JP2022500392A - ファルネソイドx受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/733,004号と、2018年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/733,006号と、2019年8月1日に出願された米国仮特許出願第62/881,560号の利益を主張するものであり、これらはすべて全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、あるいはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してCR7またはNであり;ここで、X1、X5、X6、およびX7の少なくとも1つはCR7であり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCH、CF、またはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OR17、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である。
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1はC(H)、C(F)、またはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である。
X1はCHまたはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
R7はH、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R8はC4−C8アルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;および、
mは0、1、または2である。
本明細書には、特定の態様において、必要としている被験体の代謝障害を処置する方法が開示される。本明細書には、必要としている被験体の代謝障害を予防する方法も記載される。いくつかの例では、これらの方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物の1つ以上を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む。いくつかの例では、本明細書に開示される1つ以上の化合物は、胃腸(GI)管に吸収される。さらなる例では、GI管に吸収された1つ以上の開示された化合物は、FXR受容体を活性化し、それによって、被験体の代謝障害を処置または予防する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるFXRアゴニストの投与によって、真性糖尿病または糖尿病関連の疾病または障害を有する被験体を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、糖尿病は、II型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)である。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、およびインスリン抵抗性を含む。いくつかの例では、糖尿病関連の疾病または障害は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの、二次的な合併症をさらに含む。場合によっては、FXRアゴニストは、II型糖尿病、肥満症、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、またはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、盲目症、胆嚢疾患、または多嚢胞性卵巣疾患などの二次的な合併症の処置のために投与される。
本明細書には、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病を処置するおよび/または予防する方法が開示される。典型的なアルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、限定されないが、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝酵素の上昇、およびトリグリセリドレベルの上昇を含む。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、アルコール性または非アルコール性の肝臓疾患の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、FXRアゴニストは、胆汁うっ滞、肝硬変、脂肪症、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、または原発性硬化性胆管炎(PSC)の予防または処置に使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の胆汁うっ滞の処置に使用される。胆汁うっ滞は胆汁の流れの障害または休止であり、、場合によっては、肝臓における胆汁酸および他の毒素の蓄積により肝毒性を引き起こす。いくつかの例では、胆汁うっ滞は、胆石症、妊娠時胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)を含む、多くの肝臓疾患の要素である。いくつかの例では、閉塞症は、胆石、胆汁外傷、薬物、1つ以上の追加の肝臓疾患、または癌が原因である。場合によっては、胆汁酸の腸肝循環によって、腸から脂肪および脂溶性ビタミンを吸収することができ、肝臓からのコレステロール、毒素、およびビリルビンなどの代謝副産物の除去が可能になる。場合によっては、FXRの活性化は、小管の胆汁輸送体BSEP(ABCB11)と多剤耐性関連タンパク質2(MRP2;ABCC2、cMOAT)の発現を引き起こし、例えば、ステロール12α−ヒドロキシラーゼ(CYP8B1)とCYP7A1などの胆汁酸生合成に含まれる遺伝子を抑制する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の原発性胆汁性肝硬変(PBC)の処置に使用される。PBCは、主として肝臓から胆汁酸(BA)を輸送する胆管の自己免疫破壊から生じ、胆汁うっ滞をもたらす肝臓疾患である。PBCが進行すると、BAの持続的な毒性の蓄積が進行性の肝損傷を引き起こす。慢性の炎症および線維症は、肝硬変を進行させかねない。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のPBCを、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。場合によっては、PBCは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、または約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、PBCのレベルは、FXRアゴニストで処置されなかった被験体におけるPBCのレベルに関連している。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、肝臓における脂肪過多(脂肪症)に関係し、場合によっては、炎症、細胞死、および線維症の組織学的特徴によって定義されるNASHへと進行する。いくつかの例では、原発性のNASHはインスリン抵抗性に関係し、一方で二次的なNASHは、医学的または外科的な状態、あるいは限定されないが、タモキシフェンなどの薬物によって引き起こされる。場合によっては、NASHは、進行性の線維症、肝細胞癌、または肝臓移植を必要とする末期の肝臓疾患に進行する
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の脂肪肝(脂肪症)を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体中の脂肪症を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、脂肪症は、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、または約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、脂肪症のレベルは、FXRアゴニストで処置されなかった被験体における脂肪症のレベルに関連している。
細胞の損傷を表す特徴である肝細胞バルーン障害はNASHの特徴である。バルーン障害は進行性のNAFL(3型および4型)を意味する特徴である。この用語は肥大した肝細胞(腫れたように見える肝細胞)に当てはまり、罹患した細胞は、脂肪過多症の領域、および古典的脂肪性肝炎、細静脈周囲領域でしばしば混ざりあっている。肝細胞性のバルーン障害は、H&Eで検知できる類洞周囲線維症の領域で最も一般的に見られる。バルーン障害の肝細胞は、(典型的な、あるいは、形成不良の)MHを含むときに、最も容易に分かる。肝細胞バルーン障害は微小管の破壊と重度の細胞障害の構造的な徴候である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体のアルコール性肝炎を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、または約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、アルコール性肝炎のレベルは、FXRアゴニストで処置されなかった被験体におけるアルコール性肝炎のレベルに関連している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、原発性硬化性胆管炎(PSC)の処置に使用される。PSCは、慢性および進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。PSCは、肝管における進行性の炎症、線維症、および狭窄形成を特徴とする。一般的な症状は、そう痒症および黄疸を含む。該疾患は、炎症性腸疾患(IBD)に強く関係しており、潰瘍性大腸炎の患者の約5%はPSCを有する。PSCの患者の最大70%までは、IBD、最も一般には潰瘍性大腸炎を有している。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、被験体の肝酵素を減少させる。いくつかの例では、FXRアゴニストは、被験体の肝酵素(例えば、血清ALTおよび/またはASTのレベル)を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、またはそれ以上減少させる。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、約5%〜約50%、約5%〜約25%、約10%〜約20%、または約10%〜約30%減少する。いくつかの例では、肝酵素のレベルは、FXRアゴニストで処置されなかった被験体における肝酵素のレベルに関連している。
本明細書には、炎症性腸疾患を処置または予防する方法が開示される。典型的な炎症性の疾病は、壊死性腸炎(NEC)、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流疾患(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、肥満手術後の胃腸管の合併症、胃の発癌、あるいは胃または腸の切除後の胃の発癌を含む。いくつかの実施形態では、炎症性の疾病はNECであり、被験体は新生児または未熟で出生した幼児である。いくつかの実施形態では、被験体は経腸栄養児または人工栄養児である。
過敏性腸症候群(IBS)は、腹痛を含む症状と、長期間、しばしば数年にわたって存続する排便パターンの変化との組み合わせである。IBSの原因は依然として不明であり、しかしながら、腸運動性に関する問題、食物アレルギー、遺伝因子、小腸細菌の過剰成長、および腸−脳の軸に関する問題は、潜在的な役割を持つものと考えられている。いくつかの例では、IBSは下痢を伴い、下痢を伴うIBS(IBS−D)として分類される。いくつかの例では、IBSは便秘を伴い、便秘を伴うIBS(IBSーC)として分類される。いくつかの例では、IBSは下痢と便秘の交互のパターンを伴い、混合型IBS(IBS−M)として分類される。いくつかの例では、IBSは下痢または便秘のいずれかを伴い、分類不能型IBS(IBS−U)として分類される。いくつかの例では、IBSには4つの異なる変形:IBS−D、IBS−C、IBSM、およびIBS−Uがある。
胆汁酸性下痢(BAD)、胆汁酸により引き起こされた下痢、胆汁性下痢または胆汁分泌性の腸疾患、あるいは胆汁塩吸収不良としても知られている胆汁酸吸収不良(BAM)は、結腸中の胆汁酸の存在が下痢を引き起こす疾病である。BAMはクローン病、胆嚢摘出術、小児脂肪便症、放射線療法、および膵臓病などの多くの疾病によって引き起こされる。いくつかの例では、BAMはメトホルミンなどの薬物によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、BAMは胆汁酸の過剰生産によって引き起こされる。胆汁酸合成は、回腸のホルモン線維芽細胞成長因子19(FGF−19)によって負に調節され、低レベルのFGF−19は胆汁酸の増大を引き起こす。FXR活性化はFGF−19の合成を促し、結果的に、胆汁酸のレベルを低下させる。
移植片対宿主病(GvHD)は、組織不適合性のドナー(つまり、遺伝学的または免疫学的に異なるドナー)からの組織または細胞の移植の後に発生する医学的合併症である。提供された組織または細胞(移植片)中の免疫細胞は、レシピエント(宿主)を異物として認識し、惹起し、攻撃する。GvHDを生じさせる移植組織または細胞の非限定的な例は血液製剤、骨髄細胞などの幹細胞、および臓器である。症状がどこで現れ、あるいは、進行するかに基づいて、様々なタイプのGvHD:皮膚GvHD、肝臓GvHD、眼GvHD、神経筋GvHD、尿生殖器GvHD、および胃腸(GI)管GvHDがある。GI管GvHDの症状は、嚥下障害、嚥下に伴う痛み、体重減少、悪心、嘔吐、下痢、および/または腹部痙攣を含む。GI管GvHDは粘膜および重度の腸の炎症の皮膚脱落を引き起こす。胆管上皮の炎症は、グルココルチコイド受容体(GR)、FXR、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)などの核受容体によって制御されやすい。
本明細書では、特定の実施形態では、被験体の腎疾患を処置または予防する方法が開示され、上記方法は、本明細書に記載されるようなファルネソイドX受容体(FXR)アゴニストを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、腎疾患は肝臓病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は線維性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は代謝性の肝疾患に関連する。いくつかの実施形態において、腎疾患は、限定されないが、糖尿病、メタボリックシンドローム、NAFLD、インスリン抵抗性、脂肪酸代謝障害、および胆汁うっ滞などの代謝性疾病に関連する。いくつかの実施形態では、腎疾患は、糖尿病腎症、線維症に関連する腎疾患、線維症に関連しない腎疾患、腎線維症、または任意の組み合わせである。
糖尿病腎症は腎臓の糸球体への損傷を特徴とする腎疾患である。糖尿病は、活性酸素種の生産過剰に寄与し、これは、ネフローゼ症候群と糸球体の瘢痕につながる。糖尿病腎症が進行するにつれ、糸球体濾過障壁(GFB)はますます破損し、結果的に、血液中のタンパク質は障壁から漏れて、ボーマン腔に蓄積する。
腎線維症は、慢性腎疾患の特徴である、線維芽細胞の活性化および腎臓中の細胞外マトリックスまたは結合組織の過度の沈着を特徴とする。FXRは腎線維症を防ぐ際に重要な役割を果たす。FXRの活性化は腎線維症を抑え、腎臓中の細胞外マトリックスタンパク質の蓄積を減少させる。
本明細書には、例えば、特定のタイプの癌において細胞増殖性疾患を予防または処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるFXRアゴニストは、腺癌、あるいは腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌腫の予防または処置に使用される。いくつかの実施形態では、腺癌は、細胞配置の優性パターンに従って乳頭状腺癌、肺胞腺癌として、または、細胞の特定の生成物に従って粘液性腺癌として分類される。いくつかの例では、腺癌は、例えば、結腸、腎臓、乳房、頚部、食道、胃、膵臓、前立腺、または肺において観察される。
薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、ファルネソイドX受容体アゴニストである。
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してCR7またはNであり;ここで、X1、X5、X6、およびX7の少なくとも1つはCR7であり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCH、CF、またはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OR17、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である。
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1はC(H)、C(F)、またはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である。
X1はCHまたはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
R7はH、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R8はC4−C8アルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1、2、または3つの基で随意に置換された、4、5、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14は、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15は、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16は、HまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;および、
mは0、1、または2である。
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aはフェニルであり;
X1はCHまたはNであり;
R1はC1−C4アルコキシであり;
R2はハロゲンであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
R7はH、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R8は、C4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−CH2OH、−CH2CH2OH、C1−C6ヘテロアルキル、−C(=O)R14、−C(=O)OR14、−OC(=O)R14、−OC(=O)OR14、テトラゾリル、イミダゾール、5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、−S(=O)2N(R12)2、−NR15S(=O)2R14、C(=O)NR15S(=O)2R14、−S(=O)2NR15C(=O)R14、−CH2N(R12)2、−NR15C(=O)R14、−C(=O)N(R12)2、−NR15C(=O)OR14、−OC(=O)N(R12)2、−NR15C(=O)N(R12)2、−C(=NH)NH2、−NHC(=NH)NH2、−C(=O)NHC(=NH)NH2、−S(=O)2OH、または−OP(=O)(OR15)2であり;
