CZ2017298A3 - Amorfní formy obeticholové kyseliny - Google Patents

Amorfní formy obeticholové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CZ2017298A3
CZ2017298A3 CZ2017-298A CZ2017298A CZ2017298A3 CZ 2017298 A3 CZ2017298 A3 CZ 2017298A3 CZ 2017298 A CZ2017298 A CZ 2017298A CZ 2017298 A3 CZ2017298 A3 CZ 2017298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
obeticholic acid
amorphous
amorphous form
eudragit
solid solution
Prior art date
Application number
CZ2017-298A
Other languages
English (en)
Inventor
Iva Obadalová
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2017-298A priority Critical patent/CZ2017298A3/cs
Priority to EP18730212.0A priority patent/EP3630069A1/en
Priority to PCT/CZ2018/000022 priority patent/WO2018215002A1/en
Publication of CZ2017298A3 publication Critical patent/CZ2017298A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Předmětem vynálezu jsou pevné formy amorfní obeticholové kyseliny vzorce I s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným excipientem, který může být zvolen ze skupiny polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovina. S výhodou je amorfní obeticholová kyselina stabilizovaná hydroxypropylmethylcelulózou (hypromelóza, HPMC), hypromelóza acetát sukcinitem (HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit E100, Eudragit L100, Eudragit S100), polyvinylpyrrolidonem (Povidon, PVP), kopovidonem (Kollidon) nebo kopolymery polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykolu (Soluplus).

Description

Amorfní formy obeticholové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká amorfních forem obeticholové kyseliny (OCA) vzorce I, chemickým názvem (3a,5p,6a,7a)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, způsobu jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Vzorec (I)
Dosavadní stav techniky
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na farnesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jaterních onemocnění, např. primární biliární cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Poprvé byla obeticholová kyselina zmíněna v patentové přihlášce WO2002072598. Je zde popsána její izolace sloupcovou chromatografií, při které vznikají zpravidla látky amorfní povahy, žádná bližší data k povaze produktu v této patentové přihlášce zveřejněna nejsou. Následují dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US20090062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny. V patentové přihlášce WO2006122977 je popsána příprava amorfní obeticholové kyseliny přesrážením přes amonnou sůl.
Patentová přihláška WO2013192097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení přes sodnou sůl na formu 1 obeticholové kyseliny. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu. Dále jsou v přihlášce uvedeny příklady složení farmaceutické kompozice obsahující obeticholovou kyselinu.
Patentová přihláška WO2017008773 popisuje přípravu krystalické formy 1-2. Krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny vykazuje vysokou čistící schopnost, robustní pripravitelnost a dobrou fíltrovatelnost. Tato krystalická forma obeticholové kyseliny lze s výhodou použít pro přípravu amorfní formy obeticholové kyseliny.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých pevných formách, které se považují za polymorfy, hydráty/solváty, soli nebo kokrystaly mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii a rovněž termoanalytické metody.
- 1 CZ 2017 - 298 A3
Objevování nových pevných forem (polymorfů, solvátů/hy drátů, solí, kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů, amorfú, stabilizovaných forem amorfú) obeticholové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou amorfní formy obeticholové kyseliny a jejich použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Do lékové formy je možno použít jak samotnou amorfní obeticholovou kyselinu, tak amorfní obeticholovou kyselinu stabilizovanou různými farmaceuticky akceptovatelnými excipienty, např. polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, póly sacharidy, tuky, vosky nebo močovinou, s výhodou pak zejména polymery. Takto stabilizované amorfní formy mohou tvořit tuhé kompozice (tuhé disperze, amorfní tuhé disperze nebo tuhé roztoky).
Předmětem vynálezu jsou pevné formy amorfní obeticholové kyseliny s alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným excipientem, který může být zvolen ze skupiny polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovina. S výhodou je amorfní obeticholová kyselina stabilizována hydroxypropylmethylcelulózou (hypromelóza, HPMC), hypromelóza acetát sukcinátem (HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit E100, Eudragit LI 00, Eudragit S100), polyvinylpyrrolidonem (Povidon, PVP), kopovidonem (Kollidon) nebo kopolymery polyvinylkaprolaktám-polyvinylacetát-polyethylenglykolu (Soluplus).
Principiálně je jednou z hlavních vlastností tuhých roztoků jejich schopnost zvyšování chemické a fyzikální stability. Všechny uvedené excipienty jsou běžně používány při přípravě lékových forem.
Amorfní formy mají v porovnání s krystalickými formami nespornou výhodu ve své vyšší rozpustnosti a tím pádem vyšší biodostupnosti.
Předmětem vynálezu je amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným polymerem. Takto stabilizovaná amorfní forma vykazuje teplotu skelného přechodu minimálně 40 °C, výhodněji minimálně 70 °C, ještě výhodněji minimálně 100 °C.
Farmaceuticky akceptovatelný polymer je s výhodou vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, Methocel E5, povidon PVP K30, Soluplus, PEG 6000, kopovidon VA64, Eudragit S100, Eudragit LI00 a Eudragit El00.
Stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu vykazující v RTG práškovém záznamu za použití záření CuKa charakteristické amorfní haló.
