cerca de 1 hora e temperatura ambiente.
[0236] Em algumas modalidades, o reagente de boro III-3 é reagido com um bromotiazol 2-substituído III-2 sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas para fornecer III-4. Em algumas modalidades, o bromotiazol 2-substituído é um tiazol 5- bromo-2-substituído.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio, uma base apropriada e um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada.
Em algumas modalidades, o paládio é entregue na forma de Pd(dppf)Cl2. Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base inorgânica.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é carbonato, um fosfato, um óxido ou um hidróxido.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é uma base inorgânica de metal alcalino.
Em algumas modalidades, o metal alcalino é sódio, potássio, césio ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, a base inorgânica é Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação de Na2CO3 e K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é um solvente aquoso.
Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de água e um solvente orgânico.
Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é um C1-4-álcool, THF, DMF, dioxano ou uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é dioxano.
Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são durante a noite e cerca de 80 °C.
[0237] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 4. Esquema 4
[0238] Em algumas modalidades, o ácido carboxílico de piridina IV-1 é convertido em metil cetona IV-2. Em algumas modalidades, IV-1 é convertido em IV-2 usando uma sequência de reações referidas alternativamente como a síntese de cetona de Weinreb. Em algumas modalidades, IV-1 é reagido sob uma série de condições de reação adequadas para fornecer IV-2. Em algumas modalidades, a série inclui condições de reação de ativação de ácido carboxílico adequadas, condições de reação de formação de amida de Weinreb adequadas e condições de reação de alquilação adequadas, aplicadas nessa sequência. Em algumas modalidades, as condições de reação de ativação de ácido carboxílico incluem um agente de ativação de ácido carboxílico apropriadas e um solvente, por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o agente de ativação de ácido carboxílico é carbonildi-imidazol.
Em algumas modalidades, o solvente é DCE ou DCM.
Em algumas modalidades, o tempo e temperatura são de 15 minutos a 60 minutos e temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, as condições de reação de formação de amida de Weinreb incluem um sal de ácido de N,O-dimetil- hidroxilamina e um solvente apropriado, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada.
Em algumas modalidades, o sal de ácido de N,O-dimetil-hidroxilamina é o sal de sal de cloridrato.
Em algumas modalidades, o solvente é o mesmo daquele incluído nas condições de reação de ativação de ácido carboxílico.
Em algumas modalidades, o tempo e temperatura são durante a noite e temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, as condições de reação de alquilação incluem um reagente organometálico de alquila apropriado e um solvente, por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada.
Em algumas modalidades, o reagente organometálico de alquila é CH3MgBr, CH3MgCl, CH3MgI, (CH3)2Mg ou CH3Li.
Em algumas modalidades, o reagente organometálico de alquila é CH3MgBr.
Em algumas modalidades, o solvente é THF, Et2O ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o solvente é THF.
Em algumas modalidades, o tempo e temperatura são durante a noite e de 0 °C a temperatura ambiente.
Em algumas modalidades, uma temperatura inicial é mantida por um primeiro tempo, após o qual permite-se que a temperatura aqueça a uma segunda temperatura pelo segundo tempo.
Em algumas modalidades, a temperatura inicial é cerca de 0 °C, o primeiro tempo é de 15 minutos a 60 minutos, a segunda temperatura é temperatura ambiente, e o segundo tempo é durante a noite.
[0239] Em algumas modalidades, α-bromocetona IV-3 é obtida submetendo-se a cetona IV-2 a condições de bromação adequadas. Em algumas modalidades, as condições de bromação adequadas incluem bromo, HBr e ácido acético por um tempo adequado a uma temperatura adequada. Em algumas modalidades, o tempo adequado é durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura adequada é cerca de temperatura ambiente.
[0240] Em algumas modalidades, α-halocetona IV-3 é tratada com amida IV-4 e um sal de prata apropriado, em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada para fornecer IV-5. Em algumas modalidades, o sal de prata é AgOTf, AgBF4, AgClO4 ou AgSbF6. Em algumas modalidades, o sal de prata é AgSbF6. Em algumas modalidades, o sal de prata é AgOTf. Em algumas modalidades, o solvente é EtOAc, dioxano ou DCE. Em algumas modalidades, o tempo é durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 50 °C a cerca de 100 °C. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de 70 °C ou cerca de 100 °C.
[0241] Em algumas modalidades, IV-5 é submetido a condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas na presença de uma fonte de amônia adequada para fornecer IV-6. Em algumas modalidades, a fonte de amônia adequada é LiHMDS. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio adequadas incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), um ligante apropriado, e um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ligante apropriado é 2-diciclo-hexilfosfino- 2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é dioxano ou THF. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são de cerca de 2 horas a durante a noite e cerca de 100 °C. Em algumas modalidades, o tempo apropriado e temperatura apropriada são durante a noite e cerca de 60 °C.
[0242] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 5. Esquema 5
[0243] Em algumas modalidades, R" é um grupo de proteção de álcool. Em algumas modalidades, o grupo de proteção de álcool é metila, um grupo metila substituído, um grupo etila substituído, um grupo benzila substituído ou um grupo silila, como descrito em, por exemplo, Wuts, P. G. M. “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” (2014) John Wiley & Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. Em algumas modalidades, o grupo de proteção de álcool é um grupo silila. Em algumas modalidades, o grupo silila é terc- butildimetilsilila.
[0244] Em algumas modalidades, V-1 é submetido a condições de reação de proteção de álcool adequadas para formar um intermediário de bis-silila, seguido de condições de reação de hidrólise adequadas para formar V-2, no caso em que R" é um grupo silila. Em algumas modalidades, R" é terc-butildimetilsilila e as condições de reação de proteção de álcool incluem um haleto de terc- butildimetilsilila e uma base apropriada, em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o haleto de terc- butildimetilsilila é cloreto de terc-butildimetilsilila. Em algumas modalidades, a base é imidazol. Em algumas modalidades, o solvente é DMF. Em algumas modalidades, o tempo é cerca de 2 horas e a temperatura é cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o intermediário de bis-silila (um éster de silila) é submetido a condições de reação de hidrólise adequadas para formar V-2. Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise adequadas incluem uma base, em um solvente apropriado, por um tempo apropriado, a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, a base é K2CO3. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de água, etanol e THF. Em algumas modalidades, o solvente é etanol aquoso, THF aquoso ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o tempo é cerca de 3 horas e a temperatura é cerca de temperatura ambiente.
[0245] Em algumas modalidades, quando R" é metila, um grupo metila substituído, um grupo etila substituído ou um grupo benzila substituído, V-1 é submetido a condições de reação de proteção de álcool adequadas para formar um intermediário de bis-alquila (em que tanto o ácido carboxílico quanto álcool-OH são alquilados, para formar um éster e éter, respectivamente e, para o propósito do
Esquema 5, e esquemas referenciando o Esquema 5 ou esquemas referenciando os intermediários ou produtos revelados no Esquema 5, o grupos alquila no intermediário de bis-alquila são metila, um grupo metila substituído, um grupo etila substituído ou um grupo benzila substituído), seguido de condições de reação de hidrólise adequadas para formar V-2.
[0246] Em algumas modalidades, o álcool protegido V-2 é convertido em cloreto ácido V-3, sob condições de reação de cloração adequadas. Em algumas modalidades, as condições de reação de cloração incluem cloreto de (clorometileno)dimetilimínio e uma base apropriada, em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, a base é K2CO3 anidro. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, o tempo é de cerca de 0,5 h a cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a temperatura é temperatura ambiente.
[0247] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 6. Esquema 6
[0248] No Esquema 6, X2 e R1 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, X é um haleto. Em algumas modalidades, o haleto é cloreto, brometo ou iodeto. Em algumas modalidades, o haleto é brometo. Em algumas modalidades, R é -CO2R’ ou -CN. Em algumas modalidades, R’ é -C1-6alquila. Em algumas modalidades, R’ é -CH3, -C(CH3)3 ou -CH2CH3. Em algumas modalidades, R’ é - CH2CH3.
[0249] Em algumas modalidades, haleto VI-1 é resfriado a uma temperatura adequada, reagido sob condições de troca de metal-halogênio adequadas com um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada e, então, posteriormente reagido com uma cetona apropriada VI-2 por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para fornecer um álcool terciário. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal-halogênio adequadas incluem um reagente organometálico. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, o reagente organometálico é um alquil-lítio. Em algumas modalidades, o alquil-lítio é n-butil-lítio. Em algumas modalidades, VI-1 é resfriado a cerca de -78 °C antes da adição do reagente organometálico. Em algumas modalidades, VI-1 é reagido por cerca de uma hora a cerca de -78 °C antes da adição de cetona VI-2. Em algumas modalidades, VI-1 é reagido por cerca de 2 horas após a adição de cetona VI-2. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada para alcançar VI-1 e cetona VI-2 é cerca de -78 °C. Em algumas modalidades, o álcool terciário é reagido sob condições de alilação apropriadas que incluem o uso de um reagente de alilação e um ácido de Lewis, em um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para formar VI-3. Em algumas modalidades, o reagente de alilação apropriado é aliltrimetilsilano. Em algumas modalidades, o ácido de Lewis apropriado é BF3-OEt2. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de - 78 °C por cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a reação é adicionalmente aquecida a cerca de temperatura ambiente durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de 0 °C durante a noite.
[0250] Em algumas modalidades, haleto VI-1 é resfriado a uma temperatura adequada, reagido sob condições de troca de metal-halogênio adequadas com um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada e, então, posteriormente reagido com uma cetona apropriada VI-4 por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para fornecer um álcool terciário. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal-halogênio adequadas incluem um reagente organometálico. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, o reagente organometálico é um alquil-lítio. Em algumas modalidades, o alquil-lítio é n-butil-lítio. Em algumas modalidades, VI-1 é resfriado a cerca de -60 °C antes da adição do reagente organometálico. Em algumas modalidades, VI-4 é adicionado lentamente por cerca de 45 minutos a cerca de -60 °C. Em algumas modalidades, VI-1 é reagido por cerca de 1 hora a - 60 °C após adição completa de cetona VI-4. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada para alcançar VI-1 e cetona VI-4 é cerca de -60 °C. Em algumas modalidades, o álcool terciário é reagido sob condições de alilação apropriadas que incluem o uso de um reagente de alilação e um ácido de Lewis, em um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para formar VI-5. Em algumas modalidades, o reagente de alilação apropriado é aliltrimetilsilano. Em algumas modalidades, o ácido de Lewis apropriado é BF3-OEt2. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de - 65 °C por cerca de 1 hora.
[0251] Em algumas modalidades, VI-5 é reação sob condições de desproteção de 1,3-dioxalano por um período de tempo apropriado, em um solvente apropriado, e a uma temperatura apropriada, seguido da cianação redutora do intermediário de cetona resultante por um período de tempo apropriado, em um solvente apropriado, e a uma temperatura apropriada para produzir VI-6. Em algumas modalidades, as condições de desproteção de 1,3-dioxalano incluem o uso de um ácido apropriado.
Em algumas modalidades, o ácido apropriado é ácido fórmico.
Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de THF/água.
Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é de cerca de 40 °C a cerca de 65 °C durante a noite.
Em algumas modalidades, a cetona resultante é reagida sob condições de cianação redutora apropriadas por um período de tempo apropriado, em um solvente apropriado, e a uma temperatura apropriada para formar VI-6. Em algumas modalidades, as condições de cianação redutora apropriadas incluem o uso do reagente de cianação apropriado e uma base apropriada.
Em algumas modalidades, o reagente de cianação apropriado é uma isocianida apropriada.
Em algumas modalidades, a isocianida apropriada é isocianida de toluenossulfonilmetila (Tos-MIC). Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base forte não nucleofílica.
Em algumas modalidades, a base forte não nucleofílica é t- BuOK.
Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DME.
Em algumas modalidades, o intermediário de cetona e o reagente de cianação apropriado são resfriados a cerca de 0 a 5 °C antes da adição da base apropriada.
Em algumas modalidades, a base apropriada é adicionada lentamente por cerca de 1 hora a cerca de 0 a 5 °C.
Em algumas modalidades, a reação de cianação redutora ocorre por cerca de 1 hora a 25 °C após adição completa da base.
Em algumas modalidades, a reação de cianação redutora ocorre por cerca de 2 horas a 25 °C após adição completa da base. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada para a reação de cianação redutora é cerca de 25 °C.
[0252] Em algumas modalidades, VI-3 ou VI-6 são reagidos sob condições de clivagem oxidativa adequadas por um período de tempo apropriado, em um solvente apropriado, e a uma temperatura apropriada para produzir VI-7. Em algumas modalidades, as condições de clivagem oxidativa incluem o uso de um reagente de ósmio e N-óxido de N-metilmorfolina para formar um diol intermediário. Em algumas modalidades, o reagente de ósmio é OsO4 ou K2OsO4-2H2O. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de ACN/água. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de acetona/água. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente por 2 horas. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de temperatura ambiente por 2 horas. Em algumas modalidades, o diol é clivado para formar VI-7 sob condições de clivagem oxidativa apropriadas por um período de tempo apropriado, em um solvente apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, as condições de clivagem oxidativa apropriadas incluem o uso de NaIO4. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de THF/água. Em algumas modalidades, o NaIO4 é adicionado ao intermediário de diol por cerca de 0,5 horas a cerca de 0-5 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado após adição completa de NaIO4 é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente por 3 horas. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado após adição completa de NaIO4 é cerca de temperatura ambiente por 3 horas.
[0253] Em algumas modalidades, VI-7 é reduzido para um álcool primário sob condições de redução adequadas e, então, halogenado sob condições de halogenação adequadas para produzir VI-8. Em algumas modalidades, as condições de redução adequadas incluem o uso de um reagente de boro- hidreto. Em algumas modalidades, as condições de redução incluem o uso de NaBH4 em um solvente apropriado, a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de 0 °C por cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a reação é aquecida a cerca de temperatura ambiente por cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, o álcool primário é reagido sob condições de halogenação adequadas para produzir um haleto de alquila. Em algumas modalidades, as condições de halogenação adequadas são condições de bromação que incluem o uso de CBr4 em um solvente apropriado a uma temperatura inicial apropriada seguido de PPh3 no solvente apropriado, a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é um solvente halogenado, como DCM. Em algumas modalidades, a temperatura inicial apropriada é cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a temperatura inicial apropriada é cerca de 0 °C e PPh3 é lentamente adicionado por cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada e o tempo após a adição completa de PPh3 é cerca de 25 °C por cerca de 1,5 hora. Em algumas modalidades, um solvente apropriado para adição de PPh3 é THF. Em algumas modalidades, a reação é adicionalmente aquecida a cerca da temperatura ambiente durante a noite.
[0254] Em algumas modalidades, VI-8 é submetido a condições de alquilação intramolecular para formar VI-9. Em algumas modalidades, as condições de alquilação intramolecular incluem uma base adequada em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades, a base adequada é di-isopropilamida de lítio. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de HMPA e THF. Em algumas modalidades, a base adequada é lentamente adicionada por 1 hora a cerca de -65 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada pela extensão apropriada de tempo após adição completa da base apropriada é cerca de -65 °C por cerca de 3 horas.
[0255] Em algumas modalidades, quando R é -CN, VI-9 é reduzido para aldeído VI-10 por condições de redução adequadas. Em algumas modalidades, quando R é -CO2Et, VI-9 é reduzido por condições de redução adequadas seguido da oxidação para aldeído VI-10 por condições de oxidação adequadas. Em algumas modalidades, as condições de redução adequadas incluem o uso de DIBALH em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é tolueno. Em algumas modalidades, DIBALH é adicionado à temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, DIBALH é lentamente adicionado por 1 hora a cerca de - 65 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado após a adição completa de DIBALH é cerca de -65 °C por cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, as condições de oxidação adequadas são oxidações à base de cromo. Em algumas modalidades, as condições de oxidação adequadas incluem o uso de PCC em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o gel de sílica é adicionado. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de temperatura ambiente por cerca de 2 horas. Alternativamente, em algumas modalidades, as condições de oxidação incluem o uso de cloreto de oxalila e DMSO com uma base de amina em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, a base de amina apropriada é TEA. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada pela extensão apropriada de tempo é cerca de -78 °C por cerca de 1 hora.
[0256] Em algumas modalidades, aldeído VI-10 é transformado em aduto de bissulfito VI-11 sob condições adequadas. Em algumas modalidades, as condições adequadas incluem o uso do reagente apropriado em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o reagente apropriado é metabissulfito de potássio aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada e tempo é cerca de 45 °C por cerca de 3,5 horas. Em algumas modalidades, a reação é adicionalmente resfriada a cerca da temperatura ambiente durante a noite.
[0257] Em algumas modalidades, o aduto de bissulfito VI- 11 é convertido de volta para aldeído VI-10 por condições adequadas. Em algumas modalidades, as condições adequadas incluem o uso da base apropriada em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, a base apropriada é um sal de carbonato. Em algumas modalidades, a base apropriada é carbonato sódico aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada e tempo é cerca de 25 °C por cerca de 1 hora.
[0258] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 7. Esquema 7
[0259] No Esquema 7, X2, X3, X4, R1 e R2 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades,
tanto X2 quanto X3 são N. Em algumas modalidades, X2 ou X3 é N e o outro é CR2. Em algumas modalidades, tanto X2 quanto X3 são CR2.
[0260] Em algumas modalidades, o haleto VII-1 é resfriado a uma temperatura adequada e reagido sob condições de troca de metal-halogênio adequadas com um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para fornecer um sal de brometo de aril ou heteroaril magnésio VII-2. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal-halogênio adequadas incluem um reagente de metal. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, o reagente de metal é magnésio. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal-halogênio adequadas incluem um sal. Em algumas modalidades, um sal adequado inclui cloreto de lítio. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal-halogênio adequadas incluem um reagente de ativação de magnésio. Em algumas modalidades, um reagente de ativação de magnésio adequado inclui DIBAL-H. Em algumas modalidades, o metal adequado, o sal adequado e o solvente adequado são combinados a 10 °C ou temperatura ambiente. Em algumas modalidades, magnésio, cloreto de lítio e THF são combinados a 10 °C. Em algumas modalidades, magnésio, cloreto de lítio e THF são combinados à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, DIBAL-H é adicionado à mistura do metal adequado, do sal adequado e do solvente adequado a 10 °C ou à temperatura ambiente, e a reação é agitada por cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, a temperatura é reduzida ou mantida. Em algumas modalidades, a temperatura é reduzida para 0 °C. Em algumas modalidades,
uma solução de VII-1 em THF é adicionada à reação. Em algumas modalidades, VII-1 é reagido por cerca de 1 hora a duas horas após a adição de VII-1. Em algumas modalidades, VII-1 é reagido por cerca de 1 hora a cerca de 10 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada para reagir VII-1 é cerca de 25 °C.
[0261] Em algumas modalidades, o sal de brometo de aril ou heteroaril magnésio VII-2 é reagido sob condições de deslocamento de zinco adequadas com um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada para fornecer um dímero de arila ou heteroarila de zinco VII-3. Em algumas modalidades, as condições de deslocamento de zinco adequadas incluem um sal de haleto de zinco. Em algumas modalidades, as condições de deslocamento de zinco adequadas incluem um cloreto de zinco. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, VII-2 é reagido por cerca de 1 hora após a adição do sal de haleto de zinco. Em algumas modalidades, VII-2 é reagido por cerca de 1 hora a cerca de 25 °C após a adição do sal de haleto de zinco. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada para reagir VII-2 é cerca de 25 °C.
[0262] Em algumas modalidades, o ácido 1,4- endoetilenociclo-hexil carboxílico é reagido com N- hidroxiftalimida sob condições de reação de acoplamento adequadas para fornecer VII-4. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento adequadas incluem um agente de acoplamento apropriado, uma base apropriada e um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é N,N-di-isopropilcarbodi-imida. Em algumas modalidades, a base é DMAP. Em algumas modalidades, o solvente é DCM ou DCE. Em algumas modalidades, o tempo e a temperatura são durante a noite e temperatura ambiente.
[0263] Em algumas modalidades, VII-2 e VII-4 são reagidos sob condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas para fornecer aril-alquila VII-5. Em algumas modalidades, VII-3 e VII-4 são reagidos sob condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas para fornecer aril-alquila VII-5. Em algumas modalidades, VII-4 é reagido sob condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas para fornecer aril-alquila VII-5. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem níquel. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem níquel quando X2 é -CMe e X3 é -CMe ou quando X2 é - CMe e X3 é -CH. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem níquel quando X2 é -CMe e X3 é -CMe. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem níquel quando X2 é -CMe e X3 é -CH. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem uma fonte apropriada de Ni, um reagente de arilzinco ou heteroarilzinco apropriado, um ligando auxiliar apropriado e um solvente, por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, a fonte de Ni é acetilacetonato de níquel(II). Em algumas modalidades, a fonte de Ni é um haleto de Ni(II) ou um solvato do mesmo. Em algumas modalidades, o haleto de Ni(II) é um cloreto de
Ni(II) ou brometo de Ni(II). Em algumas modalidades, o reagente de arilzinco é um reagente de fenilzinco substituído.
Em algumas modalidades, o reagente de fenilzinco substituído é um reagente de metoxifenilzinco.
Em algumas modalidades, o reagente de metoxifenilzinco é bis(4-metoxi-3-metilfenil)zinco ou bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)zinco.
Em algumas modalidades, o reagente de heteroarilzinco é um reagente de piridinilzinco substituído.
Em algumas modalidades, o reagente de piridinilzinco substituído é um reagente de metoxipiridinilzinco.
Em algumas modalidades, o reagente de metoxipiridinilzinco é bis(6-metoxi-5-metilpiridin-3- il)zinco.
Em algumas modalidades, o ligante auxiliar é 2,2'-bipiridina.
Em algumas modalidades, quando X2 é -CMe e X3 é -CMe, o ligante auxiliar é 2,2'-bipiridina.
Em algumas modalidades, o ligante auxiliar é uma 2,2'-bipiridina alquil-substituída.
Em algumas modalidades, a 2,2'- bipiridina alquil-substituída é 6,6'-dimetil-2,2'- bipiridina ou 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina.
Em algumas modalidades, a 2,2'-bipiridina alquil-substituída é 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridina.
Em algumas modalidades, quando X2 é -CMe e X3 é -CH, a 2,2'-bipiridina alquil- substituída é 6,6'-dimetil-2,2'-bipiridina.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem ferro.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem ferro quando X2 é -CMe e X3 é N.
Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado de aril-alquila adequadas incluem ferro quando VII-2 é X2 é -CMe e X3 é N, e reagido com VII-4. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila, N,N′- dimetilpropilenoureia (DMPU), DMF, THF ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é DMPU. Em algumas modalidades, o tempo e a temperatura são durante a noite e 25 °C.