あるいは、R10は−L2−L3−L4−R13であり;
L2は、存在しないか、C1−C6アルキレン、またはC1−C6ヘテロアルキレンであり;
L3は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR15、−C(=O)−、−C(=O)NR15−、−NR15C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)NR15−、−NR15C(=O)NR15−、−NR15C(=O)O−、−OP(=O)(OR15)O−、または−(OCH2CH2)r−であり、rは1または2であり;
L4は、C1−C6アルキレンまたはC1−C6ヘテロアルキレンであり;
R13はH、−CN、−OH、−N(R12)2、−NR15S(=O)2R14、−S(=O)2N(R12)2、−SR12、−S(=O)R14、−S(=O)2R14、−SO3H、−OP(=O)(OR15)2、−C(=O)R14、−OC(=O)R14、−CO2H、−CO2R14、−OC(=O)OR14、−NR15C(=O)R14、−C(=O)N(R12)2、−NR15C(=O)OR14、−OC(=O)N(R12)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり;
R11はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R9とR11は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C4アルキル、−C1−C4アルキル−OR15、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つのR16基で随意に置換され;
R14は、C1−C4アルキル、−C1−C4アルキル−OR15、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または単環式のヘテロアリールは、1つ、2つ、または3つのR16基で随意に置換され;
R15はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R16はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R15)2、−NR15S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R15)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR15C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R15)2、−NR15C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R15)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である。
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、当該技術分野で知られている方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて使用して合成される。
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと(including)」、ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。本明細書で用いられているように、C1−Cxは、C1−C2、C1−C3...C1−Cxを含む。ほんの一例として、「C1−C4」として指定される基は、その部分に1から4の炭素原子があること、すなわち、1つの炭素原子、2つの炭素原子、3つの炭素原子、または4つの炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、ほんの一例として、「C1−C4アルキル」は、アルキル基に1〜4の炭素原子があることを示す(すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびt−ブチルから選択される)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する1つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton,Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York,N.Y.,1980、および、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られ、これらは、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、FXRアゴニストの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
acac アセチルアセトン
ACNまたはMeCN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Ac アセチル
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Bn ベンジル
BOCまたはBoc tert−ブチルカルバメート
i−Bu iso−ブチル
t−Bu tert−ブチル
Cy シクロヘキシル
CDI 1,1−カルボニルジイミダゾール
DBAまたはdba ジベンジリデンアセトン
DCE ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEAまたはDIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMPU N,N’−ジメチルプロピレン尿素
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppfまたはdppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCまたはEDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EEDQ 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
eq 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiHMDS リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
LAH 無水アルミニウムリチウム(lithium aluminum anhydride)
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
Me メチル
MeOH メタノール
MS 質量分析
Ms メシル
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NBS Nブロモスクシンイミド
NMM N−メチル−モルホリン
NMP N−メチル−ピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
OTf トリフルオロメタンスルホネート
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PE 石油エーテル
Ph フェニル
PPTS ピリジウムp−トルエンスルホネート
iPr/i−Pr iso−プロピル
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
rt 室温
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBAI テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
TMS トリメチルシリル
TsOH/p−TsOH p−トルエンスルホン酸
トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド
1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカ−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(25.0g、93.9mmol)、4−ヨード−2−メチルアニソール(28.0g、113mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.38g、1.89mmol)、ジオキサン(470mL)、および1M Na2CO3(282mL、282mmol)の混合物を、3回の真空/N2サイクルで脱気し、50℃で2.5時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をEtOAc(500mL)で稀釈し、飽和NaHCO3(2×500mL)で洗浄した。水層をEtOAc(200mL)で逆抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0〜5%EtOAc)により精製することで、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(19.9g、81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.21−7.16(m,2H),6.85(d,1H),5.89−5.84(m,1H),3.90(s,4H),3.76(s,3H),2.52−2.47(m,2H),2.32(br s,2H),2.13(s,3H),1.77(t,2H);LCMS:261.1[M+H]+。
パラジウム炭素(10wt%、8.08g、7.59mmol)を、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エンをEtOAc(300mL)に溶かした溶液に、N2下において室温で添加した。N2インレットをH2のバルーンと取り替えた。反応物を4.5時間撹拌し、EtOAcを用いてセライトに通して濾過し、次いで濃縮することで、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(18.2g、13%のケトンを含有)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.00−6.95(m,2H),6.81(d,1H),3.91−3.84(m,4H),3.73(s,3H),2.49−2.42(m,1H),2.11(s,3H),1.76−1.68(m,4H),1.67−1.55(m,4H);LCMS:263.1[M+H]+。
ギ酸(96%、14mL、356mmol)、次いでH2O(2.20mL、122mmol)を、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロデカンをトルエン(60mL)に溶かした溶液に、N2下において室温で添加した。反応物を120℃で4時間加熱し、室温に冷まし、次いでH2O(200mL)とトルエン(200mL)へ注いだ。トルエン層を洗浄した(200mLのH2O、次いで200mLの飽和NaHCO3)。水層をトルエン(100mL)で逆抽出した。組み合わせたトルエン抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(15.5g、2工程にわたり88%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.08−7.03(m,2H),6.84(d,1H),3.74(s,3H),3.00−2.91(m,1H),2.61−2.51(m,2H),2.28−2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.06−1.98(m,2H),1.88−1.76(m,2H);LCMS:219.0[M+H]+。
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(35.74g、104.3mmol)とTHF(260mL)の混合物をN2下において、氷/ブライン槽中、−2.2℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中で2M、50mL、100mmol)を、添加用漏斗を介して液滴により、THF水洗(5mL)を用いて12分かけて(内部温度は0.6℃以下)添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(14.5g、66.6mmol)を5分かけて(7.3℃まで発熱)少量ずつ添加した。残りのシクロヘキサノンをすすいで、THF(20mL)と反応させた。反応物を0℃で25分間撹拌し、次いでH2O(400mL)とトルエン(400mL)へ注いだ。トルエン層を洗浄し(400mLのH2O)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中でEtOAc0〜5%)により精製することで、1−メトキシ−4−(4−(メトキシメチレン)シクロヘキシル)−2−メチルベンゼン(15.6g、95%)を薄金油として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.99−6.94(m,2H),6.80(d,1H),5.87(s,1H),3.73(s,3H),3.48(s,3H),2.78−2.71(m,1H),2.56−2.44(m,1H),2.10(s,3H),2.17−2.09(m,1H),2.01−1.91(m,1H),1.83−1.73(m,2H),1.72−1.63(m,1H),1.38−1.23(m,2H);LCMS:247.1[M+H]+。
ギ酸(96%、12.5mL、331mmol)、次いで水(2.5mL、139mmol)を、1−メトキシ−4−(4−(メトキシメチレン)シクロヘキシル)−2−メチルベンゼンをトルエン(130mL)に溶かした溶液にN2下で添加した。反応物を120℃で2時間加熱し、室温に冷まし、次いで350mLのEtOAcと350mLのH2Oへ注いだ。有機質層を350mLのH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド(15.05g)を1:1の立体異性体の混合物として得た。
水酸化ナトリウム水溶液(3.2M、31mL、99mmol)を、工程5(14.68g、63.19mmoL)、トルエン(60mL)、およびエタノール(250mL)の粗製混合物に室温で添加した。反応物を5.5時間撹拌し(平衡をNMRによりモニタリング)、次いで350mLのH2Oと350mLのEtOAcへ注いだ。有機質層を350mLのH2Oで洗浄し、水層を150mLのEtOAcで逆抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中でEtOAc0〜5%)により精製することで、トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルバルデヒド(10.17g、69%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.60(s,1H),7.01−6.97(m,2H),6.82(d,1H),3.74(s,3H),2.41−2.27(m,2H),2.12(s,3H),2.03−1.96(m,2H),1.87−1.80(m,2H),1.51−1.39(m,2H),1.35−1.23(m,2H);LCMS:233.0[M+H]+。
4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M、60mL、150.0mmol)を液滴により、4−ブロモ−1−メトキシ−2−メチルベンゼン(27.78g、138.2mmol)をTHF(300mL)に溶かした溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃に1時間撹拌し、次いで液滴によりエチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(22.34g、131.3mmol)とTHF(300mL)の溶液に−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl(600mL)に添加し、次いでEtOAc(2×600mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を洗浄し(水400mL、次いでブライン400mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製することで、エチル4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(18.9g、45%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.11−7.26(m,2H),6.75−6.84(m,1H),4.59−4.64(m,1H),3.98−4.11(m,2H),3.72(s,3H),2.25−2.39(m,1H),2.07−2.13(s,3H),1.77−1.93(m,3H),1.42−1.75(m,5H),1.11−1.23(m,3H);LCMS:275.2[M−OH]+。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(24.85g、84.03mmol)を、エチル4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(18.90g、64.64mmol)、アリルトリメチルシラン(11.82g、103.42mmol)、およびCH2Cl2(400mL)の溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いでブライン(200mL)とCH2Cl2(200mL)に添加した。有機質層を分離し、洗浄し(2×200mLの飽和NaHCO3、次いでブライン200mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)により精製することで、エチル4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(15g、71%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00−7.10(m,2H),6.76(d,1H),5.26−5.50(m,1H),4.81−4.98(m,2H),4.15(q,0.5H),4.03(q,1.5H),3.81(s,3H),2.26−2.42(m,3H),2.21(s,3H),2.15(d,1.5H),1.98(d,0.5H),1.75−1.88(m,2.5H),1.60−1.72(m,0.5H),1.33−1.55(m,3H),1.27(t,0.8H),1.18(t,2.2H);LCMS:339.3[M+Na]+。
四酸化オスミウム(tert−ブタノール中で0.1M、7.6mL、0.76mmol)を、エチル4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(4.81g、15.2mmol)、N−オキシド(2.67g、22.8mmol)、CH3CN(100mL)、およびH2O(25mL)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和Na2SO3(50mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、水(80mL)に溶解し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/1)により精製することで、エチル4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(5.23g、94%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05−7.16(m,2H),6.78(d,1H),4.06−4.17(m,0.5H),3.95−4.05(m,1.5H),3.80(s,3H),3.48−3.66(m,1H),3.18−3.32(m,2H),2.40−2.53(m,2H),2.27−2.37(m,1H),2.19(s,3H),1.80(t,3H),1.32−1.68(m,7H),1.24(td,0.8H),1.17(t,2.2H);LCMS:373.3[M+Na]+。