V některých provedeních vynálezu je obsah obeticholové kyseliny ku polymeru v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 1 : 5, s výhodou 1 : 1 až 1 : 3.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny zahrnující rozpuštění obeticholové kyseliny s farmaceuticky akceptovatelným polymerem ve vhodném rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, 2-propanol, terč.butanol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofúran, voda nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní formy. S výhodou je rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, dichlormethan, terc.butanol, voda nebo jejich směs.
-2CZ 2017 - 298 A3
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny zahrnující smíchání obeticholové kyseliny s farmaceuticky akceptovatelným polymerem a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní formy.
Dalším předmětem vynálezu je použití stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující amorfní formu obeticholové kyseliny stabilizovanou alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným polymerem. Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu může být s výhodou ve formě tablety. Takováto farmaceutická kompozice může dále obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. karboxymethylškrob sodný), lubrikantů (např. stearát hořečnatý), surfaktantů, atd.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující tuhý roztok amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným polymerem, přičemž poměr obeticholové kyseliny ku polymeru je v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 1 : 5, s výhodou 1 : 1 až 1 : 3.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s povidonem PVP K30 v hmotnostním poměru OCA : polymer 1 : 0,5 až 1 : 3, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 111 do 125 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem E100 v hmotnostním poměru OCA : polymer 1:1 až 1:3, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 58 do 78 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem S100 v hmotnostním poměru OCA : polymer 1 : 1 až 1:3, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 101 do 109 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny se Soluplusem v hmotnostním poměru OCA : polymer 1:1 až 1:3, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 57 do 75 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s Kollidonem VA64 v hmotnostním poměru OCA : polymer 1 : 1 až 1:3, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 91 do 92 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s Methocelem E5 v hmotnostním poměru OCA: polymer 1:1, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 82 °C.
Dalším předmětem vynálezu je tuhý roztok obeticholové kyseliny s HPMC AS v hmotnostním poměru OCA : polymer 1:1, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu od 93 do 94 °C.
Dalším předmětem vynálezu je optimalizovaná příprava samotné amorfní obeticholové kyseliny. S výhodou lze připravit amorfní obeticholovou kyselinu z krystalické formy 1-2 popsané ve vynálezu WO2017008773. Krystalická forma 1-2 vykazuje vysokou čistící schopnost, robustní připravitelnost a dobrou filtrovatelnost.
Amorfní formy mohou být s výhodou použity pro přípravu farmaceutické kompozice. Amorfní formy mají vyšší rozpustnost než formy krystalické a vyznačují se tudíž vyšší biodostupností. Amorfní obeticholovou kyselinu lze s výhodou stabilizovat ve formě tuhého roztoku s
-3CZ 2017 - 298 A3 farmaceuticky akceptovatelným polymerem.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická pevná látka se vyznačuje pravidelným uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou“ s reologickými vlastnostmi pevné látky.
Tuhá směs, skládající se minimálně ze dvou komponent - farmaceuticky aktivní látky (API) a další minimálně jedné chemické látky (matrice), může mít několik podob. Pro zjednodušení vysvětlení používaných pojmů je uvažováno, že je matrice pro stabilizaci API složena pouze z jedné komponenty. Ve skutečnosti se tato matrice může skládat z jedné, dvou či více komponent (chemických látek). Jako komponenty matrice pro tuhé směsi lze s výhodou použít látky typu polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
Pojem „tuhá disperze“ představuje tuhou kompozici farmaceuticky aktivní látky (API), která je dispergovaná v matrici, přičemž tato matrice vykazuje krystalický charakter.
Klasická ’’amorfní tuhá disperze” představuje pak tuhou kompozici, kdy farmaceuticky aktivní látka (API) i matrice vykazují na XRPD amorfní charakter. Na diferenční skenovací kalorimetrii vykazuje tato ’’amorfní tuhá disperze” minimálně dva skelné přechody (Tg), jeden pro dispergovanou složku (farmaceuticky aktivní látku) a další pro matrici, přičemž počet Tg záleží na počtu komponent matrice.
V případě, že jsou obě amorfní složky (API i matrice) smíchány na molekulární úrovni a výsledná tuhá směs vykazuje na diferenční skenovací kalorimetrii pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg), jedná se o speciální tuhou kompozici označovanou jako ’’tuhý roztok”.
Jak již bylo zmíněno, amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádání a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě.
Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství z pevného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Vzhledem k tomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu API stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění rekrystalizace a chemické degradace. Přípravou tuhé směsi jsme schopni tuto teplotu skelného přechodu zvýšit a připravit tak API ve formě, která je pak polymorfně i chemicky stabilnější při zvýšených teplotách a zvýšené relativní vlhkosti.
Amorfní obeticholová kyselina má teplotu skelného přechodu 93 °C a ve své nestabilizované podobě může při zvýšené teplotě a zvýšené vlhkosti docházet k chemické degradaci během skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu obeticholové kyseliny stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění chemické degradace a rekrystalizace.
-4CZ 2017 - 298 A3
Připravená tuhá směs je pak polymorfhě i chemicky stabilnější i při zvýšených teplotách a zvýšené relativní vlhkosti.