[0264] Em algumas modalidades, aril-alquila VII-5 é reduzida para um álcool por condições de redução adequadas seguido da oxidação para aldeído VII-6 por condições de oxidação adequadas. Em algumas modalidades, as condições de redução adequadas incluem o uso de DIBALH em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada por um tempo apropriado é cerca de -78 °C por cerca de 1 hora. Em algumas modalidades, a reação é adicionalmente aquecida a cerca da temperatura ambiente por cerca de duas horas para produzir um álcool. Em algumas modalidades, as condições de oxidação adequadas são oxidações à base de cromo. Em algumas modalidades, as condições de oxidação adequadas incluem o uso de PCC em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o gel de sílica é adicionado. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de temperatura ambiente por cerca de 2 horas. Alternativamente, em algumas modalidades, as condições de oxidação incluem o uso de cloreto de oxalila e DMSO com uma base de amina em um solvente apropriado a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, a base de amina apropriada é TEA. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é DCM. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada pela extensão apropriada de tempo é cerca de -78 °C por cerca de 1 hora.
[0265] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 8. Esquema 8
[0266] No Esquema 8, os substituintes X2, X3, X4, R1, R2, e R3 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, X2 é C-R2, X3 é C-H, e cada X4 é C-H. Em algumas modalidades, X é um haleto. Em algumas modalidades, o haleto é cloreto, brometo ou iodeto.
[0267] Em algumas modalidades, éster borônico VIII-2 é reagido com haleto VIII-1 sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas para fornecer VIII-3. Em algumas modalidades, as condições de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio. Em algumas modalidades, as condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequadas incluem paládio, uma base apropriada e um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o paládio é entregue na forma de
Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4. Em algumas modalidades, a base apropriada é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base inorgânica é um carbonato, um fosfato, um óxido ou um hidróxido. Em algumas modalidades, a base inorgânica é uma base inorgânica de metal alcalino. Em algumas modalidades, o metal alcalino é sódio, potássio, césio ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a combinação é uma combinação de Na2CO3 e K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é K2CO3. Em algumas modalidades, a base inorgânica é Cs2CO3. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é um solvente aquoso. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é uma mistura de água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é um C1-4-álcool, THF, DMF, DME, dioxano, acetonitrila ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico na mistura é dioxano. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 1 hora a durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de 50 °C a cerca de 115 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 50 °C. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é cerca de 100 °C.
[0268] Em algumas modalidades, VIII-3 é submetido a condições de hidrogenação adequadas, seguido do tratamento sob condições ácidas apropriadas para fornecer ciclo- hexanona VIII-4. Em algumas modalidades, as condições de hidrogenação adequadas incluem um catalisador de paládio. Em algumas modalidades, as condições de hidrogenação catalisadas por paládio incluem 10 % Pd/C sob uma atmosfera incluindo gás de hidrogênio em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o gás hidrogênio está presente na atmosfera em uma pressão parcial de cerca de 1 atm. Em algumas modalidades, o solvente é EtOAc, etanol, metanol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 4,5 horas a durante a noite e a temperatura apropriada é cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, as condições ácidas incluem ácido fórmico em uma mistura de água e tolueno por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é cerca de 4 horas e a temperatura apropriada é cerca de 120 °C. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é durante a noite e a temperatura apropriada é o ponto de ebulição do solvente. Em algumas modalidades, as condições ácidas incluem PPTS em uma mistura de acetona e água por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é cerca de 10 horas e a temperatura apropriada é cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, as condições ácidas incluem HCl a 3 M e THF por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 3 horas a durante a noite e a temperatura apropriada é cerca de 60 °C.
[0269] Em algumas modalidades, VIII-4 é reagido sob condições de homologação de um carbono adequadas para fornecer enol éter VIII-5. Em algumas modalidades, as condições de homologação de um carbono adequadas incluem a desprotonação de um sal de fosfônio com uma base apropriada em um solvente apropriado por um primeiro tempo apropriado a uma primeira temperatura apropriada, antes de adicionar a ciclo-hexanona VIII-4 por um segundo tempo a uma segunda temperatura. Em algumas modalidades, o sal de fosfônio é um sal de alquiltrifenilfosfônio. Em algumas modalidades, o sal de alquiltrifenilfosfônio é um cloreto de alquiltrifenilfosfônio. Em algumas modalidades, o cloreto de alquiltrifenilfosfônio é cloreto de (metoximetil)- trifenilfosfônio [Ph3P+CH2OCH3 Cl-]. Em algumas modalidades, a base apropriada é LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS. Em algumas modalidades, a base apropriada é NaHMDS. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, o primeiro tempo apropriado é de cerca de 0,5 hora a cerca de 2 horas e a primeira temperatura apropriada é cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, o segundo tempo apropriado é de cerca de 0,5 hora a cerca de 3 horas e a segunda temperatura apropriada é cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, o segundo tempo apropriado é durante a noite e a segunda temperatura apropriada começa a 0 °C e permite-se o aumento a cerca da temperatura ambiente por um segundo tempo.
[0270] Em algumas modalidades, enol éter VIII-5 é hidrolisado sob condições ácidas adequadas para fornecer uma mistura de cis- e trans-aldeídos, em que o trans- aldeído é VIII-6. Em algumas modalidades, as condições ácidas adequadas incluem um ácido apropriado em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ácido é ácido fórmico, o solvente é uma mistura de água e tolueno, o tempo é de cerca de 2 horas durante a noite, e a temperatura é de cerca de 120 °C a cerca de 130 °C. Em algumas modalidades, o ácido é HCl, o solvente é THF, o tempo é de cerca de 1 hora a cerca de 6 horas, e a temperatura é cerca de 60 °C. Em algumas modalidades, o tratamento da mistura de cis- e trans-aldeídos sob condições básicas adequadas fornece uma mistura adicionalmente enriquecida em trans-aldeído VIII-6. Em algumas modalidades, as condições básicas adequadas incluem uma base apropriada em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, a base é NaOH. Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de solvente aquoso incluindo EtOH, tolueno, THF ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a mistura de solvente aquoso inclui tolueno. Em algumas modalidades, a mistura de solvente aquoso inclui THF. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de cerca de 5 horas a durante a noite e a temperatura apropriada é cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a base é NaOMe. Em algumas modalidades, o solvente é um C1-4 álcool ou misturas do mesmo. Em algumas modalidades, o solvente é metanol ou etanol. Em algumas modalidades, o solvente é metanol. Em algumas modalidades, o tempo apropriado é de 4 horas a durante a noite e a temperatura apropriada é cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a purificação adicional da mistura de cis- e trans-aldeídos fornece trans-aldeído VIII-6. Em algumas modalidades, a purificação adicional inclui as técnicas de cristalização, cromatografia ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a purificação adicional inclui cristalização.
[0271] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 9. Esquema 9
[0272] No Esquema 9, os substituintes X2, X3, X4, R1, R2, R3, e m são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, X2 é C-R2, X3 é C-H, e cada X4 é C-H. Em algumas modalidades, X é um haleto. Em algumas modalidades, o haleto é cloreto, brometo ou iodeto.
[0273] Em algumas modalidades, IX-1 é resfriado a uma temperatura adequada, reagido sob condições de troca de metal-halogênio adequadas em um solvente apropriado por um primeiro tempo apropriado e a uma primeira temperatura apropriada e, então, posteriormente reagido com uma cetona apropriada IX-2 por um segundo tempo apropriado e a uma segunda temperatura apropriada para fornecer IX-3. Em algumas modalidades, as condições de troca de metal- halogênio adequadas incluem um reagente organometálico. Em algumas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de alquil-lítio. Em algumas modalidades, o reagente de alquil-lítio é n-butil-lítio. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é THF. Em algumas modalidades, IX-1 é resfriado a cerca de -78 °C antes da adição do reagente organometálico. Em algumas modalidades, o primeiro tempo é de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas e o primeira temperatura é cerca de -78 °C. Em algumas modalidades, o segundo tempo é cerca de 3 horas e a segunda temperatura é cerca de -78 °C. Em algumas modalidades, o segundo tempo é durante a noite e a segunda temperatura é inicialmente cerca de -78 °C e permite-se o aquecimento à temperatura ambiente ao longo do segundo tempo.
[0274] Em algumas modalidades, álcool IX-3 é reagido sob condições de redução adequadas para formar uma mistura de ciclo-hexil-cetais substituídos saturados e insaturados derivados de IX-3. Em algumas modalidades, as condições de redução adequadas incluem um agente de redução apropriado e um ácido apropriado em um solvente apropriado por um tempo apropriado e a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o agente de redução é um hidreto de silila e o ácido é ácido trifluoracético. Em algumas modalidades, o hidreto de silila é trietilsilano. Em algumas modalidades, o solvente é diclorometano. Em algumas modalidades, o tempo é de cerca de 1 hora a durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de 0 °C. Em algumas modalidades, a mistura de ciclo-hexil cetais substituídos saturados e insaturados derivados de IX-3 é reagida sob condições de reação de hidrólise adequadas para formar uma mistura de ciclo-hexil cetonas substituídas saturadas e insaturadas, incluindo a cetona saturada VIII-4. Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise adequadas incluem um ácido apropriado em um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o ácido é ácido fórmico, o solvente é uma mistura de tolueno/água, a temperatura é cerca de 130 °C e o tempo é durante a noite. Em algumas modalidades, o ácido é ácido fórmico, o solvente é uma mistura de THF/água, a temperatura é cerca de 80 °C e o tempo é durante a noite. Em algumas modalidades, a mistura de ciclo-hexil cetonas saturadas e insaturadas substituídas, incluindo a cetona saturada VIII-4, é reduzida sob condições de reação de redução adequadas para converter os componentes insaturados para VIII-4. Em algumas modalidades, as condições de reação de redução adequadas incluem um agente de redução apropriado e um solvente apropriado por um tempo apropriado a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o agente de redução é hidrogênio. Em algumas modalidades, o hidrogênio é entregue em uma pressão de cerca de 0,10 Mpa (15 psi) a cerca de 0,20 Mpa (30 psi). Em algumas modalidades, as condições de reação de redução adequadas incluem um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador inclui paládio. Em algumas modalidades, o catalisador que inclui paládio é 10 % de paládio em carbono. Em algumas modalidades, o solvente é acetato de etila e HCl concentrado. Em algumas modalidades, o solvente é acetato de etila. Em algumas modalidades, o tempo é de cerca de 30 min a cerca de durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de temperatura ambiente.
[0275] Em algumas modalidades, a cetona VIII-4 é transformado em trans-aldeído VIII-6 sob condições de reação também adequadas para conversão de cetona VIII-4 em trans-aldeído VIII-6, como descrito no Esquema 8.
[0276] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 10. Esquema 10
[0277] No Esquema 10, Anel A, X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 e substituintes R1, R2 e R8 são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o R é um haleto ou -OH. Em algumas modalidades, o haleto é iodo, bromo ou cloro. Em algumas modalidades, o haleto é cloro. Em algumas modalidades, R é -OH. Em algumas modalidades, R" é um grupo de proteção de álcool. Em algumas modalidades, o grupo de proteção de álcool é metila, um grupo metila substituído, um grupo etila substituído, um grupo benzila substituído ou um grupo silila, como descrito em, por exemplo, Wuts, P. G. M. “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” (2014) John Wiley & Sons ISBN: 978-1-118-05748-3. Em algumas modalidades, o grupo de proteção de álcool é um grupo silila. Em algumas modalidades, o grupo silila é terc-
butildimetilsilila.
[0278] Em algumas modalidades, o aldeído VIII-6 (como no Esquema 8 em que X3 e cada X4 são CH, por exemplo) é reagido com anilina X-1 sob condições de reação de aminação redutora adequadas para fornecer X-2a. Em algumas modalidades, as condições de reação de aminação redutora adequadas incluem um agente de redução apropriado e um solvente apropriado, a uma temperatura apropriada por um tempo apropriado. Em algumas modalidades, o agente de redução é borano de picolina, boro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, o solvente é DCM, DCE, THF, acetonitrila, DMF ou N,N-dimetilacetamida. Em algumas modalidades, o solvente é DCM, DCE ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é DCM. Em algumas modalidades, o tempo é de cerca de 30 minutos a durante a noite e a temperatura é inicialmente cerca de 0 °C e aumentada a cerca de temperatura ambiente ao longo do tempo. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de temperatura ambiente.
[0279] Em algumas modalidades, o aldeído VI-10 (como no Esquema 6 em que X3 e cada X4 são CH, por exemplo) é reagido com anilina X-1 sob condições de reação de aminação redutora adequadas para fornecer X-2b. Em algumas modalidades, as condições de reação de aminação redutora adequadas incluem opcionalmente um catalisador de condensação apropriado, um agente de redução apropriado e um solvente apropriado, a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades,
as condições de reação de aminação redutora adequadas incluem reter VI-10, X-1, e o catalisador de condensação no solvente apropriado a uma primeira temperatura por uma primeira extensão de tempo, e adicionar subsequentemente o agente de redução e reter a mistura resultante a uma segunda temperatura por uma segunda extensão de tempo. Em algumas modalidades, o solvente é um álcool. Em algumas modalidades, o solvente é metanol. Em algumas modalidades, o catalisador de condensação é ácido acético. Em algumas modalidades, a primeira temperatura é de cerca de temperatura ambiente a cerca de 60 °C e a primeira extensão de tempo é cerca de 3 horas a cerca de 68 horas. Em algumas modalidades, a primeira temperatura é cerca de temperatura ambiente e a primeira extensão de tempo é durante a noite. Em algumas modalidades, a primeira temperatura é cerca de 60 °C e a primeira extensão de tempo é cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, o agente de redução é picolina-BH3. Em algumas modalidades, a segunda temperatura é temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a segunda temperatura é cerca de 40 °C. Em algumas modalidades, a segunda extensão de tempo é durante a noite a cerca de 4 dias.
[0280] Em algumas modalidades, as condições de reação de aminação redutora adequadas incluem a adição de um agente de redução adequado a uma mistura de VI-10, X-1, e um solvente apropriado e a retenção da mistura resultante a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades, o agente de redução é triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, 1 equivalente de AcOH é adicionado antes do agente de redução. Em algumas modalidades, o solvente é DCM ou DCE.
Em algumas modalidades, o tempo é cerca de durante a noite e a temperatura é cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a temperatura é cerca de 45 °C.
[0281] Em algumas modalidades, amina X-2a ou X-2b (referida coletiva e alternativamente como “X-2” na revelação no presente documento em relação ao Esquema 10) é reagida com ciclo-hexano X-3 (como no Esquema 10, por exemplo) sob condições de reação de acilação adequadas seguido de condições de reação de hidrólise adequadas para fornecer X-4, respectivamente. Em algumas modalidades, o ciclo-hexano X-3 é um cloreto ácido ou um ácido carboxílico. Em algumas modalidades, quando X-3 é um cloreto ácido, as condições de reação de acilação adequadas são suficientes para fornecer um álcool de ciclo-hexila protegida intermediário que fornece X-4 após a desproteção sob condições de reação de hidrólise adequadas. Em algumas modalidades, X1 é N ou CH, e as condições de reação de acilação incluem uma base apropriada, um solvente apropriado e opcionalmente DMAP, a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades, a base é TEA ou piridina. Em algumas modalidades, o solvente é DCE, DCM, tolueno, piridina ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente é DCM. Em algumas modalidades, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades, a temperatura é 80 °C e o tempo é de cerca de 1 hora a durante a noite. Em algumas modalidades, a temperatura é temperatura ambiente e o tempo é de 1 hora a durante a noite. Em algumas modalidades a temperatura inicial é 0 °C e a reação é aquecida à temperatura ambiente, e o tempo é de cerca de 15 minutos a cerca de 5 horas.
Em algumas modalidades, as condições de reação incluem DMAP.
Em algumas modalidades, X1 é N, as condições de reação incluem DMAP, a base é TEA, o solvente é tolueno, a temperatura é cerca de 80 °C, e o tempo é cerca de 1 hora a cerca de 2 horas.
Em algumas modalidades, X1 é N, as condições de reação incluem DMAP, a base é piridina, o solvente é tolueno, a temperatura é cerca de 80 °C, e o tempo é de cerca de 1 hora a durante a noite.
Em algumas modalidades, X1 é CH, a base é TEA, o solvente é tolueno, a temperatura é cerca de temperatura ambiente, e o tempo é de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas.
Em algumas modalidades, X1 é CH, a base é piridina, o solvente é tolueno, a temperatura é cerca de temperatura ambiente, e o tempo é de cerca de 1 hora a durante a noite.
Em algumas modalidades, quando X-3 é um ácido carboxílico, um reagente de acoplamento é usado.
Em algumas modalidades, o reagente de acoplamento é HATU, EDC, T3P, HBTU, BCTU ou pyBOP.
Em algumas modalidades, X-3 é um ácido carboxílico, a base é trietilamina, o solvente é DCM, o reagente de acoplamento é T3P, e opcionalmente DMAP, a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo.
Em algumas modalidades, a base é TEA ou piridina.
Em algumas modalidades, o solvente é DCE, DCM, tolueno, piridina ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades, o solvente é DCM.
Em algumas modalidades, a temperatura é 40 °C e o tempo é de cerca de 2 hora a cerca de 63 horas.
Em algumas modalidades, a temperatura é temperatura ambiente e o tempo é de 1 hora a durante a noite.
Em algumas modalidades, a temperatura inicial é 25 °C e a reação é aquecida a 40 °C, e o tempo é de cerca de 2 horas a cerca de 63 horas.
Em algumas modalidades, as condições de reação incluem DMAP.
[0282] Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise adequadas são suficientes para desproteger o álcool de ciclo-hexila protegida intermediário e fornecer X-4. Em algumas modalidades, as condições de reação de hidrólise incluem um ácido apropriado, um solvente apropriado, a uma temperatura apropriada por uma extensão apropriada de tempo. Em algumas modalidades, o ácido é HCl aquoso. Em algumas modalidades, a concentração do HCl aquoso é cerca de 1 M. Em algumas modalidades, o solvente é THF, metanol ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente e o tempo é de cerca de 1 hora a cerca de 4 horas. Em algumas modalidades, R" é terc- butildimetilsilila, o ácido é HCl a 1 M, o solvente é uma combinação de THF e metanol, a temperatura é de cerca de 0 °C a cerca de temperatura ambiente e o tempo é de cerca de 1 hora a cerca de 19 horas. Em algumas modalidades, R" é diferente de terc-butildimetilsilila, e o grupo protetor, R", é removido para fornecer X-4 de acordo com os métodos correspondentes, como revelado, por exemplo, em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”.
[0283] Em algumas modalidades, intermediários usados na preparação dos compostos descritos no presente documento são preparados conforme delineado no Esquema 11. Esquema 11
[0284] No Esquema 11, o anel A e os substituintes X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, e m são como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, R é independentemente alquila, heteroalquila, hidroxialquila ou hidrogênio, ou ambos R são tomados juntos para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros fundido substituído ou não substituído com 1-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel.
[0285] Em algumas modalidades, XI-2 é preparado de XI-1 e uma amina, NHR2. Em algumas modalidades, XI-1 é submetido a carbonildi-imidazol em um solvente apropriado, como ACN, a uma temperatura apropriada, como a cerca de temperatura ambiente a cerca de 80 °C, por uma extensão apropriada de tempo para fornecer um carbamoilimidazol intermediário. Em algumas modalidades, a extensão apropriada de tempo é de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas ou cerca de durante a noite. Em algumas modalidades, o carbamoilimidazol intermediário é tratado com NHR2 em um solvente adequado, e permite-se que a reação prossiga por uma extensão apropriada de tempo a uma temperatura apropriada. Em algumas modalidades, o solvente adequado é acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente adequado é MeOH, THF ou DCM. Em algumas modalidades, o NHR2 é adicionado como uma solução em MeOH, THF ou DCM. Em algumas modalidades, o NHR2 é adicionado puro. Em algumas modalidades, a extensão apropriada de tempo à temperatura apropriada é cerca de 15 minutos a durante a noite a cerca de temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a extensão apropriada de tempo é cerca de 1 dia a cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, a temperatura apropriada é de cerca de temperatura ambiente a cerca de 50 °C ou de cerca de temperatura ambiente a cerca de 100 °C. Em algumas modalidades, a amina, NHR2, é entregue como um sal. Em algumas modalidades, o sal é um sal de cloridrato. Em algumas modalidades, quando a amina, NHR2, é entregue como o sal de cloridrato, então, uma base adequada, como iPr2NEt, é combinada com o carbonilimidazol intermediário, antes da adição do sal de cloridrato.
[0286] Em algumas modalidades, os compostos são preparados como descrito nos Exemplos. Terminologia Definida
[0287] A menos que seja estabelecido de outro modo, os termos a seguir usados neste pedido têm as definições dadas abaixo. O uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, como “incluir”, “inclui” e “incluído”, não é limitante. Os títulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita.
[0288] Conforme usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3. . . C1-Cx. Com fins exemplificativos apenas, um grupo designado como "C1-C4" indica que há de um a quatro átomos de carbono na fração, isto é, grupos que contêm 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono. Desse modo, com fins exemplificativos apenas, "C1-C4 alquila" indica que há de um a quatro átomos de carbono no grupo alquila, isto é, o grupo alquila é selecionado a partir dentre metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t- butila.
[0289] Um grupo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático. O grupo alquila tem cadeia ramificada ou linear. Em algumas modalidades, o grupo “alquila” tem de 1 a 10 átomos de carbono, isto é, uma C1- C10alquila. Sempre que ocorrer no presente documento, uma faixa numérica como “1 a 10” se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, etc., até e inclusive 10 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila”, em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, uma alquila é uma C1-C6alquila. Em um aspecto, a alquila é metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou t-butila. Os grupos alquila típicos incluem, porém, não são de modo algum limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, butila terciária, pentila, neopentila ou hexila.
[0290] Um grupo “alquileno” se refere a um grupo alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes mencionados acima pode ser alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir da alquila. Em algumas modalidades, um alquileno é um C1-C6alquileno. Em outras modalidades, um alquileno é um C1-C4alquileno. Em determinadas modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um ou dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois átomos de carbono (por exemplo, C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquileno). Os grupos alquileno típicos incluem, porém, sem limitação, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e similares.
[0291] “Deuteroalquila” se refere a um grupo alquila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio de uma alquila são substituídos por deutério.
[0292] O termo “alquenila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula –C(R)=CR2, em que R se refere às porções restantes do grupo alquenila, que pode ser igual ou diferente. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Em algumas modalidades, uma alquenila é independentemente selecionada dentre etenila (isto é, vinila), propenila (isto é, alila), butenila, pentenila, pentadienila e similares. Os exemplos não limitantes de um grupo alquenila incluem -CH=CH2, - C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 e –CH2CH=CH2.
[0293] O termo “alquinila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula -C≡C-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alquinila. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Em algumas modalidades, uma alquinila é independentemente selecionada dentre etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. Exemplos não limitantes de um grupo alquinila incluem -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0294] Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo (alquila)O-, em que alquila é como definido no presente documento.
[0295] O termo “alquilamina” se refere ao grupo – N(alquil)xHy, em que x é 0 e y é 2, ou em que x é 1 e y é 1 ou em que x é 2 e y é 0.