過ヨウ素酸ナトリウム(3.83g、17.90mmol)を、エチル4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(5.23g、14.9mmol)、THF(70mL)、およびH2O(35mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水(50mL)に添加し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、洗浄し(水80mL、次いでブライン80mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1)により精製することで、エチル4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−(2−オキソエチル)シクロヘキサンカルボキシレート(3.95g、82%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28−9.42(m,1H),7.07−7.19(m,2H),6.79(d,1H),4.15(q,0.5H),4.04(q,1.5H),3.82(s,3H),2.41−2.52(m,3H),2.33(s,1H),2.21(s,3H),1.75−1.92(m,3H),1.46−1.63(m,4H),1.23−1.31(t,0.5H),1.19(t,2.5H);LCMS:341.3[M+Na]+。
水素化ホウ素ナトリウム(704mg、18.6mmol)を、エチル4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−(2−オキソエチル)シクロヘキサンカルボキシレート(3.95g、12.41mmol)とTHF(100mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで水(100mL)で稀釈した。有機溶媒を減圧下で取り除き、水層をCH2Cl2(2×300mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製することで、エチル4−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(3.11g、67%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96−7.04(m,2H),6.71(d,1H),4.03−4.12(q,0.4H),3.97(q,,1.6H),3.74(s,3H),3.28−3.38(m,2H),2.19−2.39(m,3H),2.14(s,3H),1.71−1.80(m,2H),1.60−1.70(m,2H),1.28−1.50(m,4H),1.17−1.24(t,1H),1.12(t,2H);LCMS:343.2[M+Na]+。
トリフェニルホスフィン(4.60g、17.54mmol)とCH2Cl2(20mL)を液滴により、エチル4−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(2.81g、8.77mmol)、CBr4(4.36g、13.16mmol)、およびCH2Cl2(40mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)により精製することで、エチル4−(2−ブロモエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(2.62g、77%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96−7.08(m,2H),6.77(d,1H),4.15(q,0.3H),4.03(q,1.7H),3.81(s,3H),2.91−3.06(m,2H),2.24−2.41(m,3H),2.15−2.24(s,3H),1.95−2.06(m,2H),1.77−1.87(m,2H),1.34−1.53(m,4H),1.27(t,1H),1.18(t,2H);LCMS:405.1[M+Na]+。
リチウムジイソプロピルアミド(THF中で2M、4.8mL、9.60mmol)を液滴により、エチル4−(2−ブロモエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.81g、4.72mmol)、HMPA(4.23g、23.61mmol)、およびTHF(90mL)の溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃で3時間撹拌し、飽和NH4Cl(600mL)に添加し、次いでEtOAc(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を洗浄し(100mLのH2O、次いでブライン100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30/1)により精製することで、エチル4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(1.17g、82%)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98−7.05(m,2H),6.69(d,1H),4.05(q,2H),3.73(s,3H),2.14(s,3H),1.70−1.87(m,12H),1.18(t,3H);LCMS:303.3[M+H]+。
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中で1M、14mL、14.0mmol)を、エチル4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(1.64g、5.42mmol)とCH2Cl2(100mL)の溶液に−78℃で添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温で2時間撹拌し、次いで冷たいH2O(80mL)に添加した。pHを1N HClにより調整し(pH=6)、混合物を濾過した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を洗浄し(水100mL、次いでブライン100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)により精製することで、(4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタノール(1.22g、82%)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99−7.07(m,2H),6.64−6.72(m,1H),3.73(s,3H),3.25(s,2H),2.14(s,3H),1.69−1.81(m,6H),1.40−1.50(m,6H);LCMS:261.2[M+H]+。
ピリジニウムクロロクロメート(1.03g、4.78mmol)を、(4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタノール(621mg、2.39mmol)、SiO2(1.93g、32.19mmol)、およびCH2Cl2(120mL)の混合物に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、中性のアルミナプラグに通して濾過し、次いで濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド(601mg、93%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48−9.56(s,1H),7.06−7.11(m,2H),6.72−6.78(m,1H),3.81(s,3H),2.22(s,3H),1.83−1.91(m,6H),1.71−1.80(m,6H);LCMS:259.3[M+H]+。
4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド
N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(17.98g、142.5mmol)を、4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(25g、117.8mmol)、2−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(19.22g、117.8mmol)、DMAP(4.32g、35.3mmol)、およびCH2Cl2(500mL)の溶液に、N2下において室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O(300mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:10/1〜2/1)により精製することで、1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)4−メチル ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボキシレート(23g)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,2H),7.78(d,2H),3.68(s,3H),2.10−2.04(m,6H),1.93−1.87(m,6H);LCMS:358.1[M+H]+。
マグネシウム(2.37g、97.6mmol)と乾燥LiCl(4.14g、97.6mmol)を計量し、炉乾燥され二重マニホルドに接続された250mL二首フラスコへ入れた。フラスコに封をし、真空状態にし、N2(3回)を入れ戻した。テトラヒドロフラン(70mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いでDIBAL−H(トルエン中で1M、1.30mL)を液滴により室温で添加した。反応物を15分間撹拌し、0℃に冷却し、次いで5−ブロモ−2−メトキシ−1,3−ジメチルベンゼン(14g、65.09mmol)とTHF(70mL)の溶液を液滴により添加した。混合物を室温に暖め、2時間撹拌することで、THF(〜140mL)に溶けた灰色の溶液として(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)マグネシウムリチウムブロミドクロリドを得た。
亜鉛(II)クロリド(1M THF、39mL)を液滴により、(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)マグネシウムリチウムブロミドクロリドとTHFの溶液(〜140mL)に室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌することで、THF(〜180mL)に溶かした灰色の溶液としてビス(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)亜鉛を得た。
ビス(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)亜鉛とTHFの溶液(〜180mL)を、1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)4−メチル ビシクロ[2.2.2]オクタン−1,4−ジカルボキシレート(4.9g、13.71mmol)、2−メチル−6−(6−メチル−2−ピリジル)ピリジン(1.52g、8.23mmol)、Ni(acac)2(1.76g、6.86mmol)、およびDMF(50mL)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮により有機溶媒を取り除き、次いでEtOAc(500mL)で希釈した。有機質層を水(200mL)で洗浄し、濾過し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50/1)により精製することで、メチル4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(2.3g)を白色固形物として得た。LCMS:303.2[M+H]+。
DIBAL−H(トルエン中で1M、34mL)を、メチル4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(3.4g、11.24mmol)とCH2Cl2(30mL)の溶液に−78℃で添加した。混合物を室温に暖め、室温で一晩撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(100mL)へ注ぎ、CH2Cl2(100mL)で希釈し、次いで室温で3時間撹拌した。水相をCH2Cl2(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製することで、(4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタノール(2.3g74%)を濃い茶色の固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(s,2H),3.71(s,3H),3.33(s,2H),2.27(s,6H),1.84−1.80(m,6H),1.56−1.52(m,6H);LCMS:275.2[M+H]+。
クロロクロム酸ピリジニウム(3.61g、16.76mmol)とSiO2(6.80g、113.16mmol)を、(4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタノール(2.3g、8.38mmol)とCH2Cl2(20mL)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで中性アルミナプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20/1)により精製することで、4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド(1.9g、74%の収率)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.46(s,1H),6.95(s,2H),3.59(s,3H),2.18(s,6H),1.78−1.74(m,6H),1.69−1.64(m,6H);LCMS:273.1[M+H]+。
4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド
3つのバッチを並行して用意した。n−BuLi(762mL、1.90mol、n−ヘキサン中で2.5M)を液滴により1時間かけて、4−ブロモ−1−メトキシ−2−メチルベンゼン(333g、1.66mol)と乾燥THF(2L)の溶液に、N2下において−60℃で添加した。反応物を−60℃で1時間撹拌し、次いで1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(284.53g、1.82mol)と乾燥THF(1L)の溶液を液滴により45分かけて添加した。反応物を−60℃で1時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(3L)に注いだ。この混合物をEtOAc(5L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでn−ヘキサン(1.2L)の中で一晩かけて室温で粉状にした。混合物を濾過し、この濾過ケークを冷たいnヘキサン(200mL×2)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることで、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(1100g、82%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30−7.20(m,2H),6.74(d,1H),4.02−3.87(m,4H),3.78(s,3H),2.18(s,3H),2.15−2.00(m,4H),1.82−1.73(m,2H),1.68−1.60(m,2H),1.48(s,1H)。
4つのバッチを並行して用意した。BF3・Et2O(376.95g、2.65mol)を、8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オール(275g、0.99mol)、アリルトリメチルシラン(180.62g、1.58mol)、および乾燥DCM(3L)の溶液に、N2下において−65℃で添加した。反応混合物を−65℃で1時間撹拌し、次いで4つのバッチを飽和NaHCO3水溶液(10L)に慎重に注いだ。この混合物をDCM(5L×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、8−アリル−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(1350g)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17−7.01(m,2H),6.85−6.75(m,1H),5.53−5.37(m,1H),5.01−4.85(m,2H),3.99−3.87(m,4H),3.82(s,3H),2.37−2.29(m,1H),2.28−2.21(m,5H),2.20−2.10(m,2H),1.82−1.71(m,2H),1.70−1.52(m,3H)。
3つのバッチを並行して用意した。水(450mL)、次いでギ酸(285.95g、5.95mol)を、8−アリル−8−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(450g)とTHF(1.8L)の溶液に室温で添加した。反応混合物を一晩還流させ、室温に冷ましてから、3つのバッチを飽和NaHCO3水溶液(3L)に注いだ。この混合物をEA(3L×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜50/1)により精製することで、4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(800g、2工程にわたり69.3%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16−7.06(m,2H),6.80−6.73(m,1H),5.48−5.30(m,1H),4.96−4.79(m,2H),3.77(s,3H),2.48−2.35(m,2H),2.32−2.05(m,9H),1.89−1.77(m,2H)。