Možností jak stabilizovat amorfní obeticholovou kyselinu je vytvoření tuhých směsí s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery jsou polyvinylpyrrolidon (povidon), kopovidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylmethylcelulóza (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykol, kopolymery polyvinyl-kaprolaktamu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus), a podobně. Typické ve vodě nerozpustné polymery jsou methylcelulóza, ethylcelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, apod. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem obeticholové kyseliny se dá použít řada postupů. Jedním z postupů přípravy stabilizovaných amorfních forem obeticholové kyseliny je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, terc.butanol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, atd. V dalším krokuje do tohoto roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymrazováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (obeticholová kyselina) smíchána se stabilizující látkou (např. polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C až 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Pro přípravu stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny lze použít postupu odstranění rozpouštědla (například pomocí rotační vakuové odparky, sprejového sušení nebo lyofilizace) nebo přípravu přes taveninu (tzv. hot melt extruze).
Způsob přípravy stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny principem odstranění rozpouštědla zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění nebo disperze obeticholové kyseliny a polymeru v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;
b/ odstranění rozpouštědla, případně směsi rozpouštědel.
Pro rozpouštění v kroku a/ lze použít běžná organická rozpouštědla nebo vodu, případně jejich směsi. Pro odstranění rozpouštědel v kroku b/ lze použít odpařování za sníženého tlaku, sprejové sušení nebo lyofilizací.
Způsob přípravy stabilizované amorfní formy obeticholové kyseliny pomocí hot melt extruze zahrnuje následující kroky:
a/ smíchání obeticholové kyseliny s farmaceuticky akceptovatelným polymerem;
-5 CZ 2017 - 298 A3 b/ zahřátí směsi z kroku a/ za vniku taveniny a tvorby amorfní formy.
Přítomností polymeru se zvyšuje fyzikální stabilita amorfní formy aktivní farmaceutické látky. Amorfní forma obecně je nepravidelné uspořádání látky.
Tento vynález je zaměřen na přípravu farmaceutické směsi obsahující amorfní obeticholovou kyselinu s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních forem obeticholové kyseliny lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulózy (Klucel), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel), derivatizované hydroxypropylmethylcelulózy (např. HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit E100) a kopolymery polyvinyl-kaprolaktam-polyvinylacetát-polyethylenglykol (Soluplus).
S výhodou je použit polyvinylpyrrolidon (PVP K30), Methocel E5 (HPMC), Eudragit S100, Eudragit LI00, kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulóza (HPC, Klucel), Soluplus a hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS-LF).
Pro přípravu stabilizovaných amorfních pevných forem obeticholové kyseliny (API) bylo použito postupu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky, sprej ového sušení nebo lyofilizace (vymražení rozpouštědel). Takto připravené produkty jsou uvedeny v Tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Tabulka 1:
Polymer Hmotu, poměr (OCA : polymer) Metoda přípravy DSC RTG
PVP K30 1 : 0,5 odpaření Tg 111 °C amorfní API
PVP K30 1 : 1 odpaření Tg 116 °C amorfní API
PVP K30 1 : 1 lyofilizace Tg 117 °C amorfní API
PVP K30 1 : 3 sprej, sušení Tg 125 °C amorfní API
Eudragit S100 1 : 1 odpaření Tg 109 °C amorfní API
Eudragit S100 1 : 3 lyofilizace Tg 101 °C amorfní API
Eudragit El00 1 : 1 odpaření Tg 69 °C amorfní API
Eudragit El00 1 : 1 sprej, sušení Tg 78 °C amorfní API
Eudragit El00 1 : 3 sprej, sušení Tg 58 °C amorfní API
Soluplus 1 : 1 odpaření Tg 75 °C amorfní API
Soluplus 1 : 3 odpaření Tg 57 °C amorfní API
Kopovidon VA64 1 : 1 odpaření Tg 91 °C amorfní API
Kopovidon VA64 1 :3 lyofilizace Tg 92 °C amorfní API
HPMC AS LF 1 : 1 lyofilizace Tg 93 °C amorfní API
HPMC AS MF 1 : 1 lyofilizace Tg 94 °C amorfní API
Methocel E5 1 : 1 odpaření Tg 82 °C amorfní API
- 6 CZ 2017 - 298 A3
Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a tuhý roztok. V případě tuhého roztoku amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu (Tg). Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru 1 : 2 (API: polymer) tvořily stabilní tuhé roztoky, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Podle výsledků DSC analýz obeticholová kyselina tvoří nej stabilnější tuhé roztoky s povidonem PVP K30, Eudragitem S100 nebo Kopovidonem VA64.
Vzhledem k citlivosti API (zejména při vyšších teplotách) a možné degradaci API během tavení jsou ale využitelné i tuhé roztoky s polymery, které mají nižší teplotu skelného přechodu a při jejich tavení tudíž nemusí být využívána tak vysoká teplota. Jedná se zejména o Soluplus, Eudragit El00 nebo Methocel E5.
Výsledky RTG práškové analýzy potvrdily amorfní povahu látek u všech připravených směsí obeticholové kyseliny a polymerů.