[0296] O termo “aromático” se refere a um anel plano que tem um sistema de π-elétron deslocalizado que contém 4n+2 π elétrons, em que n é um número inteiro. O termo “aromático” inclui tantos grupos de arila carbocíclica (“arila”, por exemplo, fenila) e arila heterocíclica (ou “heteroarila” ou “heteroaromática”) (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fusionado (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono ou nitrogênio).
[0297] O termo “carbocíclico” ou “carbociclo” se refere a um anel ou sistema de anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são todos átomos de carbono. O termo distingue, então, carbocíclico de “heterocíclico” ou “heterociclos” em que a cadeia principal do anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um carbociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um carbociclo bicíclico são aromáticos. Carbociclo inclui cicloalquila e arila.
[0298] Como usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um anel aromático em que cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Em um aspecto, arila é fenila ou uma naftila. Em algumas modalidades, uma arila é uma fenila. Em algumas modalidades, uma arila é uma C6- C10arila. Dependendo da estrutura, um grupo arila é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo arileno).
[0299] O termo “cicloalquila” se refere a um grupo não aromático, alifático, monocíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que forma o anel (isto é, átomos esqueletais) é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são compostos espirocíclicos ou em ponte. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são opcionalmente fusionadas a um anel aromático, e o ponto de fixação é em um carbono que não é um átomo de carbono de anel aromático. Os grupos cicloalquila incluem grupos que têm de 3 a 10 átomos de anel. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila são selecionados a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, espiro[2.2]pentila, norbornila e biciclo[1.1.1]pentila. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é uma C3- C6cicloalquila. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é uma cicloalquila monocíclica. Cicloalquilas monocíclicas incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Cicloalquilas policíclicas incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanila e similares.
[0300] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” ou “haleto” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, halo é flúor, cloro ou bromo.
[0301] O termo “haloalquila” se refere a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio. Em um aspecto, uma fluoralquila é uma C1-C6fluoroalquila.
[0302] O termo “fluoroalquila” se refere a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Em um aspecto, uma fluoralquila é uma C1-C6fluoroalquila. Em algumas modalidades, a fluoroalquila é independentemente selecionada dentre trifluorometila, difluorometila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila e similares.
[0303] O termo “heteroalquila” se refere a um grupo alquila em que um ou mais átomos esqueletais da alquila são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, –NH-, - N(alquil)-, enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila é fixada ao restante da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1-C6heteroalquila.
[0304] O termo “heteroalquileno” se refere a um grupo heteroalquila divalente.
[0305] O termo "heterociclo" ou “heterocíclico” se refere a anéis heteroaromáticos (também conhecidos como heteroarilas) e anéis de heterocicloalquila (também conhecidos como grupos heteroalicíclicos) que contêm de um a quatro heteroátomos no anel (ou anéis), em que cada heteroátomo no anel (ou anéis) é selecionado dentre O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel, e desde que qualquer anel não contenha dois átomos adjacentes de O ou S.
Em algumas modalidades, heterociclos são monocíclicos, bicíclicos, policíclicos, espirocíclicos ou compostos em ponte.
Os grupos heterocíclicos não aromáticos (também conhecidos como heterocicloalquilas) incluem anéis que têm de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel e grupos heterocíclicos aromáticos incluem anéis que têm de 5 a 10 átomos em seu sistema de anel.
Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos.
Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra- hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3- dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di- hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-onila, isoindolina-1,3- ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)-onila, 1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-onila, benzo[d]tiazol-2(3H)-onila e quinolizinila.
Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila,
isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Os grupos anteriores são C-fixados (ou C-ligados) ou N-fixados, quando for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol inclui tanto pirrol-1-ila (N-fixada) quanto pirrol- 3-ila (C-fixada). Além disso, um grupo derivado de imidazol inclui imidazol-1-ila ou imidazol-3-ila (ambas N-fixadas) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila (todas C-fixadas). Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzo-fundidos. Os heterociclos não aromáticos são opcionalmente substituídos por uma ou duas frações de oxo (=O), como pirrolidin-2-ona. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um heterociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um heterociclo bicíclico são aromáticos.
[0306] Os termos “heteroarila” ou, alternativamente, “heteroaromático” se refere a um grupo arila que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos ilustrativos de grupos de heteroarila incluem heteroarilas monocíclicas e heteroarilas bicíclicas. Heteroarilas monocíclicas incluem piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila,
piridazinila, triazinila, oxadiazolila, tiadiazolila e furazanila. Heteroarilas bicíclicas incluem indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina e pteridina. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma C1-C9heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é a C1- C5heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é uma heteroarila de 5 membros ou 6 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila bicíclica é uma C6- C9heteroarila.
[0307] Um grupo “heterocicloalquila” ou “heteroalicíclico” se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é fusionada a uma arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é oxazolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidin-2-onila, pirrolidina-2,5-ditionila, pirrolidina- 2,5-dionila, pirrolidinonila, imidazolidinila, imidazolidin-2-onila ou tiazolidin-2-onila. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, porém, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Em um aspecto, uma heterocicloalquila é uma C2- C10heterocicloalquila. Em outro aspecto, uma heterocicloalquila é uma C4-C10heterocicloalquila. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel.
[0308] O termo “ligação” ou “ligação única” se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas frações quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma maior subestrutura. Em um aspecto, quando um grupo descrito no presente documento é uma ligação, o grupo citado é inexistente, permitindo, desse modo, uma ligação a ser formada entre os grupos identificados restantes.
[0309] O termo “fração” se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. As frações são entidades químicas frequentemente reconhecidas incorporadas ou anexadas a uma molécula.
[0310] O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo referenciado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (ou grupo) adicionais. Em algumas outras modalidades, os substituintes opcionais são individual e independentemente selecionados a partir de D, halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquil), - N(alquil)2, -OH, -CO2H, -CO2alquila, -C(=O)NH2, - C(=O)NH(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -S(=O)2NH2, - S(=O)2NH(alquil), -S(=O)2N(alquil)2, -CH2CO2H, -
CH2CO2alquila, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(alquil), - CH2C(=O)N(alquil)2, -CH2S(=O)2NH2, - CH2S(=O)2NH(alquil), - CH2S(=O)2N(alquil)2, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona.
O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo indicado é opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s) adicional e independentemente selecionados dentre D, halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -OH, - CO2H, -CO2 alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquila), - C(=O)N(alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquila), - S(=O)2N(alquila)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona.
Em algumas outras modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre D, halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, - CO2(C1-C4alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alquila), - C(=O)N(C1-C4alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alquila), - S(=O)2N(C1-C4alquila)2, C1-C4alquila, C3-C6cicloalquila, C1- C4fluoroalquila, C1-C4heteroalquila, C1-C4 alcóxi, C1- C4fluoroalcóxi, -SC1-C4alquila, -S(=O)C1-C4alquila e - S(=O)2C1-C4alquila.
Em algumas modalidades, os substituintes opcionais são independentemente selecionados dentre D, halogênio, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 e -OCF3. Em algumas modalidades, grupos substituídos são substituídos por um ou dois dos grupos anteriores. Em algumas modalidades, os grupos substituídos são substituídos com um dos grupos anteriores. Em algumas modalidades, um substituinte opcional em um átomo de carbono alifático (acíclico ou cíclico) inclui oxo (=O).
[0311] O termo “aceitável” em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto sendo tratado.
[0312] O termo “modular”, como usado no presente documento, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, com fins exemplificativos apenas, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.
[0313] O termo “modulador”, como usado no presente documento, se refere a uma molécula que interage com um alvo direta ou indiretamente. As interações incluem, porém, sem limitação, as interações de um agonista, agonista parcial, um agonista inverso, antagonista, degradador ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um modulador é um agonista.
[0314] Os termos "administrar”, "administrando", "administração" e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, porém, sem limitação vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles que técnicos no assunto estão familiarizados com as técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos no presente documento são administrados oralmente.
[0315] Os termos “coadministração” ou similares, como usado no presente documento, devem abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluírem regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em um momento diferente.
[0316] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado, o qual irá amenizar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como revelado no presente documento exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual é opcionalmente determinada com o uso de técnicas, como um estudo de progressão de dose.
[0317] Os termos “melhorar” ou “que melhora”, como usado no presente documento, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Então, em relação à melhora do efeito de agentes terapêuticos, o termo “melhorar” se refere à habilidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade eficaz para melhora”, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.
[0318] O termo “combinação farmacêutica”, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, paralela ou sequencialmente sem limites específicos de tempo decorrido, sendo que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0319] Os termos “kit” e “artigo de fabricação” são usados como sinônimos.
[0320] O termo “indivíduo” ou “paciente” abrange mamíferos. Os exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a, qualquer membro da classe de Mamífero: humanos, primatas não humanos como chimpanzés, e outras espécies de símios e macacos; animais de criação, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos- da-Índia e similares. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano.
[0321] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, como usado no presente documento, incluem aliviar, reduzir ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição, prevenindo sintomas adicionais, inibindo a doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição, ou cessando os sintomas da doença ou condição profilática e/ou terapeuticamente. Composições farmacêuticas
[0322] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são usados farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo de composições farmacêuticas descritas no presente documento é encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), incorporados no presente documento a título de referência para tal revelação.
[0323] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são administrados por si sós ou em combinação com carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições descritos no presente documento pode ser realizada por qualquer método que permita a entrega dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, embora não sejam limitados à entrega por meio de vias enterais (incluindo oral, gástrica ou tubo de alimentação duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intra-arterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucosal, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírio, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do transtorno do recipiente. Com fins exemplificativos apenas, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por, por exemplo, infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, como cremes ou pomadas, injeção, cateter ou implante. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.
[0324] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, sendo que cada um contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
[0325] As composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas duras (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas macias vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos compactados podem ser preparados compactando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, de superfície ativa ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou envolvidos e são formulados para fornecer uma liberação vagarosa ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura adicionada cm carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, estabilizadores são adicionados. Núcleos de drágea são dotados de revestimentos adequados. Com esse propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[0326] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios,
como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizadas) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas dentre pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.
[0327] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0328] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depot. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Então, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0329] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada, como sacarose e acácia ou goma tragacanto.
[0330] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contém bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou outros glicerídeos.
[0331] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de tal modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0332] As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração pela pele no local de inflamação, como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001 % a 10 % em p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação.
[0333] As composições farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente entregues dentre um insuflador, embalagens pressurizadas por nebulizador ou outros meios convenientes de entrega de uma aspersão em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma farmacêutica unitária em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens tipo blister a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
[0334] Em algumas modalidades, um composto revelado no presente documento é formulado de modo que a entrega do composto para uma região particular do trato gastrointestinal seja alcançada. Por exemplo, um composto revelado no presente documento é formulado para entrega oral com polímeros bioadesivos, revestimentos sensíveis a pH, dependente de tempo, polímeros biodegradáveis, sistemas ativados por microflora e similares, a fim de efetuar a entrega do composto para uma região particular do trato gastrointestinal.
[0335] Em algumas modalidades, um composto revelado no presente documento é formulado para fornecer uma liberação controlada do composto. A liberação controlada se refere à liberação do composto descrito no presente documento a partir de uma forma de dosagem em que a mesma é incorporada de acordo com um perfil desejado por um período estendido de tempo. Os perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, perfis de liberação sustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil e liberação retardada. Em contraste com as composições de liberação imediata, as composições de liberação controlada permitem a entrega de um agente a um indivíduo durante um período prolongado de tempo, de acordo com um perfil predeterminado. Essas taxas de liberação podem fornecer níveis terapeuticamente eficazes de agente por um período prolongado de tempo e, assim, fornecer um período mais longo de resposta farmacológica, minimizando os efeitos colaterais em comparação com as formas de dosagem convencionais de liberação rápida. Esses períodos de resposta mais longos proporcionam muitos benefícios inerentes que não são alcançados com as preparações correspondentes de ação imediata e liberação imediata.
[0336] As abordagens para entregar o composto terapêutico intacto às regiões específicas do trato gastrointestinal (por exemplo, como o cólon), incluem:
[0337] (i) Revestimento com polímeros: A molécula intacta pode ser entregue ao cólon sem ser absorvida na parte superior do intestino, revestindo-se a molécula de fármaco com os polímeros adequados, que se degradam apenas no cólon.
[0338] (ii) Revestimento com polímeros sensíveis a pH: A maioria dos sistemas de entrega entérica e direcionada ao cólon tem como base o revestimento de comprimidos ou péletes, que são colocados em cápsulas de gelatina dura convencionais. Os polímeros de revestimento dependentes de pH mais comumente usados são copolímeros de ácido metacrílico, comumente conhecidos como Eudragit® S, mais especificamente Eudragit® L e Eudragit® S. Eudragit® L100 e S 100 são copolímeros de ácido metacrílico e metacrilato de metila.
[0339] (iii) Revestimento com polímeros biodegradáveis;
[0340] (iv) Incorporação em matrizes;
[0341] (v) Incorporação em hidrogéis e matrizes biodegradáveis;
[0342] (vi) Incorporação em matrizes sensíveis a pH;
[0343] (vii) Sistemas de liberação de tempo;
[0344] (viii) Polímeros sensíveis a redox;
[0345] (ix) Sistemas bioadesivos;
[0346] (x) Revestimento com micropartículas;
[0347] (xi) Entrega de fármaco controlado osmótico.
[0348] Outra abordagem para a entrega de fármacos direcionados ao cólon ou sistemas de liberação controlada inclui a incorporação do fármaco em matrizes poliméricas para sua preensão e liberação no cólon. Essas matrizes podem ser sensíveis a pH ou biodegradáveis. Sistemas à Base de Matriz, como comprimidos de liberação atrasada à base de múltiplas matrizes (MMX), garantem a liberação de fármaco no cólon.
[0349] Abordagens farmacêuticas adicionais para a entrega alvejada de terapêuticas para regiões particulares do trato gastrointestinal são conhecidas. Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci. Jan-abril de 2003; 6(1):33-
66. Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007; 24(2):147-202. Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv. julho de 2008; 5(3):186-98. Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. janeiro de 2006; 3(1):111-25. Seth Amidon, Jack E. Brown, and Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. agosto de 2015; 16(4): 731-741.
[0350] Deve-se compreender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e as composições descritos no presente documento podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes. Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
[0351] Em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são usados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições em um mamífero que se beneficiaria da administração de um agonista de FXR. Método de tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas no presente documento em um mamífero que necessita de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativo, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.
[0352] São revelados no presente documento métodos de administrar um agonista de FXR em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional compreende um agente terapêutico para tratamento de diabetes ou transtorno ou condições relacionadas a diabetes, doença do fígado alcoólica ou não alcoólica, inflamação relacionada às condições intestinais ou transtornos proliferativos de célula.
[0353] Em determinadas modalidades, as composições que contêm o composto (ou compostos) descrito no presente documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou deter pelo menos parcialmente pelo menos um dos sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependem da gravidade e evolução da doença ou condição, da terapia anterior, da situação de saúde do paciente, do peso e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas por métodos que incluem, porém, sem limitação, progressão de dose e/ou estudo clínico de determinação de dose.
[0354] Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os compostos descritos no presente documento são administradas a um paciente susceptível a ou, de outro modo, sob risco de uma doença, transtorno ou condição particular. Tal quantidade é definida como "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso do paciente e semelhantes. Quando usadas em pacientes, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, transtorno ou condição, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. Em um aspecto, os tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, o qual apresentou anteriormente pelo menos um sintoma da doença sendo tratada e está atualmente em remissão, uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de impedir o retorno dos sintomas da doença ou condição.
[0355] Em determinadas modalidades em que a condição do paciente não aprimora, segundo julgamento do médico, os compostos são cronicamente administrados, isto é, por um período de tempo estendido, o que inclui, ao longo da duração da vida do paciente a fim de melhorar ou, de outro modo, controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0356] Em determinadas modalidades em que a situação do paciente não melhora, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo período de tempo (isto é, uma interrupção do fármaco (“drug holiday”)). Em modalidades específicas, a duração da interrupção do fármaco é dentre 2 dias e 1 ano, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias ou mais de 28 dias. A redução de dose durante uma interrupção de fármaco é, com fins exemplificativos apenas, de 10 %-100 %, incluindo, com fins exemplificativos apenas, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % e 100 %.
[0357] Após a melhora das condições do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, até um nível em que a doença, transtorno ou condição melhorada é mantido. Em determinadas modalidades, no entanto, o paciente exige tratamento intermitente em uma base de longo prazo mediante qualquer recidiva de sintomas.
[0358] A quantidade de um dado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores como o composto particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro que necessita do tratamento, porém, contudo, é determinada de acordo com as circunstâncias particulares do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.
[0359] Em geral, no entanto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto estão tipicamente na faixa de 0,01 mg-5000 mg por dia. Em um aspecto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto são de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose unitária ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[0360] Em uma modalidade, as dosagens diárias adequadas para o composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de composto ativo na forma de dosagem é menor ou maior que as faixas indicadas no presente documento, com base em diversas variáveis em relação a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de diversas variáveis, incluindo, porém, sem limitação, a atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, as exigências do indivíduo, a gravidade da doença ou condição sendo tratada e o julgamento do médico.
[0361] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação do LD50 e do ED50. A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a razão entre LD50 e ED50. Em determinadas modalidades, os dados obtidos dentre ensaios de cultura celular e estudos com animais são usados na formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para uso em mamíferos, incluindo seres humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos compostos descritos no presente documento está na faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com toxicidade mínima. Em determinadas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a faixa de dosagem unitária varia nessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
[0362] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais em que a quantidade eficaz do composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é: (a) sistemicamente administrada ao mamífero; e/ou (b) administrada oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrada intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrada por injeção ao mamífero; e/ou (e) administrada topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrada não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
[0363] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o composto é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia.
[0364] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem múltiplas administrações da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado contínua ou intermitentemente: como em uma única dose; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o composto é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende uma interrupção de fármaco, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrado é temporariamente reduzida; ao final da interrupção de fármaco, a dosagem do composto é continuada. Em uma modalidade, a duração da interrupção de fármaco varia de 2 dias a 1 ano.
[0365] Em certos casos, é adequado administrar pelo menos um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0366] Em uma modalidade, a efetividade terapêutica de um dos compostos é descrita no presente documento melhorada pela administração de um adjuvante (isto é, por si mesmos o adjuvante tem benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é melhorado). Ou, em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0367] Em uma modalidade específica, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado a um segundo agente terapêutico, em que o composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico modulam diferentes aspectos da doença, transtorno ou condição sendo tratada, fornecendo, desse modo, um melhor benefício geral do que a administração de qualquer um dos agentes terapêuticos por si sós.
[0368] Em qualquer caso, independentemente da doença, transtorno ou condição sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinergístico.
[0369] Em determinadas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos revelados no presente documento serão utilizadas ao formular a composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os compostos revelados no presente documento são administrados em combinação com um ou mais agentes adicionais, como um fármaco terapeuticamente eficaz adicional, um adjuvante ou similares. As dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em combinação de regimes de tratamento são opcionalmente determinadas por meios similares àqueles estabelecidos acima no presente documento para os próprios compostos ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos no presente documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecem doses menores mais frequentes a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento em que a administração de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente descrito no presente documento, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após a conclusão do tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos em que um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em diferentes momentos e/ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui, ainda, tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.
[0370] Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a condição (ou condições) para a qual o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, transtorno ou condição da qual o indivíduo sofre; idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo). Então, em alguns casos, o regime de dosagem de fato empregado varia e, em algumas modalidades, desvia dos regimes de dosagem estabelecidos no presente documento.
[0371] Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto fornecido no presente documento é administrado simultaneamente ao um ou mais outros agentes terapêuticos, ou sequencialmente.
[0372] Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (sendo que um desses é um dos compostos descritos no presente documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).
[0373] Os compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição que contém um composto varia. Então, em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento é administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou condição ser detectado ou presumido, e por uma extensão de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento ou uma formulação que contém o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
[0374] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de diabetes ou diabetes relacionada ao transtorno ou condições.
[0375] Em alguns casos, o agente terapêutico adicional compreende uma estatina, um fármaco de sensibilização à insulina, uma secretagogo de insulina, um inibidor de alfa- glicosidase, um agonista de GLP, um inibidor de DPP-4 (como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anaglptina, teneligliptina, alogliptina, gemiglptina ou dutoglpitina), uma catecolamina (como epinefrina, norepinefrina ou dopamina), agonista de receptor-gama ativado por proliferador de peroxissoma (por exemplo, uma tiazolidinadiona (TZD) [como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona ou troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ou tesaglitazar) ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a estatina é um inibidor de HMG-CoA redutase. Em outras instâncias, agentes terapêuticos adicionais incluem óleo de peixe, fibrato, vitaminas como niacina, ácido retinoico (por exemplo, ácido retinoico-cis 9), ribonucleosídeo nicotinamida ou seus análogos ou combinações dos mesmos. Em alguns casos, ribonucleosídeo nicotinamida ou seus análogos, que promovem a produção de NAD+, um substrato para muitas reações enzimáticas que incluem, p450s que é um alvo para FXR (por exemplo, consulte Yang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007).
[0376] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional como uma estatina, um fármaco de sensibilização à insulina, um secretagogo de insulina, um inibidor de alfa- glicosidase, um agonista de GLP, um inibidor de DPP-4 (como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anaglptina, teneligliptina, alogliptina, gemiglptina ou dutoglpitina), uma catecolamina (como epinefrina, norepinefrina ou dopamina), agonista de receptor-gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)(por exemplo, uma tiazolidinediona (TZD) [como pioglitazona, rosiglitazona, rivoglitazona ou troglitazona], aleglitazar, farglitazar, muraglitazar ou tesaglitazar), ou combinações dos mesmos, par o tratamento de diabetes ou transtorno ou condições relacionadas a diabetes. Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional como óleo de peixe, fibrato, vitaminas como niacina, ácido retinoico (por exemplo, ácido retinoico-cis 9), ribonucleosídeo nicotinamida ou seus análogos ou combinações dos mesmos, para o tratamento de diabetes ou transtorno ou condições relacionadas a diabetes.
[0377] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com uma estatina como um inibidor de redutase HMG-CoA, óleo de peixe, fibrato, niacina ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento de dislipidemia.
[0378] Em modalidades adicionais, um agonista de FXR é administrado em combinação com uma vitamina como ácido retinoico para o tratamento de diabetes e transtorno ou condição relacionado a diabetes como a redução de peso corporal elevado e/ou redução de glicose sanguínea elevada a partir da absorção de alimento.