3つのバッチを並行して用意した。t−BuOK(299.69g、2.67mol)を1時間かけて少しずつ(内部温度を5℃未満に維持)、4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサノン(230g、890.25mmol)、Tos−MIC(260.72g、1.34mol)、およびDME(2L)の溶液に、N2下において0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(5L)に注いだ。この混合物をEtOAc(5L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(5L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1/0〜50/1)により精製することで、4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(508g、70.6%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13−6.99(m,2H),6.83−6.75(m,1H),5.51−5.31(m,1H),5.03−4.85(m,2H),3.84(s,3H),2.58−2.48(m,1H),2.38−2.02(m,7H),1.98−1.79(m,2H),1.78−1.56(m,3H),1.54−1.40(m,1H)。
3つのバッチを並行して用意した。NMO(242.66g、2.07mol)、次いでK2OsO4・2H2O(7.63g、20.71mmol)を、4−アリル−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(186g、690.47mmol)、アセトン(2L)、およびH2O(250mL)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温に暖め、2時間撹拌した。3つのバッチを飽和Na2SO3水溶液(4L)に注ぎ、混合物をEtOAc(3L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1〜1/2)により精製することで、4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(600g、95.4%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21−7.01(m,2H),6.87−6.74(m,1H),3.83(s,3H),3.65−3.49(m,1H),3.35−3.17(m,2H),2.60−2.45(m,1H),2.41−2.11(m,5H),2.01−1.81(m,4H),1.79−1.38(m,6H)。
3つのバッチを並行して用意した。NaIO4(169.20g、791.05mmol)を30分かけて少しずつ(内部温度を5℃未満に維持)、4−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(200g、659.21mmol)、THF(2L)、およびH2O(1L)に0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで3つのバッチを水(2L)に注いだ。この混合物をEtOAc(2L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−(2−オキソエチル)シクロヘキサンカルボニトリル(510g)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.43−9.22(m,1H),7.20−6.99(m,2H),6.87−6.71(m,1H),3.82(s,3H),2.63−2.48(m,2H),2.46−2.36(m,1H),2.33−2.13(m,4H),2.02−1.71(m,5H),1.71−1.57(m,2H)。
3つのバッチを並行して用意した。NaBH4(35.55g、939.73mmol)を、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−4−(2−オキソエチル)シクロヘキサンカルボニトリル(170g)とTHF(1.7L)の溶液に、N2下において0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで3つのバッチを氷冷水(3L)に注いだ。この混合物をEtOAc(1.5L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、4−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(495g)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18−6.97(m,2H),6.88−6.71(m,1H),3.85−3.78(m,3H),3.76−3.70(m,1H),3.44−3.33(m,2H),2.71−2.69(m,0.5H),2.60−2.48(m,0.5H),2.37−2.35(m,0.5H),2.27−2.19(m,3H),2.14−2.12(m,0.5H),1.96−1.79(m,5H),1.78−1.61(m,3H),1.58−1.45(m,1H)。
3つのバッチを並行して用意した。PPh3(316.62g、1.21mol)とDCM(1L)の溶液を1時間かけて液滴により、4−(2−ヒドロキシエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(165g)、CBr4(300.24g、905.37mmol)、およびDCM(1.5L)の溶液に、N2下において0℃で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、他の2つのバッチと組み合わせて濃縮した。粗製生成物をMTBE(5L)に入れ、室温で一晩かけて粉状にした。固形物を濾過により除去し、ケークをMTBE(500mL×2)で洗浄し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30/1)により精製することで、4−(2−ブロモエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(530g、80%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11−6.96(m,2H),6.86−6.73(m,1H),3.87−3.73(m,3H),3.09−2.93(m,2H),2.78−2.68(m,0.5H),2.62−2.50(m,0.5H),2.38−2.34(m,1H),2.28−2.18(m,3H),2.17−2.10(m,2H),2.08−1.99(m,1H),1.99−1.79(m,3H),1.77−1.45(m,3H)。
3つのバッチを並行して用意した。LDA(420mL、840mmol、THF中で2M)を1時間かけて液滴により、4−(2−ブロモエチル)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(143g、425.26mmol)、HMPA(381.03g、2.13mol)、およびTHF(1430mL)の溶液に、N2下において−65℃で添加した。混合物を−65℃で3時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NH4Cl水溶液(5L)に注いだ。この混合物をEtOAc(3L×2)で抽出した。組み合わせた有機質層を水(3L)で洗浄し、ブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでEA:ヘキサン(1:30、775mL)に入れて室温で一晩かけて粉状にした。混合物を濾過し、濾過ケークをEA:ヘキサン(1:30、150mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニトリル(240g、73%)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13−6.98(m,2H),6.83−6.73(m,1H),3.82(s,3H),2.22(s,3H),2.12−1.98(m,6H),1.94−1.80(m,6H)。
3つのバッチを並行して用意した。DIBAL−H(1M PhMe、830mL、830mmol)を、4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニトリル(106g、415.11mmol)をDCM(1L)に溶かした溶液に、N2下において−65℃で添加した。混合物を−65℃で1時間撹拌し、次いで3つのバッチを飽和NaKテトラート水溶液(3L)に注ぎ、DCM(1.5L)で希釈した。この混合物を室温で3時間撹拌した。有機質層を分離し、水相をDCM(2L×2)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(3L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド(336g)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.50−9.43(m,1H),7.11−7.00(m,2H),6.83−6.79(m,1H),3.77−3.68(m,3H),2.18−2.02(m,3H),1.82−1.72(m,6H),1.71−1.60(m,6H)。
6つのバッチを並行して用意した。メタ重亜硫酸カリウム水溶液(2M、54mL、108mmol)を10分かけて、4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド(56g)をTHF(300mL)に溶かした溶液に45℃で添加した。混合物を45℃で3.5時間撹拌し、室温に冷まし、次いで室温で一晩撹拌した。6つのバッチを濾過し、濾過ケークをPE(400mL)で洗浄し、真空下で乾燥させることで、カリウム−ヒドロキシ(4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタンスルホネート(381g、2工程にわたり81%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) 7.12−6.97(m,2H),6.88−6.71(m,1H),4.51(d,1H),3.73(s,3H),3.56(d,1H),2.11(s,3H),1.88−1.56(m,12H)。
6つのバッチを並行して用意した。飽和Na2CO3水溶液(300mL)を、カリウム−ヒドロキシ(4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メタンスルホネート(63.5g、167.76mmol)とDCM(300mL)の混合物に、N2下において室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで6つのバッチをDCM(1500mL)とH2O(1500mL)の混合物へ注いだ。有機質層を分離し、水相をDCM(1500mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルバルデヒド(240.3g、92%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.52−9.41(m,1H),7.14 − 7.02(m,2H),6.84−7.80(m,1H),3.73(s,3H),2.12(s,3H),1.83−1.72(m,6H),1.71−1.56(m,6H);LCMS:259.1[M+H]+。
(2−アミノピリジン−4−イル)ボロン酸
4−(1−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン
2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(45.06g、266.6mmol)を、2,2−ジメチルプロパンチオアミド(25.0g、213mmol)、pTsOH(4.59g、26.6mmol)、およびAcOH(50mL)の溶液に室温で添加した。混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、120℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)へ注ぎ、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、2−(tert−ブチル)チアゾール(30g)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,1H),7.19(d,1H),1.48(s,9H);LCMS:142.0[M+H]+。
N−ブロモスクシンイミド(75.61g、424.8mmol)を、2−(tert−ブチル)チアゾール(30g、212.4mmol)とCHCl3(300mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、室温で一晩撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3(30mL×3)で洗浄した。有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル:10/3→2/1)により精製することで、5−ブロモ−2−(tert−ブチル)チアゾール(30g、64%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),1.43(s,9H);LCMS:220.2[M+H]+。
Pd(dppf)Cl2(5.32g、7.27mmol)を、5−ブロモ−2−(tert−ブチル)チアゾール(16g、72.68mmol)、Cs2CO3(71.05g、218.05mmol)、中間体4(15.04g、109.03mmol)、ジオキサン(40mL)、およびH2O(10mL)の混合物に、N2下において室温で添加した。反応混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、80℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)へ注ぎ、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/3〜1/1)により精製することで、4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(8.1g、48%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.11(s,1H),7.91(d,1H),6.78(d,1H),6.60(s,1H),6.03(s,2H),1.40(s,9H);LCMS:234.1[M+H]+。
4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
2−ブロモピリジン−4−カルボン酸(50g、247.52mmol)とCDI(42.14g、259.9mmol)をCH2Cl2(500mL)に入れた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。N−メトキシメタンアミンヒドロクロリド(48.29g、495.4mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷H2O(1000mL)へ注ぎ、EtOAc(500mL×2)で抽出した。有機質層を飽和NaHCO3(200mL)とブライン(300mL)で洗浄し、次いで濃縮することで、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド(60g、粗製)を茶色の油として得た。
臭化メチルマグネシウム溶液(エーテル中で3M、204mL)を液滴により40℃で、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ピリジン−4−カルボキサミド(60g、粗製)をTHF(500mL)に溶かした溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、NH4Cl水溶液(300mL)へ注ぎ、次いでEA(200mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、次いで粉状にすることで(PE、200mL)、1−(2−ブロモ−4−ピリジル)エタノン(40g、2工程にわたり81%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,1H),7.91(s,1H),7.63(d,1H),2.62(s,3H)。
臭素(12.4mL、240mmol)を液滴により、1−(2−ブロモピリジン−4−イル)エタノン(30g、149.98mmol)とHBr(400mL、AcOH中で30%)の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、MTBE(1000mL)へ注ぎ、次いで濾過した。濾過ケークを水(300mL)とEtOAc(300mL)に注いだ。混合物を飽和NaHCO3によりpH=8に調整し、EtOAc(500mL×2)で抽出した。組み合わせた有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いで粉状にすることにより精製することで(MTBE、150mL)、2−ブロモ−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)エタノン(36g、86%)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.95(s,1H),7.72(d,1H),4.38(s,2H);LCMS:278.0[M+H]+。
トリフルオロメタンスルホン酸銀(27.63g、107.6mmol)を、2−ブロモ−1−(2−ブロモピリジン−4−イル)エタノン(15g、53.8mmol)、ピバルアミド(7.07g、69.9mmol)、およびEtOAc(400mL)の混合物に室温で添加した。反応物を80℃で22時間加熱し、室温に冷まし、次いでH2O(100mL)へ注いだ。有機質層を分離し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1→20/1)により精製することで、4−(2−ブロモピリジン−4−イル)−2−(tert−ブチル)オキサゾール(12.5g、85%)を茶色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),1.44(s,9H);LCMS:281.1[M+H]+。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1M、56.8mL、56.8mmol)を液滴により、4−(2−ブロモピリジン−4−イル)−2−(tert−ブチル)オキサゾール(14.5g、51.6mmol)、XPhos(2.46g、5.2mmol)、Pd2(dba)3(2.36g、2.58mmol)、およびジオキサン(400mL)の溶液に、N2下において室温で添加した。混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、100℃で一晩加熱し、室温に冷まし、H2O(500mL)へ注ぎ、次いでEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1→0/1)により精製することで不純材料を得て、これをPE/EA=5:1(30mL)により粉状にし、濾過し、次いで乾燥させることで、4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(7.15g、63%)を黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(s,1H),7.89(d,1H),6.82(s,1H),6.78(d,1H),5.99(s,2H),1.35(s,9H);LCMS:218.1[M+H]+。
4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン
濃硫酸(3.9mL、74.8mmol)を、4−ブロモ−1H−ピラゾール(10g、68.04mmol)と2−メチルブタン−2−オール(74mL)の溶液に室温で添加した。混合物を100℃で48時間加熱し、濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機質層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/0→200/1)により精製することで、4−ブロモ−1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール(5.3g、35%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(s,1H),7.48(s,1H),1.90−1.84(m,2H),1.54(s,6H),0.70(t,3H)。
Pd(dppf)Cl2(1.45g、1.98mmol)を、4−ブロモ−1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール(8.6g、39.61mmol)、中間体4(6.56g、47.53mmol)、K2CO3(10.95g、79.22mmol)、ジオキサン(90mL)、およびH2O(45mL)の混合物に、N2下において室温で添加した。混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、80℃で4時間加熱し、室温に冷まし、次いでH2O(100mL)へ注いだ。沈殿物を濾過により取り除いた。濾液を酢酸エチル(200mL)とH2O(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH=100/1→30/1)により精製することで、不純な赤色固形物2.7gを得た。CH3OH(4M、30mL)に入れたHClを添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、次いで一晩撹拌した。固形物を濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、乾燥させることで、4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミンヒドロクロリド(3.1g)を得た。この材料をH2O(5mL)に溶解した。炭酸カリウム水溶液(2M、〜8mL)をpH=9〜10になるまで徐々に添加した。混合物を酢酸エチル(20mL×6)で抽出した。組み合わせた有機物をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(2.35g、90%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.24(s,1H),7.84−7.83(m,2H),6.75−6.73(m,1H),6.60(s,1H),5.74(s,2H),1.87−1.81(m,2H),1.52(s,6H),0.62(t,3H);LCMS:231.2[M+H]+。
トランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
tert−ブチルジメチルシリルクロリド(31.47g、208.8mmol)を、トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸(10.03g、69.57mmol)、イミダゾール(18.96g、278.5mmol)、およびDMF(140mL)の混合物に、N2下において室温で添加した(32℃までの発熱反応)。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(300mL)で希釈した。有機質層を洗浄し(2×300mLの1N HCl、次いでブライン300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、透明な油としてトランス−tert−ブチルジメチルシリル4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(31.5gを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ3.61−3.53(m,1H),2.26−2.18(m,1H),2.04−1.96(m,2H),1.92−1.85(m,2H),1.51−1.39(m,2H),1.39−1.27(m,2H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.26(s,6H),0.06(s,6H)。
H2O(300mL)に入れた炭酸カリウム(58.01g、419.7mmol)を、トランス−tert−ブチルジメチルシリル4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート(31.5gの粗製、69.6mmol)、エタノール(1000mL)、およびTHF(300mL)の混合物に、N2下において室温で添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、300mLが残るまで濃縮し、ブライン(600mL)で稀釈し、次いで20%NaHSO4(550mL)で酸性化してpH2〜3とした。水層をジエチルエーテル(800mL)で抽出した。有機質層を洗浄し(ブライン800mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させる(シラノール副産物を取り除く)ことで、白色固形物としてトランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸(17.3g、2工程にわたり96%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.30(br s,1H),3.59−3.51(m,1H),2.15−2.05(m,1H),1.88−1.74(m,4H),1.41−1.29(m,2H),1.28−1.16(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
トランス−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサンカルボニルクロリド
(クロロメチレン)ジメチルリチウムクロリド(34.02g、265.78mmol)を計量して1000mL丸底フラスコ(3首)に移し、真空/N2サイクル(3×)で脱気した。トルエン(240mL)をフラスコに添加し、混合物を氷槽の中で冷却した(1.3℃)。無水炭酸カリウム*(68.71g、497.14mmol)と中間体10(34.29g、132.69mmol)を連続して反応物に添加した。氷槽を取り除き、混合物を35分間撹拌した。セライト(7g)を反応物に添加し、次いで反応物をトルエンで洗浄しながら(3×100mL)、セライト(70g、Chemglassの465mLのフリット漏斗)を通して濾過した。この溶液(451g、酸塩化物8.5%、収率100%、72mg/mL)をアシル化反応の直後に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.77−3.68(m,1H),2.83−2.74(m,1H),2.31−2.22(m,2H),2.09−1.99(m,2H),1.76−1.63(m,2H),1.54−1.42(m,2H),1.02(s,9H),0.20(s,6H)。〜5分間にわたりヒートガンにより加熱し、次いで一晩冷ますことにより、*炭酸カリウムを真空下で乾燥させた。
2,2−ジメチルアゼチジン−3−オール ヒドロクロリド
1−ベンズヒドリル−2,2−ジメチルアゼチジン−3−オール(6.03g、22.6mmol)をCH3OH(90mL)に溶かした溶液を、2回の真空/N2サイクルで脱気した。塩酸水溶液(1.0N、22mL、22mmol)、次いでPd/C(10wt%、2.40g、2.25mmol)を反応物に添加した。反応物を室温で15時間、H2バルーン下で撹拌し、セライトに通して濾過し、濾過ケークをCH3OH(5×20mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、凍結乾燥し、次いで真空下で乾燥させることで、2,2−ジメチルアゼチジン−3−オールヒドロクロリド(1.99g、64%)を淡黄色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.94(s,2H),6.12(s,1H),4.17(t,1H),3.88(dd,1H),3.54(dd,1H),1.41(d,6H)。
3−((メチルスルホニル)メチル)アゼチジンヒドロクロリド
メタンスルホニルクロリド(9.8g、85.55mmol)を、tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(10g、53.41mmol)とEt3N(10.81g、106.8mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶かした溶液に、N2下において0℃で添加した。反応物を室温に暖め、2時間撹拌し、水(200mL)へ注ぎ、次いでCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=4/1〜3/1)により精製することで、tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(13g、収率83%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.36(d,2H),4.06(t,2H),3.78−3.67(m,2H),3.06(s,3H),2.99−2.87(m,1H),1.44(s,9H)。
ナトリウムチオメトキシド(36.5g、104.2mmol、純度20%)を、tert−ブチル3−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(13g、44.1mmol)をDMF(150mL)に溶かした溶液に、N2下において室温で添加した。反応物を一晩撹拌し、水(300mL)へ注ぎ、次いでEtOAc(200mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=20/1〜10/1)により精製することで、tert−ブチル3−((メチルチオ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(9.86g、93%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.08−3.97(m,2H),3.62(d,2H),2.82−2.67(m,3H),2.11(s,3H),1.44(s,9H);LCMS:218.1[M+H]+。
3−クロロ過安息香酸(14.90g、73.38mmol、純度85%)を少しずつ、tert−ブチル3−((メチルチオ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(8.86g、36.69mmol)をCH2Cl2(90mL)に溶かした溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、室温で2時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和K2CO3(100mL×2)で洗浄し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=60/40)により精製することで、tert−ブチル3−((メチルスルホニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(6.5g、71%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ4.08−3.90(m,2H),3.80−3.62(m,2H),3.48(d,2H),3.08−2.88(m,4H),1.37(s,9H);LCMS:272.0[M+Na]+。
tert−ブチル3−((メチルスルホニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1g、4.01mmol)とHCl(EtOAc中で4M、20mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮することで、3−((メチルスルホニル)メチル)アゼチジンヒドロクロリド(650mg)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.25(s,1H),9.07(s,1H),4.10−3.98(m,2H),3.91−3.80(m,2H),3.55(d,2H),3.33−3.20(m,1H),2.99(s,3H);LCMS:150.1[M+H]+。
6−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン
4−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン
1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(15g、83.77mmol)とホルムアミド(84.75g、1.88mol)の混合物を170℃で5時間撹拌し、室温に冷まし、水(200mL)へと注ぎ、次いでEtOAc(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮することで、4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール(8g)を黄色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS:125.2[M+H]+。
炭酸カリウム(18.92g、136.89mmol)を、4−tert−ブチル−1H−イミダゾール(8g、54.76mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−ピリジン(14.41g、109.52mmol)、およびNMP(80mL)の溶液に室温で添加した。混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水(200mL)に注ぎ、次いでEtOAc(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=70/30)により精製することで、4−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−クロロピリジン(4g、31%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(d,1H),8.44(d,1H),7.97(d,1H),7.80(dd,1H),7.72(d,1H),1.25(s,9H);LCMS:236.1[M+H]+。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(THF中で1M、31.2mL)を、4−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−2−クロロピリジン(3.5g、14.85mmol)、Pd2(dba)3(543.9mg、0.59mmol)、XPhos(566.2mg、1.19mmol)、およびジオキサン(100mL)の溶液に、N2下において室温で添加した。混合物を3回の真空/N2サイクルで脱気し、100℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、水(100mL)へ注ぎ、次いでEtOAc(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30/70)により精製することで不純材料(2.1g)を得て、これをさらに逆相HPLC(水(10mM NH4HCO3)/CH3CN)により精製することで、4−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン(1.36g、71%)を茶色の固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16(s,1H),7.95(d,1H),7.35(s,1H),6.80(dd,1H),6.60(s,1H),6.10(s,2H),1.24(s,9H);LCMS:217.1[M+H]+。
トランス−4−((4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)(((トランス)−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート
中間体1(1.0g、4.30mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.33g、6.26mmol)を、中間体6(913mg、3.91mmol)をCH2Cl2(12mL)に溶かした溶液に0℃で添加した。氷/水槽を取り除いた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAc(15mL)で希釈した。有機質層を3.0M K2CO3(20mL)で洗浄し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜50%EtOAc)により精製した。残存するAcOHに注目した。そのためこの生成物画分を濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、3.0M K2CO3(20mL)で洗浄し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、次いで濃縮することで、4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)ピリジン−2−アミン(1.34g、76%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.11(s,1H),7.95(d,1H),7.02−6.96(m,2H),6.83−6.69(m,1H),6.75−6.69(m,2H),6.65(s,1H),3.76(s,3H),3.15(t,2H),2.42−2.32(m,1H),2.11(s,3H),1.93−1.75(m,4H),1.65−1.52(m,1H),1.46−1.32(m,11H),1.15−1.02(m,2H);LCMS:450.3[M+H]+。
中間体11(10.4mL、70.6mg/mL、2.66mmol)を、4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)ピリジン−2−アミン(600mg、1.33mmol)、DMAP(165mg、1.33mmol)、トリエチルアミン(744μL、5.33mmol)、およびトルエン(2.5mL)の混合物を室温で添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。さらに中間体11(10.4mL、70.6mg/mL、2.66mmol)を添加した。反応物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、EtOAc(30mL)で希釈し、1.0M KH2PO4(15mL)で洗浄し、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0〜20%EtOAc)により精製することで、トランス−N−(4−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(566mg、61%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(d,1H),8.46(s,1H),7.73(s,1H),7.62(dd,1H),6.97−6.91(m,2H),6.81−6.76(m,1H),3.74−3.68(m,5H),3.58−3.47(m,1H),2.48−2.15(m,2H),2.08(s,3H),1.83−1.68(m,8H),1.52−1.39(m,12H),1.35−1.20(m,2H),1.19−0.92(m,4H),0.81(s,9H),0.00(s,6H);LCMS:690.6[M+H]+。