Zátěžovými testy byla sledována a porovnána stabilita amorfní obeticholové kyseliny a připravených tuhých roztoků obeticholové kyseliny. Amorfní obeticholová kyselina má teplotu skelného přechodu 93 °C. Pro srovnání chování při zátěžových podmínkách byly vybrány tuhé roztoky obeticholové kyseliny s rozdílnými teplotami skelných přechodů.
Konkrétně byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem El00 v hmotnostním poměru OCA : Eudragit El00 1 : 3, s teplotou skelného přechodu 58 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem El00 v hmotnostním poměru OCA : Eudragit E100 1 : 1, s teplotou skelného přechodu 78 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny se Soluplusem v hmotnostním poměru OCA : Soluplus 1 : 3, s teplotou skelného přechodu 57 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny se Soluplusem v hmotnostním poměru OCA : Soluplus 1 : 1, s teplotou skelného přechodu 75 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny s Kopovidonem VA64 v hmotnostním poměru OCA : Kopovidon VA64 1 : 3, s teplotou skelného přechodu 92 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem S100 v hmotnostním poměru OCA : Eudragit S100 1 : 3, s teplotou skelného přechodu 101 °C.
Dále byl vybrán tuhý roztok obeticholové kyseliny s povidonem PVP K30 v hmotnostním poměru OCA : PVP K30 1 : 3, s teplotou skelného přechodu 125 °C.
Výsledky stabilitního testování amorfní obeticholové kyseliny a tuhých roztoků obeticholové kyseliny jsou shrnuty v Tabulce 2.
Tabulka 2:
Amorfní OCA, Tg = 93 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní amorfní vzorek; Tg = 93 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní amorfní vzorek; Tg = 93 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní amorfní vzorek; Tg = 93 °C
-7 CZ 2017 - 298 A3
Amorfní OCA, Tg = 93 °C
DSC
40 °C, 75 % RV, 30 dní amorfní vzorek; Tg = 93 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny amorfní vzorek; Tg = 94 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny amorfní vzorek; Tgl = 69 °C, Tg2 = 92 °C
Tuhý roztok OCA : Eudragit E100 1 :1, Tg = 78 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 80 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 79 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 77 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 76 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 87 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 78 °C
Tuhý roztok OCA : Eudragit E1001:3, Tg = 58 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 59 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 63 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 58 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 60 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 58 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 59 °C
Tuhý roztok OCA : Soluplus 1:1, Tg = 75 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 77 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 74 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 68 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 54 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 86 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny amorfní vzorek; Tgl = 58 °C, Tg2 = 94 °C
Amorfní OCA, Tg = 93 °C
DSC
Tuhý roztok OCA : Soluplus 1: 3, Tg = 57 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 74 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 69 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 61 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 60 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 66 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 63 °C
Tuhý roztok OCA : Kopovidon VA641 : 3, Tg = 92 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 92 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 96 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 103 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 104 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 93 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 104 °C
Tuhý roztok OCA : Eudragit S1001: 3, Tg -101 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 126 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 132 °C
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 138 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 138 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 127 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 138 °C
Tuhý roztok OCA : PVP K301: 3, Tg = 125 °C
DSC
40 °C, 0 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 127 °C
40 °C, 0 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 128 °C
Amorfní OCA, Tg = 93 °C
DSC
40 °C, 75 % RV, 7 dní tuhý roztok; Tg = 142 °C
40 °C, 75 % RV, 30 dní tuhý roztok; Tg = 142 °C
60 °C, 0 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 127 °C
60 °C, 75 % RV, 3 dny tuhý roztok; Tg = 142 °C
Ze stabilitního testování vyplývá, že samotná amorfní obeticholová kyselina (OCA) při větším zatížení teplotou (60 °C) a zvýšenou vlhkostí (75 % RV) začíná degradovat a po třech dnech je na DSC analýze viditelná méně stabilní forma obeticholové kyseliny. Je tedy fyzikálně méně stabilní než obeticholová kyselina stabilizovaná ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky akceptovatelným excipientem.
Všechny testované tuhé roztoky obeticholové kyseliny vykazují vysokou fyzikální stabilitu při všech testovaných podmínkách.
Překvapivě i tuhé roztoky, které mají teplotu skelného přechodu pod testovanou teplotu jsou fyzikálně stabilní. Chová se tak například tuhý roztok obeticholové kyseliny s Eudragitem E100 v hmotnostním poměru OCA : Eudragit E100 1:3, který má teplotu skelného přechodu 58 °C a při zatížení na 60 °C zůstává při obou testovaných relativních vlhkostech amorfní s víceméně shodnou teplotou skelného přechodu. Druhým takovým příkladem je tuhý roztok obeticholové kyseliny se Soluplusem v hmotnostním poměru OCA : Soluplus 1:3, který má teplotu skelného přechodu 57 °C, u kterého dokonce vlivem zatížení vyšší teplotou a nízkou relativní vlhkostí dochází ke zvyšování teploty skelného přechodu, a to konkrétně na 74 °C (40 °C / 0 % RV / 7 dní), resp. 66 °C (60 °C / 0 % / 3 dny).