[0379] Em algumas modalidades, o agonista de receptor farnesoide X é administrado com pelo menos uma terapia adicional. Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é um agente de redução de glicose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é um agente antiobesidade. Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é independentemente selecionada dentre um agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) (gama, dual ou pan), um inibidor de dipeptidil peptidase (IV), um análogo de peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-I), insulina ou um análogo de insulina, um secretagogo de insulina, um inibidor de co-transportador 2 de glicose sódica (SGLT2), um glicófago, um análogo de amilina humana, uma biguanida, um inibidor de alfa- glicosidase, uma meglitinida, uma tiazolidinediona e sulfonilureia. Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é metformina, sitagliptina, saxaglitpina, repaglinidea, nateglinidea, exenatida, liraglutida, insulina lispro, insulina asparte, insulina glargina, insulina detemir, insulina isofana, e peptídeo tipo glucagon 1 ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é um agente de redução de lipídeo. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada ao mesmo tempo que o agonista de receptor farnesoide X. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada com menos frequência do que o agonista de receptor farnesoide X. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada mais frequentemente do que o agonista de receptor farnesoide X. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada antes da administração do agonista de receptor farnesoide X. Em determinadas modalidades, a pelo menos uma terapia adicional é administrada após a administração do agonista de receptor farnesoide X.
[0380] Em algumas modalidades, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com quimioterapia, agentes anti-inflamatórios, terapia de radiação, anticorpos monoclonais ou combinações dos mesmos.
[0381] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de doença do fígado alcoólica ou não alcoólica. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui antioxidante, corticosteroide, fator de necrose antitumoral (TNF) ou combinação dos mesmos.
[0382] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional como antioxidante, corticosteroide, fator de necrose antitumoral (TNF) ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento de doença do fígado alcoólica ou não alcoólica. Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um antioxidante, um precursor de vitamina, um corticosteroide, um fator de necrose antitumoral (TNF) ou uma combinação dos mesmos para o tratamento de doença do fígado alcoólica ou não alcoólica.
[0383] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de inflamação relacionada a condições intestinais. Em alguns casos, o agente terapêutico adicional compreende um antibiótico (como metronidazol, vancomicina e/ou fidaxomicina), um corticosteroide, ou um anti-inflamatório adicional ou terapia imunomodulatória.
[0384] Em alguns casos, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional como um antibiótico, um corticosteroide ou um anti-inflamatório adicional ou terapia imunomodulatória para o tratamento de inflamação relacionada a condições intestinais. Em alguns casos, um agonista de FXR é administrado em combinação com metronidazol, vancomicina, fidaxomicina, corticosteroide ou combinações dos mesmos para o tratamento de inflamação relacionada a condições intestinais.
[0385] Conforme discutido acima, a inflamação algumas vezes é associada a colite pseudomembranosa. Em alguns casos, a colite pseudomembranosa é associada ao crescimento bacteriano excessivo (como o crescimento excessivo de C. dificile). Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um antibiótico como metronidazol, vancomicina, fidaxomicina ou uma combinação dos mesmos para o tratamento de inflamação associada ao crescimento bacteriano excessivo (por exemplo, colite pseudomembranosa).
[0386] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de transtornos proliferativos celulares. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui um quimioterápico, biológico (por exemplo, anticorpo, por exemplo, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe), um radioterápico (por exemplo, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU, leucovorina, regorafenibe, irinotecano ou oxaliplatina) ou combinações dos mesmos.
[0387] Em algumas modalidades, o agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de cirrose biliar primária. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui ácido ursodeoxicólico (UDCA).
[0388] Em algumas modalidades, um agonista de FXR é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional como um quimioterápico, um biológico, um radioterápico ou combinações dos mesmos para o tratamento de um transtorno proliferativo celular. Em alguns casos, um agonista de FXR é administrado em combinação com um anticorpo (por exemplo, bevacizumabe, cetuximabe ou panitumumabe), quimioterápico, FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5- FU, leucovorina, regorafenibe, irinotecano, oxaliplatina ou combinações dos mesmos para o tratamento de um transtorno proliferativo celular.
EXEMPLOS
[0389] Os exemplos a seguir são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não limitam o escopo das reivindicações fornecidas no presente documento.
[0390] Conforme usado acima e ao longo da descrição da invenção, as abreviaturas a seguir, exceto de indicado diferente, devem ser compreendidas com os significados a seguir: acac acetilacetona ACN ou MeCN acetonitrila AcOH ácido acético Ac acetila BINAP 2,2′-bis(difenilfosfino)-1,1′- binaftaleno Bn benzila BOC ou Boc carbamato de terc-butila i-Bu iso-butila tBu terc-butila Cy ciclo-hexila CDI 1,1-carbonildi-imidazol DBA ou dba dibenzilidenoacetona DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl) DCM diclorometano (CH2Cl2) DIBAL-H Hidreto de di-isobutilalumínio DIPEA ou DIEA di-isopropiletilamina DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMA N,N-dimetilacetamida DMPU N,N′-dimetilpropilenoureia DMSO dimetilsulfóxido Dppf ou dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC ou EDCI cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-
imida EEDQ 2-Etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-di- hidroquinolina eq equivalente (ou equivalentes) Et etila Et2O éter dietílico EtOH etanol EtOAc acetato de etila HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio HMPA hexametilfosforamida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho IBX Ácido 2-iodoxibenzoico KHMDS Bis(trimetilsilil)amida de potássio NaHMDS Bis(trimetilsilil)amida de sódio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio LAH anidrido de alumínio e lítio LCMS espectrometria de massa e cromatografia líquida 2-MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano Me metila MeOH metanol MS espectroscopia de massa Ms mesila MTBE metil terc-butil éter NBS N-bromossuccinimida NMM N-metil-morfolina
NMP N-metil-pirrolidin-2-ona RMN ressonância magnética nuclear OTf trifluorometanossulfonato PCC clorocromato de piridínio PE éter de petróleo Ph fenila PPTS p-toluenossulfonato de pirídio iPr/i-Pr iso-propila RP-HPLC cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa ta temperatura ambiente TBS terc-butildimetilsilila TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina TMEDA N,N,N′,N′-tetrametiletilenodiamina TMS trimetilsilila TsOH/p-TsOH ácido p-toluenossulfônico Intermediário 1 trans-4-(4-Metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarbaldeído Etapa 1: 8-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec- 7-eno
[0391] Uma mistura de éster pinacol de ácido 1,4-dioxa-
espiro[4.5]dec-7-en-8-borônico (25,0 g, 93,9 mmol), 4-iodo- 2-metilanisol (28,0 g, 113 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,38 g, 1,89 mmol), dioxano (470 ml) e Na2CO3 a 1 M (282 ml, 282 mmol) foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, agitada a 50 °C por 2,5 h e, então, permitiu-se o resfriamento para ta. A mistura foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (2×500 ml). As camadas aquosas foram retroextraídas com EtOAc (200 ml). Os extratos de EtOAc combinados foram secos (Na2SO4), filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de gel de sílica (0 a 5 % de EtOAc em hexanos) para gerar 8- (4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,9 g, 81 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,21-7,16 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,89-5,84 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (t, 2H); LCMS: 261,1 [M+H]+. Etapa 2: 8-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decano
[0392] Paládio em carbono (10 % em peso, 8,08 g, 7,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(4-metoxi-3- metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (19,8 g, 76,1 mmol) em EtOAc (300 ml) à temperatura ambiente em N2. A entrada de N2 foi substituída com um balão de H2. A reação foi agitada por 4,5 h, filtrada por Celite com EtOAc, e, então, concentrada para gerar 8-(4-metoxi-3-metilfenil)- 1,4-dioxaspiro[4.5]decano (18,2 g; contém 13 % de cetona) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,00- 6,95 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,91-3,84 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 4H); LCMS: 263,1 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanona
[0393] Ácido fórmico (96 %, 14 ml, 356 mmol) e, então, H2O (2,20 ml, 122 mmol) foram adicionados a uma solução de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (18,2 g) em tolueno (60 ml) à temperatura ambiente em N2. A reação foi aquecida a 120 °C por 4 horas, permitiu-se o resfriamento para ta e, então, vertida em H2O (200 ml) e tolueno (200 ml). A camada de tolueno foi lavada (200 ml H2O e, então, 200 ml de NaHCO3 saturado). As camadas aquosas foram retroextraídas com tolueno (100 ml). Os extratos de tolueno combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar 4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanona (15,5 g, 88 % em 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,08-7,03 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06- 1,98 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H); LCMS: 219,0 [M+H]+. Etapa 4: 1-Metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclo-hexil)-2- metilbenzeno
[0394] Uma mistura de cloreto de (metoximetil)trifenil fosfônio (35,74 g, 104,3 mmol) e THF (260 ml) sob N2 foi resfriada para -2,2 °C em um banho de gelo/salmoura. Solução de Bis(trimetilsilil)amida de sódio (2 M em THF, 50 ml, 100 mmol) foi adicionada por gotejamento através de funil de adição durante 12 min (temperatura interna ≤ 0,6 °C) com enxágue de THF (5 ml). A reação foi agitada por 30 min e, então, 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanona (14,5 g, 66,6 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 5 min (exotermia a 7,3 °C). Ciclo-hexanona residual foi enxaguada na reação com THF (20 ml). A reação foi agitada a
0 °C por 25 min e, então, vertida em H2O (400 ml) e tolueno (400 ml). A camada de tolueno foi lavada (400 ml de H2O), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (0 a 5 % de EtOAc em hexanos) para gerar 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclo- hexil)-2-metilbenzeno (15,6 g, 95 %) como um óleo dourado pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,99-6,94 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,17- 2,09 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72- 1,63 (m, 1H), 1,38-1,23 (m, 2H); LCMS: 247,1 [M+H]+. Etapa 5: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarbaldeído
[0395] Ácido fórmico (96 %, 12,5 ml, 331 mmol) e, então, água (2,5 ml, 139 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-metoxi-4-(4-(metoximetileno)ciclo-hexil)-2-metilbenzeno (16,05 g, 65,15 mmol) em tolueno (130 ml) sob N2. A reação foi aquecida a 120 °C por 2 h, permitida a resfriar à ta e, então, vertida em 350 ml de EtOAc e 350 ml de H2O. A camada orgânica foi lavada com 350 ml de H2O, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para gerar 4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarbaldeído (15,05 g) como uma mistura de estereoisômeros 1:1. Etapa 6: trans-4-(4-Metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbaldeído
[0396] Hidróxido de sódio aquoso (3,2 M, 31 ml, 99 mmol) foi adicionado à mistura bruta da Etapa 5 (14,68 g, 63,19 mmol), tolueno (60 ml) e etanol (250 ml) à ta. A reação foi agitada por 5,5 horas (equilíbrio monitorado por RMN) e, então, vertida em 350 ml de H2O e 350 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 350 ml de H2O e as camadas aquosas foram retroextraídas com 150 ml de EtOAc. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados, concentrados e purificados por cromatografia de gel de sílica (0 a 5 % de EtOAc em hexanos) para gerar trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarbaldeído (10,17 g, 69 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,87- 1,80 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H); LCMS: 233,0 [M+H]+. Intermediário 2 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído Etapa 1: 4-Hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarboxilato de etila
[0397] n-Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 60 ml, 150,0 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-bromo-1-metoxi-2-metilbenzeno (27,78 g, 138,2 mmol) em THF (300 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h e, então, adicionada por gotejamento a uma solução de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (22,34 g, 131,3 mmol) e THF (300 ml) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 2 h, adicionada a NH4Cl saturado (600 ml) e, então, extraída com EtOAc (2×600 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados (400 ml de água e, então, 400 ml de salmoura), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para gerar 4- hidroxi-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (18,9 g, 45 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,11-7,26 (m, 2H), 6,75-6,84 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,07-2,13 (s, 3H), 1,77-1,93 (m, 3H), 1,42-1,75 (m, 5H), 1,11-1,23 (m, 3H); LCMS: 275,2 [M-OH]+. Etapa 2: 4-Alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarboxilato de etila
[0398] Dietil eterato de trifluoreto de boro (24,85 g, 84,03 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxi-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (18,90 g, 64,64 mmol), aliltrimetilsilano (11,82 g, 103,42 mmol) e CH2Cl2 (400 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h, agitada à ta durante a noite e, então, adicionada à salmoura (200 ml) e CH2Cl2 (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada (2×200 ml de NaHCO3 saturado e, então, 200 ml de salmoura), seca (Na2SO4), filtrada e, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para gerar 4-alil-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (15 g, 71 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,00-7,10 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,26-5,50 (m, 1H), 4,81-4,98 (m, 2H), 4,15 (q, 0,5H), 4,03 (q, 1,5H), 3,81 (s, 3H), 2,26- 2,42 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (d, 1,5H), 1,98 (d, 0,5H), 1,75-1,88 (m, 2,5H), 1,60-1,72 (m, 0,5H), 1,33-1,55 (m, 3H), 1,27 (t, 0,8H), 1,18 (t, 2,2H); LCMS: 339,3 [M+Na]+. Etapa 3: 4-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila
[0399] Tetróxido de ósmio (0,1 M em terc-butanol, 7,6 ml, 0,76 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-alil- 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (4,81 g, 15,2 mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (2,67 g, 22,8 mmol), CH3CN (100 ml) e H2O (25 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à ta durante a noite e, então, Na2SO3 saturado (50 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à ta por 30 min, concentrada, dissolvida em água (80 ml) e, então, extraída com EtOAc (2×100 ml). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar 4-(2,3-di-hidroxipropil)- 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (5,23 g, 94 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,05-7,16 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,06-4,17 (m, 0,5H), 3,95-4,05 (m, 1,5H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,66 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (t, 3H), 1,32-1,68 (m, 7H), 1,24 (td, 0,8H), 1,17 (t, 2,2H); LCMS: 373,3 [M+Na]+. Etapa 4: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclo- hexanocarboxilato de etila
[0400] Periodato de sódio (3,83 g, 17,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (5,23 g, 14,9 mmol), THF (70 ml) e H2O (35 ml) a 0 °C, a mistura foi agitada à ta durante a noite, adicionada à água (50 ml) e extraída com EtOAc (2×100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas (80 ml de água e, então, 80 ml de salmoura), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar 4- (4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclo- hexanocarboxilato de etila (3,95 g, 82 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,28-9,42 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,15 (q, 0,5H), 4,04 (q, 1,5H), 3,82 (s, 3H), 2,41-2,52 (m, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,75-1,92 (m, 3H), 1,46-1,63 (m, 4H), 1,23-1,31 (t, 0,5H), 1,19 (t, 2,5H); LCMS: 341,3 [M+Na]+. Etapa 5: 4-(2-Hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarboxilato de etila
[0401] Boro-hidreto de sódio (704 mg, 18,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2- oxoetil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (3,95 g, 12,41 mmol) e THF (100 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, agitada à ta durante a noite e, então, diluída com água (100 ml). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2×300 ml). Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar 4-(2-hidroxietil)-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (3,11 g, 67 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,96-7,04 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,03-4,12 (q, 0,4H), 3,97 (q, , 1,6H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,38 (m, 2H), 2,19-2,39 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,60- 1,70 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H), 1,17-1,24 (t, 1H), 1,12 (t, 2H); LCMS: 343,2 [M+Na]+. Etapa 6: 4-(2-Bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarboxilato de etila
[0402] Uma solução de trifenilfosfina (4,60 g, 17,54 mmol) e CH2Cl2 (20 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-(2-hidroxietil)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (2,81 g, 8,77 mmol), CBr4 (4,36 g, 13,16 mmol) e CH2Cl2 (40 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 h, agitada à ta durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para gerar 4-(2-bromoetil)-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarboxilato de etila (2,62 g, 77 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,96-7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,15 (q, 0,3H), 4,03 (q, 1,7H), 3,81 (s, 3H), 2,91-3,06 (m, 2H), 2,24-2,41 (m, 3H), 2,15-2,24 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,34-1,53 (m, 4H), 1,27 (t, 1H), 1,18 (t, 2H); LCMS: 405,1 [M+Na]+. Etapa 7: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carboxilato de etila
[0403] Di-isopropilamida de lítio (2 M em THF, 4,8 ml, 9,60 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-(2-bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarboxilato de etila (1,81 g, 4,72 mmol), HMPA (4,23 g, 23,61 mmol) e THF (90 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 3 h, adicionada a NH4Cl saturado (90 ml) e, então, extraída com EtOAc (2×150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (100 ml H2O e, então, 100 ml de salmoura), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 30/1) para gerar 4- (4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etila (1,17 g, 82 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,98-7,05 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70-1,87 (m, 12H), 1,18 (t, 3H); LCMS: 303,3 [M+H]+. Etapa 8: (4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metanol
[0404] Hidreto de di-isobutilalumínio (1 M em tolueno, 14 ml, 14,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etila (1,64 g, 5,42 mmol) e CH2Cl2 (100 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h, agitada à ta por 2 h e, então, adicionada a H2O com gelo (80 ml). O pH foi ajustado (pH = 6) com 1 N de HCl e a mistura foi filtrada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2×200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (100 ml água e, então, 100 ml de salmoura), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para gerar (4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (1,22 g, 82 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,99- 7,07 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,69-1,81 (m, 6H), 1,40-1,50 (m, 6H); LCMS: 261,2 [M+H]+. Etapa 9: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbaldeído
[0405] Clorocromato de piridínio (1,03 g, 4,78 mmol) foi adicionado a uma mistura de (4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (621 mg, 2,39 mmol), SiO2 (1,93 g, 32,19 mmol) e CH2Cl2 (120 ml). A mistura foi agitada à ta por 2 h, filtrada através de um tampão de alumina neutro e, então, concentrada para gerar 4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (601 mg, 93 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,48-9,56 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,72-6,78 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,83-1,91 (m, 6H), 1,71-1,80 (m, 6H); LCMS: 259,3 [M+H]+.
[0406] A Intermediário abaixo foi sintetizado a partir de 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amina seguindo os procedimentos descritos para o Intermediário 2. Int Estrutura Nome [M+H]+ trans-4-(6- (Dimetilamino)piridina-
2.01 259,2 3-il)ciclo- hexanocarbaldeído Condições alternativas: Etapa 2: 0 °C, durante a noite; Etapa 3: K2OsO4·2H2O; Etapa 7: -78 °C, 1 h, então, ta, durante a noite; Etapa 9: cloreto de oxalila, DMSO, Et3N, - 78 °C. Intermediário 3 4-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbaldeído Etapa 1: Biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de 1-(1,3- dioxoisoindolin-2-il) 4-metila
[0407] N,N-Di-isopropilcarbodi-imida (17,98 g, 142,5 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 4-
(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (25 g, 117,8 mmol), 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (19,22 g, 117,8 mmol), DMAP (4,32 g, 35,3 mmol) e CH2Cl2 (500 ml) à ta sob N2. A mistura foi agitada à ta durante a noite, lavada com H2O (300 ml × 2), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc: 10/1 - 2/1) para gerar biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de 1-(1,3- dioxoisoindolin-2-il) 4-metila (23 g) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,10-2,04 (m, 6H), 1,93-1,87 (m, 6H); LCMS: 358,1 [M+H]+. Etapa 2a: Cloreto de brometo de (4-Metoxi-3,5- dimetilfenil)magnésio lítio
[0408] Magnésio (2,37 g, 97,6 mmol) e LiCl seco (4,14 g, 97,6 mmol) foram pesados em um frasco de 2 gargalos de 250 ml seco em forno conectado a uma tubulação dupla. O frasco foi vedado, evacuado e preenchido com N2 (3 vezes). Tetra-hidrofurano (70 ml) foi adicionada, a mistura foi agitada por 15 min e, então, DIBAL-H (1 M em tolueno, 1,30 ml) foi adicionado por gotejamento à ta. A reação foi agitada por 15 min, resfriada para 0 °C e, então, uma solução de 5-bromo-2-metoxi-1,3-dimetilbenzeno (14 g, 65,09 mmol) e THF (70 ml) foi adicionada por gotejamento. Permitiu-se que a mistura fosse aquecida para ta e agitada por 2 h para gerar cloreto de brometo de (4-metoxi-3,5- dimetilfenil)magnésio lítio como uma solução cinza em THF (~140 ml). Etapa 2b: Bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinco
[0409] Cloreto de zinco (II) (1 M de THF, 39 ml) foi adicionado por gotejamento à solução de THF de cloreto de brometo de (4-metoxi-3,5-dimetilfenil)magnésio lítio (~140 ml) à ta. A mistura foi agitada à ta por 1 h para gerar bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)zinco como uma solução cinza em THF (~180 ml). Etapa 2c: 4-(4-Metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metila
[0410] A solução de THF de bis(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)zinco (~180 ml) foi adicionada a uma solução de biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxilato de 1-(1,3- dioxoisoindolin-2-il) 4-metila (4,9 g, 13,71 mmol), 2- metil-6-(6-metil-2-piridil)piridina (1,52 g, 8,23 mmol), Ni(acac)2 (1,76 g, 6,86 mmol) e DMF (50 ml) à ta. A mistura foi agitada à ta durante a noite, concentrada para remover o solvente orgânico e, então, diluída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) para gerar 4-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metila (2,3 g) como sólido branco. LCMS: 303,2 [M+H]+ Etapa 3: (4-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metanol
[0411] DIBAL-H (1 M em tolueno, 34 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metila (3,4 g, 11,24 mmol) e CH2Cl2 (30 ml) a -78 °C. Permitiu-se que a mistura fosse aquecida para ta, agitada à ta durante a noite, vertida em uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio (100 ml), diluída com CH2Cl2 (100 ml) e,
então, agitada à ta por 3 h. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (50 ml × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar (4-(4- metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanol (2,3 g, 74 %) como um sólido marrom escuro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,84-1,80 (m, 6H), 1,56-1,52 (m, 6H); LCMS: 275,2 [M+H]+. Etapa 4: 4-(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano- 1-carbaldeído
[0412] Clorocromato de piridínio (3,61 g, 16,76 mmol) e SiO2 (6,80 g, 113,16 mmol) foram adicionados a uma solução de (4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metanol (2,3 g, 8,38 mmol) e CH2Cl2 (20 ml) à ta. A mistura foi agitada à ta por 2 h e, então, filtrada através de um tampão de alumina neutro. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para gerar 4-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (1,9 g, 74 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,78-1,74 (m, 6H), 1,69-1,64 (m, 6H); LCMS: 273,1 [M+H]+.
[0413] Os Intermediários abaixo foram sintetizados a partir do Intermediário 3 (Etapa 1) e os materiais de partida apropriados seguindo os procedimentos descritos para o Intermediário 3.