塩酸水溶液(1N、1.27mL、1.27mmol)を、トランス−N−(4−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(562mg、0.82mmol)、THF(3mL)、およびCH3OH(3mL)の溶液に0℃で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜100%EtOAc)により精製することで、トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(406mg、86%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(d,1H),8.46(s,1H),7.73(s,1H),7.61(dd,1H),6.97−6.91(m,2H),6.80−6.75(m,1H),4.45(d,1H),3.74−3.68(m,5H),3.33−3.25(m,1H),2.38−2.25(m,1H),2.22−2.12(m,1H),2.08(s,3H),1.82−1.68(m,8H),1.50−1.38(m,12H),1.32−1.20(m,2H),1.09−0.95(m,2H),0.95−0.80(m,2H);LCMS:576.4[M+H]+。
トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(220mg、0.38mmol)、CDI(97mg、0.60mmol)、およびCH3CN(8mL)の溶液を80℃で一晩加熱し、室温に冷ました。アミノテトラヒドロピラン(34μL、0.34mmol)をCH3CN溶液の一部(0.45mL、0.085mmol)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに4−アミノテトラヒドロピラン(34μL、0.34mmol)を添加し、混合物を室温で1日中撹拌した。さらに4−アミノテトラヒドロピラン(9μL、0.09mmol)を添加し、混合物を室温でさらに1日中撹拌した。反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl2中で0〜100%CH3OH)により精製することで、トランス−4−((4−(2−(tert−ブチル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)(((トランス−4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)シクロヘキシル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)カルバメート(51mg、86%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(d,1H),8.46(s,1H),7.74(s,1H),7.61(dd,1H),7.08−7.02(d,1H),6.96−6.91(m,2H),6.80−6.75(m,1H),4.45(d,1H),3.81−3.68(m,7H),3.49−3.38(m,1H),3.33−3.25(t,2H),2.38−2.25(m,2H),2.08(s,3H),1.93−1.60(m,10H),1.57−1.40(m,12H),1.39−1.20(m,4H),1.09−0.95(m,4H);LCMS:703.5[M+H]+。
4−((4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)カルバモイル)(トランス−シクロヘキシル)(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート
メタノール(4.0mL)と酢酸(38μL、0.61mmol)を、中間体2(523mg、2.02mmol)と中間体7(398mg、1.83mmol)に、40mLバイアル中で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌し、室温に冷ました。2−メチルピリジンボラン複合体(196mg、1.83mmol)を添加した。反応物を室温で63時間撹拌し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl(10mL)で洗浄し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0〜30%EtOAc)により精製することで、4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(685mg、81%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.55(s,1H),7.91(d,1H),7.26−7.07(m,2H),6.97(s,1H),6.82(d,1H),6.72(dd,1H),6.53(t,1H),3.73(s,3H),3.13(d,2H),2.11(s,3H),1.75−1.69(m,6H),1.57−1.50(m,6H),1.37(s,9H);LCMS:460.4[M+H]+。
ジクロロメタン(7.0mL)とトリエチルアミン(831μL、5.96mmol)を、4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(685mg、1.49mmol)と中間体10(462mg、1.79mmol)に、40mLバイアルの中で添加した。1−プロピルホスホン酸環状無水物(CH2Cl2中でT3P 50+%w/w溶液、1.90g、2.98mmol)を計量して別のバイアルへ移し、反応物に添加した。ジクロロメタン(2mL)をT3Pバイアルに添加し、この溶液を反応物に添加した。反応物を室温で15時間撹拌し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で0〜15%EtOAc)により精製することで、トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(995mg、95%)をオフホワイト発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.85(s,1H),8.53(d,1H),7.77(s,1H),7.67(d,1H),7.02−6.97(m,2H),6.76(d,1H),3.75(s,2H),3.71(s,3H),3.59−3.47(m,1H),2.36−2.20(m,1H),2.08(s,3H),1.80−1.70(m,4H),1.65−1.57(m,6H),1.52−1.42(2H),1.41−1.17(m,15H),1.04−0.90(m,2H),0.81(s,9H),0.14(s,6H);LCMS:700.1[M+H]+。
塩酸水溶液(1N、2.12mL、2.12mmol)を、トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(990mg、1.41mmol)、CH3OH(5.0mL)、およびTHF(5.0mL)の溶液に0℃で添加した。氷/水槽を取り除いた。反応物を室温で1時間撹拌し、氷/水槽の中で冷やし、飽和NaHCO3(7mL)で希釈し、次いでEtOAc(10mL)で抽出した。有機質層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜50%EtOAc、次いでCH2Cl2中で0〜5%CH3OH)により精製することで、トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(727mg、87%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.85(s,1H),8.53(d,1H),7.78(s,1H),7.67(d,1H),7.02−6.97(m,2H),6.76(d,1H),4.44(d,1H),3.73(s,2H),3.70(s,3H),3.33−3.26(m,1H),2.33−2.15(m,1H),2.08(s,3H),1.80−1.67(m,4H),1.65−1.54(m,6H),1.49−1.32(m,17H),0.94−0.78(m,2H);LCMS:586.4[M+H]+。
トランス−N−(4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イルピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(100mg、0.17mmol)、CDI(42mg、0.26mmol)、およびCH3CN(1mL)の溶液を80℃で一晩加熱し、次いで室温に冷ました。3−アミノ−1−プロパノール(26μL、0.34mmol)をCH3CN溶液の一部(0.5mL、0.085mmol)に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜5.5%CH3OH)により精製することで、4−((4−(2−(tert−ブチル)オキサゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)カルバモイル)(トランス−シクロヘキシル)(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(53mg、91%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.85(s,1H),8.54(d,1H),7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.02−6.97(m,2H),6.91(t,0.90H),6.77(d,1H),6.67−6.59(m,0.10H),4.40−4.32(m,2H),3.75(s,2H),3.70(s,3H),3.39−3.31(m,2H),3.01−2.95(m,2H),2.36−2.25(m,1H),2.08(s,3H),1.92−1.75(m,4H),1.65−1.57(m,6H),1.55−1.42(m,4H),1.41−1.31(m,15H),1.08−0.93(m,2H);LCMS:687.5[M+H]+。
4−((4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル 3−ヒドロキシアゼチジン−トランス−1−カルボキシレート
中間体2(199mg、0.77mmol)と中間体8(200mg、0.925mmol)をCH3OH(4mL)に懸濁させた。酢酸(13.2μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物を60℃の油浴の中、4時間撹拌し、室温に冷ました。2−メチルピリジンボラン複合体(82mg、0.77mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、20mLの飽和NH4Clで希釈し、次いでEtOAc20mLで抽出した。有機質層をブライン20mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で20〜80%EtOAc)により精製することで、4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(255mg、72%)をオフホワイト発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.26(s,1H),7.86(d,1H),7.84(s,1H),7.09−7.04(m,2H),6.80(d,1H),6.70(s,1H),6.68(d,1H),6.16(t,1H),3.72(s,3H),3.11(d,2H),2.12(s,3H),1.77−1.67(m,6H),1.59−1.47(m,15H);LCMS:459.6[M+H]+。
4−(1−(tertブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(250mg、0.545mmol)とDMAP(69mg、0.57mmol)をトルエン(1mL)の中で組み合わせた。トリエチルアミン(0.3mL、2.15mmol)、次いで中間体11(4.4mL、71mg/mL、1.12mmol)を室温で添加した。反応物を80℃で2時間加熱し、室温に冷まし、5mLの1M KH2PO4で希釈し、次いでEtOAc20mLで抽出した。有機質層をブライン20mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中で10〜25%EtOAc)により精製することで、トランス−N−(4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(308mg、81%)をオフホワイト発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.61(s,1H),8.40(d,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,1H),7.02−6.96(m,2H),6.76(d,1H),3.75−3.68(m,5H),3.56−3.45(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.08(s,3H),1.80−1.68(m,4H),1.66−1.52(m,15H),1.50−1.29(m,8H),0.98−0.84(m,2H),0.79(s,9H),−0.02(s,6H);LCMS:699.6[M+H]+。化合物2の工程2の手順に従い、化合物3の工程2を合成できることに留意されたい。
塩酸水溶液(1N、0.65mL、0.65mmol)を、トランス−N−(4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド(303mg、0.433mmol)をTHF(1.3mL)とCH3OH(1.3mL)に溶かした溶液に0℃で添加した。反応物を室温で2.5時間撹拌し、氷/水槽の中で0℃に冷まし、20mLの飽和NaHCO3で希釈し、次いでEtOAc20mLで抽出した。有機質層を20mLの飽和NaHCO3で洗浄し、ブライン20mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜5%CH3OH)により精製することで、トランス−N−(4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(214mg、85%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.61(s,1H),8.41(d,1H),8.15(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,1H),7.03−6.96(m,2H),6.76(d,1H),3.75−3.67(m,5H),3.32−3.23(m,1H),2.28−2.17(m,1H),2.08(s,3H),1.80−1.67(m,4H),1.64−1.52(m,16H),1.46−1.31(m,8H),0.89−0.74(m,2H);LCMS:585.7[M+H]+。
トランス−N−(4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボキサミド(100mg、0.171mmol)、CDI(42mg、0.26mmol)、およびCH3CN(1mL)の混合物を80℃で2時間加熱し、次いで室温に冷ました。3−ヒドロキシアゼチジンヒドロクロリド(37mg、0.34mmol)、次いでiPr2NEt(0.12mL、0.68mmol)を、この溶液の一部(0.5mL、0.09mmol)に室温で添加した。反応物を室温で20時間撹拌し、10mLのEtOAcで希釈し、10mLの飽和NaHCO3で洗浄し、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中で0〜50%EtOAc、次いでCH2Cl2中で0〜10%CH3OH)により精製することで、4−((4−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)カルバモイル)シクロヘキシル 3−ヒドロキシアゼチジン−トランス−1−カルボキシレート(51mg、87%)を白色発泡体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.62(s,1H),8.41(d,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,1H),7.03−6.95(m,2H),6.76(d,1H),5.63(d,1H),4.40−4.29(m,2H),4.01−3.94(m,2H),3.76−3.67(m,5H),3.59−3.52(m,2H),2.36−2.25(m,1H),2.08(s,3H),1.89−1.74(m,4H),1.65−1.53(m,15H),1.52−1.39(m,2H),1.39−1.30(m,6H),1.06−0.91(m,2H);LCMS 684.6[M+H]+。
4−(((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロヘキシル トランス−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(689.1mg、3.25mmol)を、中間体2(420.0mg、1.63mmol)、中間体9(449.3mg、1.95mmol)、および1,2−ジクロロエタン(10mL)の溶液に、N2下において0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、次いでCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH=80/1→50/1)により精製することで、N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(600mg、78%)を赤色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86−7.82(m,3H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),6.80−6.63(m,3H),6.60−6.55(m,1H),3.81(s,3H),3.10(d,2H),2.22(s,3H),1.98−1.90(m,2H),1.84−1.83(m,5H),1.65−1.62(m,13H),0.76−0.67(m,3H)。
プロピルホスホン酸無水物溶液(EtOAc中で純度50%、1.4mL、2.28mmol)を、N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(400.0mg、0.85mmol)、Et3N(0.48mL、3.39mmol)、DMAP(31.0mg、0.25mmol)、中間体10(415.5mg、4.61mmol)、およびCH2Cl2(10mL)の混合物に添加した。混合物を40℃で3時間撹拌し、水(10mL)へ注ぎ、次いでCH2Cl2(10mL×4)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH=200/1〜150/1)により精製することで、tert−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−N−(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(700mg、77%)を赤色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,1H),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.30−7.27(m,2H),7.04−7.02(m,2H),7.72(d,1H),3.80−3.79(m,1H),3.78(s,3H),3.60−3.55(m,2H),2.32−2.18(m,2H),2.05(s,3H),2.00−1.96(m,15H),1.82(s,6H),1.73−1.64(m,4H),1.04−1.12(m,2H),0.89−0.87(m,9H),0.79−0.75(m,3H),0.064(s,6H);LCMS:713.6[M+H]+。