Další fenomén, který můžeme při zátěžovém testování pozorovat je tzv. zrání, tj. zvyšování teplot skelného přechodu u vybraných tuhých roztoků vlivem vyšší teploty, prip. vyšší relativní vlhkosti.
Například teplota skelného přechodu tuhého roztoku obeticholové kyseliny s Eudragitem S100 v hmotnostním poměru 1:3, který měl původně teplotu skelného přechodu 101 °C, vlivem stání po dobu 7 dní při 40 °C a 0 % relativní vlhkosti stoupne na 126 °C. Podobnou teplotu (127 °C) má tento tuhý roztok i po stání po dobu 3 dnů při 60 °C a 0 % relativní vlhkosti. Ještě vyšší teplota skelného přechodu byla u tohoto tuhého roztoku naměřena, pokud byl vystaven podmínkám 40 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 7 dní nebo 60 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 3 dnů.
Také tuhý roztok obeticholové kyseliny s Kopovidonem VA64 v hmotnostním poměru 1 : 3 s původní teplotou skelného přechodu 92 °C zvýšil teplotu skelného přechodu na 103 °C, resp. 104 °C po zrání při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 7 dní, resp. 60 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 3 dnů.
Podobný fenomén byl pozorován také u tuhého roztoku obeticholové kyseliny s PVP K30 v hmotnostním poměru 1 : 3, který měl původně teplotu skelného přechodu 125 °C. Po zrání při 40 °C a 0 % relativní vlhkosti po dobu 7 dní, resp. 60 °C a 0 % relativní vlhkosti po dobu 3 dnů byla teplota skelného přechodu stejná a téměř shodná s počátečním stavem, 127 °C. Po zrání při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 7 dní, resp. 60 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 3 dnů však teplota skelného přechodu vzrostla opět na jednotnou hodnotu 142 °C.
- 10Dalším předmětem vynálezu je optimalizovaná příprava samotné amorfní obeticholové kyseliny. S výhodou lze připravit amorfní obeticholovou kyselinu z krystalické formy 1-2 obeticholové kyseliny, popsané v patentové přihlášce WO2017008773. Krystalická forma 1-2 vykazuje vysokou čistící schopnost, robustní připravitelnost a dobrou filtrovatelnost. Pro přípravu amorfní formy obeticholové kyseliny byl nejdříve použit postup založený na srážení přes amoniovou sůl obeticholové kyseliny, popsaný v patentové přihlášce WO2006122977, ale produkt získaný tímto postupem, kdy byla krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny použita jako vstupní materiál, měl nižší chemickou čistotu než vstupní materiál a vyšší obsah zbytkových rozpouštědel. Postup proto vyžadoval optimalizaci. Použitím vyšších ekvivalentů amoniaku a následně kyseliny fosforečné byl vyřešen problém s vyššími obsahy zbytkových rozpouštědel. Použitím vyššího ekvivalentu amoniaku se rovněž urychlilo rozpouštění a tím byla obeticholová kyselina vystavována vyšším teplotám pouze po čas nezbytný po rozpuštění, následná reakce již probíhala za nižších teplot, což přispívá k menší degradaci a menšímu snížení chemické čistoty. K vyřešení problému s poklesem chemické čistoty přispěla pak dále ještě změna v dávkování během reakce. V původním postupu byl roztok amonné soli obeticholové kyseliny dávkován do kyseliny fosforečné. Obeticholová kyseliny je v kyselém prostředí méně stabilní a dochází k její degradaci. Je tudíž výhodné vyhnout se tomuto postupu, kdy je kyselina obeticholová vystavována působení kyseliny fosforečné v přebytku. Pokud se dávkuje naopak kyselina fosforečná do směsi amonné soli obeticholové kyseliny, nedochází k překyselení prostředí, snadněji lze hlídat pH reakční směsi a k degradaci obeticholové kyseliny nedochází. Tímto optimalizovaným postupem využívajícím všechny změny lze získat produkt se shodnou chemickou čistotou jako je čistota vstupního materiálu, s výhodou ještě vyšší. Popis experimentuje uveden v příkladech provedení.
Amorfní pevné formy obeticholové kyseliny připravené podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. karboxymethylškrob sodný), lubrikantů (např. stearát hořečnatý), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylalkoholem nebo polyethylenglykolem.
Přehled obrázků
Obr. 1: DSC záznam amorfní formy obeticholové kyseliny (OCA)
Obr. 2: DSC záznam tuhého roztoku OCA : PVP K30 1 : 3
Obr. 3: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Eudragit S100 1 :3
Obr. 4: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Eudragit E100 1 :1
Obr. 5: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Eudragit E100 1 :3
Obr. 6: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Soluplus 1 : 1
Obr. 7: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Soluplus 1 : 3
Obr. 8: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Kopovidon VA64 1 : 3
Obr. 9: DSC záznam tuhého roztoku OCA : HPMC AS 1 : 1
Obr. 10: DSC záznam tuhého roztoku OCA : Methocel E5 1 : 1
Příklady provedeni
Obeticholová kyselina byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2002072598. Bylo potvrzeno, že produkt izolovaný sloupcovou chromatografií, jak je uvedeno v této přihlášce, má amorfní charakter. Amorfní obeticholová kyselina byla dále připravena optimalizovanými postupy popsanými v příkladech 1 a 2. Veškeré produkty byly ověřeny na *11 a 13C NMR.