[0414] Int Estrutura Nome [M+H]+ 4-(6-Metoxi-5-metilpiridin-3-
3.011,2 il)biciclo[2.2.2]octano-1- 260,1 carbaldeído 4-(4-Metoxi-3- 23 metilfenil)biciclo[2.2.2]octano- 259,3 1-carbaldeído Condições alternativas: 1Grignard da Etapa 2a usado diretamente na Etapa 2c (Sem Etapa 2b). Etapa 2c: 2Fe(acac)3 (1 equiv. relativo a carboxilato), sem ligante, DMPU, THF, ta, durante a noite; 3Ni(acac)2 (1 equiv. relativo a carboxilato), 6,6'-dimetil-2,2'-dipiridila (1,3 equiv. relativo a carboxilato), DMF, 0-35 °C, 16 h. Intermediário 2 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído Etapa 1: 8-(4-Metoxi-3-metilfenil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
[0415] 3 bateladas foram executadas em paralelo: n-BuLi (762 ml, 1,90 mol, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado por gotejamento por 1 h a uma solução de 4-bromo-1-metoxi-2- metilbenzeno (333 g, 1,66 mol) e THF seco (2 l) a -60 °C sob N2. A reação foi agitada a -60 °C por 1 h e, então, uma solução de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (284,53 g, 1,82 mol) e THF seco (1 l) foi adicionada por gotejamento por 45 min. A reação foi agitada a -60 °C por 1 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em NH4Cl aquoso saturado (3 l). Essa mistura foi extraída com EtOAc (5 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, trituradas em n-hexano (1,2 l) à ta durante a noite. A mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com n- hexano frio (200 ml × 2) e, então, seca sob vácuo para gerar 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- ol (1100 g, 82 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02-3,87 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,82- 1,73 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 1H). Etapa 2: 8-Alil-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4- dioxaspiro[4.5]decano
[0416] 4 bateladas foram executadas em paralelo: BF3•Et2O (376,95 g, 2,65 mol) foi adicionado a uma solução de 8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (275 g, 0,99 mol), aliltrimetilsilano (180,62 g, 1,58 mol) e DCM seco (3 l) a -65 °C sob N2, a mistura de reação foi agitada a -65 °C por 1 h e, então, as 4 bateladas foram cuidadosamente vertidas em NaHCO3 aquoso saturado (10 l). Essa mistura foi extraída com DCM (5 l × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 l), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 8- alil-8-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1350 g) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,17-7,01 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,53-5,37 (m, 1H), 5,01-4,85 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,37- 2,29 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,82- 1,71 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 3H). Etapa 3: 4-Alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanona
[0417] 3 bateladas foram executadas em paralelo: Água (450 ml) e, então, ácido fórmico (285,95 g, 5,95 mol) foram adicionados a uma solução de 8-alil-8-(4-metoxi-3- metilfenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (450 g) e THF (1,8 l) à ta. A mistura de reação foi refluxada durante a noite, permitiu-se o resfriamento para ta e, então, as 3 bateladas foram vertidas em NaHCO3 aquoso saturado (3 l). Essa mistura foi extraída com EA (3 l × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/0-50/1) para gerar 4-alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanona (800 g, 69,3 % em 2 etapas) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,16-7,06 (m, 2H), 6,80-6,73 (m, 1H), 5,48-5,30 (m, 1H), 4,96-4,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,32-2,05 (m, 9H), 1,89-1,77 (m, 2H). Etapa 4: 4-Alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbonitrila
[0418] 3 bateladas foram executadas em paralelo: t-BuOK (299,69 g, 2,67 mol) foi adicionada em porções por 1 h (mantendo a temperatura interna < 5 °C) a uma solução de 4- alil-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanona (230 g, 890,25 mmol), Tos-MIC (260,72 g, 1,34 mol) e DME (2 l) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada à ta por 2 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em NH4Cl aquoso saturado (5 l). A mistura foi extraída com EtOAc (5 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/0-50/1) para gerar 4-alil-4-(4-metoxi-3-
metilfenil)ciclo-hexanocarbonitrila (508 g, 70,6 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,13-6,99 (m, 2H), 6,83-6,75 (m, 1H), 5,51-5,31 (m, 1H), 5,03-4,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,38-2,02 (m, 7H), 1,98- 1,79 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 1H). Etapa 5: 4-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarbonitrila
[0419] 3 bateladas foram executadas em paralelo: NMO (242,66 g, 2,07 mol) e, então, K2OsO4•2H2O (7,63 g, 20,71 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-alil-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarbonitrila (186 g, 690,47 mmol), acetona (2 l) e H2O (250 ml) a 0 °C. Permitiu-se que a reação aquecesse para ta e fosse agitada por 2 h. As 3 bateladas foram vertidas em Na2SO3 aquoso saturado (4 l), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1-1/2) para gerar 4-(2,3-di- hidroxipropil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbonitrila (600 g, 95,4 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,21-7,01 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 1H), 3,35-3,17 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,41-2,11 (m, 5H), 2,01-1,81 (m, 4H), 1,79-1,38 (m, 6H). Etapa 6: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclo- hexanocarbonitrila
[0420] 3 bateladas foram executadas em paralelo: NaIO4 (169,20 g, 791,05 mmol) foi adicionado em porções por 30 min (mantendo a temperatura interna < 5 °C) a uma solução de 4-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexanocarbonitrila (200 g, 659,21 mmol), THF (2 l) e H2O (1 l) a 0 °C. A mistura foi agitada à ta por 3 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em água (2 l). A mistura foi extraída com EtOAc (2 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 l), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 4-(4- metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclo-hexanocarbonitrila (510 g) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,43-9,22 (m, 1H), 7,20-6,99 (m, 2H), 6,87-6,71 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,63-2,48 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,33- 2,13 (m, 4H), 2,02-1,71 (m, 5H), 1,71-1,57 (m, 2H). Etapa 7: 4-(2-Hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbonitrila
[0421] 3 bateladas foram executadas em paralelo: NaBH4 (35,55 g, 939,73 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (4-metoxi-3-metilfenil)-4-(2-oxoetil)ciclo- hexanocarbonitrila (170 g) e THF (1,7 l) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada à ta por 3 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em água resfriada com gelo (3 l). Essa mistura foi extraída com EtOAc (1,5 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas para gerar 4-(2- hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbonitrila (495 g) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,18-6,97 (m, 2H), 6,88-6,71 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 3H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 0,5H), 2,60-2,48 (m, 0,5H), 2,37-2,35 (m, 0,5H), 2,27-2,19 (m, 3H), 2,14-2,12 (m, 0,5H), 1,96-1,79 (m, 5H), 1,78-1,61 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H).
Etapa 8: 4-(2-Bromoetil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexanocarbonitrila
[0422] 3 bateladas foram executadas em paralelo: Uma solução de PPh3 (316,62 g, 1,21 mol) e DCM (1 l) foi adicionada por gotejamento por 1 h a uma solução de 4-(2- hidroxietil)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)ciclo- hexanocarbonitrila (165 g), CBr4 (300,24 g, 905,37 mmol) e DCM (1,5 l) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada à ta por
1.5 h, combinada com as outras 2 bateladas e concentrada. O produto bruto foi triturado em MTBE (5 l) à ta durante a noite. O sólido foi removido por filtração, a torta foi lavada com MTBE (500 ml × 2), e o filtrado foi concentrado e, então, purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 30/1) para gerar 4-(2-bromoetil)- 4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexanocarbonitrila (530 g, 80 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,11-6,96 (m, 2H), 6,86-6,73 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 3H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 0,5H), 2,62-2,50 (m, 0,5H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,99-1,79 (m, 3H), 1,77-1,45 (m, 3H). Etapa 9: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbonitrila
[0423] 3 bateladas foram executadas em paralelo: LDA (420 ml, 840 mmol, 2 M em THF) foi adicionado por gotejamento por 1 h a uma solução de 4-(2-bromoetil)-4-(4- metoxi-3-metil-fenil)ciclo-hexanocarbonitrila (143 g, 425,26 mmol), HMPA (381,03 g, 2,13 mol) e THF (1430 ml) a - 65 °C sob N2. A mistura foi agitada a -65 °C por 3 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em NH4Cl aquoso saturado (5 l). Essa mistura foi extraída com EtOAc (3 l × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 l), lavadas com salmoura (3 l), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, trituradas em EA:Hexano (1:30, 775 ml) à ta durante a noite. A mistura foi filtrada, e a torta de filtro foi lavada com EA:Hexano (1:30, 150 ml) e seca sob vácuo para gerar 4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonitrila (240 g, 73 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,13-6,98 (m, 2H), 6,83-6,73 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 6H), 1,94-1,80 (m, 6H). Etapa 10: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbaldeído
[0424] 3 bateladas foram executadas em paralelo: DIBAL-H (PhMe a 1 M, 830 ml, 830 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metoxi-3-metil-fenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbonitrila (106 g, 415,11 mmol) em DCM (1 l) a -65 °C sob N2. A mistura foi agitada a -65 °C por 1 h e, então, as 3 bateladas foram vertidas em tartrato de NaK aquoso saturado (3 l) e diluída por DCM (1,5 l). Essa mistura foi agitada à ta por 3 h. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 l × 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 l), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (336 g) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50-9,43 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 3H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,82-1,72 (m, 6H), 1,71-1,60 (m, 6H). Etapa 11: Hidroxi(4-(4-metoxi-3-
metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanossulfonato de potássio
[0425] 6 bateladas foram executadas em paralelo: Metabissulfito de potássio aquoso (2 M, 54 ml, 108 mmol) foi adicionado por 10 min a uma solução de 4-(4-metoxi-3- metil-fenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (56 g) em THF (300 ml) a 45 °C. A mistura foi agitada por 3,5 h a 45 °C, permitiu-se o resfriamento para ta e, então, que fosse agitada à ta durante a noite. As 6 bateladas foram filtradas e a torta de filtro foi lavada com PE (400 ml) e seca sob vácuo para gerar hidroxi(4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanossulfonato de potássio (381 g, 81 % em 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,12-6,97 (m, 2H), 6,88-6,71 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,88-1,56 (m, 12H). Etapa 12: 4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbaldeído
[0426] 6 bateladas foram executadas em paralelo: Na2CO3 aquoso saturado (300 ml) foi adicionado a uma mistura de hidroxi(4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metanossulfonato de potássio (63,5 g, 167,76 mmol) e DCM (300 ml) à ta sob N2. A mistura foi agitada por 1 h e, então, as 6 bateladas foram vertidas em uma mistura de DCM (1500 ml) e H2O (1500 ml). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (1500 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 l), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 4- (4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldeído (240,3 g, 92 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6): δ 9,52-9,41 (m, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,84- 7,80 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 6H), 1,71-1,56 (m, 6H); LCMS: 259,1 [M+H]+. Intermediário 4 Ácido (2-aminopiridin-4-il)borônico
[0427] Acetato de potássio (47,93 g, 488,4 mmol), Pd(OAc)2 (1,04 g, 4,62 mmol) e 2-(diciclo- hexilfosfino)bifenila (3,34 g, 9,54 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (50 g, 289 mmol), bis(pinacolato)diboro (110,1 g, 433,5 mmol) e dioxano (1000 ml) à ta. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, aquecida a 100 °C durante a noite, resfriada para ta e, então, vertida em água (1000 ml) para gerar uma suspensão aquosa. Essa suspensão foi lavada com EtOAc (500 ml × 3) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com H2O (100 ml) e seca sob vácuo para gerar ácido (2- aminopiridin-4-il)borônico (25 g, 62 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,57 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01 (d, 1H); LCMS: 139,0 [M+H]+. Intermediário 5 4-(1-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-amina
[0428] Uma mistura de cloridrato de (1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)hidrazina (27 g, 151,19 mmol), 2- bromomalonaldeído (27,4 g, 181,43 mmol) e HOAc (400 ml) foi agitada à ta durante a noite. A mistura de reação foi ajustada para pH=7 com NaOH a 1 M (~400 ml) e, então, extraída com EtOAc (300 ml×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=50/1→20/1) para gerar 4-bromo-1-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-pirazol (18 g, 46 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 1,81 (s, 6H); LCMS: 257,0 [M+H]+. Intermediário 6 4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)piridin-2-amina Etapa 1: 2-(terc-Butil)tiazol
[0429] 2-Bromo-1,1-dimetoxietano (45,06 g, 266,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetilpropanotioamida (25,0 g, 213 mmol), pTsOH (4,59 g, 26,6 mmol) e AcOH (50 ml) à ta. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, agitada a 120 °C durante a noite, resfriada para ta, vertida em água (100 ml) e, então, extraída com acetato de etila (50 ml × 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 2-(terc-butil)tiazol (30 g) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 1,48 (s, 9H); LCMS: 142,0 [M+H]+. Etapa 2: 5-Bromo-2-(terc-butil)tiazol
[0430] N-Bromossuccinimida (75,61 g, 424,8 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(terc-butil)tiazol (30 g, 212,4 mmol) e CHCl3 (300 ml) a 0 °C. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, agitada à ta durante a noite, diluída com EtOAc (100 ml) e, então, lavada com NaHCO3 saturado (30 ml × 3). A camada orgânica foi seca em (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila: 10/3→ 2/1) para gerar 5-bromo-2- (terc-butil)tiazol (30 g, 64 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 220,2 [M+H]+. Etapa 3: 4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)piridin-2-amina
[0431] Pd(dppf)Cl2 (5,32 g, 7,27 mmol) foi adicionada a uma mistura de 5-bromo-2-(terc-butil)tiazol (16 g, 72,68 mmol), Cs2CO3 (71,05 g, 218,05 mmol), Intermediário 4 (15,04 g, 109,03 mmol), dioxano (40 ml) e H2O (10 ml) à ta sob N2. A mistura de reação foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, agitada a 80 °C durante a noite, resfriada para ta, vertida em água (100 ml) e, então, extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=10/3 to1/1) para gerar 4-(2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-amina (8,1 g, 48 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 1,40 (s, 9H); LCMS: 234,1 [M+H]+. Intermediário 7 4-(2-(terc-Butil)oxazol-4-il)piridin-2-amina
Etapa 1: 2-Bromo-N-metoxi-N-metilisonicotinamida
[0432] Uma mistura de ácido 2-bromopiridina-4- carboxílico (50 g, 247,52 mmol) e CDI (42,14 g, 259,9 mmol) em CH2Cl2 (500 ml) foi agitada a 25 °C por 0,5 h. Cloridrato de N-metoximetanamina (48,29 g, 495,4 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi vertida em H2O gelo (1000 ml) e extraída com EtOAc (500 ml×2). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (200 ml) e salmoura (300 ml) e, então, concentrada para gerar 2-bromo-N-metoxi-N-metil-piridina-4-carboxamida (60 g, produto bruto) como um óleo marrom. Etapa 2: 1-(2-Bromopiridin-4-il)etanona
[0433] A solução de brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 204 ml) foi adicionada por gotejamento a 40 °C a uma solução de 2-bromo-N-metoxi-N-metil-piridina-4-carboxamida (60 g, produto bruto) em THF (500 ml). A mistura foi agitada à ta por 4 h, vertida em NH4Cl aquoso (300 ml) e, então, extraída com EA (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, concentradas e, então, trituradas (PE, 200 ml) para gerar 1-(2-bromo-4-piridil)etanona (40 g, 81 % em duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 2,62 (s, 3H). Etapa 3: 2-Bromo-1-(2-bromopiridin-4-il)etanona
[0434] Bromo (12,4 ml, 240 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1-(2-bromopiridin-4-il)etanona (30 g, 149,98 mmol) e HBr (400 ml, 30 % em AcOH) à ta. A mistura foi agitada à ta durante a noite, vertida em MTBE (1000 ml) e, então, filtrada. A torta de filtro foi vertida em água (300 ml) e EtOAc (300 ml). A mistura foi ajustada para pH= 8 com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (500 ml × 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e, então, purificadas por trituração (MTBE, 150 ml) para gerar 2-bromo-1-(2- bromopiridin-4-il)etanona (36 g, 86 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,38 (s, 2H); LCMS: 278,0 [M+H]+. Etapa 4: 4-(2-Bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oxazol
[0435] Trifluorometanossulfonato de prata (27,63 g, 107,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-bromo-1-(2- bromopiridin-4-il)etanona (15 g, 53,8 mmol), pivalamida (7,07 g, 69,9 mmol) e EtOAc (400 ml) à ta. A reação foi aquecida a 80 °C por 22 h, resfriada para ta e, então, vertida em H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml×2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=50/1→20/1) para gerar 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oxazol (12,5 g, 85 %) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 281,1 [M+H]+. Etapa 5: 4-(2-(terc-Butil)oxazol-4-il)piridin-2-amina
[0436] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF, 56,8 ml, 56,8 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-(2-bromopiridin-4-il)-2-(terc-butil)oxazol (14,5 g, 51,6 mmol), XPhos (2,46 g, 5,2 mmol), Pd2(dba)3
(2,36 g, 2,58 mmol) e dioxano (400 ml) à ta sob N2. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, aquecida a 100 °C durante a noite, resfriada para ta, vertida em H2O (500 ml) e, então, extraída com EtOAc (200 ml×3). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e, então, concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=10/1→0/1) para gerar material impuro, que foi triturado por PE/EA=5:1 (30 ml), filtrado e, então, seco para gerar 4-(2-(terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-amina (7,15 g, 63 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]+. Intermediário 8 4-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
[0437] 2-Metiltetra-hidrofurano (10 ml), Pd(dppf)Cl2 e, então, K2CO3 aquoso (3 M, 10 ml, 30 mmol) foram adicionados à 4-bromopiridin-2-amina (1,87 g, 10,8 mmol) e 1-(terc- butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (2,50 g, 10,0 mmol) em um frasco de 40 ml. A reação foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, aquecida a 50 °C por 21 h e, então, permitiu-se o resfriamento para ta. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com tartrato de NaK aquoso saturado (25 ml) e, então, lavada com salmoura (25 ml). As camadas aquosas foram retroextraídas com 2-metiltetra-hidrofurano (25 ml).
Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, concentrados e, então, secos sob vácuo por 1 h. Uma suspensão do material bruto e MTBE (25 ml) foi refluxada por 2 h, permitiu-se o resfriamento para ta durante a noite e, então, filtrada. A torta de filtro foi lavada com MTBE (2 x 3 ml) e, então, seca sob vácuo para gerar 4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (1,15 g, 53 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 1,54 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]+. Intermediário 9 4-(1-(terc-Pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina Etapa 1: 4-Bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol
[0438] Ácido sulfúrico concentrado (3,9 ml, 74,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (10 g, 68,04 mmol) e 2-metilbutan-2-ol (74 ml) à ta. A mistura foi aquecida a 100 °C por 48 h, concentrada, diluída com H2O (20 ml) e, então, extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=1/0→200/1) para gerar 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H- pirazol (5,3 g, 35 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 0,70 (t, 3H). Etapa 2: 4-(1-(terc-Pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
[0439] Pd(dppf)Cl2 (1,45 g, 1,98 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-1-(terc-pentil)-1H-pirazol (8,6 g, 39,61 mmol), Intermediário 4 (6,56 g, 47,53 mmol), K2CO3 (10,95 g, 79,22 mmol), dioxano (90 ml), e H2O (45 ml) à ta sob N2. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, aquecida a 80 °C por 4 h, resfriada para ta e, então, vertida em H2O (100 ml). O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi diluído com acetato de etila (200 ml) e H2O (100 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (CH2Cl2/CH3OH=100/1→30/1) para gerar 2,7 g de um sólido vermelho impuro. HCl em CH3OH (4M, 30 ml) foi adicionado. A solução foi agitada à ta por 2 h, concentrada, diluída com acetato de etila (15 ml) e, então, agitada durante a noite. Os sólidos foram filtrados, lavados com acetato de etila (10 ml) e secos para gerar cloridrato de 4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amina (3,1 g). Esse material foi dissolvido em H2O (5 ml). Carbonato de potássio aquoso (2 M, ~8 ml) foi adicionado lentamente até pH = 9-10. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 6). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para gerar 4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il) piridin-2- amina (2,35 g, 90 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (s, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H), 6,75-6,73 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52 (s, 6H), 0,62(t, 3H); LCMS: 231,2 [M+H]+.
[0440] Os Intermediários abaixo foram sintetizados usando o álcool apropriado ou o Intermediário apropriado seguindo os procedimentos descritos para o Intermediário 9. Int Estrutura Nome [M+H]+ 4-(1-(terc-Butil)-1H-
9.01 pirazol-3-il)piridin-2- 217,1 amina 4-(1-(1,1,1-Trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H-
9.021,2 271,1 pirazol-4-il)piridin-2- amina 4-(1-(3-Etilpentan-3-il)-
9.032 1H-pirazol-4-il)piridin-2- 259,1 amina 4-(1-(3-Metilpentan-3-il)-
9.043 1H-pirazol-4-il)piridin-2- 245,1 amina 4-(1-(terc-Butil)-1H- 82 pirazol-4-il)piridin-2- 217,1 amina Condições alternativas: Etapa 1: 30-90 °C, 6-18 h. Etapa 2: 90 °C, durante a noite; 1Etapa 2 apenas; 2Isolado via trituração com MTBE seguindo purificação sgc; 2Isolado via prep-TLC (100 % de EtOAc) seguindo purificação sgc. Intermediário 10 Ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo- hexanocarboxílico
Etapa 1: 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo- hexanocarboxilato de trans-terc-butildimetilsilila
[0441] Cloreto de terc-butildimetilsilila (31,47 g, 208,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido trans-4- hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (10,03 g, 69,57 mmol), imidazol (18,96 g, 278,5 mmol) e DMF (140 ml) à ta sob N2 (com exotermia de reação para 32 °C). A reação foi agitada à ta por 2 h e, então, diluída com éter dietílico (300 ml). A camada orgânica foi lavada (2×300 ml de HCl a 1 N e, então, 300 ml de salmoura), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para gerar 4-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclo-hexanocarboxilato de trans- terc-butildimetilsilila (31,5 g) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,61-3,53 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 6H), 0,06 (s, 6H). Etapa 2: Ácido trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo- hexanocarboxílico
[0442] Carbonato de potássio (58,01 g, 419,7 mmol) em H2O (300 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclo-hexanocarboxilato de trans- terc-butildimetilsilila (31,5 g de produto bruto, 69,6 mmol), etanol (1000 ml) e THF (300 ml) à ta sob N2. A reação foi agitada à ta por 3 h, concentrada até 300 ml restantes, diluída com salmoura (600 ml) e, então, acidificada para pH 2-3 com 20 % de NaHSO4 (550 ml). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (800 ml). A camada orgânica foi lavada (800 ml de salmoura), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e seca sob vácuo alto (para remover subprodutos de silanol) para gerar ácido trans-4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo-hexanocarboxílico (17,3 g, 96 % em 2 etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,30 (br s, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H). Intermediário 11 Cloreto de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo- hexanocarbonila Cloreto de trans-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclo- hexanocarbonila
[0443] Cloreto de (clorometileno)dimetilimínio (34,02 g, 265,78 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo de 1000 ml (3 gargalos) e desgaseificado com ciclos de vácuo/N2 (3×). Tolueno (240 ml) foi adicionado ao frasco e a mistura foi resfriada (1,3 °C) em um banho de gelo. Carbonato de potássio anidro* (68,71 g, 497,14 mmol) e Intermediário 10 (34,29 g, 132,69 mmol) foram sequencialmente adicionados à reação. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 35 min. Celite (7 g) foi adicionada à reação e, então, a reação foi filtrada através de Celite (70 g, funil com frita de 465 ml da Chemglass) com lavagens de tolueno (3×100 ml). Essa solução (451 g, 8,5 % de cloreto de ácido, 100 % de rendimento, 72 mg/ml) foi usada imediatamente na reação de acilação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,77-3,68 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
*Carbonato de potássio foi seco sob vácuo por aquecimento com uma pistola de calor por ~5 min e, então, permitindo resfriar durante a noite. Intermediário 12 Cloridrato de 2,2-dimetilazetidin-3-ol Etapa 1: 2-Ciclopropil-4-(3-nitrofenil)oxazol
[0444] Uma solução de 1-benzidril-2,2-dimetilazetidin-3- ol (6,03 g, 22,6 mmol) em CH3OH (90 ml) foi desgaseificada com 2 ciclos de vácuo/N2. Ácido clorídrico aquoso (1,0 N, 22 ml, 22 mmol) e, então, Pd/C (10 % em peso, 2,40 g, 2,25 mmol) foram adicionados à reação. A reação foi agitada sob um balão de H2 à ta por 15 h, filtrada através de Celite e a torta de filtro foi enxaguada com CH3OH (5 x 20 ml). O filtrado foi concentrado, liofilizado e, então, seco sob vácuo para gerar cloridrato de 2,2- dimetilazetidin-3-ol (1,99 g, 64 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,41 (d, 6H). Intermediário 13 Cloridrato de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina Etapa 1: 3-(((Metilsulfonil)oxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[0445] Cloreto de metanossulfonila (9,8 g, 85,55 mmol)
foi adicionado a uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (10 g, 53,41 mmol) e Et3N (10,81 g, 106,8 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C sob N2. A reação foi aquecida para ta, agitada por 2 h, vertida em água (200 ml) e, então, extraída com CH2Cl2 (100 ml×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (100 ml), lavadas com salmoura (100 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (PE/EA=4/1 to 3/1) para gerar 3-(((metilsulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (13 g, 83 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,36 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99-2,87 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Etapa 2: 3-((Metiltio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0446] Tiometóxido de sódio (36,5 g, 104,2 mmol, 20 % de pureza) foi adicionado a uma solução de 3- (((metilsulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (13 g, 44,1 mmol) em DMF (150 ml) à ta sob N2. A reação foi agitada durante a noite, vertida em água (300 ml) e, então, extraída com EtOAc (200 ml×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (PE/EA=20/1 to 10/1) para gerar 3- ((metiltio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (9,86 g, 93 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,08-3,97 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,82-2,67 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); LCMS: 218,1 [M+H]+.