塩酸水溶液(1M、0.56mL、0.56mmol)を液滴により、tert−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−N−(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(400mg、0.56mmol)、THF(5mL)、およびCH3OH(5mL)の溶液に0℃で添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO3(20mL)へ注ぎ、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/0→3/1)により精製することで、tert−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−N−(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(370mg、63%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.59(s,1H),8.41(d,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,1H),7.01−6.95(m,2H),6.72(d,1H),4.41(d,1H),3.71−3.70(m,5H),3.33−3.32(m,1H),2.24−2.22(m,1H),2.08(s,3H),1.88−1.86(m,2H),1.62−1.60(m,4H),1.58−1.54(m,12H),1.37−1.34(m,8H),0.83−0.80(m,2H),0.65(t,3H);LCMS:599.4[M+H]+。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(60.9mg、0.37mmol)を、tert−4−ヒドロキシ−N−((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)−N−(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(150.0mg、0.25mmol)とCH3CN(5mL)の溶液に室温で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、室温に冷ました。N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(71.2mg、0.55mmol)、次いでアゼチジン−3−オール ヒドロクロリド(54.9mg、0.50mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)へ注ぎ、次いで酢酸エチル(10mL×4)で抽出した。有機質層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで分取−HPLC(水(0.04%HCl)−CH3CN)により精製することで、tert−4−(((4−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル)(4−(1−(tert−ペンチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)シクロヘキシル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(80.5mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.59(s,1H),8.40(d,1H),8.16(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,1H),7.00−6.97(m,2H),6.76(d,1H),5.75−5.73(m,1H),4.74−4.35(m,2H),3.99−3.95(m,2H),3.72−3.70(m,5H),3.57−3.54(m,2H),2.33−2.22(m,1H),2.08(s,3H),2.88−2.84(m,6H),1.62−1.57(m,7H),1.54(s,6H),1.38−1.37(m,1 H),1.36−1.34(m,6H),1.07−0.91(m,2H),0.65(t,3H);LCMS:698.5[M+H]+。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物1〜1000mgを滅菌水に溶解させ、次いで0.9%滅菌塩10mLと混合した。適切な緩衝液を随意に添加し、同様に随意に酸または塩基を添加することでpHを調整する。混合物を注入による投与に適した投与ユニットの形態に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、(随意に可溶化剤、緩衝液、および矯味賦形剤と共に)水に添加し、溶液20mg/mLを得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩20〜50重量%、微結晶性セルロース20〜50重量%、低置換ヒドロキシプロピルセルロース1〜10重量%、およびステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤1〜10重量%を混合することにより、錠剤を調製する。錠剤は直接圧縮により調製される。圧縮錠剤の全重量を100〜500mgに維持する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩10〜500mgを、デンプンなどの適切な粉末混合物と合わせる。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投薬ユニットに混合物を組み込む。
局所ゲル医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールUSPと混合する。次いで、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
播種
DMEM+10%チャコール二重処理済みFBSを含んだT175フラスコの中でCV−1細胞を2,000,000の細胞密度で播種し、5%CO2の中18時間(O/N)、37℃でインキュベートした。
インキュベーションの18時間後、T175フラスコ中の培地を、新鮮なDMEM+10%チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、OptiMEM(Life Technologies,Cat#31985−062)2500μLを、hFXR、hRXR、TK−ECRE−luc、pCMX−YFPに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で5分間インキュベートした。トランスフェクション試薬(RocheのX−tremeGENE HP、Cat#06 366 236 001)をOptiMEM/プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で20分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬/DNA混合物の複合体をT175フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を5%CO2の中で18時間(O/N)、37℃でインキュベートした。
化合物をDMSOの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのCV−1細胞に添加した。その後、細胞を18時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
播種
DMEM+10%チャコール二重処理済みFBSを含んだT175フラスコの中でCV−1細胞を2,000,000の細胞密度で播種し、5%CO2の中18時間(O/N)、37℃でインキュベートした。
インキュベーションの18時間後、T175フラスコ中の培地を、新鮮なDMEM+10%チャコール超処理した血清で変化させた。ポリプロピレンチューブの中では、OptiMEM(Life Technologies,Cat#31985−062)2500μLを、hFXR、hRXR、hSHP−luc、pCMX−YFPに対する発現プラスミドと組み合わせた。その後、チューブに軽くボルテックス処理を施し、室温で5分間インキュベートした。トランスフェクション試薬(RocheのX−tremeGENE HP、Cat#06 366 236 001)をOptiMEM/プラスミド混合物に添加し、ボルテックス処理を施し、室温で20分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬/DNA混合物の複合体をT175フラスコの中で細胞に添加し、この細胞を5%CO2の中で18時間(O/N)、37℃でインキュベートした。
化合物をDMSOの中で連続希釈し、トランスフェクト済みのCV−1細胞に添加した。その後、細胞を18時間かけてインキュベートした。翌日、細胞を溶解し、その発光を調べた。
生後2日でSTZ200ugの皮下注入一回、その後、生後4週で自由裁量により高脂肪食(HFD)を与えることにより、オスのC57BL/6にNASHを誘導する。HFDを継続している間、化合物を4〜8週間投薬し、NASHに対する効果を求めることができる。試験全体にわたる空腹時血糖を、手持ち式グルコース計で測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、およびトリグリセリド(TG)を、臨床化学分析器により測定することができる。トリグリセリドE−試験キット(Wako,Tokyo,Japan)を使用して肝臓組織中のTG含有量を測定することができる。Tissue−TEK O.C.T.化合物に埋め込んだ組織上で肝切片の組織学的分析を実施し、液体窒素中で急速凍結させ、−80℃で保管することができる。切片を切断し(5um)、空気乾燥し、アセトン中に固定することができる。ヘマトキシリン・エオシン染色では、肝切片をブアン液によりあらかじめ固定し、次いでヘマトキシリン・エオシン溶液で染色することができる。肝線維症の程度(ゾーン3)をシリウスレッド染色で評価することができる。
AMLN食(DIO−NASH)(D09100301,Research Diet,USA)(脂肪40%(トランス脂肪18%)、炭水化物40%(フルクトース20%)、およびコレステロール2%)による食事誘発によって、オスのC57BL/6マウスにNASHを誘導させる。29週間かけて動物に食事を与え続ける。食事誘導の26週間後、肝生検を実施して疾患進行(脂肪肝と線維症)に対するベースライン組織学的評価を行い、肝線維症の段階、脂肪症スコア、体重に応じて処置群へと階層化および無作為割り付けを行う。生検の3週間後、マウスを処置群に階層化し、経口胃管栄養によりFXRアゴニストを8週間毎日投与する。研究の終わりに肝生検を実施して、H&Eとシリウスレッドでそれぞれ染色した組織切片を調べることで脂肪肝と繊維症を評価する。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、肝臓内の全コラーゲン含有量を測定する。製造業者の指示に従い、市販のキット(Roche Diagnostics,Germany)を備えた自動分析器Cobas C−111を使用して、肝臓ホモジネート内のトリグリセリドと総コレステロールの含有量を一回の判定で測定する。
腹腔内注入によりCCl4を隔週投与することで、オスのBALB/cマウスに線維症を誘導させることができる。CCl4は油と1:1の比で製剤され、1mL/kgでIP注入される。線維症を誘導して2〜4週間後、CCl4投与を継続させながら、2〜6週間の処置にわたり経口胃管栄養により化合物を毎日投与することができる。試験の終わりに、肝臓をホルマリンで固定し、シリウスレッドにより染色することで、線維症の組織病理学評価を行うことができる。コラーゲンの酸加水分解によるヒドロキシプロリン残基の比色定量によって、全コラーゲン含有量を測定することができる。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を臨床化学分析器により測定することができる。
げっ歯類に対する17a−エチニルエストラジオール(EE2)処置により誘導される実験用肝内胆汁うっ滞は、エストロゲンで誘導された胆汁うっ滞に関与するメカニズムを調べるために広く使用されているインビボモデルである。17a−エチニルエストラジオール(E2)10mg/kgを5日間毎日皮下注入することで、オスの成体マウスに肝内胆汁うっ滞を誘導させることができる。胆汁うっ滞のE2誘導の間に化合物を投与することで、FXRリガンドの検査を実施することができる。肝臓/体重の比を評価して、血清中の総胆汁酸量を測定することより胆汁うっ滞性効果を定量化することができ、Diagnostic Chemicals Ltd.の試薬と対照、およびCobas Mira plus CC分析器(Roche Diagnostics)を使用してアルカリフォスファターゼ値を測定することができる。組織学的測定と有糸分裂測定では、各マウスの肝臓試料を10%中性緩衝ホルマリンの中に固定させることができる。標準プロトコルを使用してスライドをヘマトキシリン・エオシンにより染色し、構造変化を顕微鏡で調べる。Ki67に対する免疫組織化学的染色により肝細胞増殖を評価する。
マウスに化合物を急性的または慢性的に投与して、投与後の様々な時点で組織を採取することにより、FXRリガンドによる直接の標的遺伝子調節を評価することができる。回腸や肝臓などの組織からRNAを単離し、cDNAへ逆転写することで、SHP、BSEP、IBABP、FGF15、Cyp7a1、Cyp8b1、C3などのFXRにより直接的または間接的に調節されることが文献中で知られている遺伝子の定量的PCR分析を行うことができる。
マウス(CD−1マウス、C57BLマウス、食事により肥満を誘導させたマウス)への単回ボーラス静脈内投与と経口投与の後、被験物質として本明細書に開示される化合物のいずれか1つの血漿薬物動態を測定する。被験物質は、静脈内投与のためにDMSO、PEG400、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)のビヒクル溶液中で製剤化され、選択される投与量(例えば3mL/kgの投与量)で投与される。経口投与製剤は適切な経口投与ビヒクル(植物油、PEG400、Solutol、クエン酸塩緩衝液、またはカルボキシメチルセルロース)中で調製され、選択された投与量において5〜10mL/kgの投与量で投与される。静脈内投与または経口投与後に所定の間隔でチークパウチ方法により血液試料(約0.15mL)を採取し、EDTAを含有するチューブへ入れる。10,000gで5分間の血液遠心分離により血漿を単離させ、アリコートを96ウェルのプレートに移し、分析を行うまで60℃以下で保管する。
ある範囲の投与量(例えば0.01〜100mg/kgの範囲の投与量)を超える胆汁うっ滞の慢性的処置モデルに対して、本明細書に記載される化合物を評価する。このモデルを使用して、胆汁酸吸収不良(例えば、一次または二次胆液酸性下痢)、胆汁逆流胃炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、不確定大腸炎(indeterminate colitis)、アラジール症候群、胆道閉鎖症、減少性肝移植拒絶反応(ductopenic liver transplant rejection)、骨髄または幹細胞移植に関連する移植片対宿主病、嚢胞性線維症肝疾患、非経口栄養に関連する肝疾患など、胆汁うっ滞性肝障害の処置に対する、FXRアゴニスト、例えば本明細書に記載される化合物の使用の適合性を評価する。
慢性デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導マウスを使用して、炎症性腸疾患(IBD)に対する化合物の治療可能性を試験することができる。DSSを含む飲料水をマウスに与えることで、慢性大腸炎を誘導することができる。例えば、2%DSSを含む飲料水を5日間与え、標準の飲料水を5日間与えるというサイクルを2回以上繰り返すことができ、DSSの濃度は計3回のサイクルにおいてそれぞれ2.5%および3%と高かった。大腸炎は1回目のDSS供給の後に進行し、この様子を体重減少、便の硬さ、直腸出血によりモニタリングすることができる。開始と同時に2%DSSを含む水をマウスに与えることでFXRアゴニストを試験することができる。代替的に、1回目の2%DSS水と通常の水の供給後に、FXRアゴニストの試験を実行することができる。マウスにFXRアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、H&E染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とRNA発現を測定することにより、疾患進行とFXRアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
養子T細胞移入大腸炎モデルを、ヒト炎症性腸疾患(IBD)に対する関連マウスモデルとして容認する。このモデルに大腸炎を誘導するために、CD4 Tリンパ球集団をドナーマウスの脾臓から単離し、続いてCD4+CD45RB高T細胞の部分集団を、フローサイトメトリーを用いる細胞選別により精製する。精製したCD4+CD45RB高T細胞をレシピエントSCIDマウスの腹膜腔に注入する。T細胞移入後約3〜6週間で大腸炎が進行する。この様子は、体重減少(体重減少は変動する場合がある)、便の硬さ、または出血性下痢によりモニタリングすることができる。FXRアゴニストの試験は、レシピエントSCIDマウスへの精製CD4+CD45RB高T細胞の注入と同時に開始することができる。代替的に、大腸炎がこのモデルで既に進行しているとき、T細胞移入の2または3週間後にFXRアゴニストを投与することができる。マウスにFXRアゴニストを投与する期間中、体重減少、便の硬さ、直腸出血を観察することにより治療効果をモニタリングすることができる。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、H&E染色による結腸と回腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とRNA発現を測定することにより、疾患進行とFXRアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
Mdr1a−/−マウスモデルは、ヒトIBDを対象とする新たな治療法の試験に使用される、自然発症大腸炎モデルである。このモデルにおいてMdr1a遺伝子が減少すると、腸の障壁機能が損なわれ、この結果、腸バクテリアの浸潤が増加し、さらには大腸炎が生じる。適切な収容条件下では、Mdr1a−/−マウスは約8〜13週齢で大腸炎を進行させる場合がある。疾患の進行中、直腸脱、便の硬さ、および直腸出血に対する臨床観察スコアを合計して疾患活動性指数(DAI)を求め、これを用いて疾患をモニタリングすることができる。疾患の初期段階でFXRアゴニストの試験を開始することができ、この時のDAIスコアは通常、1.0未満である。代替的に、大腸炎が進行したときにFXRアゴニストの投与を開始することができ、この時のDAIスコアは一般的に2.0以上である。DAIの測定によりFXRアゴニストの治療効果をモニタリングすることができ、所望の疾患重症度が達成されたときに試験を終了させることができる。この時のDAIスコアは一般的に5.0である。マウスを安楽死させた後、結腸の重量と長さ、H&E染色による結腸組織構造および粘膜内の構造変化、ならびにその疾患に関連する遺伝子のタンパク質発現とRNA発現を測定することにより、疾患進行とFXRアゴニストの効果をさらに定量化することができる。
Claims (81)