Laboratorní teplotou se rozumí teplota 25 °C i 3 °C.
- 11 Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny
Do 100 ml nádoby EasyMax reaktoru byla nalita směs 40 ml vody a 844 μΐ 25 % amoniaku. K míchané směsi (300 rpm) byly za laboratorní teploty přidány 2 g obeticholové kyseliny, formy I2, která se během 5 min rozpustila. Vzniklá směs byla temperována na 5 °C a následně byl během 2 minut přikapán roztok kyseliny fosforečné (697 μΐ 85 %) v 1 ml vody. Po přikapání byla reakční směs míchána ještě 1 hodinu při 5 °C a poté byla vzniklá pevná látka zfiltrována a promyta 3 x 10 ml vody. Pevná látka byla sušena 20 h ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno 1,79 g amorfní obeticholové kyseliny s teplotou skelného přechodu Tg 94 °C.
Příklad 2
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny
Do 500 ml Radleysova reaktoru bylo naváženo 20 g obeticholové kyseliny, formy 1-2, a následně nalit roztok amoniaku (8,9 ml 23% amoniaku ve 400 ml vody). Směs byla míchána za laboratorní teploty po 30 min do rozpuštění a následně byla vytemperována na 5 °C. Roztok 6,74 ml 85% kyseliny fosforečné v 10 ml vody byl přidán kontinuálně během 2 h. Po přikapání byla reakční směs míchána ještě 1 h při 5 °C a poté byla vzniklá pevná látka zfiltrována a promyta 3 x 100 ml vody. Produkt byl sušen 20 h ve vakuové sušárně při 40 °C. Bylo získáno 18,2 g amorfní obeticholové kyseliny s teplotou skelného přechodu Tg 93 °C.
Příklad 3
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované PVP K30
Obeticholová kyselina (500 mg) a povidon K30 (250 mg) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (3 ml) a dichlormethanu (2 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 111 °C.
Příklad 4
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované PVP K30
Obeticholová kyselina (500 mg) a povidon K30 (500 mg) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (3 ml) a dichlormethanu (2 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 116 °C.
Příklad 5
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované PVP K30
Obeticholová kyselina (5 g) a povidon K30 (5 g) byly rozpuštěny ve 300 ml směsi vody a terč.butanolu v poměru 1 : 1 pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl vymražen v kapalném dusíku a následně lyofilizován. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 117 °C.
Příklad 6
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované PVP K30
Obeticholová kyselina (50 g) a povidon K30 (150 g) byly rozpuštěny v 150 ml methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně sprej ově sušen na sprejové sušárně Bíichi. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 125 °C.
Tento produkt byl dále vystaven podmínkám zrání při teplotách od 40 °C do 60 °C a relativní vlhkosti pod 30 %, ideálně pod 15 %. Došlo ke stabilizaci produktu a výsledný tuhý roztok vykazoval teplotu skelného přechodu Tg 142 °C.
Příklad 7
- 12Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Eudragitem S100
Obeticholová kyselina (500 mg) a Eudragit S100 (500 mg) byly rozpuštěny v 50 ml methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotaění vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 109 °C.
Příklad 8
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Eudragitem S100
Obeticholová kyselina (3 g) a Eudragit S100 (9 g) byly rozpuštěny ve 250 ml směsi vody a terč.butanolu v poměru 1 : 1 pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl vymražen v kapalném dusíku a následně lyofilizován. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 101 °C.
Tento produkt byl dále vystaven podmínkám zrání při teplotách od 40 °C do 60 °C a relativní vlhkosti pod 30 %, ideálně pod 15 %. Došlo ke stabilizaci produktu a výsledný tuhý roztok vykazoval teplotu skelného přechodu Tg 127 °C.
Pokud se tento produkt vystaví podmínkám zrání při teplotách od 40 °C do 60 °C a relativní vlhkosti 75 %, dojde ke stabilizaci produktu a výsledný tuhý roztok má teplotu skelného přechodu Tg až 138 °C.
Příklad 9
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Eudragitem E100
Obeticholová kyselina (3 g) a Eudragit LI00 (3 g) byly rozpuštěny v 50 ml methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 69 °C.
Příklad 10
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Eudragitem E100
Obeticholová kyselina (20 g) a Eudragit LI00 (20 g) byly rozpuštěny v 500 ml methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně sprejově sušen na sprejové sušárně Buchi. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 78 °C.
Příklad 11
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Eudragitem E100
Obeticholová kyselina (20 g) a Eudragit LI00 (60 g) byly rozpuštěny v 700 ml methanolu pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně sprejově sušen na sprejové sušárně Bíichi. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 58 °C.
Příklad 12
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Soluplusem
Obeticholová kyselina (2 g) a Soluplus (2 g) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (12 ml) a dichlormethanu (4 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 75 °C.
Příklad 13
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Soluplusem
Obeticholová kyselina (2 g) a Soluplus (6 g) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (36 ml) a dichlormethanu (12 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 57 °C.