Etapa 3: 3-((Metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0447] Ácido 3-cloroperbenzoico (14,90 g, 73,38 mmol, 85 % de pureza) foi adicionado em porções a uma solução de 3-((metiltio)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (8,86 g, 36,69 mmol) em CH2Cl2 (90 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida para ta, agitada à ta por 2 h e, então, filtrada. O filtrado foi diluído com CH2Cl2 (100 ml), lavado com K2CO3 saturado (100 ml×2), lavado com salmoura (100 ml), seco em Na2SO4, filtrado, concentrado e, então, purificado por cromatografia de gel de sílica (PE/EA=60/40) para gerar 3-((metilsulfonil)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (6,5 g, 71 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,08-3,90 (m, 2H), 3,80-3,62 (m, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,08-2,88 (m, 4H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 272,0 [M+Na]+ Etapa 4: Cloridrato de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina
[0448] Uma mistura de 3-((metilsulfonil)metil)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (1 g, 4,01 mmol) e HCl (4 M in EtOAc, 20 ml) foi agitada à ta por 1 h e, então, concentrada para gerar cloridrato de 3- ((metilsulfonil)metil)azetidina (650 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,33-3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H); LCMS: 150,1[M+H]+. Intermediário 14 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina NH2
N N N N
[0449] 4-Amino-6-bromo pirimidina (500 mg, 2,87 mmol), 1-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (898 mg, 3,59 mmol), e 1-1’- bis(difenilfosfinoferroceno dicloropaládio (II) (105 mg, 0,144 mmol) foram pesados em um frasco de micro-onda de 20 ml. 1,4-Dioxano (3,92 ml) e solução aquosa de carbonato de potássio (2,2 M, 3,92 ml, 8,62 mmol) foram adicionados ao frasco. A mistura de reação foi aquecida em micro-onda a 150 °C por 15 min. A camada aquosa foi removida da pipeta, e EtOAc (20 ml) seguido por Celite e Na2SO4 foram adicionados à camada orgânica. A camada orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0-100 % de EtOAc em CH2Cl2, então, 0-12 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar 6-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina (484 mg, 77 %) como um sólido roxo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,33 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 6,71 (l, 2H), 6,59 (d, 1H), 1,55 (s, 9H); LCMS: 217,9 [M+H]+.
[0450] Os Intermediários abaixo foram sintetizados a partir do material de partida apropriado amino/halo- (hetero)aromático e 1-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 14. Int Estrutura Nome [M+H]+ 4-(1-(terc-Butil)-1H-
14.01 pirazol-4- 217,9 il)pirimidin-2-amina
Int Estrutura Nome [M+H]+ 6-(1-(terc-Butil)-1H-
14.02 pirazol-4-il)pirazin- 218,0 2-amina 6-(1-(terc-Butil)-1H-
14.03 pirazol-4-il)piridin- 217,0 2-amina 5-(1-(terc-Butil)-1H-
14.04 pirazol-4-il)piridin- 217,1 3-amina 2-(1-(terc-Butil)-1H-
14.05 pirazol-4-il)piridin- 217,0 4-amina 4-(1-(terc-Butil)-1H-
14.06 pirazol-4-il)-5- 235,1 fluoropiridin-2-amina Condições alternativas: 160 °C, 20 min; DME/K2CO3 a 2,2 M (1:1 ou 1,5:1); Dioxano/K2CO3 a 2,2 M (2:1). Intermediário 15 4-(4-(terc-Butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina Etapa 1: 4-(terc-Butil)-1H-imidazol
[0451] Uma mistura de 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona (15 g, 83,77 mmol) e formamida (84,75 g, 1,88 mol) foi agitada a 170 °C por 5 h, permitiu-se o resfriamento para ta, foi vertida em água (200 ml) e, então, extraída com
EtOAc (3 × 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas em Na2SO4, filtradas e, então, concentradas para gerar 4-(terc-butil)-1H- imidazol (8 g) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS: 125,2 [M+H]+. Etapa 2: 4-(4-(terc-Butil)-1H-imidazol-1-il)-2- cloropiridina
[0452] Carbonato de potássio (18,92 g, 136,89 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-terc-butil-1H-imidazol (8 g, 54,76 mmol), 2-cloro-4-fluoro-piridina (14,41 g, 109,52 mmol) e NMP (80 ml) à ta. A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite, permitiu-se o resfriamento para ta, foi vertida em água (200 ml) e, então, extraída com EtOAc (3 × 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 70/30) para gerar 4-(4- (terc-butil)-1H-imidazol-1-il)-2-cloropiridina (4 g, 31 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 1,25 (s, 9H); LCMS: 236,1 [M+H]+. Etapa 3: 4-(4-(terc-Butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina
[0453] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF, 31,2 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(4-(terc-butil)- 1H-imidazol-1-il)-2-cloropiridina (3,5 g, 14,85 mmol), Pd2(dba)3 (543,9 mg, 0,59 mmol), XPhos (566,2 mg, 1,19 mmol) e dioxano (100 ml) à ta sob N2. A mistura foi desgaseificada com 3 ciclos de vácuo/N2, agitada a 100 °C durante a noite, permitiu-se o resfriamento para ta, vertida em água (100 ml) e, então, extraída com EtOAc (3 ×
200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 30/70) para gerar material impuro (2,1 g), que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (água (10 mM de NH4HCO3)/CH3CN) para gerar 4-(4- (terc-butil)-1H-imidazol-1-il)piridin-2-amina (1,36 g, 71 %) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 1,24 (s, 9H); LCMS: 217,1 [M+H]+.
[0454] O Intermediário abaixo foi sintetizado a partir de 2-cloro-4-fluoropiridina e 3-(terc-butil)-1H-pirazol seguindo os procedimentos descritos para o Intermediário 15, Etapas 2-3. Int Estrutura Nome [M+H]+ 4-(3-(terc-Butil)-1H-
15.01 pirazol-1-il)piridin-2- 217,1 amina Composto 1 (Tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato de trans-4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)(((trans)-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)carbamoil)ciclo-hexila Etapa 1: 4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)piridin-2-amina
[0455] O Intermediário 1 (1,0 g, 4,30 mmol) e, então,
triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,33 g, 6,26 mmol) foram adicionados a uma solução de Intermediário 6 (913 mg, 3,91 mmol) em CH2Cl2 (12 ml) a 0 °C. O banho de gelo/água foi removido. A reação foi agitada à ta durante a noite e, então, diluída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com 3,0 M K2CO3 (20 ml), lavada com salmoura (20 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-50 % de EtOAc em CH2Cl2). AcOH residual foi notado, então, as frações de produto foram concentradas, diluídas com EtOAc (20 ml), lavadas com 3,0 M de K2CO3 (20 ml), lavadas com salmoura (20 ml), secas (Na2SO4), filtradas e, então, concentradas para gerar 4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)-N- ((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)piridin- 2-amina (1,34 g, 76 %) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,83-6,69 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,93-1,75 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,46-1,32 (m, 11H), 1,15-1,02 (m, 2H); LCMS: 450,3 [M+H]+. Etapa 2: trans-N-(4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)piridin-2- il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[0456] O Intermediário 11 (10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)-N-((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexil)metil)piridin-2-amina (600 mg, 1,33 mmol), DMAP (165 mg, 1,33 mmol), trietilamina (744 µl, 5,33 mmol) e tolueno (2,5 ml) à ta. A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. O Intermediário 11 adicional
(10,4 ml, 70,6 mg/ml, 2,66 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 80 °C por 2 h, permitiu-se o resfriamento para ta, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com 1,0 M KH2PO4 (15 ml), lavada com salmoura (30 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-20 % de EtOAc em hexanos) para gerar trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2- il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi- 3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)ciclo-hexanocarboxamida (566 mg, 61 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 1H), 3,74-3,68 (m, 5H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,48-2,15 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,83-1,68 (m, 8H), 1,52-1,39 (m, 12H), 1,35-1,20 (m, 2H), 1,19-0,92 (m, 4H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); LCMS: 690,6 [M+H]+. Etapa 3: trans-N-(4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)piridin-2- il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)ciclo-hexanocarboxamida
[0457] Ácido clorídrico aquoso (1 N, 1,27 ml, 1,27 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-N-(4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexil)metil)ciclo-hexanocarboxamida (562 mg, 0,82 mmol), THF (3 ml) e CH3OH (3 ml) a 0 °C. A reação agitada à ta por 1 h, diluída com EtOAc (15 ml), lavada com NaHCO3 saturado (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-100 % de EtOAc em CH2Cl2) para gerar trans-N-(4-(2-(terc-
butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)ciclo- hexanocarboxamida (406 mg, 86 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,74-3,68 (m, 5H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,82- 1,68 (m, 8H), 1,50-1,38 (m, 12H), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,09- 0,95 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 2H); LCMS: 576,4 [M+H]+. Etapa 4: (Tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato de trans-4- ((4-(2-(terc-Butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)((trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila
[0458] Uma solução de trans-N-(4-(2-(terc-butil)tiazol- 5-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((trans-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo-hexil)metil)ciclo-hexanocarboxamida (220 mg, 0,38 mmol), CDI (97 mg, 0,60 mmol) e CH3CN (8 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite e, então, resfriada para ta. Aminotetra-hidropirano (34 µl, 0,34 mmol) foi adicionada a uma porção da solução de CH3CN (0,45 ml, 0,085 mmol), e a mistura foi agitada à ta durante a noite. 4-Aminotetra-hidropirano adicional (34 µl, 0,34 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à ta por 1 dia. 4- Aminotetra-hidropirano adicional (9 µl, 0,09 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à ta por outro dia. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com NaHCO3 saturado (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-10 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar (tetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato de trans-4-
((4-(2-(terc-butil)tiazol-5-il)piridin-2-il)((trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo-hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila (51 mg, 86 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,08-7,02 (d, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 7H), 3,49- 3,38 (m, 1H), 3,33-3,25 (t, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,93-1,60 (m, 10H), 1,57-1,40 (m, 12H), 1,39-1,20 (m, 4H), 1,09-0,95 (m, 4H); LCMS: 703,5 [M+H]+.
[0459] Os Compostos abaixo foram sintetizados a partir dos Intermediários apropriados e das aminas apropriadas seguindo os procedimentos descritos para o Composto 1. Comp [M+H] Estrutura Nome . + 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5-
1.01 il)piridin-2-il)(((trans)-4- 675,2 (4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1-carboxilato de trans-4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-
1.02 703,5 il)(((trans)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Comp [M+H] Estrutura Nome . + 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5-
1.03 il)piridin-2-il)(((trans)-4- 703,5 (4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4-
1.04 il)piridin-2-il)(((trans)-4- 659,5 (4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1-carboxilato de trans-4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
1.05 687,5 il)(((trans)-4-(4-metoxi-3- metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4-
1.06 il)piridin-2-il)(((trans)-4- 687,5 (4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de trans-4-((4- (2-(terc-butil)oxazol-4-
1.07 il)piridin-2-il)(((trans)-4- 687,6 (4-metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila
Comp [M+H] Estrutura Nome . + 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
1.08 il)piridin-2-il)((trans-4-(4- 658,5 metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxi-2,2- dimetilazetidina-1-carboxilato de trans-4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-
1.09 686,5 il)piridin-2-il)((trans-4-(4- metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 4-Hidroxipiperidina-1- carboxilato de trans-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
1.10 il)piridin-2-il)((trans-4-(4- 686,6 metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila (Tetra-hidro-2H-piran-4- il)carbamato de trans-4-((4- (1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-
1.11 il)piridin-2-il)((trans-4-(4- 686,6 metoxi-3-metilfenil)ciclo- hexil)metil)carbamoil)ciclo- hexila 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)-5- fluoropiridin-2-il)((4-(4-
1.12 702,4 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan -1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil)
Comp [M+H] Estrutura Nome . + 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((2-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)((4-(4-metoxi-
1.13 684,5 3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan -1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((5-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)((4-(4-metoxi-
1.14 684,5 3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan -1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((6-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-
1.15 684,5 3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan -1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) Condições alternativas: Etapa 1: 0-45 °C; 15-21 h; Em alguns casos, 1 equiv. de AcOH foi adicionado. Etapa 2: ta- 80 °C; 1-20 h; CH2Cl2 como solvente; Em alguns casos, nenhum DMAP foi usado; 2 equiv. de Intermediário 11 foram usualmente suficientes. Etapa 3: THF/CH3OH (1:1 ou 2:1); 1- 2,5 h; Em alguns casos, purificação adicional por HPLC necessária. Etapa 4a: ta-80 °C; 2-16 h; Em alguns casos, mais que 1,5 equiv. de CDI necessário para conversão completa em acila imidazol. Etapa 4b: 2 h-5 dias; iPr2NEt (2 equiv. relativo à amina) adicionado quando amina era um sal de HCl. Composto 2 (3-Hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)oxazol- 4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) Etapa 1: 4-(2-(terc-Butil)oxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina
[0460] Metanol (4,0 ml) e ácido acético (38 µl, 0,61 mmol) foram adicionados ao Intermediário 2 (523 mg, 2,02 mmol) e ao Intermediário 7 (398 mg, 1,83 mmol) em um frasco de 40 ml. A mistura agitada a 60 °C por 3 h e resfriada para ta. Complexo de 2-metilpiridina borano (196 mg, 1,83 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à ta por 63 h, diluída com EtOAc (10 ml), lavada com NH4Cl saturado (10 ml), lavada com NaHCO3 saturado (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-40 % de EtOAc em hexanos) para gerar 4-(2- (terc-butil)oxazol-4-il)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin-2-amina (685 mg, 81 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,26-7,07 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,75-1,69 (m, 6H), 1,57-1,50 (m, 6H), 1,37 (s, 9H); LCMS: 460,4 [M+H]+.
Etapa 2: trans-N-(4-(2-(terc-Butil)oxazol-4-il)piridin-2- il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida
[0461] Diclorometano (7,0 ml) e trietilamina (831 µl, 5,96 mmol) foram adicionados à 4-(2-(terc-butil)oxazol-4- il)-N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)piridin-2-amina (685 mg, 1,49 mmol) e ao Intermediário 10 (462 mg, 1,79 mmol) em um frasco de 40 ml. Anidrido cíclico de ácido 1-propilfosfônico (T3P 50+% p/p de solução em CH2Cl2, 1,90 g, 2,98 mmol) foi pesado em um frasco separado e, então, adicionado à reação. Diclorometano (2 ml) foi adicionado ao frasco de T3P e essa solução foi adicionada à reação. A reação foi agitada à ta por 15 h, lavada com água (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-15 % de EtOAc em hexanos) para gerar trans-N- (4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (995 mg, 95 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 6H), 1,52-1,42 (2H), 1,41-1,17 (m, 15H), 1,04-0,90 (m, 2H), 0,81 (s, 9H), 0,14 (s, 6H); LCMS: 700,1 [M+H]+. Etapa 3: trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol-4-il)piridin-2- il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo-
hexanocarboxamida
[0462] Ácido clorídrico aquoso (1 N, 2,12 ml, 2,12 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-N-(4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (990 mg, 1,41 mmol), CH3OH (5,0 ml) e THF (5,0 ml) a 0 °C. O banho de gelo/água foi removido. A reação foi agitada à ta por 1 h, resfriada em banho de gelo/água, diluída com NaHCO3 saturado (7 ml) e, então, extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0- 50 % de EtOAc em CH2Cl2), então, (0-5 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar trans-N-(4-(2-(tercbutil)oxazol-4-il)piridin-2- il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (727 mg, 87 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 4H), 1,65-1,54 (m, 6H), 1,49-1,32 (m, 17H), 0,94-0,78 (m, 2H); LCMS: 586,4 [M+H]+. Etapa 4: (3-Hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil)
[0463] Uma solução de trans-N-(4-(2-(terc-butil)oxazol- 4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3-
metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (100 mg, 0,17 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol) e CH3CN (1 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite e, então, resfriada para ta. 3-Amino-1-propanol (26 µl, 0,34 mmol) foi adicionado a uma porção da solução de CH3CN (0,5 ml, 0,085 mmol). A mistura foi agitada à ta por 4 h, diluída com EtOAc (10 ml), lavada com NaHCO3 saturado (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-5,5 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar (3-hidroxipropil)carbamato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) (53 mg, 91 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,91 (t, 0,90H), 6,77 (d, 1H), 6,67-6,59 (m, 0,10H), 4,40-4,32 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,65- 1,57 (m, 6H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,41-1,31 (m, 15H), 1,08- 0,93 (m, 2H); LCMS: 687,5 [M+H]+.
[0464] Os Compostos abaixo foram sintetizados a partir dos Intermediários apropriados e das aminas apropriadas seguindo os procedimentos descritos para o Composto 2. Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-Hidroxi-3-metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-
2.01 il)((4-(4-metoxi-3- 715,2 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (3-Hidroxipropil)carbamato de 4- ((4-(2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.02 703,0 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Metilsulfonil)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-
2.03 il)((4-(4-metoxi-3- 763,2 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5-il)piridin- 2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.04 701,4 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 4-Hidroxipiperidina-trans-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-
2.05 729,4 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila (2-Hidroxietil)trans-carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)tiazol-5-
2.06 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- 689,2 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 3-(2-Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-il)piridin-2-
2.07 il)((4-(4-metoxi-3- 745,2 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (3-Hidroxi-3-metilbutil)carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)tiazol-5- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.08 731,4 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Dimetilamino)pirrolidina- trans-1-carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)tiazol-5-il)piridin-
2.09 742,6 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 2-(Hidroximetil)azetidina-trans-
O 1-carboxilato de (S)-4-((4-(2-
N O OH (terc-butil)tiazol-5-il)piridin-
2.10 N O N 715,5
S 2-il)((4-(4-metoxi-3-
O N metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 2-(Hidroximetil)azetidina-trans- 1-carboxilato de (S)-4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4-il)piridin-
2.11 699,5 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 3-Hidroxi-3-metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
2.12 il)((4-(4-metoxi-3- 699,3 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Metilsulfonil)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
2.13 il)((4-(4-metoxi-3- 747,3 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-(2-Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
2.14 il)((4-(4-metoxi-3- 729,1 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Hidroximetil)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
2.15 il)((4-(4-metoxi-3- 699,6 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Dimetilamino)pirrolidina- trans-1-carboxilato de 4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4-il)piridin-
2.16 726,6 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 4-Hidroxipiperidina-trans-1- carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4-il)piridin-2-
2.17 713,4 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(2- (terc-butil)oxazol-4-il)piridin- 2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.18 685,4 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) (2-Hidroxietil)trans-carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)oxazol-4-
2.19 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- 673,2 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (3-Hidroxi-3-metilbutil)carbamato de 4-((4-(2-(terc-butil)oxazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.20 715,3 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 2-(hidroximetil)azetidina-trans- 1-carboxilato de (S)-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
2.21 698,5 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 3-Hidroxi-3-metilazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.22 il)((4-(4-metoxi-3- 698,5 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Metilsulfonil)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.23 il)((4-(4-metoxi-3- 746,6 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3- ((Metilsulfonil)metil)azetidina- 1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.24 760,6 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-(2-Hidroxietoxi)azetidina-1- carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.25 il)((4-(4-metoxi-3- 728,5 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) 3-(Dimetilamino)pirrolidina- trans-1-carboxilato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
2.26 725,6 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 4-Hidroxipiperidina-trans-1- carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.27 712,6 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila Oxetan-3-ilcarbamato de 4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.28 684,6 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) trans(Tetra-hidro-2H-tiopiran-4- il)carbamato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
2.29 728,2 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila (2-Hidroxietil)trans-carbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-
2.30 4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi- 672,6 3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)carbamoil)ciclo-hexila
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (3-Hidroxipropil)carbamato de 4- ((4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3-
2.31 686,5 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) (3-Hidroxi-3-metilbutil)carbamato de 4-((4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-
2.32 metoxi-3- 714,6 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil) trans-3-Hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (R)-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
2.33 698,6 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila trans-3-Hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (S)-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol-4-
2.34 698,6 il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila trans-3-Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4-(3-(terc- butil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2-
2.35 684,2 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina-1-carboxilato de 4-((6-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-4-il)((4-
2.36 (4-metoxi-3- 685,6 metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)(trans-ciclo- hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-Hidroxiazetidina-1-carboxilato de 4-((6-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-4-il)((4-
2.37 (4-metoxi-3,5- 699,5 dimetilfenil)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)carbamoil)(trans- ciclo-hexil) Condições alternativas: Etapa 1a: 60-65 °C; 3-69 h; Em alguns casos, 1 equiv. de AcOH foi usado. Etapa 1b: 0- 40 °C, 15-24 h. Etapa 2: ta-40 °C; 15-63 h; Em alguns casos, mais equiv. de T3P, Intermediário 10 e Et3N foram necessários para conversão completa; Em alguns casos, DMAP foi usado. Etapa 3: 1-19 h. Etapa 4a: ta-80 °C, 3,5-19 h; Em alguns casos, mais que 1,5 equiv. de CDI necessário para conversão completa em acila imidazol. Etapa 4b: ta-50 °C; 2-96 h; iPr2NEt (2 equiv. relativo à amina) adicionado quando amina era um sal de HCl.