- 式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1、X5、X6、およびX7はそれぞれ独立してCR7またはNであり;ここで、X1、X5、X6、およびX7の少なくとも1つはCR7であり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCH、CF、またはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C3−C6シクロアルキル、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OR17、C3−C6シクロアルキル、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。 - X1はNであり、および、X5、X6、ならびにX7はCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X1とX6はNであり、および、X5とX7はCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X1とX7はNであり、および、X5とX6はCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X1、X5、X6、およびX7はCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
環Aは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、5員のヘテロアリールであり;
あるいは、環Aは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、6員のヘテロアリールであり;
X1はC(H)、C(F)、またはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、および単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択され;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R7はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
R8はC4−C8アルキルまたはC4−C8ハロアルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12は、1つまたは2つのオキソ基で随意に置換された−C1−C6アルキル−OR17または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
R13はHまたはC1−C4アルキルであり;あるいは、R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
R18はそれぞれ独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、単環式のC2−C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、または、単環式のヘテロアリールであり;
mは0、1、または2であり;および、
nは0、1、または2である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。 - 環Aはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルである、5員のヘテロアリールであり;あるいは、環Aはピリジニルまたはピリミジニルである、6員のヘテロアリールである、請求項1−8のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- nは0である、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R10は−OC(=O)N(R12)(R13)である、請求項1−11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R12は−C1−C6アルキル−OR17である、請求項1−12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R12は、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、または−CH2CH2C(CH3)2OHである、請求項1−13のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R13がHである、請求項1−14のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択された追加のヘテロ原子を随意に含有し、かつ、−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C4アルキル−S(=O)2(C1−C4アルキル)、−C1−C6アルキル−OR17、および−O−C1−C6アルキル−OR17から選択された1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1−12のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- 式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
環Aは、
X1はCHまたはNであり;
R1はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR15C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
X2はCR2またはNであり;
R2はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−S(=O)2N(R17)2、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、−NR17C(=O)O(C1−C4アルキル)、−OC(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)N(R17)2、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−S(=O)(C1−C4アルキル)、−S(=O)2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4ヘテロアルキル、または単環式のC2−C5ヘテロシクロアルキルであり;
あるいは、R1とR2は介在する原子と一体となって、環中の0−3のN原子と0−2のOまたはS原子を有する縮合された5または6員の環を形成し、
ここで、縮合された5または6員の環はハロゲンまたはC1−C4アルキルで随意に置換され;
X3はCR3またはNであり;
R3はH、ハロゲン、−CN、−OH、−N(R17)2、−NR17S(=O)2(C1−C4アルキル)、−OC(=O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、−C(=O)N(R17)2、−NR17C(=O)(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
X4はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
R4はH、F、または−CH3であり;
R5はH、F、または−CH3であり;
あるいは、R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成し;
R6はそれぞれ独立して、H、F、−OH、または−CH3であり;
R7はH、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、またはC1−C4ヘテロアルキルであり;
Lは、存在しないか、−Y2−L1−、−L1−Y2−、シクロプロピレン、シクロブチレン、またはビシクロ[1.1.1]ペンチレンであり;
Y2は、存在しないか、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR17−、−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−C(=O)NR17−、−NR17C(=O)−、−OC(=O)NR17−、−NR17C(=O)O−、−NR17C(=O)NR17−、−NR17S(=O)2−、または−NR17−であり;
L1は存在しないか、またはC1−C4アルキレンであり;
R8はC4−C8アルキルであり;
R9はH、F、または−CH3であり;
R10は、−OC(=O)N(R12)(R13)、−N(R16)C(=O)R14、または−N(R16)C(=O)OR15であり;
R11はH、F、または−CH3であり;
R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つ、2つ、または3つの基で随意に置換された、4員、5員、または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R14はC1−C6アルキルまたはC1−C6アルキル−OR17であり;
R15はC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−OR17、またはC2−C6ヘテロシクロアルキルであり;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
R17はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;および、
mは0、1、または2である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。 - R8は−C(CH3)3である、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X1はNである、請求項7−22のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X1はCHである、請求項7−22のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R4はHであり、および、R5はHである、請求項1−24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R4とR5は一体となって、−CH2−または−CH2CH2−である架橋を形成する、請求項1−24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R4とR5は一体となって、−CH2CH2−である架橋を形成する、請求項1−24のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R10は−OC(=O)N(R12)(R13)である、請求項17−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R12とR13は一体となって、O、S、およびNから選択される追加のヘテロ原子を随意に含み、ならびに−OH、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つまたは2つの基で随意に置換された、4員または5員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項16または28に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R10は、−N(R16)C(=O)R14である請求項1−11および17−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R14はC1−C6アルキルである、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R14は−C1−C6アルキル−OR17である、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R10は、−N(R16)C(=O)OR15である、請求項1−11および17−27のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R15はC1−C6アルキルである、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R15は−C1−C6アルキル−OR17である、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R15は、C2−C6ヘテロシクロアルキルである、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R16はHである、請求項1−38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- 1つのX4はCHであり、および、1つのX4はNである、請求項1−39のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X4はそれぞれCHである、請求項1−39のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X3はCHである、請求項1−41のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- X2はCR2である、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R2はハロゲン、−CN、またはC1−C4アルキルである、請求項1−43のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R2はC1−C4アルキルである、請求項1−44のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R1はC1−C4アルキル、またはC1−C4アルコキシである、請求項1−45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R1はC1−C4アルコキシである、請求項1−46のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R1は−OCH3である、請求項1−47のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- Lは存在しない、請求項1−48のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- mは0である、請求項1−49のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R9はHである、請求項1−50のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R11はHである、請求項1−51のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- R7はそれぞれHである、請求項1−52のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
- 請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である、請求項57に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の肝臓の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 肝臓の疾患または疾病が、アルコール性または非アルコール性の肝臓の疾患または疾病である、請求項60に記載の方法。
- 肝臓の疾患または疾病は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項60に記載の方法。
- アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、脂肪肝(脂肪症)、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項61に記載の方法。
- 非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項61に記載の方法。
- 非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項61に記載の方法。
- 非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であり、肝線維症を伴う、請求項61に記載の方法。
- 非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項61に記載の方法。
- 非アルコール性の肝臓の疾患または疾病は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項61に記載の方法。
- 哺乳動物の肝線維症を処置または予防する方法であって、請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物は、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、HIV関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項69に記載の方法。
- 哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断される、請求項69に記載の方法。
- 哺乳動物の肝臓炎を処置または予防する方法であって、請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 哺乳動物は、C型肝炎ウイルス(HCV)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬変、ウィルソン病、B型肝炎ウイルス(HBV)、HIV関連の脂肪性肝炎と肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、または胆汁性肝硬変と診断される、請求項72に記載の方法。
- 哺乳動物は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と診断される、請求項72に記載の方法。
- 肝臓炎は胃腸管の炎症に関連付けられる、請求項72に記載の方法。
- 哺乳動物は炎症性腸疾患と診断される、請求項72に記載の方法。
- 哺乳動物の胃腸の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 胃腸の疾患または疾病は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸のセリアック病、術後の炎症、胃の発癌、移植片対宿主病、あるいはこれらの任意の組み合わせである、請求項77に記載の方法。
- 胃腸の疾患または疾病は、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS−D)、便秘を伴う過敏性腸症候群(IBS−C)、混合型IBS(IBS−M)、分類不能型IBS(IBS−U)、または胆汁酸性下痢(BAD)である、請求項77に記載の方法。
- FXRアゴニストを用いる処置から利益を得ることになる哺乳動物の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 請求項1−56のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物に加えて、少なくとも1つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項60−80のいずれか1つに記載の方法。
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