Příklad 14
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované kopovidonem VA64
Obeticholová kyselina (2 g) a kopovidon VA64 (2 g) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (12 ml) a dichlormethanu (8 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou
-13skelného přechodu Tg 91 °C.
Příklad 15
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované kopovidonem VA64
Obeticholová kyselina (2 g) a kopovidon VA64 (6 g) byly rozpuštěny ve 250 ml směsi vody a terc.butanolu v poměru 1 : 1 pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl vymražen v kapalném dusíku a následně lyofilizován. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 92 °C.
Příklad 16
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované HPMC AS LF
Obeticholová kyselina (1 g) a HPMC AS LF (1 g) byly rozpuštěny v 50 ml směsi vody a terc.butanolu v poměru 1 : 1 pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl vymražen v kapalném dusíku a následně lyofilizován. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 93 °C.
Příklad 17
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované HPMC AS MF
Obeticholová kyselina (1 g) a HPMC AS MF (1 g) byly rozpuštěny v 50 ml směsi vody a terc.butanolu v poměru 1 : 1 pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl vymražen v kapalném dusíku a následně lyofilizován. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 94 °C.
Příklad 18
Příprava amorfní formy obeticholové kyseliny stabilizované Methocelem E5
Obeticholová kyselina (2 g) a methocel E5 (2 g) byly rozpuštěny ve směsi methanolu (50 ml) a dichlormethanu (50 ml) pomocí ultrazvuku. Vzniklý roztok byl následně odpařen na rotační vakuové odparce za vzniku amorfní pěny. Pomocí DSC byl potvrzen tuhý roztok s teplotou skelného přechodu Tg 82 °C.
Příklad 19
Příprava amorfních forem obeticholové kyseliny stabilizované polymerem extruzí
Tuhé roztoky obeticholové kyseliny se všemi zmíněnými polymery lze připravit také tavením (hot melt extruzí). Obeticholová kyselina byla nejprve smíchána s polymerem v daném poměru, poté byla směs homogenizována po dobu nejméně 5 min a následně extrudována při teplotě uvedené v Tabulce 3. Extrudáty byly následně namlety na kladivovém mlýnu se sítem 1 min a analyzovány pomocí XRPD.
Tabulka 3:
Polymer Teplota extruze RTG
PVP K30 160 °C amorfní API
Eudragit S100 175 °C amorfní API
Eudragit E100 100 °C amorfní API
Soluplus 105 °C amorfní API
Kopovidon VA64 115 °C amorfní API
HPMC AS LF 130 °C amorfní API
HPMC AS MF 130 °C amorfní API
Methocel E5 160 °C amorfní API
- 15 Příklad 20
Farmaceutická kompozice 10 mg produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Amorfní forma obeticholové kyseliny 10,0 mg
Mikrokrystalická celulóza 176,0 mg
Karboxymethylškrob sodný 12,0 mg
Stearát hořečnatý 2,0 mg
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: obeticholová kyselina, mikrokrystalická celulóza a karboxymethylškrob sodný. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 21
Farmaceutická kompozice 10 mg produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizované povidonem PVP K30 v hmotnostním poměru 1 : 3 40,0
Mikrokrystalická celulóza 146,0
Karboxymethylškrob sodný 12,0
Stearát hořečnatý 2,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná povidonem PVP K30, mikrokrystalická celulóza a karboxymethylškrob sodný. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 22
Farmaceutická kompozice 10 mg produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Eudragitem S100 v hmotnostním poměru 1 : 3 40,0
Mikrokrystalická celulóza 146,0
Karboxymethylškrob sodný 12,0
Stearát hořečnatý 2,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Eudragitem S100, mikrokrystalická celulóza a karboxymethylškrob sodný. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 23
Farmaceutická kompozice 10 mg produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Eudragitem El00 v hmotnostním poměru 1 : 1 20,0
Mikrokrystalická celulóza 166,0
Karboxymethylškrob sodný 12,0
Stearát hořečnatý 2,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Eudragitem El00, mikrokrystalická celulóza a karboxymethylškrob sodný. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 24
Farmaceutická kompozice 10 mg produktu - jádra
Substance Množství - jádro /mg/
Amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Soluplusem v hmotnostním poměru 1 : 1 20,0
Mikrokrystalická celulóza 166,0
Karboxymethylškrob sodný 12,0
Stearát hořečnatý 2,0
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná Soluplusem, mikrokrystalická celulóza a karboxymethylškrob sodný. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
- 17 Seznam analytických metod
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 μΕ) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenění clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka V°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amorfní forma obeticholové kyseliny stabilizovaná alespoň jedním farmaceuticky akceptovatelným polymerem.
  2. 2. Amorfní forma obeticholové kyseliny podle nároku 1, vykazující teplotu skelného přechodu minimálně 40 °C.
  3. 3. Amorfní forma obeticholové kyseliny podle nároku 1, vykazující teplotu skelného přechodu minimálně 70 °C.
  4. 4. Amorfní forma obeticholové kyseliny podle nároku 1, vykazující teplotu skelného přechodu minimálně 100 °C.
  5. 5. Amorfní forma obeticholové kyseliny podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, Methocel E5, povidon PVP K.30, Soluplus, PEG 6000, kopovidon VA64, Eudragit S100, Eudragit L100 a Eudragit E100.