[0465] O Composto abaixo foi sintetizado a partir do Composto 2.29 usando NaIO4, THF, H2O, 0-50 °C, 37 h. [M+H] Comp. Estrutura Nome + (1-Oxidotetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)carbamato de (1r,4r)-4-((4-(1- (terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)((4-
2.38 744,6 (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2 ]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo -hexila
[0466] O Composto abaixo foi sintetizado a partir do
Composto 2.29 usando m-CPBA, CH2Cl2, 0 °C -ta, 4 h. [M+H Comp. Estrutura Nome ]+ trans-(1,1- Dioxidotetra-hidro- 2H-tiopiran-4- il)carbamato de 4- ((4-(1-(terc-butil)- 1H-pirazol-4- 760,
2.39 il)piridin-2-il)((4- 5 (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2 .2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)c iclo-hexila Composto 3 3-Hidroxiazetidina-trans-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclo- hexila Etapa 1: 4-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin- 2-amina
[0467] Intermediário 2 (199 mg, 0,77 mmol) e Intermediário 8 (200 mg, 0,925 mmol) foram suspensos em
CH3OH (4 ml). Ácido acético (13,2 µl, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em um banho de óleo a 60 °C por 4 h e permitiu-se o resfriamento para ta. Complexo de 2-metilpiridina borano (82 mg, 0,77 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à ta por 16 h, diluída com 20 ml NH4Cl saturado e, então, extraída com 20 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (20-80 % de EtOAc em hexanos) para gerar 4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-N- ((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)piridin-2-amina (255 mg, 72 %) como uma espuma esbranquiçada. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,26 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,16 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 6H), 1,59- 1,47 (m, 15H); LCMS: 459,6 [M+H]+. Etapa 2: trans-N-(4-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida
[0468] 4-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-N-((4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)piridin- 2-amina (250 mg, 0,545 mmol) e DMAP (69 mg, 0,57 mmol) foram combinados em tolueno (1 ml). Trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmol) e, então, Intermediário 11 (4,4 ml, 71 mg/ml, 1,12 mmol) foram adicionados à ta. A reação foi aquecida a 80 °C por 2 h, permitiu-se o resfriamento para ta, diluída com 5 ml de K2HPO4 a 1 M e, então, extraída com 20 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de salmoura,
seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (10-25 % de EtoAc em hexanos) para gerar trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4- (4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxamida (308 mg, 81 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75-3,68 (m, 5H), 3,56- 3,45 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,66-1,52 (m, 15H), 1,50-1,29 (m, 8H), 0,98-0,84 (m, 2H), 0,79 (s, 9H), -0,02 (s, 6H); LCMS: 699,6 [M+H]+. Nota: O Composto 3, Etapa 2, também pode ser sintetizado seguindo o procedimento para o Composto 2, Etapa 2. Etapa 3: trans-N-(4-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida
[0469] Ácido clorídrico aquoso (1 N, 0,65 ml, 0,65 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-N-(4-(1-(terc-butil)- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (303 mg, 0,433 mmol) em THF (1,3 ml) e CH3OH (1,3 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à ta por 2,5 h, resfriada para 0 °C em um banho de gelo/água, diluída com 20 ml de NaHCO3 saturado e, então, extraída com 20 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de NaHCO3 saturado, lavada com 20 ml de salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-5 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (214 mg, 85 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 3,75-3,67 (m, 5H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,28- 2,17 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,80-1,67 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 16H), 1,46-1,31 (m, 8H), 0,89-0,74 (m, 2H); LCMS: 585,7 [M+H]+. Etapa 4: 3-Hidroxiazetidina-trans-1-carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi- 3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil)ciclo-hexila
[0470] Uma mistura de trans-N-(4-(1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxamida (100 mg, 0,171 mmol), CDI (42 mg, 0,26 mmol) e CH3CN (1 ml) foi aquecida a 80 °C por 2 h e, então, permitiu-se o resfriamento para ta. Cloridrato de 3- hidroxiazetidina (37 mg, 0,34 mmol) e, então, iPr2NEt (0,12 ml, 0,68 mmol) foram adicionados a uma porção dessa solução (0,5 ml, 0,09 mmol) à ta. A reação foi agitada à ta por 20 h, diluída com 10 ml EtoAc, lavada com 10 ml de NaHCO3 saturado, lavada com 10 ml de salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e, então, purificada por cromatografia de gel de sílica (0-50 % de EtOAc em CH2Cl2 e, então, 0-10 % de CH3OH em CH2Cl2) para gerar 3- hidroxiazetidina-trans-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc-
butil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)carbamoil)ciclo- hexila (51 mg, 87 %) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 5H), 3,59-3,52 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,89-1,74 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 15H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 6H), 1,06-0,91 (m, 2H); LCMS 684,6 [M+H]+.
[0471] Os Compostos abaixo foram sintetizados a partir dos Intermediários apropriados seguindo os procedimentos descritos para o Composto 3. Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (Tetra-hidro-2H- piran-4-il)trans- carbamato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-4-
3.01 il)piridin-2- 712,6 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3- (Hidroximetil)azeti dina-1-carboxilato de 4-((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-
3.02 698,5 il)(trans(4-(4- metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) 3- Hidroxipirrolidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-
3.03 4-il)piridin-2- 698,5 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-
3.04 il)((4-(4-metoxi- 698,6 3,5- dimetilfenil)bicicl o[2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-
3.05 il)((4-(6-metoxi-5- 685,6 metilpiridin-3- il)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)piridin-2- il)((4-(6-
3.06 684,6 (dimetilamino) piridin-3- il)biciclo[2.2.2] octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4- ((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
3.07 il)piridin-2- 701,8 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3- (Hidroximetil)azeti dina-1-carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)tiazol-5-
3.08 il)piridin-2- 715,2 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) (Tetra-hidro-2H- piran-4-il)trans- carbamato de 4-((4- (2-(terc- butil)tiazol-5-
3.09 il)piridin-2- 729,9 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina- trans-1-carboxilato de 4-((4-(2-(terc- butil)oxazol-4- il)piridin-2-
3.10 685,3 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ (Tetra-hidro-2H- piran-4-il)trans- carbamato de 4-((4- (2-(terc- butil)oxazol-4-
3.11 il)piridin-2- 713,1 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((6-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)pirazin-2-
3.12 685,5 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((6-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)pirazin-2-
3.13 il)((4-(4-metoxi- 699,2 3,5-dimetilfenil) biciclo[2.2.2]octan -1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil)
Comp. Estrutura Nome [M+H]+ 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-
3.14 685,6 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[
2.2.2]octan-1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) 3-Hidroxiazetidina- 1-carboxilato de 4- ((4-(1-(terc- butil)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-
3.15 il)((4-(4-metoxi- 699,6 3,5-dimetilfenil) biciclo[2.2.2]octan -1- il)metil)carbamoil) (trans-ciclo-hexil) Condições alternativas: Etapa 1a: ta-60 °C; 3-24 h; Em alguns casos, 1 equiv. de AcOH foi usado. Etapa 1b: ta- 30 °C; 16 h-4 dias. Etapa 2: tolueno/CH2Cl2 (2:1) como solvente; 0-80 °C; 15 min-5 h; Em alguns casos, nenhum DMAP foi usado. Etapa 3: 1-5 h; Em alguns casos, 6 equiv. de HCl aquoso foram usados. Etapa 4a: Em alguns casos, mais que 1,5 equiv. de CDI necessários para conversão completa em acila imidazol; ta-80 °C; 1-18 h. Etapa 4b: 1,5 h-5 dias; iPr2NEt tipicamente adicionado antes da amina; Nenhum iPr2NEt usado quando amina era uma base livre. Composto 4 trans-3-Hidroxiazetidina-1-carboxilato de 4-(((4-(4-metoxi-
3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)(4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexila Etapa 1: N-((4-(4-Metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina
[0472] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (689,1 mg, 3,25 mmol) foi adicionado a uma solução de Intermediário 2 (420,0 mg, 1,63 mmol), Intermediário 9 (449,3 mg, 1,95 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0 °C sob N2. Permitiu-se que a mistura fosse agitada à ta durante a noite, diluída com NaHCO3 saturado (20 ml) e, então, extraída com CH2Cl2 (20 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (CH2Cl2/CH3OH=80/1→50/1) para gerar N-((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1- il)metil)-4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- amina (600 mg, 78 %) como um sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,86-7,82 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,80-6,63 (m, 3H), 6,60-6,55 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,84- 1,83 (m, 5H), 1,65-1,62 (m, 13H), 0,76-0,67 (m, 3H). Etapa 2: terc-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4- (1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida
[0473] Solução de anidrido propilfosfônico (50 % de pureza em EtOAc, 1,4 ml, 2,28 mmol) foi adicionada a uma mistura de N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (400,0 mg, 0,85 mmol), Et3N (0,48 ml, 3,39 mmol), DMAP (31,0 mg, 0,25 mmol), Intermediário 10 (415,5 mg, 4,61 mmol) e CH2Cl2 (10 ml). A mistura foi agitada a 40 °C por 3 h, vertida em água (10 ml) e, então, extraída com CH2Cl2 (10 ml× 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (CH2Cl2/CH3OH=200/1→150/1) para gerar terc-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (700 mg, 77 %) como um sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H),7,72 (d, 1H), 3,80-3,79 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60-3,55(m, 2H), 2,32- 2,18 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00-1,96 (m, 15 H), 1,82 (s, 6H), 1,73-1,64 (m, 4H), 1,04-1,12 (m, 2H), 0,89-0,87 (m, 9H), 0,79-0,75 (m, 3H), 0,064 (s, 6H); LCMS: 713,6 [M+H]+. Etapa 3: terc-4-Hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida
[0474] Ácido clorídrico aquoso (1 M, 0,56 ml, 0,56 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de terc-4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-((4-(4-metoxi-3-
metilfenil)biciclo[2.2.2] octan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (400 mg, 0,56 mmol), THF (5 ml) e CH3OH (5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à ta por 4 h, vertida em NaHCO3 saturado (20 ml) e, então, extraída com acetato de etila (20 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas em Na2SO4, filtradas, concentradas e, então, purificadas por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila=10/0→3/1) para gerar terc-4-hidroxi-N-((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-N-(4-(1-(terc- pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (370 mg, 63 % ) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,71-3,70 (m, 5H), 3,33-3,32 (m, 1H), 2,24-2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 4H), 1,58-1,54 (m, 12H), 1,37-1,34 (m, 8H), 0,83-0,80 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 599,4 [M+H]+. Etapa 4: 3-Hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-4-(((4- (4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)(4- (1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila
[0475] 1,1′-Carbonildi-imidazol (60,9 mg, 0,37 mmol) foi adicionada à ta a uma solução de terc-4-hidroxi-N-((4-(4- metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil) -N-(4- (1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (150,0 mg, 0,25 mmol) e CH3CN (5 ml). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite e resfriada para ta. N,N-Di-isopropiletilamina (71,2 mg, 0,55 mmol) e,
então, cloridrato de azetidin-3-ol (54,9 mg, 0,50 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à ta durante a noite, vertida em H2O (10 ml) e, então, extraída com acetato de etila (10 ml × 4). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml ), seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e, então, purificada por prep-HPLC (água(0,04 % de HCl)-CH3CN) para gerar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-4-(((4-(4-metoxi-3-metilfenil)biciclo[2.2.2]octan- 1-il)metil)(4-(1-(terc-pentil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexila (80,5 mg, 45 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,75-5,73 (m, 1H), 4,74-4,35 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 5H), 3,57-3,54 (m, 2H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,88-2,84 (m, 6H), 1,62-1,57 (m, 7H), 1,54 (s, 6H), 1,38-1,37 (m, 1 H), 1,36-1,34 (m, 6H), 1,07-0,91 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LCMS: 698,5 [M+H]+
[0476] Os Compostos abaixo foram sintetizados a partir dos Intermediários apropriados seguindo os procedimentos descritos para o Composto 4.
[0477] [M+H] Comp. Estrutura Nome + trans-3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.01 712,4 2]octan-1-il)metil)(4- (1-(terc-pentil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila trans-4- Hidroxipiperidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.02 726,5 2]octan-1-il)metil)(4- (1-(terc-pentil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila trans-(3- Hidroxipropil)carbamato de 4-(((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.03 2]octan-1-il)metil)(4- 700,5 (1-(terc-pentil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila
[M+H] Comp. Estrutura Nome + trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.04 2]octan-1-il)metil)(4- 712,5 (1-(3-metilpentan-3- il)-1H-pirazol-4- il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila trans-3-Hidroxi-3- metilazetidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.05 2]octan-1-il)metil)(4- 726,2 (1-(3-metilpentan-3- il)-1H-pirazol-4- il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila
[M+H] Comp. Estrutura Nome + trans-4- Hidroxipiperidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.06 2]octan-1-il)metil)(4- 740,2 (1-(3-metilpentan-3- il)-1H-pirazol-4- il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila trans-(3- Hidroxipropil)carbamato de 4-(((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1-il)metil)(4-
4.07 714,5 (1-(3-metilpentan-3- il)-1H-pirazol-4- il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila
[M+H] Comp. Estrutura Nome + trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4- (1-(3-etilpentan-3-il)- 1H-pirazol-4-
4.08 il)piridin-2-il)((4-(4- 726,2 metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil) ciclo-hexila trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-(((4- (4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2.
4.09 2]octan-1-il)metil)(4- 738,5 (1-(1,1,1-trifluoro-2- metilpropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo- hexila
[M+H] Comp. Estrutura Nome + trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4- (1-(terc-butil)-1H- pirazol-3-il)piridin-2-
4.101 684,6 il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)cicl o-hexila trans-3- Hidroxiazetidina-1- carboxilato de 4-((4- (4-(terc-butil)-1H- imidazol-1-il)piridin-
4.111 684,6 2-il)((4-(4-metoxi-3- metilfenil)biciclo[2.2. 2]octan-1- il)metil)carbamoil)cicl o-hexila Condições alternativas: Etapa 2: 1Nenhum DMAP foi usado; durante a noite. Etapa 3: 1-4 h. Etapa 4a: 3,5 h-durante a noite; 50-80 °C; Em alguns casos, mais que 1,5 equiv. de CDI necessários para conversão completa em acila imidazol; Etapa 4b: 1 h-durante a noite; Nenhum iPr2NEt usado quando amina era uma base livre. Exemplo A-1: Composição Farmacêutica Parenteral
[0478] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção (subcutânea, intravenosa), 1-1000 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em água estéril e, então, misturado com 10 ml de solução salina estéril a 0,9 %. Um tampão adequado é opcionalmente adicionado bem como ácido ou base opcional para ajustar o pH. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção. Exemplo A-2: Solução Oral
[0479] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, uma quantidade suficiente de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionada à água (com solubilizante (ou solubilizantes) opcional, tampão (ou tampões) opcional e excipientes de mascaramento de sabor) para fornecer uma solução de 20 mg/ml. Exemplo A-3: Comprimido Oral
[0480] Um comprimido é preparado misturando-se 20-50 % em peso de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 20-50 % em peso de celulose microcristalina, 1-10 % em peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição, e 1-10 % em peso de estearato de magnésio ou outros excipientes adequados. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido a 100-500 mg. Exemplo A-4: Cápsula Oral
[0481] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são misturados com amido ou outra mescla de pó adequada. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
[0482] Em outra modalidade, 10-500 mg de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é colocado em uma cápsula de tamanho 4, ou uma cápsula de tamanho 1 (hipromelose ou gelatina dura) e a cápsula é fechada. Exemplo A-5: Composição de Gel Tópica
[0483] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com hidroxipropil celulose, propileno glicol, miristato de isopropila e álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica. Exemplo B-1: Ensaio FXR In Vitro (TK) Semeadura
[0484] Células CV-1 foram semeadas a uma densidade de
2.000.000 células em um frasco de T175 com DMEM + 10 % de FBS duplamente removido a base de carvão e incubadas a 37 °C em 5 % de CO2 por 18 h (O/N). Transfecção
[0485] Após 18 h de incubação, o meio no frasco T175 foi alterado com DMEM fresco + 10 % de soro super-removido de carvão. Em um tubo de polipropileno, 2500 µl de OptiMEM (Life Technologies, nº de Cat 31985-062) foi combinado com a expressão de plasmídeos para hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc e pCMX-YFP. O tubo foi então brevemente centrifugado e incubada à temperatura ambiente por 5 minutos. O reagente de transfecção (X-tremeGENE HP de Roche, nº Cat 06 366 236 001) foi adicionado à mistura de OptiMEM/plasmídeo centrifugada e incubadas à temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida à incubação, o complexo de reagente de transfecção/mistura de DNA foi adicionado às células no frasco T175 e as células foram incubadas a 37 °C em 5 % de CO2 por 18 h (O/N). Compostos de Teste
[0486] Compostos foram serialmente diluídos em DMSO e adicionados a células CV-1 transfectadas. Então, as células foram incubadas por 18 h. As células no dia seguinte foram lisadas e examinadas em relação à luminescência.
[0487] Os dados representativos para compostos exemplificativos revelados no presente documento são apresentados na Tabela 2. TABELA 2 Comp. TK hFXR: EC50 1 ++
1.01 ++
1.02 ++
1.03 ++
1.04 ++
1.05 ++
1.06 ++
1.07 ++
1.08 ++
1.09 +++
1.10 ++
1.11 ++
Comp. TK hFXR: EC50
1.12 +++
1.13 ++
1.14 +++
1.15 ++ 2 +++
2.01 +++
2.02 +++
2.03 +++
2.04 +++
2.05 +++
2.06 +++
2.07 +++
2.08 +++
2.09 ++
2.10 +++
2.11 +++
2.12 +++
2.13 +++
2.14 +++
2.15 +++
2.16 ++
2.17 +++
2.18 ++
2.19 +++
2.20 +++
2.21 +++
2.22 +++
2.23 +++
Comp. TK hFXR: EC50
2.24 +++
2.25 +++
2.26 +++
2.27 +++
2.28 +++
2.29 ++
2.30 +++
2.31 +++
2.32 +++
2.33 +++
2.34 +++
2.35 ++
2.36 ++
2.37 ++
2.38 ++
2.39 ++ 3 +++
3.01 +++
3.02 +++
3.03 +++
3.04 +++
3.05 +++
3.06 ++
3.07 +++
3.08 +++
3.09 ++
3.10 +++
3.11 +++
Comp. TK hFXR: EC50
3.12 ++
3.13 ++
3.14 ++
3.15 ++ 4 +++
4.01 +++
4.02 +++
4.03 +++
4.04 +++
4.05 +++
4.06 +++
4.07 +++
4.08 ++
4.09 +++
4.10 ++
4.11 ++ ‘+++’ significa EC50 ≤0,01 µM; ‘++’ significa EC50 >0,01 µM & <1 µM. Exemplo B-2: Ensaio FXR In Vitro (hSHP) Semeadura
[0488] Células CV-1 foram semeadas a uma densidade de
2.000.000 células em um frasco de T175 com DMEM + 10 % de FBS duplamente removido a base de carvão e incubadas a 37 °C em 5 % de CO2 por 18 h (O/N). Transfecção
[0489] Após 18 h de incubação, o meio no frasco T175 foi alterado com DMEM fresco + 10 % de soro super-removido de carvão. Em um tubo de polipropileno, 2.500 µl de OptiMEM (Life Technologies, nº de cat 31985-062) foram combinados com a expressão de plasmídeos para hFXR, hRXR, hSHP-luc e pCMX-YFP. O tubo foi então brevemente centrifugado e incubada à temperatura ambiente por 5 minutos. O reagente de transfecção (X-tremeGENE HP de Roche, nº Cat 06 366 236 001) foi adicionado à mistura de OptiMEM/plasmídeo centrifugada e incubadas à temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida à incubação, o complexo de reagente de transfecção/mistura de DNA foi adicionado às células no frasco T175 e as células foram incubadas a 37 °C em 5 % de CO2 por 18 h (O/N). Compostos de Teste
[0490] Compostos foram serialmente diluídos em DMSO e adicionados a células CV-1 transfectadas. Então, as células foram incubadas por 18 h. As células no dia seguinte foram lisadas e examinadas em relação à luminescência. Exemplo B-3: Estudo de Atividade de NASH (Modelo STZ)
[0491] NASH pode ser induzida em C57BL/6 macho por uma injeção subcutânea única de 200 ug de STZ 2 dias após do nascimento seguido pela alimentação de dieta de alta gordura (HFD) ad libitum após de 4 semanas de idade. Ao mesmo tempo que se continua HFD, os compostos podem ser dosados para 4 a 8 semanas para determinar os efeitos em NASH. Glicose em jejum pode ser medida através do estudo com um medidor de glicose portátil. Alanina aminotransferase (ALT) em soro, aspartato aminotransferase (AST) e triglicerídeo (TG) podem ser medidos por um analisador química clínico. O teor de TG no tecido do fígado pode ser medido com o uso do kit de teste E de Triglicerídeo (Wako, Tóquio, Japão). Análise histológica de seções de fígado pode ser realizada no tecido embebido em composto de Tissue-TEK O.C.T., congelamento rápido em nitrogênio líquido e armazenado a -80 °C. As seções podem ser cortadas (5 um), secas em ar e fixadas em acetona. Para a coloração com hematoxilina e eosina, as seções de fígado podem ser pré-fixadas por solução de Bouin e, após, coradas com solução de hematoxilina e eosina. O grau de (zona-3) fibrose de fígado pode ser avaliado com coloração de vermelho Sirius. Exemplo B-4: Estudo de Atividade de NASH (Modelo AMLN)
[0492] NASH é induzida em camundongos C57BL/6 machos por indução por dieta com dieta AMLN (DIO-NASH) (D09100301, Research Diet, EUA) (40 % de gordura (18 % de trans- gordura), 40 % de carboidratos (20 % de frutose) e 2 % de colesterol). Os animais são mantidos na dieta por 29 semanas. Após 26 semanas de indução de dieta, as biópsias do fígado são realizadas para a avaliação histológica de linha de base da progressão da doença (hepatosteatose e fibrose), estratificadas e aleatorizadas em grupos de tratamento de acordo com o estágio de fibrose de fígado, pontuação de esteatose e peso corporal. Três semanas após a biópsia dos camundongos serem estratificadas em grupos de tratamento e diariamente dosadas por alimentação forçada oral com agonistas de FXR por 8 semanas. No final do estudo, biópsias de fígado são realizadas para avaliar a esteatose hepática e fibrose através de exame de seções de tecido coradas com H&E e Vermelho Sirius, respectivamente. O teor de colágeno total no fígado é medido por determinação colorimétrico de resíduos de hidroxiprolina por hidrólise de ácido de colágeno. O teor de colesterol total e triglicerídeos nos homogenatos do fígado são medidos nas determinações únicas com o uso do autoanalisador Cobas C-111 com o kit comercial (Roche Diagnostics, Alemanha) de acordo com as instruções de fabricante. Exemplo B-5: Modelo de Fibrose de CCl4
[0493] A fibrose pode ser induzida em camundongos machos BALB/c por administração duas vezes por semana de CCl4 administrado por injeção intraperitoneal. CCl4 é formulado 1:1 em óleo e é injetado IP em 1 ml/kg. Após 2-4 semanas de indução de fibrose, os compostos podem ser administrados diariamente por alimentação forçada oral por 2-6 semanas de tratamento enquanto continua a administração de CCl4. No término do estudo, os fígados podem ser fixados em formalina e corados com corante Sirius Red para avaliação histopatológica de fibrose. O teor de colágeno total pode ser medido por determinação colorimétrico de resíduos de hidroxiprolina por hidrólise de ácido de colágeno. A alanina aminotransferase (ALT) em soro e a aspartato aminotransferase (AST) podem ser medidas por um analisador de química clínica. Exemplo B-6: Modelo de Colestase Intra-hepática
[0494] Colestase intra-hepática experimental induzida por tratamento de 17a-etinilestradiol (EE2) em roedores é amplamente usado modelo in vivo para examinar os mecanismos envolvidos em colestase induzida por estrogênio. Colestase intra-hepática pode ser induzida em camundongos machos adultos por injeção subcutânea de 10 mg/kg d e17a- etinilestradiol (E2) diariamente por 5 dias. Teste de ligantes de FXR pode ser realizado por administração de compostos durante indução de E2 de colestase. Efeitos colestáticos podem ser quantificados através da avaliação da razão fígado/peso corporal e da medição dos níveis de fosfatase alcalina e ácidos biliares totais em soro podem ser medidos com o uso de reagentes e controles do Diagnostic Chemicals Ltd. e o analisador Cobas Mira plus CC (Roche Diagnostics). Para medições de histologia e mitose, as amostras de fígado de cada camundongo podem ser fixadas em 10 % de formalina tamponada neutra. Lâminas são coradas com hematoxilina e eosina com o uso de protocolos padrão e examinadas microscopicamente em relação a mudanças estruturais. A proliferação de hepatócito é avaliada com a coloração imuno-histoquímica para Ki67. Exemplo B-7: Regulação genética de alvo direto
[0495] A regulação genética de alvo direto por ligantes de FXR pode avaliada por dosagem de camundongos precisa ou cronicamente com compostos e pela coleta de tecidos em vários pontos no tempo após a dosagem. RNA pode ser isolado a partir de tecidos, como o íleo e fígado e transcrito de modo reverso para cDNA para análise PCR quantitativa de genes conhecidos na literatura para ser direta e indiretamente regulado por FXR, como SHP, BSEP, IBABP, FGF15, CYP7A1, CYP8B1 e C3. Exemplo B-8: Estudo PK de Camundongo
[0496] A farmacocinética de plasma de qualquer um dos compostos revelados no presente documento como um artigo de teste é medida seguindo uma administração oral e intravenosa de bolos únicos a camundongos (CD-1, C57BL, e camundongos com obesidade induzida por dieta). O artigo de teste é formulado para a administração intravenosa em uma solução veículo de DMSO, PEG400, hidroxipropil-β-
ciclodextrina (HPβCD) e é administrado (por exemplo, em um volume de dose de 3 ml/kg) em níveis de dose selecionados. Uma formulação de dosagem oral é preparada em veículos de dosagem oral apropriados (óleos vegetais, PEG400, Solutol, tampão de citrato ou celulose de carboximetila) e é administrada a um volume de dose de 5 a 10 ml/kg e níveis de dose selecionados. As amostras sanguíneas (aproximadamente 0,15 ml) são coletadas por método de bolsa jugal em intervalos de tempo pré-determinados a pós doses intravenosas ou orais em tubos que contêm EDTA. Plasma é isolado pela centrifugação de sangue a 10.000 g por 5 minutos, e alíquotas são transferidas para uma placa de 96 poços e armazenadas a -60°C ou menos até a análise.
[0497] Os padrões de calibragem de artigo de teste são preparados através da diluição de solução de estoque de DMSO com DMSO em uma faixa de concentração. As alíquotas de padrões de calibragem em DMSO são combinadas com plasma a partir de camundongo não exposto de modo que as concentrações finais de padrões de calibragem em plasma são 10 vezes menores do que os padrões de calibragem em DMSO. As amostras plasmáticas de PK são combinadas com DMSO puro para combinar a matriz. Os padrões de calibragem e amostras de PK são combinados com acetonitrila congelada que contém um padrão interna analítico e centrifugada a 1.850 g por 30 minutos a 4 °C. As frações de sobrenadante são analisadas por LC/MS/MS e quantificadas contra a curva de calibragem. Parâmetros farmacocinéticos (área abaixo da curva (AUC), Cmax, Tmax, eliminação de meia-vida (T1/2), eliminação (CL), volume de estado estável de distribuição (Vdss) e tempo de permanência médio (MRT)) são calculados através de análise não compartimental com o uso de Microsoft Excel (versão 2013). Exemplo B-9: Modelo ANIT de Rato
[0498] Um composto é descrito no presente documento avaliado em um modelo de tratamento crônico de colestase por uma faixa de doses (por exemplo, doses na faixa de 0,01 a 100 mg/kg). Esse modelo é usado para avaliar a sustentabilidade do uso de agonistas de FXR, por exemplo, um composto descrito no presente documento, para o tratamento de transtornos colestáticos de fígado, como má- absorção de ácido biliar (por exemplo, diarreia de ácido biliar primária ou secundária), gastrite de refluxo de bile, colite de colágeno, colite linfocítica, colite de derivação, colite indeterminada, síndrome de Alagille, atresia biliar, rejeição de transplante de fígado ductopênica, enxerto associado a transplante de medula óssea ou célula tronco versus doença hospedeira, doença do fígado de fibrose cística e doença do fígado associada à nutrição parenteral.
[0499] Ratos são tratados com alfa-naftilisotiocianato (ANIT) (0,1 % de p/p) em alimentos por 3 dias antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, em uma faixa de doses (por exemplo, doses na faixa de 0,01 a 100 mg/kg). Um grupo controle de não coletáticos é alimentado com dieta hiperlipídica padrão sem ANIT e serve como os animais de controle não colestáticos (“Controle”). Após 14 dias de dosagem oral, o soro de rato é analisado para níveis de analitos. LLQ, limite inferior de quantificação. Média ± SEM; n = 5.
[0500] Níveis de indicadores de ferimento hepatobiliar são medidos em soro de rato, como níveis elevados de aspartato aminotransferase (AST) circulatório, alanina aminotransferase (ALT), bilirrubina e ácidos biliares. Exposição de ANIT induz colestase profunda e dano hepatocelular. Um composto que aprimora muitos desses indicadores é útil no tratamento das doenças ou condições mencionadas anteriormente.
[0501] Reduções no acúmulo de ácidos biliares no fígado, aprimoramentos na excreção de ácido biliar no trato biliar e inibição de síntese de ácido biliar é consistente com a ação farmacológica de um agonista de FXR. Um aprimoramento na bilirrubina conjugada com soro (um indicador direto para função hepática) implica na recuperação da colestase com excreção de bile aprimorada.
[0502] Além disso, uma análise é feita para confirmar os efeitos do composto descrito no presente documento na expressão do fator de crescimento de fibroblasto FGF15 de soro 15 (FGF15 em roedor; FGF19 em humano), um hormônio que é secretado no sangue portal e sinais para o fígado reprimir a expressão de CYP7A1 sinergicamente com SHP. A indução dependente de FXR direta de FGF15/19 junto com propriedades anticolestáticas de FGF15/19 torna isso um biomarcador de soro conveniente para detectar o engate alvo de agonistas de FXR.
[0503] Os níveis de FGF15 em soro são quantificados com o uso de um ensaio de Descoberta de Escala Meso FGF15 (MSD). Por exemplo, o anticorpo de FGF15 de camundongo dos Sistemas R&D (AF6755) é usado tanto como anticorpo de captura quanto detecção no ensaio. MSD SULFO-TAG NHS-Ester é usado para identificação do anticorpo FGF15. As placas de
96 poços padrão de MSD são revestidas com o anticorpo de captura de FGF15 e as placas são bloqueadas com Bloqueador de MSD A (R93AA-2). Após de lavar a placa com PBS + 0,05 % de Tween 20, diluente de MSD 4 é distribuído em cada poço e incubado por 30 min. 25 pi de diluições de calibrador ou amostras (plasma de soro ou EDTA) são distribuídos em cada poço e incubadas com o agito à temperatura ambiente.
[0504] Após de lavar, o anticorpo de detecção é adicionado e incubado por 1 h à temperatura ambiente. Após de lavar e a adição de tampão de Leitura de MSD (R92TC-2), a placa é lida em um Imageador MSD SECTOR 6000. Plotagens da curva padrão e amostras desconhecidas são calculadas com o uso de software de análise de dados de MSD.
[0505] Os exemplos e modalidades descritos no presente documento têm propósitos de ilustração apenas a várias modificações e mudanças sugeridas a técnicos no assunto devem ser incluídas dentro do escopo e âmbito do presente pedido e escopo das reivindicações anexas. Exemplo B-10: Modelo de Colite de DSS Crônico de Camundongo
[0506] O camundongo induzido por Sulfato de Sódio de Dextrano crônico (DSS) pode ser usado para testar o potencial terapêutico de compostos contra a doença inflamatória intestinal (IBD). A colite crônica pode ser induzida pela alimentação de camundongos DSS em água potável. Por exemplo, 2 % de DSS em água potável por 5 dias e água potável regular por 5 dias, então, esse ciclo de alimentação pode ser repetido mais duas vezes com concentrações maiores de DSS, 2,5 % e 3 %, respectivamente para um total de três ciclos. A colite se desenvolve aproximadamente após o primeiro ciclo de alimentação de
DSS, que pode ser monitorado pela perda de peso corporal, consistência das fezes e sangramento retal. Um agonista de FXR pode ser testado pela administração a camundongos ao mesmo tempo em que se inicia a alimentação de água com 2% de DSS. Alternativamente, a testagem de um agonista de FXR pode ser realizada após o primeiro ciclo de alimentação de 2 % de água DSS e água regular. Durante o período de administração do agonista de FXR a camundongos, os efeitos terapêuticos podem ser monitorados por observações de pesos corporais, consistência das fezes e sangramento retal. Após a eutanásia, o desenvolvimento da doença e os efeitos do agonista de FXR podem ser adicionalmente quantificados medindo-se o peso e comprimento do cólon, histologia do cólon por coloração de H&E para inflamação e mudanças estruturais na mucosa e expressão de proteína e RNA de genes relacionados à doença. Exemplo B-11: Modelo de Camundongo de Colite de Transferência de Célula T Adoptivo
[0507] O modelo de colite de transferência de células T adotivo é aceito como um modelo de camundongo relevante para doença inflamatória intestinal humana (DII). Para induzir a colite nesse modelo, a população de linfócitos T CD4 é isolada dos baços de camundongos doadores, subsequentemente, uma subpopulação de células T CD4 + CD45RB alto é purificada por classificação de células usando citometria de fluxo. As células T CD4 + CD45RB alto purificadas são injetadas na cavidade peritoneal dos camundongos SCID receptores. A colite se desenvolve aproximadamente três a seis semanas após a transferência de células T, o que pode ser monitorado pela perda de peso corporal (embora a perda de peso corporal possa ser variável), fezes inconsistentes ou diarreia com sangue. A testagem de um agonista de FXR pode ser iniciado ao mesmo tempo da injeção de células T CD4+CD45RB alto purificadas nos camundongos SCID receptores. Alternativamente, o agonista de FXR pode ser administrado duas ou três semanas após a transferência de células T, quando a colite já se desenvolveu no modelo. Durante o período de administração do agonista de FXR a camundongos, os efeitos terapêuticos podem ser monitorados por observações de pesos corporais, consistência das fezes e sangramento retal. Após a eutanásia, o desenvolvimento da doença e os efeitos do agonista de FXR podem ser adicionalmente quantificados medindo-se o peso e comprimento do cólon, histologia do cólon e íleo por coloração de H&E para inflamação e mudanças estruturais na mucosa e expressão de proteína e RNA de genes relacionados à doença. Exemplo B-12: Modelo de Camundongo Mdr1a-/-
[0508] O modelo de camundongo Mdr1a-/- é um modelo de colite espontânea que foi usado na testagem de novas terapias para IBD humano. A perda do gene Mdr1a nesse modelo leva à função de barreira intestinal prejudicada, o que resulta na infiltração aumentada de bactérias intestinais e subsequente colite. Em condições de alojamento adequadas, os camundongos Mdr1a-/- podem desenvolver colite em cerca de 8 a 13 semanas de idade. Durante a progressão da doença, um índice de atividade da doença (DAI) que soma as pontuações de observação clínica do prolapso retal, consistência das fezes e sangramento retal pode ser usado para monitorar a doença. A testagem de um agonista de FXR pode ser iniciado no estágio inicial da doença, geralmente com pontuação de DAI inferior a 1,0. Alternativamente, a administração de um agonista de FXR pode ser iniciada quando a colite se desenvolveu, normalmente com uma pontuação DAI acima de 2,0. Os efeitos terapêuticos do agonista de FXR podem ser monitorados pela medição do DAI, e a testagem pode ser terminada quando a gravidade de doença desejada foi alcançada, geralmente com uma pontuação de DAI de cerca de 5,0. Após a eutanásia, o desenvolvimento da doença e os efeitos do agonista de FXR podem ser adicionalmente quantificados medindo-se o peso e comprimento do cólon, histologia do cólon por coloração de H&E para inflamação e mudanças estruturais na mucosa e expressão de proteína e RNA de genes relacionados à doença.
[0509] Os exemplos e modalidades descritos no presente documento têm propósitos de ilustração apenas a várias modificações e mudanças sugeridas a técnicos no assunto devem ser incluídas dentro do escopo e âmbito do presente pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims (81)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (I’), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I’); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1, X5, X6 e X7 são, cada um, independentemente CR7 ou N; em que pelo menos um dentre X1, X5, X6 e X7 é CR7; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1- C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila e C2- C5heterocicloalquila monocíclica;
X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH, CF ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3;
L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi, C3-C6cicloalquila e C1-C4heteroalquila; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1- C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou -C1-C6alquil-
OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17, C3-C6cicloalquila ou C2-C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (Ia’).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo,
caracterizado pelo fato de que X1 é N, e X5, X6 e X7 são CH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 e X6 são N, e X5 e X7 são CH.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 e X7 são N, e X5 e X6 são CH.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1, X5, X6 e X7 são CH.
7. Composto caracterizado por ser da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I); em que: anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, pirazolila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; X1 é C(H), C(F) ou N; R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, -
N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, - OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -NR17C(=O)O(C1- C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, -NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1- C4alquil), -S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1- C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1- C4heteroalquila e C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1-
C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2- C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalquila, C1- C4fluoroalcóxi e C1-C4heteroalquila; R8 é C4-C8alquila ou C4-C8haloalquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 é -C1-C6alquil-OR17 ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituída com um ou dois grupos oxo; R13 é H ou -(C1-C4)alquila; ou R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil-S(=O)2(C1- C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; cada R18 é independentemente halogênio, -CN, -OH, - N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1-C4alquil), -S(C1-C4alquil), - S(=O)(C1-C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -C(=O)(C1-C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, - CO2(C1-C4alquil), -NR17C(=O)(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, C1-C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila, C3-C6cicloalquila, monocíclica C2-C6heterocicloalquila, fenila ou heteroarila monocíclica; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo:
Fórmula (Ia).
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é uma heteroarila de 5 membros que é oxazolila, tiazolila, imidazolila ou pirazolila; ou anel A é uma heteroarila de 6 membros que é piridinila ou pirimidinila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 0.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é , , , , ou .
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é - OC(=O)N(R12)(R13).
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é - C1-C6alquil-OR17.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2C(CH3)2OH.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 é H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, -S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C4alquil- S(=O)2(C1-C4alquil), -C1-C6alquil-OR17 e -O-C1-C6alquil-OR17.
17. Composto caracterizado por ser da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (II); em que: anel A é , ou ; X1 é CH ou N;
R1 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR15C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; X2 é CR2 ou N; R2 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -S(=O)2N(R17)2, -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1- C4alquil), -NR17C(=O)O(C1-C4alquil), -OC(=O)N(R17)2, - NR17C(=O)N(R17)2, -SH, -S(C1-C4alquil), -S(=O)(C1- C4alquil), -S(=O)2(C1-C4alquil), C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi, C1-C4heteroalquila ou C2-C5heterocicloalquila monocíclica; ou R1 e R2 são tomados juntos com os átomos intercalados para formar um anel de 5 ou 6 membros fusionado com 0-3 átomos de N e 0-2 átomos de O ou S no anel, em que o anel de 5 ou 6 membros fusionado é opcionalmente substituído com halogênio ou C1- C4alquila; X3 é CR3 ou N; R3 é H, halogênio, -CN, -OH, -N(R17)2, -NR17S(=O)2(C1- C4alquil), -OC(=O)(C1-C4alquil), -CO2H, -CO2(C1- C4alquil), -C(=O)N(R17)2, -NR17C(=O)(C1-C4alquil), C1- C4alquila, C2-C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi,
C1-C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; cada X4 é independentemente CH ou N; R4 é H, F ou -CH3; R5 é H, F ou -CH3; ou R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou -CH2CH2-; cada R6 é independentemente H, F, -OH ou -CH3; R7 é H, halogênio, -CN, -OH, C1-C4alquila, C2- C4alquenila, C2-C4alquinila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalquila, C1-C4fluoroalcóxi ou C1- C4heteroalquila; L está ausente, -Y2-L1-, -L1-Y2-, ciclopropileno, ciclobutileno ou biciclo[1.1.1]pentileno; Y2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2NR17-, -CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -C(=O)-, - C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR17-, - NR17C(=O)-, -OC(=O)NR17-, -NR17C(=O)O-, - NR17C(=O)NR17-, -NR17S(=O)2- ou -NR17-; L1 está ausente ou C1-C4alquileno; R8 é C4-C8alquila; R9 é H, F ou -CH3; R10 é -OC(=O)N(R12)(R13), -N(R16)C(=O)R14 ou - N(R16)C(=O)OR15; R11 é H, F ou -CH3; R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4, 5 ou 6 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-
C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi; R14 é C1-C6alquila ou -C1-C6alquil-OR17; R15 é C1-C6alquila, -C1-C6alquil-OR17 ou C2- C6heterocicloalquila; R16 é H ou -(C1-C6)alquila; cada R17 é independentemente H ou -(C1-C6)alquila; e m é 0, 1 ou 2.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (IIa).
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é .
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é .
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é .
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 é - C(CH3)3.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é N.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é CH.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é H e R5 é H.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2- ou - CH2CH2-.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são tomados juntos para formar uma ponte que é -CH2CH2-.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-27, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é - OC(=O)N(R12)(R13).
29. Composto, de acordo com a reivindicação 16 ou 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 membros ou 5 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N e opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -OH, -N(C1-C4alquil)2, C1-C6alquila e C1-C6alcóxi.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é .
31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é .
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 e 17-27, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é -N(R16)C(=O)R14.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R14 é C1-C6alquila.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R14 é -C1-C6alquil-OR17.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 e 17-27, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é -N(R16)C(=O)OR15.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R15 é C1-C6alquila.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R15 é -C1-C6alquil-OR17.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R15 é C2- C6heterocicloalquila.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R16 é H.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que um X4 é CH e um X4 é N.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada X4 é CH.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X3 é CH.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X2 é CR2.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é halogênio, -CN ou C1-C4alquila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-C4alquila.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-45, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C4alquila ou C1-C4alcóxi.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C4alcóxi.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-47, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é - OCH3.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que L está ausente.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-49, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-50, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R9 é H.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-51, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é H.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-52, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R7 é H.
54. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de: , , , , , , , ,
, , , , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
55. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de: , , , , , ,
O
N O
OH
N O N
H
S
O N , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
O
N O
N O N
O N OH , N , , ,
O
N O
OH
N O N
H
O N N , , , , , , , , , ,
, , , , , , , ,
O
N O
N O N
O N OH , N , , , , ,
, , e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
56. Composto caracterizado por ser selecionado a partir de: , , , , , , , , , ,
e ; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
57. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica.
59. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 57, sendo a composição farmacêutica caracterizada por estar na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção.
60. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição hepática em um mamífero caracterizado por compreender administrar ao mamífero um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática é uma doença ou condição hepática alcoólica ou não alcoólica.
62. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática é cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, colestase, esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD).
63. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática alcoólica é fígado gorduroso (esteatose), cirrose ou hepatite alcoólica.
64. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD).
65. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
66. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e é acompanhada por fibrose hepática.
67. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática não alcoólica é esteato-hepatite não alcoólica (NASH) sem fibrose hepática.
68. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição hepática não alcoólica é colestase intra-hepática ou colestase extra-hepática.
69. Método de tratamento ou prevenção de uma fibrose hepática em um mamífero caracterizado por compreender administrar ao mamífero um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o mamífero é diagnosticado com vírus da hepatite C (HCV), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose, doença de Wilson, vírus da hepatite B (HBV), esteato-hepatite associada a HIV e cirrose, hepatite viral crônica, doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH), cirrose biliar primária (PBC) ou cirrose biliar.
71. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o mamífero é diagnosticado com esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
72. Método de tratamento ou prevenção de uma inflamação hepática em um mamífero caracterizado por compreender administrar ao mamífero um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o mamífero é diagnosticado com vírus da hepatite C (HCV), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose, doença de Wilson, vírus da hepatite B (HBV), esteato-hepatite associada a HIV e cirrose, hepatite viral crônica, doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH), cirrose biliar primária
(PBC) ou cirrose biliar.
74. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o mamífero é diagnosticado com esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
75. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que a inflamação hepática é associada à inflamação no trato gastrointestinal.
76. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o mamífero é diagnosticado com doença inflamatória intestinal.
77. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição gastrointestinal em um mamífero caracterizado por compreender administrar ao mamífero um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição gastrointestinal é enterocolite necrosante, gastrite, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, gastroenterite, enterite induzida por radiação, colite pseudomembranosa, enterite induzida por quimioterapia, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), úlcera péptica, dispepsia não ulcerativa (NUD), doença celíaca, doença celíaca intestinal, inflamação pós-cirúrgica, carcinogênese gástrica, doença de enxerto contra hospedeiro ou qualquer combinação das mesmas.
79. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição gastrointestinal é síndrome do intestino irritável com diarreia (IBS-D), síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C), IBS misturada (IBS-M), IBS não subtipificada (IBS-U) ou diarreia de ácido biliar (BAD).
80. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero, que se beneficiaria do tratamento com um agonista de FXR, caracterizado por compreender administrar ao mamífero um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1-56, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-80, caracterizado por compreender adicionalmente administrar pelo menos um agente terapêutico adicional além do composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1-56, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
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