  6. 6. Amorfní forma obeticholové kyseliny podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsah obeticholové kyseliny ku polymeruje v hmotnostním poměru 1 : 0,5 až 1 : 5, s výhodou 1 : 1 až 1 : 3.
  7. 7. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny charakterizované v nárocích 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění obeticholové kyseliny s farmaceuticky akceptovatelným polymerem ve vhodném rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, 2propanol, terč.butanol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní formy.
  8. 8. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methanol, dichlormethan, terc.butanol, voda nebo jejich směs.
  9. 9. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny charakterizované v nárocích 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání obeticholové kyseliny s farmaceuticky akceptovatelným polymerem a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní formy.
  10. 10. Způsob přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny podle kteréhokoli z nároků 7 až 9, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, Methocel E5, povidon PVP K.30, Soluplus, PEG 6000, kopovidon VA64, Eudragit S100, Eudragit L100 a Eudragit E100.
  11. 11. Použití amorfní formy obeticholové kyseliny charakterizované v nárocích 1 až 6 pro přípravu farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
  12. 12. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje amorfní formu obeticholové kyseliny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, karboxymethylškrob sodný a stearát hořečnatý.
CZ2017-298A 2017-05-26 2017-05-26 Amorfní formy obeticholové kyseliny CZ2017298A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-298A CZ2017298A3 (cs) 2017-05-26 2017-05-26 Amorfní formy obeticholové kyseliny
EP18730212.0A EP3630069A1 (en) 2017-05-26 2018-05-28 Amorphous forms of obeticholic acid
PCT/CZ2018/000022 WO2018215002A1 (en) 2017-05-26 2018-05-28 Amorphous forms of obeticholic acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-298A CZ2017298A3 (cs) 2017-05-26 2017-05-26 Amorfní formy obeticholové kyseliny

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2017298A3 true CZ2017298A3 (cs) 2018-12-05

Family

ID=69669598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-298A CZ2017298A3 (cs) 2017-05-26 2017-05-26 Amorfní formy obeticholové kyseliny

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3630069A1 (cs)
CZ (1) CZ2017298A3 (cs)
WO (1) WO2018215002A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3414256B1 (en) 2016-02-10 2022-01-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification process involving amine salt of obeticholic acid
MA53665A (fr) 2018-09-18 2021-07-28 Metacrine Inc Agonistes du récepteur farnésoïde x et leurs utilisations
AU2021239956A1 (en) * 2020-03-18 2022-10-13 Organovo, Inc. Formulations of a farnesoid X receptor agonist

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1392714T3 (da) 2001-03-12 2006-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Steroider som agonister for FXR
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
US8338628B2 (en) 2007-08-28 2012-12-25 City Of Hope Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives
CA3028207A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
CZ2015504A3 (cs) 2015-07-16 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy obeticholové kyseliny
CN106539771A (zh) * 2015-09-21 2017-03-29 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种奥贝胆酸片及其制备方法
CN105534932A (zh) * 2015-12-30 2016-05-04 北京康立生医药技术开发有限公司 一种提高释放效率的制剂
CN107126419B (zh) * 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3630069A1 (en) 2020-04-08
WO2018215002A1 (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lakshman et al. Application of melt extrusion in the development of a physically and chemically stable high-energy amorphous solid dispersion of a poorly water-soluble drug
Wlodarski et al. Physicochemical properties of tadalafil solid dispersions–Impact of polymer on the apparent solubility and dissolution rate of tadalafil
WO2016161995A1 (en) Solid forms of amorphous dapagliflozin
Kogermann et al. Dissolution testing of amorphous solid dispersions
CZ2017298A3 (cs) Amorfní formy obeticholové kyseliny
EP3263095A1 (en) A pharmaceutical formulation of olaparib
JP2020500925A (ja) ｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル］アミノ｝酢酸の新規結晶形及びその製造方法
Yamashita et al. Expedited tablet formulation development of a highly soluble carbamazepine cocrystal enabled by precipitation inhibition in diffusion layer
US10660963B2 (en) Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
WO2020230094A1 (en) Amorphous and crystalline forms of relugolix
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
CA2328085C (en) Solid dispersion containing sialic acid derivative
US10479782B2 (en) Forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
Wang et al. pH-Dependent supersaturation from amorphous solid dispersions of weakly basic drugs
WO2016169534A1 (en) Solid forms of amorphous empagliflozin
BR112021009122A2 (pt) produto de composto ativo de {4,6-diamino-2-[5-flúor-1-(2-fluorbenzil)-1h-pirazolo[3,4-b] piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metila tendo propriedades, produção e formulação melhoradas do mesmo
US20080234286A1 (en) Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor
KR102097250B1 (ko) 신규한 이프라글리플로진의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도
CZ2015537A3 (cs) Pevné formy amorfního dolutegraviru
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
CZ2015633A3 (cs) Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem
CZ2015435A3 (cs) Pevné formy amorfního canagliflozinu
RU2818684C1 (ru) Кристаллическая форма lnp023
RU2663617C1 (ru) Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция
SI21748A (sl) Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze